Sesquiterpeni lattonici di interesse farmacologico: proprietà strutturali e funzionali.

Parte I: eudesmanolidi

PAOLO BA1IBF;TTI (n) C CARLO GLC-LIII CI\SISOYI ( b )

(a) Istituto di Chimirn drlle Sostanza \ioturali, l'nii~errit" degli Studi. Pwupio

(b) Lnbor<itorio di Chiniicn del F<irrnuio. Istitim St~puriure di Sunitii. Xornii

I lattoiii iiatiirnli di natura terpcnoiilica P biolngicamrntr att ivi sono largamentt: diffusi nel mondo vi,grtale, in misura ininorr in qurllo animale e fra i tnptabi~liti d i microorganismi, e d a circa un trrntrnnio rrngono studiati sia dal punto di vista della loro bioattiviti, sia da quello della definizione ihimico-strutturale r i~ l l a prospettiva di rlucidarnr la r~lazione attività- s t rut tura [l-121.

I n particnlarr n d l a w r i ~ dei ;.-Iattoni sono state t,\idrneiate rnoltr$ici i. spiccate a t t iv i tà hiologichc che pongono tali composti naturali sii un piano di grandi: interesse di ricrrca [l]: att ività vitaminiche, att ività cardiachr, azioni inihitorie su gcrminaiioni di semi I. sulla crmcita di piaute, azioni citostatiche t: citotossiche, att ività carcinogeniche e antitumorali, azioni nntimicrohichr [l3], antiallrrgichr I: dermatitichr [l4, 151 r d anche attività immunologichr [lb], antischistnsnmiali [l71 e fungicide [18].

La famiglia dei .i-lattoni sesquiterprnici. costituenti naturali di molte piante [19], priiicipalmrntr della famiglia ildle Cnmpositae. prrsrnta la maggior parte d r i c a ~ i di att ività citustatiche, citotossichr. carcinogrniche e anti- nroplasticlir, r ivwtrndo pt-rciii un iiiterrsse di grande portata scientifica.

L'anpllo .i-butirro lattonico, infatti, particolarmrntr xr r-P, insaturo. t s t a to indi>iduatn qualr funzione vhimiea nw<,ssaria per una significati~ii citiitrissicità i qu<.st(* aostanzt.[20, 211, con un i n c r ~ m e n t o <I<,lla aeinnc hiologii:~ apportato da ulteriori funzioni iirsigrnatr ( p a l i carhonili insaturi [12, 23J.a nnr,lli q~ossidici 1241.

In~lagiiii c ~ ~ i i ù o t t e su sisti.nii tmsimatici [25,2hl hanno v\-ideuziato ?h<. tali Iattiirii st~squit<~rp<mici hio-attivi inibiscnno. ad wvripio, la Il,sfnfrutto- chinasi altri i.nziini sulfiilrili<:i eornr la glicogtmo siintrtasi. I'RNA lioli- rncrasi-l)Nh dilwndrntr. cnnfnrtando I'iprmsi vhr I'inibiiionr ilella crrsri ta

iuirioral~~ sia da attrilmirc alla al<:liil;iiii,ii~~ di griip1,i iiiicli~ofili sulfidrili<,i inidianti~ una r w ~ i o i w tipo-hlict~a~,l 122. 27-29] a rnrir,<i di <.nriini <:hi;i\c chc c<iritrollanu la di\isioni wlliilari~. i p i c r i vcrifirat;~ sia in riiro cli,, irr I,;-

co [21. 30-331 ed in misura ncttmi<mti. niaggiiirv rispetto ad altri agenti alchilaiiti clahsici quali In iodi i iac~~tar i i rni~l~~ [31]. hon vii.118. esclnso, innltrt.. chv una aziunr s i n fq i ca di qu~.tiiv sostanze pima wwrv svd tu nrI scnsn di una sotiraziunv d i cisteiria svpuita da una S-alcliilaziuii~ di proteifif mcta- bolicainenit~ csscnziali [25, 35, 301.

