Trauma

Complemento

Necrosi

Batteri

PMNMN

Linfociti

Danno endoteliale

Aumentopermeabilità

capillare

Edema

Fattori coinvolti dalla risposta infiammatoriaFattori coinvolti dalla risposta infiammatoria

TNF-IL-1IL-6

PAFPGELTCTXA

Proteasi

Radicalidi ossigeno

Antiinfiammatori non steroidei (FANS, NSAIDs)

Glucocorticoidi

FARMACI ANTINFIAMMATORI

NSAIDs

antiinfiammatorio

analgesico

antipiretico

effetti

riducono la sintesi di

prostaglandine

Salicilati: aspirina (cemirit, diflunisal)

Derivati dell’acido acetico:amino-fenolici: paracetamolo o acetaminofene (Tachipirina),

eteroaril-acetici: diclofenac (Voltaren), ketorolac (Lixidol), sulindac, indometacina

fenil-propionici: naproxene (Naprosin), ibuprofene (Brufen), ketoprofene

fenamati: acido mefenamico

Pirazolonici: fenilbutazone

Oxicam: piroxicam (Feldene), tenoxicam

ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS)

FANS a carattere non acido

FANS a carattere acido

NabumetoneNimesulide

Antagonisti selettivi della COX-2

sindromi dolorose (mal di testa, dismenorrea, mal di schiena) aspirina, paracetamolo, ibuprofene, nimesulide

dolore cronico e condizioni infiammatorie acute e croniche (artrite reumatoide, gotta): diflunisal, naproxene, piroxicam

febbre: il paracetamolo è il farmaco di prima scelta

antiaggregante: aspirina a basse dosi

Uso clinico dei FANS

Paracetamolo

debole effetto antinfiammatorio

FOSFOLIPIDE

ARACHIDONATO

Fosfolipasi A2

12-HETE

(chemotassina)

LIPOSSINA

A e BPGI2

Vasodilatatore

Iperalgesico

Blocca l’aggregazione

piastrinica

12-lipossigenasi

15-lipossigenasi

Ciclo-ossigenasi

I glicorticoidi inibiscono l’azione

- FANS

TXA2

Trombotico

Vasocostrittore

Inibitori dellaTXA2-sintetasi

5-HPETE

5-lipossigenasi

-

Inibitori della5-lipossigenasi

(ad es. zileutina)

-

PAFvasodilatatore;

aumenta lapermeabilità

vascolarebroncocostrittore;

chemotassina

Antagonistidel PAF

-

Glucorticoidi (attraverso l’induzione della lipocortina)

LISO-GLICERIL-FOSFORILCOLINA

-

LTB4 (chemotassina)

LTC4

LTD4

LTE4

(broncocostrittori; aumentano la permeabilità vascolare)

PGE2

(vasodilatatore; iperalgesico)

PGD2

(inibisce l’aggregazione

pistrinica)

PGF2

(broncocostrittore; contrazione del

miometrio)

Antagonistidei leucotrieni

-

LTA4

-

Antagonistidelle PG

ENDOPEROSSIDI CICLICI

f. zagarella

Clementi, Farmacologia Generale

Tissue Homeostasis InflammationPhospholipid

Arachidonic acid

PGs

(Cytoprotection)

PGs

(Inflammatory Responses)

Non selective

COX inhibitors

NSAIDs

Aspirin

COX-1

(Constitutive)

COX-2

(Inducible)

Corticosteroid CytokinesGrowth factorsEndotoxin

Selective

COX-2 inhibitors•Celecoxib•Rofecoxib

(-)

(+)(-)

(-)(-)

(-)

Normal tissues•Stomach•Kidneys•Platelets•Endothelium

Inflammatory sites•Stomach•Kidneys•Platelets•Endothelium

The role of cyclooxygenase isoforms 1 and 2 in normal and inflamed tissues. PGs (prostaglandins); NSAIDs (non steroidal anti-inflammatory drugs

COX-1

N-terminale

Serina 523

Arginina 120

C-terminalecontenentesiti attivi

COX-1

N-terminale Arginina 120

C-terminal econtenentesiti attivi

Acido Ara

chidonic

o

FANS(flurbiprofen e)

