IPERTENSIONE E DANNO D’ORGANO Realizzato con il contributo educazionale di Danno vascolare e...

IPERTENSIONE E DANNO D’ORGANO

Realizzato con il contributo educazionale di

Danno vascolare e disfunzione endoteliale

nell'ipertensione arteriosa

Il continuum cardiovascolare...Il continuum cardiovascolare...

Cardiopatia ischemica: il rischio inizia a 115/75 mmHg

Il continuum cardiovascolare...Il continuum cardiovascolare...

Cardiopatia ischemica: il rischio inizia a 115/75 mmHg

Età a rischio

80-89

70-79

60-69

50-59

40-49

Lewington S. Lancet 2002; 360: 1903-1913

1x

2x

4x

8x

16x

32x

64x

128x

256x

70 80 90 100 110

Normotensione Ipertensione

PAD (mmHg)

Mortalità per cardiopatia ischemica

1x

2x

4x

8x

16x

32x

64x

128x

256x

115 120 140 160 180

Normotensione Ipertensione

PAS (mmHg)

Un aumento di PAS 20/PAD10 mmHg

= Raddoppio del rischio

Optimum =

115/75 mmHg

Mortalità per cardiopatia ischemica

Meta-analisi - Dati da 12.7 milioni di persone a rischio su base annuaDi 126.000 morti, 56000 sono state morti per cause vascolari (12000 ictus, 34000 cardiopatia ischemica, 10000 altre morti vascolari)

Età a rischio

80-89

70-79

60-69

50-59

Lewington S. Lancet 2002; 360: 1903-1913

Meta-analisi - Dati da 12.7 milioni di persone a rischio su base annuaDi 126.000 morti, 56000 sono state morti per cause vascolari (12000 ictus, 34000 cardiopatia ischemica, 10000 altre morti vascolari)

1x

2x

4x

8x

16x

32x

64x

128x

256x

70 80 90 100 110

PAD (mmHg)

1x

2x

4x

8x

16x

32x

64x

128x

256x

115 120 140 160 180

PAS (mmHg)

Il continuum cardiovascolare...Il continuum cardiovascolare... Ictus cerebri: il rischio inizia a 115/75 mmHg

Il continuum cardiovascolare...Il continuum cardiovascolare... Ictus cerebri: il rischio inizia a 115/75 mmHg

Mortalità per ictus cerebri

Un aumento di PAS 20/PAD10 mmHg

= Raddoppio del rischio

Optimum =

115/75 mmHg

Mortalità per ictus cerebri

Normotensione Ipertensione Normotensione Ipertensione

Meta Analisi: Minori livelli di pressione arteriosa risultano in un rallentamento del declino del volume del filtrato glomerulare (VFG) in Diabetici e Non-Diabetici

9595 9898 101101 104104 107107 110110 113113 116116 119119

r = 0.69; P < 0.05

Pressione Arteriosa Media (mmHg)

VF

G (

mL

/min

/an

no

)

Ipertensione NON trattata

00

-2-2

-4-4

-6-6

-8-8

-10-10

-12-12

-14-14

Modificata da: Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661.

130/85 140/90 150/100

22%

28%

15%

16%

21%

19%

18%

4%

10%

31%

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35%

Fattori di rischio combinati con ipertensione arteriosa

ColCol

TG

Col + TG

Diabete

BMI > 25

BMI > 30

Fumo

Nessuno

Tutti

Almeno 2

Men504540353025201510

50

20–29 30–39 40–49 50–59 60–69 ≥70

Women

Age (yr)

%

NHANES III Ford ES et al JAMA 2002;287(3):356-9

Prevalenza della sindrome metabolica

Ipertensione Arteriosa e Prevenzione Cardiovascolare – L’Aquila

L’ipertensione arteriosa, per se ed in combinazione

con altri fattori di rischio, può comprometterele fisiologiche funzioni dell’endotelio,

conducendo nel tempo al danno d’organo

Il danno vascolare nel paziente iperteso è preceduto da disfunzine endoteliale

Eventi cardiovascolariIpertensione ed altri fattori di rischio cardiovascolareIpertensione ed altri fattori di rischio cardiovascolare