La hiuattività di tali agenti alchilaiiti i-latto~iiri sarcl~lir esplicata selctti\,animti varsib tioli o altri nnclcofili, vcrso particolari enzimi sulfi- drilici. verw s p ~ d i c i grulipi sulfidrilici entro uno stesso enzima, dipmdrn- temcntc da vari fatturi strutturali: di lipufilicità, elvttronici, strr<wchimici, ecc.

Tentativi pcr corrrlari I 'attiviti inihitoria a carico di vnzimi ai para- metri chimieti-fisici carntteristioi dei lattoni insaturi sone) stati rsperi- t i [23, 31, 371 cnn 111 scopo di individuari tra di rssi sostanze chr avessero una rin~archevolr attività biologica ed una rrl;iti\-amentr Iiassa tossicità nell'applicazionr d i tcrapic antin~oylastichr P qucsto campo di ricrrca è tutt'ora apertu ad una più profonda e definitiva soluzioni~ dr.1 problema.

I risultati attuali della applicaziont. drlla Hrlazionv Quant i t a tka At- tività-Struttura (Q.S.A.H.) in analisi rrgressiva di Hansch [30, 38, 391 o in quclla modificata di Kuhinyi [40] sulla smie dei lattoni antimicrobici e anti- tumorali ha consentito di evidcnziari la rssrmxialiià di.1 ruolo svolto dalla irisaturazioni a. p-lattoniia. iii particnlarc rsonirtilrnica 133, 41, 421. il ruolo di nna eventuali finzione epossidica [24] <. carl~oiiilira insatura [22,23]. nonche di individnarr I'idvalc carattwv lipofili> p<v il i r a sp r t< i nri liquidi cellulari, prr la interazionr con il rewitriri. r d anche per la rarattrrizzazinnc della natura delle niacrt~niol<~c»lr hiologirlii~ chc portano i siti niiclrofili.

Lo studio di:lle proprit.tà citotossich<. dr.i scaquitvrlwni Iattonici è stato <wguito sia in ritro [31, 411 su colturt: tissutali di ccllulv unianv: carrinoma della nasofaringi KB, carcinoma drllzi wrvicv ut<+iia HcLa. carcinama della l a r i n g ~ H Ep-2. carcinomi di Walkcr 253 v 250; su lirirc di wllnlp ani- mali quali qurllr dclla leucemia linfol>lastica murina 1'-388: su cellulc niodifi- cate da virus tumorale drlla scimniia (W18V a 2, 5\'40), sia in virw[44,45] su sarcomi Sa-180. carcinorni aficitici di Erlicli. I rucr rn i~ rssudativc L-1210.

Per quiwi scopi sono stati applicati metodi di drtprminaziont. dd la cit«tossicità di coinunc impirg<i [43, 4.0-SO], medianti i quali sono stati saggiati r posti a c o n h n t o nurovrosi lattoiii s~squitrrpimici naturali 1.d anclic sintetici [SI-531.

Il presente lavoro drscrivr in rassegna i nnmrrosi sesquitrrliimi lattoniri k~iolngicamentr attivi conosciuti, wddi\-isi in fainigliv chiniich(,, esponvndo per ciascuno in mnnicra sintetica, i paramrtri cliimieii-fisici utilizzati p ~ r la elucidazione della struttura mnlrrolarc r d i dati sprrimrntali drlla bio-

attività, espressa nel parametro ED,, (dose efficace che inibisce al 50 % la crescita delle cellule della linea tumorale cui si riferisce): ricordiamo che, nel caso di prodotti puri, è considerata soddisfacente una ED,, r; 10 pg/ml). 11 termine IDso (dose di irritazione) si esprime in termini di concentrazione micromolecolare (pM).

Riteniamo questa raccolta organica di dati sperimentali un utile M ma- teriale di base » per un ulteriore grado di avanzamento nella definizione sempre più approfondita ed argomentata del rapporto fra la bio-attività e la struttura chimica di questa interessante famiglia di srsquiterpeni naturali.