Acido Ara

chidonic

o

Figura 5

sito ASA

COOH

OC CH3

O

ASA

Ciclossigenasi

C CH3

O

OH

COOH

Acido salicilico

NH2

S

O

O

NN

CF3

CH3

Fits into COX-2 side pocket

Occupies the cyclooxygenase

hydrophobic channel

Chemical Structure of Celecoxib

COX-2 Specific InhibitorInteraction with COX-2

COX-2

hydrophilic “side pocket”

N-terminal

C-terminalcontainingactive sites

Arg 513,Hist 90 - forms hydrogen bonds with oxygen in sulphonamideside chain

Specific COX-2inhibitor - phenylgroup occupies thehydrophobicchannel but doesnot bind

Arachid

onic Acid

Arg 120

Polar sulphonamide side chain tightly bind to hydrophilic “side pocket”

Kurumbail RG et al. Nature 1996;384:644-8.

COX-2

“tasca ”idrofolica

N-terminale

C-terminalecontenentesiti attivi

Arg 513,Hist 90

COXIB

Acido Ara

chidonic

o

Arg 120

COX-2

N-terminaleArg 120

C-terminalecontenentesiti attivi

Acido Ara

chidonic

o

FANS flubiprofene

Figura6

Isoforme 1 e 2 della cicloossigenasiOmologia: circa il 60%

Vmax e Km: valori simili per l’acido arachidonico

COX-1 COX-2 Localizzazione del gene

Cromosoma 9 Cromosoma 1

Regolazione Costitutiva e presente in tutti i tessuti Inducibile (1-3 h) nelle sedi di infiammazione da citochine, fattori di crescrita, endotossine

Espressione Può aumentare da 2 a 4 volte Può aumentare da 10 ad 80 volte Funzioni Regola l’omeostasi. Risposte infiammatorie Espressione nei tessuti

Presente nella maggior parte dei tessuti, in particolare: piastrine, stomaco, rene ed endotelio

Siti infiammatori: macrofagi, monociti, cellule sinoviali, leucociti, fibroblasti

Inibizione Aspirina e FANS tradizionali Aspirina, FANS tradizionali, glucocorticoidi, Celecoxib, Rofecoxib, BF 389, DuP 697, NS-398, GCP 28256

Bjorkman DJ, Am J Med 1998; 105 (suppl 1B): 8S-12SPairet M, Engelhardt G, Fundam Clin Pharmacol 1996; 10: 1-15Robinson DR, J Rheumatol 1997: 24 (suppl 47): 32-39

Acido Arachidonico

COX1costitutivamente presente

FANS

TXA2

Funzione renale e piastrinica

PGI2

GastroprottettivaProprietá antitrombotiche

XCOX2

Indotta in seguito a vari stimoli

X

Proteasiprostaglan dine

Infiammazione

COXIB

PGE2

(vasodilatatore; iperalgesico)

PGD2

(inibisce l’aggregazione

pistrinica)

PGF2

(broncocostrittore; contrazione del

miometrio)

(-) (-) (-)

ENDOPEROSSIDI CICLICI

Selettività di alcuni FANS sulla ciclo-ossigenasi di Selettività di alcuni FANS sulla ciclo-ossigenasi di tipo 1 (COX-1) e di tipo 2 (COX-2)tipo 1 (COX-1) e di tipo 2 (COX-2)

Selettività FarmacoAltamente selettivi sulla COX-1 SC-560Principalmente selettivi sulla COX-1 Aspirina

KetoprofeneIndometacinaPiroxicamSulindac

Moderatamente selettivi sulla COX-1 IbuprofenNaprosseneDiclofenac

Moderatamente selettivi sulla COX-2 NimesulideNabumetoneMeloxicam

Altamente selettivi sulla COX-2 CelecoxibRofecoxibNS-268L-745,337

Parametri farmacocineticiParametri farmacocinetici

FarmacoFarmaco Picco per os (h)Picco per os (h) Emivita (h)Emivita (h) Legame proteine %Legame proteine %

Lunga durataLunga durata

Naproxene 2,52,5 1313 99%99%

Durata intermediaDurata intermedia

ketoralacketoralac 0,750,75 66 9999

nimesulidenimesulide 11 55 9696

Durata breveDurata breve

ASAASA 11

4 (basse dosi)4 (basse dosi)

