Sviluppo e applicazione delle terapie oncologiche:basi ... · (Goodman & Gilman ’s X Ed.) •...
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Sviluppo e applicazione delle terapie
oncologiche:basi farmacologiche e tossicità.oncologiche:basi farmacologiche e tossicità.
Alessandro Comandone
SC Oncologia Ospedale
Torino
Sviluppo e applicazione delle terapie
farmacologiche e tossicità.farmacologiche e tossicità.
Comandone
SC Oncologia Ospedale Gradenigo
Torino
Le terapie anticancro: classificazione
• Ormonoterapia
• Chemioterapia
• Terapie a bersaglio molecolare
• Immunoterapia
• Terapia Genica
Le terapie anticancro: classificazione
a bersaglio molecolare
Finalità terapia ormonale
• Creare un microambiente sfav
cellule neoplastiche
• L’azione degli ormoni si espli• L’azione degli ormoni si espli
uno specifico recettore che trasmette il segnale al
della cellula e del nucleo dove avviene la trascriz
geni specifici per proteine effettrici
Finalità terapia ormonale
favorevole alla replicazione delle
plica attraverso l’interazione con plica attraverso l’interazione con
uno specifico recettore che trasmette il segnale all’interno
della cellula e del nucleo dove avviene la trascrizione di
geni specifici per proteine effettrici
Tumori che si giovano della terapia ormonale
• Carcinoma della mammella (
• Carcinoma della prostata ( ablativa,soppressiva
• Carcinoma dell’endometrio ( additiva)• Carcinoma dell’endometrio ( additiva)
• Carcinomi neuroendocrini ( soppressiva)
• Carcinoma della tiroide ( additiva)
• Tentativi: ca ovaio, HCC, sarcoma utero,
Tumori che si giovano della terapia ormonale
Carcinoma della mammella ( ablativa,soppressiva,additiva)
ablativa,soppressiva,additiva)
Carcinoma dell’endometrio ( additiva)Carcinoma dell’endometrio ( additiva)
Carcinomi neuroendocrini ( soppressiva)
Carcinoma della tiroide ( additiva)
ovaio, HCC, sarcoma utero, ca rene
I trattamenti chemioterapici
• Chemotherapy: treatment
chemical substances or drugs
(Goodman & Gilman’s X Ed.)
• Paul Erlich coined the term
that certain stains were selectively
microorganisms and reasoned
might be used in the cure of
diseases as a magic bullet
I trattamenti chemioterapici
: treatment of disease by means of
drugs.
’s X Ed.)
term Chemotherapy observing
selectively concentrated in
reasoned that such specificity
of infections and neoplastic
(Perry, 2001)
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Il ciclo cellulare e l’azione dei farmaci antineopl
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POLICHEMIOTERAPIA:
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DANNI DA FARMACI
Rispetto alla cronologia
A) IMMEDIATI ( da minuti a 6 giorni)
B) PRECOCI ( da 7 a 20 giorni)B) PRECOCI ( da 7 a 20 giorni)
C) RITARDATI ( da 1 mese a 1 anno)
D) TARDIVI ( a distanza di anni)
DANNI DA FARMACI
Rispetto alla cronologia
IMMEDIATI ( da minuti a 6 giorni)
PRECOCI ( da 7 a 20 giorni)PRECOCI ( da 7 a 20 giorni)
RITARDATI ( da 1 mese a 1 anno)
TARDIVI ( a distanza di anni)
LE CELLULE NEOPLASTICHE ACQUISISCONO NUOVE
CARATTERISTICHE IN:
• PROLIFERAZIONE
• ADESIONE
• INVASIONE E MIGRAZIONE• INVASIONE E MIGRAZIONE
• METASTATIZZAZIONE
• NEOANGIOGENESI
• INIBIZIONE DELLA APOPTOSI
HANAHAN & WEINBERG 2000
LE CELLULE NEOPLASTICHE ACQUISISCONO NUOVE
CARATTERISTICHE IN:
• CRESCITA INCONTROLLATA
• IMMORTALITA’ REPLICATIVA
• PROGRAMMAZIONE DI NUOVE VIE
METABOLICHE ED ENERGETICHE
HANAHAN & WEINBERG 2011
FARMACI A BERSAGLIO
MOLECOLARE: CHE COSA CAMBIA
TARGET: le conoscenze dei meccanismi molecolari della trasformazione neoplastica
hanno identificato delle aberrazioni specifiche o legate in parte allo sviluppo
tumorale.tumorale.
FARMACI
La Chimica combinatorialeconcetto di “druggable
FARMACI A BERSAGLIO
MOLECOLARE: CHE COSA CAMBIA
le conoscenze dei meccanismi molecolari della trasformazione neoplastica
hanno identificato delle aberrazioni specifiche o legate in parte allo sviluppo
tumorale.tumorale.
FARMACI
combinatoriale ha introdotto il druggable” target.