Abbiamo adottato un criterio di classificazione dei sesquiterpeni lattonici in esame che si basa sulle classiche suddivisioni in famiglie chimiche per wheletro di atomi di carhonio: eudesmanolidi, guaianolidi, germacranolidi, riportando per ciaacuna famiglia le strutture ricorrenti nelle più comuni sot- tofamiglie e aggiungmdo separatamente alcuni esempi di scheletri parti- colari non riconducibili alle consuete famiglie di tali composti.

Sottofainiglit di ~ud~sinanol idi ricorrenti n<.i wsqiiitirptmi lattoriiri l~iologicarniiilc attivi:

I,,,, li, . , . .* ,,,,,,,, ,,!i",, 1,. 2:; 2":

B U I B G I T I . CASINOVI

V i . - ALANTOLATTONE 17.54-561

C13H2,02, PM = 232, p. f. = 79-80 O C (Et . Pet.), [=]o = + 1650 (C = 1.77).

Isolato d a Inula helenium, grandis, rnagnijìca, racemosa, royleana, salicina, bifions (Compositae).

U. V. = (A,,.. , nm) 211 (E = 9470)

I. R . = (vM., , cm-') 1745 (y-lattone), 1645, 893, 885, 813 (esometilene), 862 ( )C = CH -)

'H-NMR = (8 ppm, CCI,, 60 Mz) 6.12 ( lH, d, J = 2 cps) e 5,57 ( lH , d, J = = 1.7 cps) esometilene, 5,17 (lH, d, J = 4 cps), H vinilico, 4,804.67 (IN, m) H lattonico, 3,49-3,63 (IH, m) H allilieo, 1.25 metile secondario, 1,11 metile terziario.

Bioattività: citotossico verso coltura di carcinoma umano della nasofaringe KB: ED,, = 1.4 pg/ml.

All~rgenico, responsabile di dermatiti da cnntatto. Alcuni dwivati stretta- mente correlati ali'alantolattone e all'iaoalantolattone sono dotati di attività antielmintica.

C,,H2,01, PM = 232, p. f. 86-88 0C (n-pentano), [ali, = + 460 (C = 0,10, in CHCI3).

Estratta da Artemisia tridentatu, Artemisia arbuscula r Frullania dilatula.

U. V. = (A, .,., nm) 206 (Ige = 4.2).

I. R. = (V,,,,, cm-', CHCI,) 1775 (y-lattone insaturo), 1660, 1452, 1290, 1254, 1146, 1133, 1034, 978, 941, 907.

'H-NMR = (8 ppm, CDCI,) 6,12 ( lH, d, J = 3 Hz) e 5,44 ( lH, d, J = 3Hz) esometilene, 4,52 ( lH, dq, J = 1,5-12 Hz) H lattonico, 2,53 ( lH, t t , J = = 11-3 Hz), 1,85 (3H, e) mctilt. vinilico, 1,11 (311, 6) nietilv trrziario.

E stata preparata anche per via sintetica.

Bioattivita da tests allergrnici è risultata attiva n ~ l l a produzione di iprr- sensibilità dermatitica sull'uomu.

C,,H2,0,, PM = 248, p. f. 151-152 oC, [%]o = + 1 L9.60 (CHCI,).

Estratto da Iva asperijolia (Compositae), Messico.

U. V. = (h,,.. , nm) 211 (C == 8730) y-lattone insaturo.

I. R . = (V,..,, cm-') 3700, 3500 (OH), 1055 (insaturazioni olctiniche), 1755 (v-lattone a, p-insaturo).

'FI-NMR = (6 ppm, CDCI,) 6,01 (IH, d, J - 1 cps) e 5,J8 ( lH, d, J - 1 cps) i.som~tilene lattonico, 4,85 ( lH , d, J - 1,s) e 4,50 (2H, m) rsometilrne non coniugato r H lattonico, 3.4 ( lH, m, J A X = 6 cps) H alcolico, 0,80 (3H, s) metile teri~ario.

Bioattività: attività citntossica verso colture di cellule KB; ED,, = 1,O ~ g j m l .

HA,bFCYI.

