ABORTO FARMACOLOGICO: METODICHE A CONFRONTO ALLO... · ABORTO FARMACOLOGICO: METODICHE A CONFRONTO...

ABORTO FARMACOLOGICO:ABORTO FARMACOLOGICO:METODICHE A CONFRONTOMETODICHE A CONFRONTO

Dott.ssa Susanna Santagni, Dott.ssa Stefania VecchiStruttura complessa di Ostetricia-GinecologiaAzienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

MOLECOLE UTILIZZATE PER LMOLECOLE UTILIZZATE PER L’’INTERRUZIONE INTERRUZIONE FARMACOLOGICA DI GRAVIDANZA:FARMACOLOGICA DI GRAVIDANZA:

�� METHOTREXATEMETHOTREXATE

�� PROSTAGLANDINE PROSTAGLANDINE ( Sulprostone, Gemeprost, Misoprostolo)( Sulprostone, Gemeprost, Misoprostolo)�� PROSTAGLANDINE PROSTAGLANDINE ( Sulprostone, Gemeprost, Misoprostolo)( Sulprostone, Gemeprost, Misoprostolo)

�� MIFEPRISTONEMIFEPRISTONE

I metodi farmacologici di aborto del I metodi farmacologici di aborto del II°° trimestretrimestreprevedono le differenti combinazioni dei 3 farmaci prevedono le differenti combinazioni dei 3 farmaci

sopracitatisopracitati

METHOTREXATEMETHOTREXATE

Antagonista dellAntagonista dell’’acido folico, inibisce la sintesi acido folico, inibisce la sintesi purinica e pirimidinica, sviluppando unpurinica e pirimidinica, sviluppando un’’azione azione citotossica nei confronti del trofoblasto.citotossica nei confronti del trofoblasto.

Ampio utilizzo nel trattamento medico delle gravidanze Ampio utilizzo nel trattamento medico delle gravidanze Ampio utilizzo nel trattamento medico delle gravidanze Ampio utilizzo nel trattamento medico delle gravidanze ectopiche tubariche, non complicate.ectopiche tubariche, non complicate.

Dal 1993 utilizzo nellDal 1993 utilizzo nell’’aborto farmacologico fino aborto farmacologico fino alla 7alla 7°° settimana di amenorrea, in settimana di amenorrea, in combinazione con Misoprostolo, che viene combinazione con Misoprostolo, che viene somministrato dopo 3somministrato dopo 3--7 gg dal Methotrexate.7 gg dal Methotrexate.

I dati della letteraturaI dati della letteratura�� Creinin 1995Creinin 1995: : ““maggior efficacia del regime con Misoprostolo maggior efficacia del regime con Misoprostolo

somministrato dopo 7 gg dal MTX rispetto a quello a 3 giorni doposomministrato dopo 7 gg dal MTX rispetto a quello a 3 giorni dopo””..

�� Creinin 2000Creinin 2000: : ““tasso di successo del 92% con il regime MTX 50 mg tasso di successo del 92% con il regime MTX 50 mg + Misoprostolo 800 mcg per via vaginale, somministrato 6+ Misoprostolo 800 mcg per via vaginale, somministrato 6--7 giorni 7 giorni dopodopo””..

�� Kulier 2005, Meckstroth 2003Kulier 2005, Meckstroth 2003: : ““Non esistono differenze nelle % di Non esistono differenze nelle % di �� Kulier 2005, Meckstroth 2003Kulier 2005, Meckstroth 2003: : ““Non esistono differenze nelle % di Non esistono differenze nelle % di successo con le diverse vie di somministrazione del MTX ( per os, successo con le diverse vie di somministrazione del MTX ( per os, im)im)””..

�� Wiebe 2002,Wiebe 2002, RCT su 1042 donne, a confronto due regimi RCT su 1042 donne, a confronto due regimi farmacologici: MTX/Misoprostolo (50mg im/800mcg per via farmacologici: MTX/Misoprostolo (50mg im/800mcg per via vaginale) e RU486/Misoprostolo (600mg per os/400 mcg per os): vaginale) e RU486/Misoprostolo (600mg per os/400 mcg per os): ““efficacia, effetti collaterali e complicanze simili ma il regime efficacia, effetti collaterali e complicanze simili ma il regime RU486/Misoprostolo ha un azione più rapida e una maggior RU486/Misoprostolo ha un azione più rapida e una maggior accettabilità da parte della pazienteaccettabilità da parte della paziente””..

PROSTAGLANDINEPROSTAGLANDINE

Agiscono sulla cervice uterina e causano contrazioni Agiscono sulla cervice uterina e causano contrazioni uterine.uterine.