Fase tardiva di malattia aterosclerotica:Diagnosi Clinica

Vita 0 10 20 30 40 50 60 70 80...anni

Fase precoce di malattia aterosclerotica:

Alterazioni endoteliali indotte dai fattori di rischio cardiovascolare

TONO VASOMOTORE ↑

INTEGRITA’ INTIMALE ↓

TROMBOFILIA ↑

MIGRAZIONE LEUCOCITARIA

NEL SUBENDOTELIO ↑

1

2

3

4

La disfunzione endoteliale è in realtà una multidisfunzione, legata fondamentalmente alla ridotta biodisponibilità di NO

determinata dai fattori di rischio cardiovascolare

NO ↓



NEL SUBENDOTELIO ↑ 3



NO ↓

La disfunzione endoteliale genera flogosi vascolare

Aterosclerosi

1

2

MIGRAZIONE LEUCOCITARIA ed AGGREGAZIONE

PIASTRINICA

TONO VASOMOTORE

Fattori di rischio

Fattori di rischio

DISFUNZIONE



DISFUNZIONE

ATTIVAZIONE ENDOTELIALEL’endotelio acquisisce la capacità di interagire con i leucociti circolanti. In particolare, per

“attivazione” dell’endotelio vascolare si intende non la perdita di una funzione, bensì l’acquisizione di una nuova capacità – di modulazione della flogosi - con potenziamento

della predisposizione all’aterosclerosi ed eventuale destabilizzazione della placca già formatasi. L’espressione di molecole di adesione sulla superficie endoteliale esprime il

verificarsi della attivazione ed è, quindi, essa stessa un indice di disfunzione dell’endotelio

Cellula endoteliale

Leucocita

Espressione molecole di adesione

↓NO

Una ridotta biodisponibilità di NO è attesa determinare non solo una alterazione della vasodilatazione endotelio-dipendente, bensì anche una attivazione flogistica dell’endotelio, che predispone lo stesso a divenire il motore patogenetico dell’aterosclerosi umana.

La presenza di obesità in una popolazione infantile comporta l’insorgenza La presenza di obesità in una popolazione infantile comporta l’insorgenza di disfunzione endoteliale (sICAM-1) con aumento della flogosi vascolare di disfunzione endoteliale (sICAM-1) con aumento della flogosi vascolare

(hs-PCR) e della attivazione piastrinica (CD40L).(hs-PCR) e della attivazione piastrinica (CD40L).

Desideri G et al J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(6):3145-52.

0

40

80

120

160

200

Bambini obesi Bambini non obesi

sIC

AM

-1 (

ng

/mL)

p<0.0001

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3


p<0.001

CD

40L (

ng

/mL)

0

50

100

150

200

250

300

350


p<0.001

8-i

so-P

GF

2 (

pg

/L)

0

0,5

1

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2

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Hs-C

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(m

g/L

)

p<0.0001

Ferri C et al. Diabetologia 1997; 40:100-102Ferri C et al. Diabetologia 1997; 40:100-102..

0

0,5

1

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2

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3

En

do

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(p

g/m

l)

§

§

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0

40

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160

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Fast

ing

Insu

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/L)

§

◊◊

0 1 2 3 4

Insu

lina

a di

giun

o pm

ol/L

Il danno endoteliale (in questo caso rappresentato da un incremento dei valori di endotelina-1 nel plasma) nel paziente iperteso è tanto maggiore quanto più sono le alterazioni metaboliche e gli altri fattori di rischio che

concorrono al danno vascolare

0 1 2 3 4

* p<0.05 vs IPA e controllo§ p<0.05 vs controllo◊ p<0.05 vs IPA, IPA+Col

e controllo

Nel paziente iperteso:il danno endoteliale corre con le alterazioni metaboliche

Numero di fattori di rischioNumero di fattori di rischio

* *

0

200

400

600

800

VC

AM

-1 (

ng

/mL

)

BP + + + + + IGT + + - - - Col + - + - -

Diversi studi dimostrano come la presenza di fattori di rischio cardiovascolare favorisca l’attivazione endoteliale e piastrinica ed induca una flogosi vascolare aterogenica precoce. Da queste prime alterazioni dell’endotelio avrà seguito lo sviluppo del processo aterosclerotico fino alla formazione della placca ed il presentarsi degli eventi cardiovascolari.