12-30 (alte dosi)12-30 (alte dosi) 7070

DiclofenacDiclofenac 1-21-2 44 99,799,7

IbuprofeneIbuprofene 11 33 9999

KetprofeneKetprofene

ParacetamoloParacetamolo 0,50,5 2 (basse dosi)2 (basse dosi)

4-8 (alte dosi)4-8 (alte dosi)

3030

Clementi, Farmacologia Generale

Clementi, Farmacologia Generale

Reazioni avverse da FANS Reazioni avverse da FANS 11

Gastrointestinali Dispepsia Anemia – sanguinamento gastrico gastrite erosiva Ulcere - perforazioni

Renali e vascolari

Ritenzione idrosalinaInsufficienza renale acuta/cronicaAlterazioni pressorie insufficienza cardiaca

Antiaggreganti sanguinamentosanguinamento

Fattori di rischio per lo sviluppo di ulcera duodenale in pazienti che assumono FANS

• Età avanzata (> 60 anni)

• Anamnesi positiva per eventi gastrointestinali

• Uso concomitante di anticoagulanti

• Alterazioni a carico di organi maggiori (es. malattie cardiovascolari, grave artrite reumatoide)

• Uso di elevate dosi di FANS

• Uso concomitante di più FANS (anche aspirina a dosi antiaggreganti)

(Brown & Yeomans 1999; La Corte et al., 1999; Wolfe et al., 1999; Schoenfeld et al., 1999)

Reazioni avverse da FANSReazioni avverse da FANS 2 2

Ipersensibilità: orticaria, fotosensibilità rinite, broncospasmo

Gestazione: ritardo inizio travaglio del parto, sanguinamento ed emorragia post-partum (soprattutto ASA)

Età perinatale: ASA può aumentare la mortalità perinatale

Interazioni

Tossicità da paracetamolo Tossicità da paracetamolo (1)(1)

La lesività epatica del paracetamolo è dovuta

principalmente ad un singolo metabolita tossico, che si forma

per ossidazione del farmaco.

27 COX-2 EUR

NHCOCH2NHCOCH2

NHCOCH2NHCOCH2

NHCOCH2

Paracetamolo

Solfato GlucoronideOssidasi a funzione mista(MFO) P-450 dipendente

Produzione di intermedi tossiciN-acetil-β-benzochinone imina

Glutatione

Macromolecole (cellulari nucleofile)

OH

GlutationeOH

Acido mercapturico

Macromolecole cellulariOH

Morte cellulare

Figura 7 Tossicità da paracetamoloTossicità da paracetamolo

Tossicità da paracetamolo Tossicità da paracetamolo (2)(2)

A dosi terapeutiche in soggetti sani, l’ossidazione è una via

metabolica minore ed il glutatione coniuga e inattiva il

metabolita tossico.

Paracetamolo ed overdoseParacetamolo ed overdose

Il paracetamolo in Inghilterra è la più comune causa di avvelenamento intenzionale (circa 70.000 casi all'anno) e di insufficienza epatica acuta.

Nel settembre del 1998, a fronte di tale problema, le autorità sanitarie inglesi hanno limitato il numero di compresse che si possono acquistare in farmacia (32 per confezione) o al di fuori delle stesse (16 per confezione).

SINDROME DI REYE (RS)SINDROME DI REYE (RS)

       E’ una encefalopatia non infiammatoria con degenerazione adiposa del E’ una encefalopatia non infiammatoria con degenerazione adiposa del fegato. Presenta un'alta mortalità e, nelle persone che sopravvivono, fegato. Presenta un'alta mortalità e, nelle persone che sopravvivono, possono presentarsi complicazioni neurologiche a lungo termine.possono presentarsi complicazioni neurologiche a lungo termine.

• Insorge in bambini e giovani adulti e si associa ad un precedente Insorge in bambini e giovani adulti e si associa ad un precedente episodio virale con sintomi iniziali di vomito protratto, irritabilità, episodio virale con sintomi iniziali di vomito protratto, irritabilità, confusione, convulsioni. confusione, convulsioni.

• Nel Regno Unito una significativa percentuale di casi, inizialmente Nel Regno Unito una significativa percentuale di casi, inizialmente identificati come RS, è stata successivamente ri-classificata come altre identificati come RS, è stata successivamente ri-classificata come altre malattie (es. disturbi metabolici ereditari).malattie (es. disturbi metabolici ereditari).