Il loro impiego come farmaci per indurre lIl loro impiego come farmaci per indurre l’’interruzione di interruzione di gravidanza è noto dal 1960.gravidanza è noto dal 1960.

Vi rientrano:Vi rientrano:Vi rientrano:Vi rientrano:

�� GEMEPROST (impiego per via vaginale, dose 0.5GEMEPROST (impiego per via vaginale, dose 0.5--1 mg)1 mg)

�� MISOPROSTOLO (impiego per via vaginale, orale, MISOPROSTOLO (impiego per via vaginale, orale, buccale e sublinguale, dosi da 400 a 800 mcg)buccale e sublinguale, dosi da 400 a 800 mcg)

�� SULPROSTONESULPROSTONE

MISOPROSTOLOMISOPROSTOLO

EE’’ la prostaglandina più utilizzata al mondo per la prostaglandina più utilizzata al mondo per ll’’aborto farmacologico (legale e illegale).aborto farmacologico (legale e illegale).

-- È un farmaco economico e di pratico utilizzoÈ un farmaco economico e di pratico utilizzo

-- Conservazione del farmaco a temperatura ambienteConservazione del farmaco a temperatura ambiente-- Conservazione del farmaco a temperatura ambienteConservazione del farmaco a temperatura ambiente

-- In Italia il suo utilizzo è consentito per la prevenzione In Italia il suo utilizzo è consentito per la prevenzione e il trattamento delle il trattamento dell’’ulcera gastrica.ulcera gastrica.

-- Utilizzo in ambito Ostetrico/Ginecologico solo con la Utilizzo in ambito Ostetrico/Ginecologico solo con la procedura dei farmaci procedura dei farmaci ““offoff--labellabel””..

Impiego del Misoprostolo come farmaco unico per Impiego del Misoprostolo come farmaco unico per ll’’aborto del I trimestreaborto del I trimestreI dati di letteraturaI dati di letteratura

�� Carbonell 1997Carbonell 1997: : ““tasso di successo superiore al 90% nelltasso di successo superiore al 90% nell’’aborto aborto fino al 63fino al 63°° giorno di amenorrea, utilizzando fino a 3 dosi da 800 giorno di amenorrea, utilizzando fino a 3 dosi da 800 mcg, per via vaginalemcg, per via vaginale””..

�� Meckstroth 2003Meckstroth 2003: : ““ ll’’assunzione orale di Misoprostolo è meno assunzione orale di Misoprostolo è meno �� Meckstroth 2003Meckstroth 2003: : ““ ll’’assunzione orale di Misoprostolo è meno assunzione orale di Misoprostolo è meno efficace rispetto a quella vaginale (RR 3.0, IC 95%) e comporta efficace rispetto a quella vaginale (RR 3.0, IC 95%) e comporta maggiori effetti collaterali ( nausea, vomito, diarrea)maggiori effetti collaterali ( nausea, vomito, diarrea)””..

�� Kulier 2005Kulier 2005::”” la prostaglandina assunta da sola presenta minor la prostaglandina assunta da sola presenta minor efficacia rispetto al regime combinato con Mifepristone con RR efficacia rispetto al regime combinato con Mifepristone con RR

1.41.4--3.75 (IC 95%)3.75 (IC 95%)””..

GEMEPROSTGEMEPROST

Analogo delle prostaglandine E1Analogo delle prostaglandine E1

I dati della letteraturaI dati della letteratura

-- WHO 2003: WHO 2003: riconosce lriconosce l’’impiego diffuso di Gemeprost impiego diffuso di Gemeprost -- WHO 2003: WHO 2003: riconosce lriconosce l’’impiego diffuso di Gemeprost impiego diffuso di Gemeprost nellnell’’induzione dellinduzione dell’’aborto del II trimestre al dosaggio di aborto del II trimestre al dosaggio di 1 mg ogni 3 ore per un massimo di 5 dosi nelle 24 ore, 1 mg ogni 3 ore per un massimo di 5 dosi nelle 24 ore, eventualmente ripetibile per altre 24 ore.eventualmente ripetibile per altre 24 ore.

MIFEPRISTONE (RU486)MIFEPRISTONE (RU486)

Antagonista recettoriale steroideo con affinità ai R del Antagonista recettoriale steroideo con affinità ai R del progesterone 5 volte superiore rispetto al progesterone progesterone 5 volte superiore rispetto al progesterone

endogenoendogeno

Determina:Determina:

-- Necrosi della deciduaNecrosi della decidua

-- Azione sui vasi endometriali, riducendo lAzione sui vasi endometriali, riducendo l’’irrorazione del irrorazione del -- Azione sui vasi endometriali, riducendo lAzione sui vasi endometriali, riducendo l’’irrorazione del irrorazione del tessutotessuto

-- Aumento dellAumento dell’’eccitabilità muscolare miometrialeeccitabilità muscolare miometriale

-- Dilatazione canale cervicaleDilatazione canale cervicale

Presenta anche affinità per altri recettori quali quelli del Presenta anche affinità per altri recettori quali quelli del cortisolo, con azione antiglucocorticoide.cortisolo, con azione antiglucocorticoide.