Ferri C et al, Diabetes 1998

900

800

700

600

500

400

300Pazienti Controlli

sVCAM-1 ng/ml

p<0.007

Iper

ten

sio

ne

Iper

ten

sio

ne

Iper

cole

ster

ole

mia

Iper

cole

ster

ole

mia Desideri G et al, JCEM 2002

0

200

400

600

800

1000 Bagg W et al, JCEM 2001

Dia

bet

eD

iab

ete

ICAM-1 (ng/mL) VCAM-1(ng/mL)

p<0.0001

p<0.0002

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

Obeses Controls

2,00

2,50

3,00

3,50

4,00

4,50

5,00

5,50

29,0

0

32,0

0

35,0

0

38,0

0

41,00 44,0

0

47,0

0

Ob

esit

àO

bes

ità

CD

40

L (

ng

/mL

)

BMI

p<0.0001Desideri G, Ferri C, JAMA 2003

Obesi Controlli

TONO VASOMOTORE ↑


TROMBOFILIA ↑



1

2

3

4



NO ↓



NO ↓

La disfunzione endoteliale comporta una ridotta

capacità vasodilatatoria delle arterie

Aterosclerosi

TONO VASOMOTORE ↑

4

In condizioni fisiologiche l’incremento del flusso plasmatico e dello shear stress determina un effetto vasodilatatorio NO mediato a carico della parete vasale. A tale riguardo, di interessante valore

sperimentale e clinico è il metodo non invasivo con ultrasuoni, che consente di valutare la diametria dell’arteria brachiale e/o radiale in risposta all’iperemia reattiva post-ischemica (flow-mediated

dilation o, in sigla, FMD), legata all’incremento acuto del release di NO.

Una volta ottenuta la registrazione basale, l’operatore gonfia un manicotto per la misurazione della pressione arteriosa al di sotto oppure al di sopra dell’arteria oggetto dello studio, mantenendolo ben al di sopra (+ 50 mmHg) della pressione arteriosa sistolica per 5 minuti. Successivamente alla deflazione del manicotto, quindi, la diametria dell’arteria in esame viene misurata e la dilatazione osservata rispetto al valore basale rappresenterà il valore di FMD e sarà direttamente collegato alla capacità dell’endotelio di produrre NO e quindi di favorire una vasodilatazione NO-mediata.

Cosi come per la attivazione endoteliale, diversi studi hanno dimostrato come la presenza di fattori di rischio cardiovascolare favorisca lo sviluppo di disfunzione endoteliale con una riduzione della biodisponibilità di monossido di azoto (NO) cui consegue una ridotta capacità di vasodilatazione.

Taddei S et al, Hypertension 1997 Guthikonda S et al, Circulation 2003

Balletshofer BM et al, Circulation 2000 Spieker LE et al, Circulation 2002, modified

Iper

ten

sio

ne

Iper

ten

sio

ne

Dia

bet

eD

iab

ete

Iper

cole

ster

ole

mia

Iper

cole

ster

ole

mia

.15 .45 1.5 4.5 15

600

400

200

0 ACETYLCHOLINE

FBF %

*

*

Fu

mo

Fu

mo

3 10 30

600

400

200

0 ACETYLCHOLINE (g/min)

FBF %

*

0 0.15 0.4 1.5 4.5 15

1500

1000

500

0 ACETYLCHOLINE (g ·100 ml FAV-1·min-1)

FBF (%)

*

0

2

4

6

8

10

12ControlliFDRDM

P=0.03

FAD (%)

Qual è il significato clinico della FMD *?

Cosa diagnostica la FMD ?

La presenza di disfunzione e attivazione endoteliale ha un significato

prognostico ?