  

ASPIRINA E SINDROME DI REYE (RS) (1)ASPIRINA E SINDROME DI REYE (RS) (1)

     

• Sebbene non sia stato stabilito un legame certo, Sebbene non sia stato stabilito un legame certo, sembra che l'aspirina, soprattutto se data nella sembra che l'aspirina, soprattutto se data nella fase iniziale dei sintomi di infezioni virali (es. fase iniziale dei sintomi di infezioni virali (es. influenza o varicella), possa predisporre un influenza o varicella), possa predisporre un individuo allo sviluppo della RS. individuo allo sviluppo della RS.

• Durante gli anni 80, sia in USA che in UK è stata Durante gli anni 80, sia in USA che in UK è stata portata avanti un'ampia operazione di portata avanti un'ampia operazione di avvertimento sui genitori affinché non avvertimento sui genitori affinché non somministrassero aspirina ai figli (sotto i 12 anni di somministrassero aspirina ai figli (sotto i 12 anni di età), in presenza di malattie simil-influenzali. età), in presenza di malattie simil-influenzali.

• Negli ultimi 20 anni l'incidenza della sindrome di Negli ultimi 20 anni l'incidenza della sindrome di RS è precipitata in modo significativo. RS è precipitata in modo significativo.

ASA

Antiacidi

Eparina, Anticoagulanti orali

emorragia

FenitoinaNaproxeneTiopentalTiroxina

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di ASA

ProbenecidSulfinpirazone

Ridotta escrezione

di urato

Ridotta velocità di assorbimento di ASA

Metabolism of CelecoxibMetabolism of Celecoxib

CelecoxibCelecoxib

CFCF33

NN

NN

SOSO2 2 NHNH22

P450 2C9P450 2C9

HydroxylationHydroxylation

CFCF33

NN

NN

Glucuronide of theGlucuronide of theAcid MetaboliteAcid Metabolite SOSO2 2 NHNH22

Glucuronide-OOCGlucuronide-OOC

CFCF33

NN

NN

SOSO2 2 NHNH22

Inactive AlcoholInactive AlcoholMetaboliteMetabolite

HOHHOH2 2 CC

CFCF33

NN

NN

SOSO2 2 NHNH22

HOOCHOOC

OxidationOxidation

Inactive AcidInactive AcidMetabolite (major)Metabolite (major)

HH3 3 CC

Celecoxib: metabolismo epaticoCelecoxib: metabolismo epatico

Idrossilazione del gruppo metilico (idrossi-celecoxib)*

Ossidazione del gruppo idrossilico (acido carbossilico del celecoxib)

Glicuroconiugazione dell’acido carbossilico (1-O-glicuronide del celecoxib)

METABOLITI INATTIVIMETABOLITI INATTIVI

Pazienti noti o sospetti come lenti metabolizzatori (CYP2C9) dovrebbero assumerne dosi inferiori

Farmaci che interferiscono con CYP2C9 possono modificarne la concentrazione

Tang et al., JPET 2000; 293: 453-459.Davies et al., Clin Pharmacokinet 2000; 38: 225-242

 

Induttori, inibitori e substrati del CYP2C9 e CYP2D6

enzimi Induttori Inibitori Substrati

CYP2C9

 Carbamazepina FenobarbitalFenitoinaRifampicina  

Amiodarone FluconazoloFluvoxaminaAcido valproico

Ibuprofen DiclofenacCelecoxib FenitoinaTolbutamideWarfarinLosartan

CYP2D6 Non sono noti

ChinidinaPropafenoneTioridazinaFluoxetinaAloperidoloCelecoxib

ImipraminaFluvoxaminaFluoxetinaTioridazinaAloperidoloClozapina Codeina TramadoloMetoprololoFlecainide

 

Evitare l’uso del Celecoxib in pazienti

• con dimostrate reazioni allergiche ai sulfonamidi

• che assumono warfarin

• che assumono farmaci in grado di inibire il CYP2C9

• con funzione renale alterata

• anziani e debilitati

(Mc Morran M, Morawiecka I. Celecoxib (Celebrex):1 year later. Can Med Ass 2000; 162: 1044-1046)