.....dal 9 dicembre 2009 sul supplemento ordinario n. 229 .....dal 9 dicembre 2009 sul supplemento ordinario n. 229 alla Gazzetta Ufficiale è stata pubblicata lalla Gazzetta Ufficiale è stata pubblicata l’’autorizzazione autorizzazione allall’’immissione in commercio del medicinale Myfegine immissione in commercio del medicinale Myfegine (mifepristone) per uso umano, con le seguenti (mifepristone) per uso umano, con le seguenti indicazioni terapeutiche:indicazioni terapeutiche:

oo Interruzione medica di gravidanza intrauterina in corsoInterruzione medica di gravidanza intrauterina in corso

oo Rilasciamento e dilatazione della cervice uterina, prima Rilasciamento e dilatazione della cervice uterina, prima oo Rilasciamento e dilatazione della cervice uterina, prima Rilasciamento e dilatazione della cervice uterina, prima delldell’’interruzione chirurgica della gravidanza, nel corso interruzione chirurgica della gravidanza, nel corso del I trimestredel I trimestre

oo Preparazione allPreparazione all’’azione degli analoghi delle azione degli analoghi delle prostaglandine nellprostaglandine nell’’interruzione terapeutica della interruzione terapeutica della gravidanza (oltre il I trimestre)gravidanza (oltre il I trimestre)

oo Induzione del travaglio di parto in caso di morte Induzione del travaglio di parto in caso di morte intrauterina del feto.intrauterina del feto.

Altri impieghi clinici del RU486 o Altri impieghi clinici del RU486 o potenziali usi proposti alla ricercapotenziali usi proposti alla ricerca

�� Induzione farmacologica al travaglioInduzione farmacologica al travaglio

�� Contraccezione/contraccezione dContraccezione/contraccezione d’’emergenzaemergenza

�� Terapia medica dellTerapia medica dell’’endometriosiendometriosi

�� Fibromi uteriniFibromi uterini

�� K mammellaK mammella

�� Morbo di Cushing da produzione ectopica di Morbo di Cushing da produzione ectopica di ACTHACTH

�� Tumori con recettori per progesteroneTumori con recettori per progesterone

�� LeiomiosarcomaLeiomiosarcoma

�� MeningiomaMeningioma

RU486/PROSTAGLANDINERU486/PROSTAGLANDINEI possibili regimi in associazioneI possibili regimi in associazione

�� La dose La dose raccomandata dai produttori ed approvata dalla FDA raccomandata dai produttori ed approvata dalla FDA prevede lprevede l’’utilizzo fino al 49utilizzo fino al 49°° giorno di amenorrea di:giorno di amenorrea di:

-- 600 mg di Mifepristone per os600 mg di Mifepristone per os

seguito a 48 h di distanza daseguito a 48 h di distanza da

-- 400 mcg di misoprostolo per os 400 mcg di misoprostolo per os

La dose indicata nel La dose indicata nel documento del WHO 2003 documento del WHO 2003 ““Safe abortion: Safe abortion: �� La dose indicata nel La dose indicata nel documento del WHO 2003 documento del WHO 2003 ““Safe abortion: Safe abortion: technical and policy guidance for health systemstechnical and policy guidance for health systems”” validovalido fino al 63fino al 63°°giorno di amenorrea: giorno di amenorrea:

-- 200 mg di Mifepristone per os200 mg di Mifepristone per os

seguito a 36seguito a 36--48 h di distanza da48 h di distanza da

-- 1 mg di Gemeprost per via vaginale oppure 1 mg di Gemeprost per via vaginale oppure

-- 800 mcg di Misoprostolo vaginale oppure800 mcg di Misoprostolo vaginale oppure

-- 400 mcg di Misoprostolo per os (fino al 49400 mcg di Misoprostolo per os (fino al 49°° giorno di giorno di amenorrea).amenorrea).