* Per FMD – Flow-mediated dilation – si intende la vasodilazione arteriosa endotelio-dipendente (cioè NO-dipendente)

7 -

6 -

5 -

4 -

3 -

2 -

1 -

0 -

Bassa FMD Intermedia FMD Alta FMD

Quintili di FMD

Ris

chio

di e

ven

to c

oro

nar

ico

(%

in 1

0 an

ni)

La valutazione della disfunzione endoteliale può avere un riscontro clinico preciso? Come dimostrato da questo interessante studio, il rischio di sviluppare un evento coronarico risultava inversamente proporzionale ai valori di vasodilatazione endotelio-mediata (FMD) e direttamente proporzionale ai valori di ICAM-1 (attivazione endoteliale)

Witte DR et al Atherosclerosis 2003;170:147-153

Quintili di ICAM-1

Alte ICAM-1 Intermedie ICAM-1 Basse ICAM-1

0

5

10

15

20

25

Coronaropatia Disfunzione endoteliale

No coronaropatia Disfunzione endoteliale

No coronaropatia normale funzione endoteliale

Esiste una stretta relazione tra funzione endoteliale valutata a livello coronarico e brachiale. L’esecuzione di questo specifico metodo non invasivo deve essere

considerato come un utilissimo surrogato pel valutare la predisposizione all’aterosclerosi (anche coronarica) in pazienti con presenza di fattori di rischio

cardiovascolare.

I più importanti predittori di ridotta FMD erano:Disfunzione endoteliale coronarica (p=0.003)

Presenza di coronaropatia (p=0.007)Fumo di sigaretta (p=0.016)

***

*p=0.08**p<0.001 vs pazienti senza coronaropatia e

normale funzione endoteliale

Anderson et al. JACC 1995;26:1235-41

Var

iazi

one

del d

iam

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l’art

eria

om

eral

e (%

)

Cos’è la stiffness arteriosa e perché è così importante?

La stiffness arteriosa (definita attraverso la pulse wave velocity – PWV carotido-femorale) consiste nella rigidità delle arterie e deriva da interazioni complesse tra mutamenti stabili e dinamici che coinvolgono gli elementi strutturali e cellulari costituenti la parete vasale.

L’incremento della stiffness arteriosa comporta:

- Incremento della pressione pulsatoria- Incremento del lavoro del miocardio- Ridotta perfusione miocardica

FATTORI ESTRINSECI:

NaCl, lipidi, angiotensina II, attivitàsimpatica, shear stress, aumentato

diametro luminale

TONACA AVVENTIZIA: aumento del collagene, fibroblasti

TONACA INTIMA: aumento del collagene, AGE, leucociti, ICAM, MPM, proliferazione delle cellule muscolari lisce, riduzione dell’elastina

TONACA MEDIA: aumento delle cellule muscolari lisce, del collagene, AGE, MPM, riduzione dell’elastina

CELLULE ENDOTELIALI: disfunzione endoteliale (NO, ET-1), aumento della permeabilità

L’aumento della rigidità (o stiffness) arteriosa deriva da interazioni complesse tra mutamenti stabili e dinamici che coinvolgono gli elementi strutturali e cellulari costituenti la parete vasale. Tali alterazioni vascolari sono influenzate da forze emodinamiche (NO, ET-1, AT-II) nonché da “fattori estrinseci” quali ormoni e glicemia.

Zieman SJ et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:932-43

0

1

2

3

4

<8,9 8,9-10 10-11,3 11,3-13,1 >13,1

Haz

ard

Rat

io

0

1

2

3

4

<36 36-42 42-49 49-58 >58

Pulse Wave Velocity Aortica, m/s

Pressione pulsatoria clinica, mmHg

P=0.001P=0.005

P<0.001

P<0.001

I valori di PVW aortica come indice di stiffness arteriosa nella popolazione generale Danese dopo un follow up mediano di 9.4 anni, presentano valore prognostico positivo per l’endpoint cardiovascolare composito

meglio della valutazione dei tradizionali fattori di rischio cardiovascolare. Hazard ratio relativi per end point cardiovascolare composito diviso per quintili di distribuzione della PWV

aortica e pressione pulsatoria clinica non aggiustate o dopo aggiustamento statistico per sesso ed età.

L’hazard ratio esprime il rischio presente in ogni quintile vs il rischio

medio dell’intera popolazione

Willum Hansen T et al Circulation 2006;113:664-670

6 8 10 12

PAS>mediana

alti valori ditriglceridi

bassi valori di HDLcolesterolo

alterata glicemia

alterati valoricirconferenza vita

No

Yes

PWV aortica, m/s

La sindrome metabolica, con l’insieme dei diversi fattori che la compongono, si associa ad alterati valori di stiffness arteriosa in pazienti ipertesi essenziali non trattati.