Xl11. - t. l i lOl.-ZÌl.\ l li, i 3 . ci. (>l /

'11-NhlR = (8 ppin. CIICI,. 250 Mllz) 6.45 ( l . l l = 2 3 He) nirtilt~iic r s t t ~ ( . m~tarr i l ico . 0.08 ( l s ) 6.05 ( l l . 1 , - 3 Hn) ~ w - m < ~ t i l ~ . i i < ~ lattoiiico. 5.61 (114: s). 5-27 (1H. d. ,l =: 2.5 1 1 ~ ) . 5.05 (111, {I, t. J rc1 =~

: 8 Hz. J,,,. =. 2 5 IIz. ,lor = - ~ 3 Hz). 4.23 (211, ABq, J = 12 Hz. :(:H2 - - OH). 3.11-3.0 (311. m. - CI#: ~-CIl2. -OH. Hr). 2:80 (211. AM di AMX. .Icr = 10 lh. .ld, 2.5 l lz . .lur = 3 !li). 2.77 (1H. m. Hii). 1,93 (311. s). 1.0-1.1 (111. in. - - C I { , . -- ( : I I , ~ ~ ). 0.90 (3li. CI. 711z).

La cunfvrrna drlla stri i t t i ir ;~ ì. s ta ta anclii. cwguits p r r analisi rrist;illugrafi- ca sii raggi \.

Bioatti\ità: a t t i \ n iri vi^« roiitrri la lviirtmiia P-388 dvl t q w , in i i i r r , contro

1 1 l . I - 2.5 (16 nil. Atti\;< ciiiltro il I'S dvl 109-152<',, T ~ s l ; c o n t r i ~ l (T;(:).

U.LRBETTI, CISINOVI

XIV. - [+l 6-EPIERIOLANINA 153,631

CIPH~bOb. PM = 350, p. f. = 124-125 OC.

Isolata da Eriophyllurn lanaturn (Compositae).

I. R. = ( v , c m CHCI*) 3620, 3450 (OH), 1762 (T-lattone x , P-in- saturo), 1712 (metacrilato), 1665, 1640.

'H-NMR = (8 ppm, CDCI,, 250 MHz) 6,36 ( lH, d, J = 2 Hz), 6,00 ( lII , s),

5,97 ( lH , d, J b , = 5 Hz), 5.77 ( lH, d, J = 2 Hz), 5.56 (IH, s), ,4,85 ( lH , q, J r d = J d c = J d i = 8 Hz), 4,22 (ZH, AB, q, Avae = 18,4 Hz. J =

= 12 Hz, CH20H), 3,51 (2H, t , - CH, - CH%OH), 3.25 ( lH, m, Ha), 2,88 (IH, m, Hc), 2 3 6 (AM di AMX, 2H, IVAM = 55.7 Hz, .J,i = = 16 Ha, Jd. = J d i = 8 Hz), 1.87 (3H, s), 1,20-1,50 (4H, m, - CH2 - CHz-), 1.07 (3H, d, J = 7 Bz).

La conferma drlla struttura è stata osrgnita mediante analisi cristallogrsfi- ca X e semi-sintesi stereospecifica.

Bioattività: attiva in vitra contro linee di cellule KB; ED,, = 1,8 ~pgjml r

&'vivo contro la leuct-mia P-388 dr-l topo in misura maggiore drlla mio- lanina id t>riolangina ( X I I - XIII): 128-168 1; in t ~ s t contro1 (TIC) a dosi da 8,0 a lh,O mg/kg in test di PS.

C,s1-IzB0~, PM = 232, p. f. 76-77 "C (n-esano). [a]" = - l130 (C 0,155, CHCI,).

Isolato da Frullania tamarisci.

'H-NMR = ( 6 ppm), 2,98 C-7, 6,17 (IN, d, J = 1.5 Hz) r 5.58 (IH, d, J = 1,s Hz) esometilenc lattonico, 5,27 (]H, d, J = 6 Hz, M), 2,95 (IN, m), 1,75 (3H, s) metile vinilico, 1,08 (3H, E) metile terziario.

