Aterosclerosi e danno d’organo: - di P. Buonamico

Aterosclerosi e danno d’organo

L’aterosclerosi

ARTERIOSCLEROSIARTERIOSCLEROSI

FATTORIFATTORIPATOGENETICIPATOGENETICI

SISTEMICISISTEMICI(FATTORI DI RISCHIO)(FATTORI DI RISCHIO)

NormaleStria

lipidica Placca fibrosa

Placca aterosclerotica

Rottura/fissurazione della placca e trombosi IM

Ictus ischemico

/TIA

Ischemia critica

degli arti inferiori Clinicamente silente

Morte cardiovascolare

Progredire dell'età

Angina stabile Claudicatio intermittens

Angina instabile

}ACSACS

ATEROSCLEROSI: UN PROCESSO GENERALIZZATO E PROGRESSIVO


ASPETTI ASPETTI MORFOLOGICIMORFOLOGICI

STRIA LIPIDICASTRIA LIPIDICA

PLACCA FIBROATEROMASICAPLACCA FIBROATEROMASICA

PLACCA FIBROSAPLACCA FIBROSA

ISPESSIMENTO MIOINTIMALEISPESSIMENTO MIOINTIMALE


STRIA LIPIDICASTRIA LIPIDICA

STRIA INTIMALE GIALLO-BRUNA,STRIA INTIMALE GIALLO-BRUNA, APPENA RILEVATA, FORMATA DA:APPENA RILEVATA, FORMATA DA:

CELLULE MUSCOLARI LISCECELLULE MUSCOLARI LISCE AD ASPETTO SCHIUMOSOAD ASPETTO SCHIUMOSO

CELLULE MONOCITARIE (MACROFAGICELLULE MONOCITARIE (MACROFAGI)) ACCUMULO INTERSTIZIALE DI ALBUMINA,ACCUMULO INTERSTIZIALE DI ALBUMINA, LIPOPROTEINE, FIBRINALIPOPROTEINE, FIBRINA

LESIONE CHE PUO’ REGREDIRELESIONE CHE PUO’ REGREDIRE

STRUTTURA DI UNA NORMALE PARETE VASALESTRUTTURA DI UNA NORMALE PARETE VASALE

PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI:PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI:La formazione della stria lipidicaLa formazione della stria lipidica

Rappresenta la prima alterazione della parete vasale nello sviluppo Rappresenta la prima alterazione della parete vasale nello sviluppo dell’aterosclerosi, ed è presente fin dalle prime decadi di vita. Si dell’aterosclerosi, ed è presente fin dalle prime decadi di vita. Si forma attraverso le seguenti tappe:forma attraverso le seguenti tappe:

1.1. Penetrazione di LDL nella tonaca intima della parete vasalePenetrazione di LDL nella tonaca intima della parete vasale

2.2. Ossidazione e condensazione delle LDL (ox-LDL e AGEs)Ossidazione e condensazione delle LDL (ox-LDL e AGEs)

3.3. Stimolazione delle cellule endoteliali e muscolari a produrre Stimolazione delle cellule endoteliali e muscolari a produrre citochine pro-infiammatorie che richiamano leucociti e monociti citochine pro-infiammatorie che richiamano leucociti e monociti attraverso molecole d’adesione (VCAM-1)attraverso molecole d’adesione (VCAM-1)

4.4. Penetrazione delle cellule mononucleate nell’intima richiamate da Penetrazione delle cellule mononucleate nell’intima richiamate da fattori chemiotattici (MCP-1)fattori chemiotattici (MCP-1)

5.5. Trasformazione dei macrofagi in cellule schiumose per azione Trasformazione dei macrofagi in cellule schiumose per azione dell’MCS-F (perdita dell’autoregolazione)dell’MCS-F (perdita dell’autoregolazione)

6.6. Formazione della stria lipidicaFormazione della stria lipidica


PLACCA FIBROSAPLACCA FIBROSA

PLACCA INTIMALE, PLACCA INTIMALE, RILEVATA, BIANCASTRA,RILEVATA, BIANCASTRA,FORMATA DA:FORMATA DA:

CELLULE MUSCOLARI LISCE SECERNENTICELLULE MUSCOLARI LISCE SECERNENTI

FIBRE COLLAGENE ED ELASTICHEFIBRE COLLAGENE ED ELASTICHE



INTERESSA L’INTIMA E LA MEDIA, RILEVATA,INTERESSA L’INTIMA E LA MEDIA, RILEVATA,GIALLASTRA, FORMATA DA:GIALLASTRA, FORMATA DA:

CELLULE SCHIUMOSE DI DERIVAZIONECELLULE SCHIUMOSE DI DERIVAZIONE MACROFAGICAMACROFAGICA

FOSFOLIPIDI ED ESTERI DEL COLESTEROLOFOSFOLIPIDI ED ESTERI DEL COLESTEROLO

CAPSULA COSTITUITA DA CELLULE SECERNENTICAPSULA COSTITUITA DA CELLULE SECERNENTI E FIBRE COLLAGENE ED ELASTICHEE FIBRE COLLAGENE ED ELASTICHE

FRAMMENTAZIONE LAMINA ELASTICA INTERNAFRAMMENTAZIONE LAMINA ELASTICA INTERNA

RIDUZIONE SPESSORE MEDIARIDUZIONE SPESSORE MEDIA

PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSIPATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI

PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI: PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI: dalla stria lipidica alla placca stabiledalla stria lipidica alla placca stabile

Se lo stimolo persiste la stria lipidica progredisce verso forme Se lo stimolo persiste la stria lipidica progredisce verso forme aterosclerotiche più complicate, aterosclerotiche più complicate, la placca fibro-lipidicala placca fibro-lipidica

• La trasformazione in placca è dovuta alla migrazione di cellule La trasformazione in placca è dovuta alla migrazione di cellule muscolari lisce che secernono matrice extracellulare e formano muscolari lisce che secernono matrice extracellulare e formano un cappuccio fibroso che separa il cuore lipidico dal lume vasale un cappuccio fibroso che separa il cuore lipidico dal lume vasale (PDGF, bFGF)(PDGF, bFGF)

IL-1 e TNF-> PDGF e bFGFIL-1 e TNF-> PDGF e bFGF

• Probabilmente stimoli meccanici (stress di parete) determinano la Probabilmente stimoli meccanici (stress di parete) determinano la secrezione da parte dei macrofagi e delle piastrine di sostanza secrezione da parte dei macrofagi e delle piastrine di sostanza che stimolano la crescita delle cellule muscolari lisceche stimolano la crescita delle cellule muscolari lisce

• La placca, a differenza della stria, protude nel lume vasale La placca, a differenza della stria, protude nel lume vasale determinando un ostacolo al flusso coronaricodeterminando un ostacolo al flusso coronarico

PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI: PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI: dalla placca stabile alla placca instabiledalla placca stabile alla placca instabile

1.1. La instabilizzazione della placca è dovuta alla formazione di un La instabilizzazione della placca è dovuta alla formazione di un trombo intraluminaletrombo intraluminale

2.2. Tale trombosi si sviluppa in presenza di una lesione o Tale trombosi si sviluppa in presenza di una lesione o fissurazione della placca con conseguente esposizione fissurazione della placca con conseguente esposizione intravasale di materiale protrombotico ed attivazione intravasale di materiale protrombotico ed attivazione piastrinicapiastrinica

3.3. La lesione della placca è probabilmente dovuta ad una La lesione della placca è probabilmente dovuta ad una degradazione del cappuccio fibroso per rilascio di enzimi degradazione del cappuccio fibroso per rilascio di enzimi proteolitici (metalloproteinasi) da parte dei macrofagi attivatiproteolitici (metalloproteinasi) da parte dei macrofagi attivati

Galis ZS, Sukhova GK, Lark MW, Libby P.Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading

activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques.J Clin Invest. 1994

Ruolo delle Metalloproteasi

La Placca Complicata:Placca Erosa e/o Fissurata

5Fibrinolytic therapy Clinical questions - a)Pathophysiology ManagementEpidemiology & costs - c)Fibrinolytic trials - d) - e)- b)

Myocardial infarction: Thrombosis superimposed upon atherosclerosisMyocardial infarction: Thrombosis superimposed upon atherosclerosis