Pulse wave velocity (PWV) aortica in pazienti ipertesi con e senza le diverse componenti individuali della sindrome metabolica in accodo con lo NCEP-ATP III. Il valore mediano della PAS era 147 mmHg

Schillaci G et al Hypertension 2005;45:1078-1082

• Cerebrovascolari Cerebrovascolari Ictus, TIA, emorragia Ictus, TIA, emorragia

cerebralecerebrale

• Cardiache Cardiache

IMA, angina, IMA, angina, rivascolarizzazione rivascolarizzazione coronarica, scompensocoronarica, scompenso

• Renali Renali

Nefropatia diabetica, Nefropatia diabetica, insufficienza renale insufficienza renale (SCr U>1,5 mg/dl D>1,4 (SCr U>1,5 mg/dl D>1,4 mg/dl, protenuria (>300 mg/dl, protenuria (>300 mg/24 ore)mg/24 ore)

• Vasculopatia perifericaVasculopatia periferica

• Retinopatia ipertensiva Retinopatia ipertensiva avanzata:avanzata: emorragie o emorragie o essudati, papilledemaessudati, papilledema

• PAS/PAD - PP PAS/PAD - PP (nell’anziano)(nell’anziano)

• Uomo >55 anniUomo >55 anni• Donna >65 anniDonna >65 anni• FumoFumo• Colesterolo totale Colesterolo totale

>190 mg/dL o >190 mg/dL o C-LDL >115 mg/dL o C-C-LDL >115 mg/dL o C-

HDL U < 40 o D <46 HDL U < 40 o D <46 mg/dL; TG>150 mg/dlmg/dL; TG>150 mg/dl

FPG 102-125 mg/dlFPG 102-125 mg/dl Anormale OGTTAnormale OGTT

• Familiarità per MCV Familiarità per MCV precoci precoci

• Obesità addominale (U Obesità addominale (U 102 e D 102 e D 88 cm)88 cm)

Fattori di rischio Fattori di rischio cardiovascolare cardiovascolare

per la stratificazioneper la stratificazioneDanno d’organo sub-clinicoDanno d’organo sub-clinico Patologie CV o renali Patologie CV o renali

accertateaccertate

• Ipertrofia ventricolare sinistraIpertrofia ventricolare sinistra ECG ECG (Sokolow-Lyon>38 mm; (Sokolow-Lyon>38 mm;

Cornell>2440mm*ms - ECO Cornell>2440mm*ms - ECO

(MVSI U (MVSI U 125 e D 125 e D 110 g/m110 g/m22))

• Ispessimento Intima-Media Ispessimento Intima-Media carotideo carotideo 0,9 mm o placca0,9 mm o placca

PWV carotideo-femorale>12 m/sPWV carotideo-femorale>12 m/s

Indice gamba/braccio<0,9Indice gamba/braccio<0,9

• Ipercreatininemia lieveIpercreatininemia lieve (U 1,3-(U 1,3-1,5 mg/dL o D 1,2-1,4 mg/dL) 1,5 mg/dL o D 1,2-1,4 mg/dL)

• Filtrato glomerulare ridottoFiltrato glomerulare ridotto (<60 (<60 ml/min) o clearance della ml/min) o clearance della creatinina (<60 ml/min)creatinina (<60 ml/min)

• MicroalbuminuriaMicroalbuminuria (30-300 (30-300 mg/24 ore; albumina/creatinina mg/24 ore; albumina/creatinina U U 22 e D 22 e D 3131

Diabete MellitoDiabete Mellito

• Glucosio Glucosio plasmatico a plasmatico a digiuno digiuno

((≥≥126 mg/dL)126 mg/dL)

• Glucosio Glucosio plasmatico plasmatico postprandiale postprandiale

(>198 mg/dL)(>198 mg/dL)

Linee Guida ESH-ESC 2007Fattori che influenzano la prognosi nel paziente iperteso

2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension J Hypertens 2007;25:1105–1187