Bioattività: attivo in vivo contro tumori animali P in vitro contro cellulr da carcinoma umano drlla nasofaringc KB. l3 ancht* un regolatore drlla crescita di piantp e antimitotico. Alcuni derivati drl Frullanolidv isolati da Frullania dilatola hanno mostrato una notevolr attività allergenica [67].

XVI. - IVALINA ['i. 55,671

C15H1003, PM = 248, p. f. = 130-132 OC (benzene-etere di ~etrolio), [alo =

= + 1420 (C = 1,03, CHCIJ).

Isolata Iva microcephala Nutt. e Iva imbricuta Wult (Compositae).

U. V. = (h.,,., nm) 208 (e = 11000) y-lattone a, einsaturo.

I. R. = (v,.,,, cm-') 3700, 3500 (oesidrile), 1750 (y-lattone a, &insaturo), 1600, 1645 (insaturazioni olefiniche).

'H-NMR = (8ppm, CDCI,, 60 MHz) 6.12-5,61 (ZH, d, J = 1,6 cps) eso- metilene y-lattone a, kinsaturo, 4,85-4,51 (ZH, d, J = 1.5 cps) eso- metilene non coniugato, 0,9 (3H, a) metile terziario.

Bioattivitii: attiva verso colture di cellule da oarcinoma umano della naso- faringe KB; ED5, = 0.72 pg/ml.

XVII. - IVASPEHINA 16.55, 591

C,,Hzo04, PM = 264, p. f. = 150-151 OC (da etile acetato), [a]: = + 1400 (C = 20, MeOH).

Isolato da Iva osperifolia (Compositoe). Messico.

U. V. = (h,,;, nm) 210,5 (E = 7750) y-lattone a, kinsaturo.

I. R. = (vM.,, cm-') 3650, 3450 (OH), 1760 ((y-lattunr insaturo), 1660, 1650 (insaturazioni eaometileniehe).

'H-NMR = (6 ppm, CDCI,, TMS) 6,24 e 5.59 (2H, d, J = 1 cps) esomrti- lene lattonico, 4.90 (IN, d, J = 1.5 cps) esometilenp non coniugato, 4,59 (2H, m) C-8 esometilene non coniugato, 3,s (ZH, m) alcolici secon- dari, 0,81 (3H, s) metilr terziario.

Bioattività: attiva contro colture di cellule KB; EDso = 1,6 yg/ml.

C,,H&, PM = 306, p. f. = 179-180 oC, [a]: = - 40 (C = 0,252 in MeOH).

Isolato da Liriodendron tulipifera - Nord America.

I. R. = ( v , , C ) 3620, 3520 (OH), 1770 (lattone), 1740, 1675, 1630, 1250, 1210.

M. S. = (mje) 306 (M+), 289 (M -OH), 246 (M - MeCOOH).

'H-NMR = (Gppm, CDCI,) 6.25 (lH, d, J = 3,3 Hz, C-13). 5,76 ( lH, m, C-8). 5,53 (IN, d, J = 3 Hz, C-13). 5,13 (IH, br d, J = 11 Hz, C-6). 3,57 (IH, br dd, J = 8,4 Hz; J = 6.6 Hz, C-l), 2,90 ( lH, dq, J = 11,6, 3,3, 3,0, 2,4, C-7), 2,06 (3H, s, Ac), 1,91 (3H, br s, OH) scambia con &O, 1 2 5 (3H, s, C-15).

Bioattività: citotossico contro colture di cellule KB; ED,, = 4,l pg/ml.

CISII,,O,. PM = 246, p. f. = 161-164 O C , [alo = + 3020 (MrOH).

Isolata da Helenium pinnatifidum Nutt. (Compositae).

U. V. = (AM,, , nm) 237,5 (E = 13550) chetoni a, (%insaturo disostituito, 210 y-lattone esometilenico.

I. R. = (v,,, , cm-') 1770 y-lattonr esometilruicu, 1675 chetonc insaturo, 1630 esomrtilenr.

'H-NMR = (Sppm, CDCI,, TMS) 6,09, 5.59 (2H. d, J = 1,5 cpe) esumr- tilcne, 5.83 ( lH, B, C-3), 1,95 (3H. s) mrtilr vinilicu, 1.00 (3H, 6 ) metile terziario.