Totally occluded coronary artery

Artery with lipid rich plaque

Normal artery

Thrombus

Pathophysiology

•Aterosclerosi CoronaricaAterosclerosi Coronarica



ULCERAZIONEULCERAZIONE

TROMBOSITROMBOSI

EMORRAGIA SUBINTIMALEEMORRAGIA SUBINTIMALE

CALCIFICAZIONECALCIFICAZIONE

COMPLICANZECOMPLICANZE


DISTRETTI INTERESSATIDISTRETTI INTERESSATI


MANIFESTAZIONI CLINICHEMANIFESTAZIONI CLINICHE

CORONAROPATIACORONAROPATIA

INSUFFICIENZA CEREBRO-VASCOLAREINSUFFICIENZA CEREBRO-VASCOLARE

IPERTENSIONE RENO-VASCOLAREIPERTENSIONE RENO-VASCOLARE

INSUFFICIENZA CELIACO-MESENTERICAINSUFFICIENZA CELIACO-MESENTERICA

MALATTIA ANEURISMATICAMALATTIA ANEURISMATICA

ARTERIOPATIA OSTRUTTIVA DEGLI ARTI INFERIORIARTERIOPATIA OSTRUTTIVA DEGLI ARTI INFERIORI

EPIDEMIOLOGIA DELL’ATEROSCLEROSIEPIDEMIOLOGIA DELL’ATEROSCLEROSI(Fonte: Relazione sullo Stato Sanitario del Paese 2000)(Fonte: Relazione sullo Stato Sanitario del Paese 2000)

1.1. Decessi per malattie Decessi per malattie

cardiovascolari nell’anno 1997: cardiovascolari nell’anno 1997: 242.473242.473

1.1. Decessi in persone >75 anni: Decessi in persone >75 anni: 178.019178.019

3.3. Decessi per malattie ischemiche Decessi per malattie ischemiche

del cuore: del cuore: 74.54574.545

Principali cause di morte nei paesi industrializzati (dati 1998)Principali cause di morte nei paesi industrializzati (dati 1998)

CausaCausa %% mil/morti mil/morti uomo uomo donna donna

CADCAD 13.713.7 7.387.38 11 11

IctusIctus 9.59.5 5.115.11 22 22

App. respir.App. respir. 6.46.4 3.453.45 33 33

HIV/AIDSHIV/AIDS 4.24.2 2.292.29 55 44

BPCOBPCO 4.24.2 2.252.25 44 77


FATTORIFATTORIPATOGENETICIPATOGENETICI

SISTEMICISISTEMICI(FATTORI DI RISCHIO)(FATTORI DI RISCHIO)

Per Insulino - Resistenza si intende una alterata risposta biologica all’insulina

(alterata capacità di abbassare i livelli circolanti di glucosio)

EFFETTO BIOLOGICO DELL’INSULINA

INFERIORE A QUELLO ATTESO.

SINDROME METABOLICA

(insulino resistenza

iperinsulinismo)

IPERTENSIONE

DISLIPIDEMIA VLDL Apolipoproteina B Trigliceridi HDL

DISFUNZIONE ENDOTELIALE

MICROALBUMINURIA

IPERGLICEMIA

DIABETE TIPO 2

IPOFIBRINOLISI PAI-1

NEOPLASIE

Seno I.Crasso

INFIAMMAZIONE

CRONICA SISTEMICA

PCR ATEROSCLEROSI

MALATTIE CARDIOVASCOLARI

( Ictus - Infarto )

OBESITA’

CENTRALE O

VISCERALE

Prostata

PRINCIPALI SEDI METABOLICHE PRINCIPALI SEDI METABOLICHE DI INSULINO-RESISTENZADI INSULINO-RESISTENZA

Aumento dellaproduzione epatica

di glucosio

Aumento dellaproduzione epatica

di glucosio

Ridotta utilizzazionedi glucosio

Ridotta utilizzazionedi glucosio

Ridotta inibizionedella lipolisi

Ridotta inibizionedella lipolisi

Insulina

FFA--

--

L’IR si associa a

Elevati livelli di Inibitore dell’ Attivatore del Plasminogeno ( PAI – 1)

Incremento di Fibrinogeno

Disfunzione endoteliale

L’Insulina stimola la sintesi epatica ed endoteliale del PAI – 1 per aumentata espressione del gene specifico.

EFFETTI PRO – ATEROGENI

A LIVELLO ENDOTELIALE

INSULINO RESISTENZA

IPERINSULINISMO

PAI- 1

Effetti ANG II PDGF

ENDOTELINA 1

STRESS OSSIDATIVO

L’IR a livello della via della Fosfatidil – Inositolo – 3 Chinasi (PI 3K) nella parete vasale determina una minore produzione di OSSIDO NITRICO.