Nota: la presenza contemporanea da 3 a 5 fattori di rischio compresi tra obesità addominale, alterata glicemia a digiuno, PA≥130/85 mHg, basso HDL-colesterolo e ipertrigliceridemia indica la presenza di sindrome metabolica

Alterazioni endoteliali

L‘ipertensione arteriosa induce L‘ipertensione arteriosa induce alterazioni endoteliali mediante l‘azione alterazioni endoteliali mediante l‘azione

di angiotensina IIdi angiotensina II

Attivazione di pathways

intracellulari

Ossidazione,Infiammazione, NO

Interazione con altri fattori di rischio CV

Amplificazione di altri segnaliEnzimi di membrana

Ipertensione

Angiotensina II

Storia di infarto del miocardio

Aterosclerosi coronarica, carotidea

o delle arterie periferiche

Presenza di altre condizioni

proaterogene

Presenza di dislipidemia familiare

Presenza di fattori di rischio

Presenza di diabete di tipo 2

IPERTENSIONE

LesioniVascolari

SRAA Alterazioni endoteliali SRAA

SRAA

SRAA

Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) è uno dei principali sistemi coinvolti nel danno Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) è uno dei principali sistemi coinvolti nel danno aterosclerotico. Il SRAA entra a far parte di un “circolo vizioso”, costituito dai diversi fattori di aterosclerotico. Il SRAA entra a far parte di un “circolo vizioso”, costituito dai diversi fattori di

rischio e dalle alterazioni endoteliali precedentemente descritte, che tende ad autoalimentarsi. In rischio e dalle alterazioni endoteliali precedentemente descritte, che tende ad autoalimentarsi. In accordo con ciò, una particolare attivazione del SRAA può essere osservata in molte patologie accordo con ciò, una particolare attivazione del SRAA può essere osservata in molte patologie

coinvolgenti l’apparato cardiovascolare. coinvolgenti l’apparato cardiovascolare.




TONO VASOMOTORE ↑


TROMBOFILIA ↑



1

2

3

4



NO ↓




NO ↓

I fattori di rischio generano danno

dell’endotelio vascolare

e ne riducono le possibilità riparatoria

Aterosclerosi

1

VSMC

EC

danno meccanico (ipertensione)danno biochimico (AGEs)

Proliferazione e migrazione cellule limitrofe

ripristino integrità monostrato endoteliale

In condizioni fisiologiche le cellule endoteliali hanno la capacità di garantire l’integrità intimale grazie alla possibilità di far proliferare e migrare le cellule endoteliali limitrofe favorendo, pertanto, la riparazione del danno.

I diversi fattori di rischio cardiovascolare inducono disfunzione e danno endoteliale con la generazione di aree intimali danneggiate da stress fisici (ipertensione) o biochimici (AGE). Tale danno può essere peggiorato dalla azione della Angiotensina II che potrebbe interferire anche in vivo con la riendotelizzazione delle aree danneggiate

Tono vascolareTono vascolare

Alla luce di quanto esposto, lo studio della attivazione e della funzione endoteliale riveste oggi un ruolo estremamente importante non solo in termini speculativi ma soprattutto in relazione all’interesse clinico via via sviluppatosi intorno a questo “organo multifunzionale”. Diverse saranno pertanto le prospettive terapeutiche

che se applicate, attraverso un miglioramento della funzionalità endoteliale, possono essere considerate in grado di prevenire e/o migliorare l’insorgenza e la

progressione del processo aterosclerotico.

Interesse Clinico Patogenicità

Nuovi Fattori di Rischio

Interazione con Interazione con le cellule le cellule circolanticircolanti

Interesse Clinico Patogenicità

Nuovi Fattori di Rischio

Prospettive terapeutiche ? Prospettive terapeutiche ?

Mantenimento Mantenimento dell’integrità intimaledell’integrità intimale

Prospettive terapeutiche Prospettive terapeutiche

Fenotipi Fenotipi (IPA, Gicemia, (IPA, Gicemia,

LDl….)LDl….)

Modificazioni dello stile di vita e

Terapia farmacologica

Target ideale nella protezione cardiovascolare

AterosclerosiAterosclerosi

Qual è il target ideale?Qual è il target ideale?