Bioattività: attiva contro culture di cellule di carcinoma umano della naso- faringr KB; ED,, = 1.7 pg/ml.

Ann. I # < . Ruprr. Sonili ( 1 D R I ) 17, 255-282

n A l B C T I l . CA8iNOVI

XX. - EPITULIPIDIENOLIDE (681

C,,H2,0,, PM = 294, p. f. = 134-135 0C (benzene-esano), [a]g = + 60 (C = 0,284, MeOH).

Isolato da Liriodendron tulipifera (Magnoliaceae).

U. V. = (hm .,., nm) 210 (lg e = 4.07).

I. R. = (vM ..., CHCI,, cm-') 1770, 1740, 1675, 1640, 1210-1260.

M. S. = (m/e) 290 (M+), 248 (M-CH2CO), 230 (M-MeCOOH).

'H-NMR = (8 ppm, CDCI,) 6,18 (IH, d, J = 3.2 Hz, C-13). 5,75 (lH, m) C-8, 5,50 (IH, d, J = 3 Hz, C-13). 4.63 (IH, t, J = 11.03, C-6). 2,83 (lH, dq, J = 11,3, 3,2, 3,0, - 3, C-7), 2,46 (lH, d, J = 11.3, C-5). 2.08 (3H, s, Ac), 1,85 (3H, m, C-14). 1,20 (3H, 8, C-15).

Bioattivita: irrilevante come citotoasico, ma agente inibitorio verso larve di tarme (Portheria dispor L).

HASSECNL

XXI. - VERMOI>AI.IEA (i. 641

CIPH~,O,, PM = 360, p. f. -- olio, [a]: = + 1250 (C = 1.35, CHCI,).

Isolata da Vernonia amigdalino Del. - Etiopia.

U. V. = (h., , nm, MrOH) 210 (C = 20000).

I . R . = (v,,, , cm-', KBr) 3424 (OH), 1773 e 1628 y-lattonr a, p-iiisaturo, 1721 6-lattone a, p-insaturo, 1261, 1169, 1150, 978, 819.

'H-NMR = (8ppm, CDCI,, TMS), 6,74 ( l H , d , J = 1 He, C-15), 6.00 (2H, br 8, C-15 e metilene- dell'OH-metacrilato), 6.23 ( lH, d, J = 3 Hz. C-13), 5.42 (3H, m, C I , C-2). 4,59 ( lH , d, 14 Hz, C-14), 4,12 ( lH, d, 14 Hz, C-14), 4,37 (2H, 6 , CH20H mrtacrilico), 2.70 ( l H , br 8, -OH, scamhiabilr con D,O).

Bioattiviti: attiva contro crllulr tisatitali da careinoms umano dclla naso- faringr KB: ED,, = 1,8 &ml.

II.+HUETTI, CASINOVI

XXII. - VERNOLAPINA [l, 26,701

Cl,Hl,OS, PM = 276, p. f. = 179-160 oC, [z]i,8 = + l720 (C = 1,041 in acetone).

Estratta da Vernonia hymenolepis A. Rich - Etiopia.

U. V. = (h,..,, nm, MeOH) 207 (E = 20300) y-lattone a, 8-ineaturo.

1. R. = ( M . . , cm-', CHCI,) 3390 (OH), 1770 (y-lattone a, @&saturo), 1623, 1404, 1123, 1050, 980.

M. S. = (mie) 276 (M+).

'H-NMR = (8 ppm, CDCI,, TMS) 5,4 (3H, m. C-1, C-2), 4,25 (2H, m, C-6, G8), 2,97 ( lH, m, C-5), 2,66 (IH, tt, J = 3, 10,5 Ha, C-7), 1,8 (2H, m, C-9), 6.23 (2H, d, J = 3 Ha, C-13), 6,03 (2H, d, J = 3 HI, C-13). 4 2 5 (3H, m, C-14b, C-6). 6.72 (ZH, d, l Ha, C-W), 2,13 ( W 8, OH).