Bersagli della terapia molecolare
• Fattori di crescita e recettori
• Trasduttori di segnali
• Regolatori del ciclo cellulare
• Modulatori di apoptosi
• Fattori di trascrizione
• Fattori angiogenetici
• Interazioni cellula stroma
Bersagli della terapia molecolare
Fattori di crescita e recettori
Trasduttori di segnali
Regolatori del ciclo cellulare
Modulatori di apoptosi
Fattori di trascrizione
Interazioni cellula stroma
Oncologia tradizionale:
effetto diluizione del risultato
10% RR10% RR
Oncologia tradizionale:
effetto diluizione del risultato
10% RR10% RR
Da target therapy
a terapia personalizzata
Identificare il 10% dei Identificare il 10% dei
pazienti con pazienti con
alterazioni molecolari alterazioni molecolari
Da target therapy
a terapia personalizzata
100% 100%
RisposteRisposte
Sperimentazione preclinica
• Identificazione e validazione di bersagli
• Ideazione e sintesi di nuove molecole
• Screening e test farmacologici dei composti
• Selezione di composti per la
sperimentazione clinica
Sperimentazione preclinica
Identificazione e validazione di bersagli
Ideazione e sintesi di nuove molecole
Screening e test farmacologici dei composti
Selezione di composti per la
sperimentazione clinica
I QUATTRO PRINCIPI DELLA TARGET
THERAPY
• Proof of target:il target ha una relazione
causale con la patogenesi tumorale.
• Proof of principle:c’è una interazione fra
farmaco e target.farmaco e target.
• Proof of concept: il target è rilevante nei
tumori umani
• Proof of activity: l’attività antitumorale
dipende dalla interazione farmaco
I QUATTRO PRINCIPI DELLA TARGET
THERAPY
il target ha una relazione
causale con la patogenesi tumorale.
c’è una interazione fra
il target è rilevante nei
l’attività antitumorale
dipende dalla interazione farmaco-recettore.
I Target potenziali: signaling pathways target
1. Recettori di membrana: EGFR,HER,HGF/
2. Pathways intracellulari: PI3K/Akt
3. Modificatori della struttura delle proteine3. Modificatori della struttura delle proteine
Inibitori Ubiquitina-proteasomi
4. Anormalità epigenetiche: DNAmetiltrasferasi,Istone
5. Fattori circolanti : VEGF, caloni
I Target potenziali: signaling pathways target
EGFR,HER,HGF/Met,IGFR, Kit, PDGFR,
Akt/mTOR;MAPK, Hedgehog
Modificatori della struttura delle proteine: Heat shock Protein; Modificatori della struttura delle proteine: Heat shock Protein;
DNAmetiltrasferasi,Istone deacetilasi
caloni
I Target pluripotenti:angiogenesi
• Antiangiogenetici: Talidomide,Lenolidamide,Angiostatina,
Fibronectina,Eparinoidi,Endo
Fattori inibitori plasminogeno(PAI),Fattori inibitori plasminogeno(PAI),
Retinoidi, Inibitori metalloproteinasi,
TGFRbeta,Trombospondina,Bevacizumab, Sunitinib,
mTORi
pluripotenti:angiogenesi
Talidomide,Lenolidamide,Angiostatina,
dostatina, Interferoni,
Fattori inibitori plasminogeno(PAI),Fattori inibitori plasminogeno(PAI),
Retinoidi, Inibitori metalloproteinasi,
TGFRbeta,Trombospondina,Bevacizumab, Sunitinib,
I Target potenziali:niche e metastasi ossee
Inibitori di RANK RANK L:Inibitori di RANK RANK L:
Acido Zoledronico, Pamidronato, Denosumab
•
I Target potenziali:niche e metastasi ossee
Zoledronico, Pamidronato, Denosumab
I Target potenziali:apoptosi
• Proapoptotici:Bax,Bak;Bok; Bad Bid; Puma; Noxa;Bmf
• Antiapoptotici: Bcl2, Bcl-X, Bcl• Antiapoptotici: Bcl2, Bcl-X, Bcl
I Target potenziali:apoptosi
:Bax,Bak;Bok; Bad Bid; Puma; Noxa;Bmf
X, Bcl-W; Mcl-1; Boo,A1X, Bcl-W; Mcl-1; Boo,A1
I Target potenziali:DNA rep
delle chinasi della mitosi
1. PARP inibitori
2. Regolatori di Aurora Chinasi, Regolatori di Check P
repair gene mutation, Inibitori
delle chinasi della mitosi
Regolatori di Aurora Chinasi, Regolatori di Check Point
TOSSICITA’ DEI NUOVI
FARMACI A BERSAGLIO
MOLECOLARE
TOSSICITA’ DEI NUOVI
FARMACI A BERSAGLIO
MOLECOLARE
Immunoterapia
• Attiva naturale: nessun risultato
• Attiva artificiale: BCG nel ca• Attiva artificiale: BCG nel ca
• Passiva naturale: nessun risultato
• Passiva artificiale: Ipilimumab
Immunoterapia
Attiva naturale: nessun risultato
ca vescica (????)ca vescica (????)
Passiva naturale: nessun risultato
Ipilimumab
Ipilimumab
• Diarrea, nausea e vomito, dolori addominali
• Epatopatia
• Rash cutaneo• Rash cutaneo
• Ipotiroidismo
• Disturbi neurologici
Ipilimumab tossicità
Diarrea, nausea e vomito, dolori addominali
Conclusioni
• Ormonoterapia: raggiunto un plateau
• Chemioterapia: minor impegn
campo della sintesi estrattivacampo della sintesi estrattiva
• Target therapy: circa 400 molecole stanno giungendo sul
mercato. Come faremo a valutarle per efficacia e to
• Immunoterapia: estrema complessità
• Terapia genica: non speranze a breve termine
Conclusioni
Ormonoterapia: raggiunto un plateau
gno dell’industria soprattutto nel
: circa 400 molecole stanno giungendo sul
mercato. Come faremo a valutarle per efficacia e tossicità?
Immunoterapia: estrema complessità
Terapia genica: non speranze a breve termine