Prevenzione primaria Prevenzione secondaria

Date le molteplici azioni dannose svolte dalla AT-II (specificamente coinvolte nei processi di inizio, sviluppo e progressione dell’aterosclerosi), non stupisce se tra le prospettive terapeutiche (soprattutto relative alla terapia antiipertensiva) si considerano farmaci in grado di agire sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Bloccare l’azione dell’angiotensina II a livello dei propri

recettori AT1, pertanto, può rendere ragione di tutta una serie di benefici conseguenti alla inibizione dei suddetti meccanismi fisiopatologici sullo sviluppo dell’aterosclerosi, sulla protezione dal danno d’organo e quindi sulla prevenzione e la riduzione del rischio

e del numero di eventi cardiovascolari.

Schmieder et al. Lancet 2007

Angiotensina II

Permeabilità vascolare , infiltrazione leucocitaria

Attivazione di vie di segnale (Nf-kß)

Proliferation di cellule muscolari lisce

Deposizione di matrice

Aggregazione piastrinica Attivazione metalloproteinasi (MMP)

Mediatori dell’infiammazione • Molecole adesione (VCAM-1, ICAM-1...)• Chemochine (MCP-1, interleukin 8…)• Citochine (interleukin 1 & 6, TNFα)• Fattori di crescita

Attivazione del PAI-1

NAD(P)H ossidasi

Radicali liberi

Ossido nitrico

Vasocostrizione

Perossidazione LDL, LOX-1

Stress ossidativo Infiammazione

Disfunzione endoteliale Rimodellamento vascolare

Bloccando il recettore AT1 dell’angiotensina II avremo pertanto, una consistente riduzione

dei valori pressori……

La pressione pulsatoria incrementa notevolmente il rischio di eventi cardiaci e cerebrali ed è un fattore predittivo importante di mortalità totale, cardio- e cerebrovascolare e per re-infarto. Anche il declino età-correlato della funzione renale può essere accelerato dalla contemporanea presenza

di una pressione pulsatoria elevata : ruolo di olmesartan

2

0

-2

-4

-6

-8

-10

PP > 55 mmHg

Var

iazi

on

e P

P (

mm

Hg

)

1.2

-2.8*

-7.4*

-1.4

-6.7*

Tutti i pazienti

*-4.3

-2.8

-7.6#

PP > 55 mmHg + età > 65

*p < 0.001 vs placebo# p < 0.005 vs placebo

Placebo

Olmesartan 20 mg

Olmesartan 40 mg

Effetti di olmesartan sulla pressionepulsatoria (Pulse Pressure) in confronto a placebo

-8.8*

Giles TD, Robinson TD. Am J Hypertens 2004; 17: 690-695

…..ma anche riduzione dello stress ossidativo, della flogosi vascolare e della attivazione endoteliale

Effetti antinfiammatori di olmesartanin pazienti ipertesi (studio EUTOPIA)

Olmesartan 20 mg/die

Placebo

0

-5

-10

-15

-20

6 settimane

*

**

% v

aria

zio

ne

PC

R s

ieri

ca

12 settimane

Lo studio EUTOPIA ha documentato che olmesartan ha la capacità di attenuare in maniera significativa l’entità della flogosi vascolare. In particolare olmesartan è in grado di ridurre significativamente i livelli dei marker di flogosi, quali il TNF- e soprattutto la proteina C reattiva (PCR), alla quale viene tributata una grande attenzione perché considerata forte predittore di eventi

cardiovascolari.

0

-5

-10

-15

-20

6 settimane

*

# §

* p < 0.05 vs basale** p < 0.02 vs basale# p 0.01 vs basale§ p<0.05 olmesartan vs placebo

% v

aria

zio

ne

TN

F-

sie

rico 12 settimane5

10

Fliser D et al. Circulation 2004; 110: 1103-1107


LDl….)LDl….)