Bioattivita: attiva in vitro contro colture di cellule KB, EDso = 2.0 i~gjml. r contro cellule della leucemia liofoblastica umana CCRF-CEM; ID,, = 0,034 VM [26]. Attiva in t ivo contro il carcinosarcoma intramu- * I . .

scolare Walker 256, ha avuto un t ~ s t contro1 (TIC) del 32 ED,, - 0.43 IL# [78]. F: risultata inoltre attiva p a l e inibitrice della cr~scita del grano (dal 20 a11'80 %), C = 5-50 !yglml [70].

XXil l . - L-] DEOSSiVEKNOl.EPInI (53. i l ]

Preparata per semi-sintesi a partire dalla Vernnlepina (XXII).

I. R. = (vH,,, cm-', CHCI,) 3015, 2940. 2910, 2850, 1770 (7-lattone), 1720 (8-lattone), 1670, 1620. 1405, 1340. 1305. 1287, 1250, 1210, 1160, 1130, 1080, 1065, 1010, 990. 950.

'H-NMR = (apprn, CDCI,, 250 MHz) 7,71 (1H. s), 6,17 (111, d, J - 2.5 Hz), 5,91 ( lH, s), 5,50 ( lH, d, J = 2.5 Hz), 5,3-5,8 (8 linee 3H, sistema vinilico), 4,40 (AB, q, 2H, J = 12 Hz, A v A ~ = 81,2 Hz), 3.97 ( lH, t, J = l1 Hz), 3-00 (lH, d, 11 Hz).

Bioattivith: inibitore della crescita di colture di cellule della leucemia linfn- blastica umana CCRF-CEM caratterizzate da una enorme richiesta di cisteina esogena. ID,, = 0,035 pM.

BUISETTl. USINOVI

XXIV. - DIIDRODEOSSIVERNOLEPINA [52,7$]

Preparata per semi-sintesi a partire dalla Vernolepina (XXII).

I. R. = (v,,,., cm-', CHCI,) 1770 (y-lattone), 1715 (blattone), 1670, 1620 (insaturazioni).

M. S. = (m/e) 262 (M').

'H-NMR = (8 ppm, CDCI,) 6,72 (lH, s), 6.14 (IH, d, J = 3 a ) , 5.88 ( lHi 0). 5,46 (lH, d, 3 Hz), 4,22 (ZH, AB, q, J = 13 Hz, AvAs = 99.3 a ) , 3,90 (IH, t, J = l1 Hz), 3,72 (IH, m), 0.94 (3H, t, J = 7 Hz).

Bioattività: inibitore della crescita di colture di cellule della leucemia linfo- blastica umana CCRF-CEM: ID, = 0,035 pM.

C16H1'05. PM = 276, p. f. = amorfa, [E]], = - 620 (acetone)

Estratta da Vwnonia h.yrnmenolepis A. Rich - Etiopia

U. V. = (h., , nm, MeOH) 210 (e = 20000).

I. R . = (v,., , cm-', CHCI,) 3597, 3436 (OH), 304,9, 2932, 1776 (y-lattone). 1727 (8-lattonr), 1675, 1626.

M. S. = (m/.) 276 (M').

'H-NMR = (8 ppm, piridina-d5. TMS, 60 MHz), 5,s (2H, m, C-I, C-2), 2,84 (1H: m, C-5). 4,28 (IH, t , J = 10 Hz, C-6), 2,92 (IN, t i , J = 3,10 Hz. 4 3 4 (1H, m, C-a), 2 8 0 (2H, m. C 9 ) . 6.3 (2H, d, J = 3 Hz, C-13), 4,48 (IN, d, J = 11 Hz, C-14". 4,39 ( lH , dd, J = 11,2, C-14", 6.87 ( lH, d, J = 2 Hz, C-15"), 5:9 (IN, br s, -OH).

Bioattività: attiva i n uitro contro cellule KB; ED,, = 20 p g h l . Attiva in vivo contro il carcinoma Walkrr 256 con T/C 63 (5-8 mgjkg).

Ricevuto il 15 dicembre 1980. Acceuura il 5 gennaio 1981.

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