Lo STRESS OSSIDATIVO a livello dell’endotelio, indotto dall’iperglicemia, inibisce la produzione e la biodisponibilità di Ossido Nitrico.

Ad incrementare lo Stress Ossidativo contribuiscono

L’aumentato rilascio di FFA dal tessuto adiposo

Iperlipidemia post - prandiale

Lo Stress Ossidativo e la Disfunzione Endoteliale determinano la riduzione di NO e aumento di sostanze vasocostrittrici quali

ENDOTELINA -1

PROSTANOIDI

ANGIOTENSINA II

Circa il 50% degli ipertesi presenta Insulino Resistenza.

1) Aumento di attività del sistema nervoso simpatico che sembra avvenire per un effetto diretto dell’insulina su

aree insulino sensibili del sistema nervoso centrale

Attivando, sia attraverso meccanismi centrali che periferici, il sistema adrenergico

Potenziando la sintesi e la liberazione in circolo di catecolamine (potenziamento della scarica nervosa simpatica)

MECCANISMI ATTRAVERSO CUI “IR / IPERINSULINISMO” PUO’ AUMENTARE

L’ IPERTENSIONE ARTERIOSA

IPERTENSIONE E OBESITÀ: UN'INTIMA CONNESSIONEil tessuto adiposo non funge solo da deposito energetico delle calorie in eccesso, ma si comporta come un vero e proprio organo endocrino con funzione secretiva. La leptina, per esempio, è un ormone proteico della classe delle adipochine, ed è secreta dal tessuto adiposo in quantità proporzionali alla massa grassa: è in grado di inibire il senso di fame e favorire il dispendio energetico. È stato dimostrato che tale molecola riesce ad attivare il sistema nervoso simpatico causando un incremento dei valori pressori.citochine proinfiammatorie l'IL-6 e il TNFα: queste due molecole stimolano la produzione di endotelina1 (ET-1) un potente vasocostrittore e di angiotensinogeno, il precursore dell'angiotensina II (Ang II) aldosterone.

Le persone obese sviluppano spesso insulino-resistenza favorisce la secrezione di endotelina-1, mentre inibisce la secrezione di ossido nitrico, un potente vasodilatatore; l'insulina dunque si comporta come un vero e proprio fattore "ipertensivante".I pazienti obesi, poi, tendono a soffrire delle sindromi da apnee ostruttive a causa degli accumuli adiposi nei tessuti molli della faringe: le ipossie notturne e a volte diurne, determinano attivazione simpatica con aumento della pressione e rischio di aritmie, infarto e ictus.

L’ Insulino Resistenza e l’ Obesità sono fortemente

correlate con l’ aumento dei Markers della

infiammazione e della attivazione endoteliale. Flogosi,

attivazione endoteliale e monocitaria provocano,

prima, la formazione della placca e, poi, la sua rottura.

J Am.

Coll Cardiol. 2002;39:257–265

Risposta insulinica inadeguata Iperinsulinemia compensatoria

Diabete di tipo 2 Sindrome da insulino - resistenza

Retinopatia

Nefropatia

Neuropatia

Ipertensione

Ictus

Policitosi ovarica

Epatite steatosica non -alcolica

(dislipidemia)

Ipertensione

Iperinsulinemia

Insulinoresistenza

Iperglicemia

Dislipidemia

LDL piccole e dense

HDL

Trigliceridi

Anomalie della coagulazione

Fumo

Obesità

Ischemia silente Cardiomiopatia Infarto miocardico Angina

ANOMALIE VASCOLARI

ATEROSCLEROSI: un meccanismo patogenetico complesso e multifattoriale

(riepilogo delle fasi evolutive)

Nei pazienti diabetici il rischio di malattie

cardiovascolari è da 2 a 5 volte superiore

a quello degli individui non diabetici.

CONCLUSIONI

• È sicuramente importante tenere in considerazione i nuovi fattori di rischio nella stratificazione del rischio cardiovascolare in ogni singolo paziente considerando il differente impatto che hanno nei due sessi.

CONCLUSIONI

• Per quanto riguarda i nuovi marcatori quali le lipoproteine, omocisteina, proteina C reattiva, sono ancora discordanti dati di efficacia di prevenzione primaria o secondaria forniti da studi clinici d’intervento randomizzati e controllati con placebo.

Aterosclerosi e danno d’organo: - di P. Buonamico

Health & Medicine

Transcript of Aterosclerosi e danno d’organo: - di P. Buonamico