Modificazioni dello stile di vita e Terapia farmacologica





25

27

29

31

33

35

37

Prima di perdere

peso

Dopo la perita di

peso

0

1

2

3

4

5

Prima della perdita

di peso

Dopo la perdita di

peso

25

125

225

325

425

525

625

Prima della perdita

di peso

Dopo la perdita di

peso

Soluble CD40L (ng/mL)Body Mass Index 8-iso-PGF2 (pg/L)

P<0.001 P<0.001 P<0.001

r=0.475 p<0.003

50

70

90

110

130

150

170

190

210

230

250

0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8

CD40L (ng/ mL)

8-i

so-P

GF

2 (

pg/L

)

r=0.451, p<0.006

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

5,0

0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8

CD40L (ng/ mL)

BM

I (k

g/m

2)

Effetto della perdita di peso sulla disfunzione endoteliale e lo stress Effetto della perdita di peso sulla disfunzione endoteliale e lo stress ossidativo in pazienti obesi a basso rischio cardiovascolareossidativo in pazienti obesi a basso rischio cardiovascolare

Effetto della perdita di peso sulla disfunzione endoteliale e lo stress Effetto della perdita di peso sulla disfunzione endoteliale e lo stress ossidativo in pazienti obesi a basso rischio cardiovascolareossidativo in pazienti obesi a basso rischio cardiovascolare

Desideri G and Ferri C JAMA 2003Desideri G and Ferri C JAMA 2003

plus vitamin C

Taddei S et al, Circulation 1998

Ting HH et al, Circulation 1997

Raitakari T et al, JACC 2000

La premessa che lo stress ossidativo giochi un ruolo importante nell’aterogenesi implica che lo sviluppo e la progressione dell’aterosclerosi possano essere inibiti da sostanze antiossidanti. Perciò una “dieta antiossidante“ a base di acido ascorbico ( vitamina C) e alfa tocoferolo (vitamina E) può proteggere dallo sviluppo e dalla progressione della malattia ateromasica.

Skyrme-Jones RAP et al JACC 2000

Ipertensione

Diabete Ipercolesterolemia

Fumo

http://circ.ahajournals.org/content/vol95/issue12/images/large/hc1272579f02.jpeg

I flavonoidi sono uno dei più importanti gruppi di composti con azione antiossidante presenti in

natura. Essi sono rappresentati in frutta e vegetali. Il tè, il cacao ed il vino rosso ne sono

particolarmente ricchi.

http://en.wikipedia.org/wiki/Image:Red_Wine_Glas.jpg

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/3/34/Chocolate02.jpg

La somministrazione per 15 giorni di cioccolato nero ricco in flavonoidi migliorava significativamente la vasodilatazione endotelio-dipendente in pazienti ipertesi con

intolleranza al glucosio. Al contrario, la assunzione di cioccolato placebo non sortiva alcun effetto significativo sullo stesso parametro esaminato

2

4

6

8

2

4

6

8Cioccolato PlaceboBaseCioccolato nero

Flo

w-m

edia

ted

dil

atio

n (

%)

Flo

w-m

edia

ted

dil

atio

n (

%)

Base Dopo cioccolato nero

Base Dopo cioccolato placebo

n.s.

p<0.0001

Grassi et al, J Nutr. 2008 Sep;138(9):1671-6.

Dieta mediterranea, cacao e malattia cardiovascolare: una vita più dolce, una vita più lunga ..... o entrambe?

Claudio Ferri a and Guido Grassi b

a Dipartimento di Medicina Interna e Sanità Pubblica – Università di L’Aquila, L’Aquila and b Clinica Medica – Dipartimento di Medicina Clinica, Prevenzione e BiotecnologieSanitarie, Monza, Italy

.. Il termine Dieta Mediterranea … il messaggio immediato di una sana dieta isoenergetica, con una grande varietà di alimenti, in gran parte dell'origine vegetale piuttosto che animale, che può chiaramente impiegare gli effetti benefici su aterosclerosi e sulle relative conseguenze cardiovascolari e cerebrovascolari.

J Hypertens 2003, 21:2231-2234

Correggere lo stile di vita non è solo sacrificio……..

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/3/34/Chocolate02.jpg


LDl….)LDl….)

Modificazioni dello stile di vita e Terapia farmacologica in grado di modificare

il corso di malattia, come nel caso degli

antagonisti del recettore AT1





IPERTENSIONE E DANNO D’ORGANO Realizzato con il contributo educazionale di Danno vascolare e...

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