RU486/RU486/PROSTAGLANDINE IN EUROPAPROSTAGLANDINE IN EUROPAFRANCIA, UK, SVEZIAFRANCIA, UK, SVEZIA

REGIMI DIFFUSI:REGIMI DIFFUSI:600 mg di 600 mg di MifepristoneMifepristone ++

-- GemeprostGemeprost per via per via vaginale in vaginale in SveziaSvezia e e UKUK

REGIMI ALTERNATIVI:REGIMI ALTERNATIVI:-- Royal college of Obstet and Royal college of Obstet and

Gynaec (RCOG) raccomanda Gynaec (RCOG) raccomanda ll’’uso di 200 mg di Mifepristoneuso di 200 mg di Mifepristone

-- UK e Svezia, associazione con: UK e Svezia, associazione con:

Praticabile fino al 49Praticabile fino al 49°°°°°°°° gg in Francia e fino al 63gg in Francia e fino al 63°°°°°°°° gg in UK e gg in UK e Svezia Svezia

-- MisoprostolMisoprostoloo per per osos o per o per via vaginale o via vaginale o GemeprostGemeprostper via vaginale in per via vaginale in FranciaFrancia

-- UK e Svezia, associazione con: UK e Svezia, associazione con:

-- misoprostolo se < 49 ggmisoprostolo se < 49 gg

-- Gemeprost tra 50Gemeprost tra 50--63 gg per 63 gg per evidenze di maggiore efficaciaevidenze di maggiore efficacia

Le pz restano ricoverate fino a 3 h dopo la somministrazione delle prostaglandine o fino all’espulsione del prodotto del concepimento

Follow up dopo 1-2 settimane per eseguire controllo ecografico

Marzo 2001 Agence National d’Accéditation et d’évalutation en Santé (ANAES) raccomanda:- 200 mg di Mifepristone se <49 gg (ad oggi resta scarsamente diffuso in Francia)- riconosce sicuro l’attuazione dell’aborto medico fino al 63° giorno di amenorrea e la somministrazione a casa delle prostaglandine


�� Dose del MifepristoneDose del Mifepristone::

-- Kulier (Cochrane) 2011Kulier (Cochrane) 2011: : ““non vi sono non vi sono differenze nel tasso di fallimenti confrontando i differenze nel tasso di fallimenti confrontando i dosaggi di 200 mg e 600 mg di Mifepristone dosaggi di 200 mg e 600 mg di Mifepristone (RR 1.07, 0.87(RR 1.07, 0.87--1.32, IC 95%)1.32, IC 95%)””..(RR 1.07, 0.87(RR 1.07, 0.87--1.32, IC 95%)1.32, IC 95%)””..

-- Lièvre 2009Lièvre 2009: : ““Mifepristone 200 mg vs. 600 Mifepristone 200 mg vs. 600 mg comporta un incremento dellmg comporta un incremento dell’’1% di 1% di ongoing pregnancyongoing pregnancy””..

Analysis 1.1. Comparison 1 combined regimen mifepristone/prostaglandin: dose of mifepristone, Outcome1 failure to achieve complete abortion.

Review: Medical methodsfor first trimester abortion

Comparison: 1 combined regimen mifepristone/prostaglandin:dose of mifepristone

Outcome: 1 failure to achieve complete abortion

Study or subgroup Treatment Control Risk Ratio Weight Risk Ratio

n/N n/N M-H,Fixed,95%CI M-H,Fixed,95%CI

1 all

McKinley 1993 M600po 7/110 7/110 2.2 % 1.00 [ 0.36, 2.76 ]

von Hertzen 2009 72/1061 85/1062 27.3 % 0.85 [ 0.63, 1.15 ]

WHO 2000 M400po 95/797 85/792 27.4 % 1.11 [ 0.84, 1.46 ]

WHO 2001 GP1pv 37/447 34/449 10.9 % 1.09 [ 0.70, 1.71 ]

WHO 1993 GP1pv 22/393 24/396 7.7 % 0.92 [ 0.53, 1.62 ]

WHO 2001 MI200/50 51/650 72/574 24.5 % 0.63 [ 0.44, 0.88 ]

Subtotal (95% CI) 3458 3383 100.0 % 0.90 [ 0.77, 1.05 ]Total events: 284 (Treatment), 307 (Control)

Heterogeneity: Chi2 = 7.54, df = 5 (P = 0.18); I2 =34%

Test for overall effect: Z = 1.33 (P = 0.18)

2 600mg vs200mg

McKinley 1993 M600po 7/110 7/110 4.7 % 1.00 [ 0.36, 2.76 ]

WHO 2000 M400po 95/797 85/792 56.8 % 1.11 [ 0.84, 1.46 ]

WHO 2001 GP1pv 37/447 34/449 22.6 % 1.09 [ 0.70, 1.71 ]

WHO 1993 GP1pv 22/393 24/396 15.9 % 0.92 [ 0.53, 1.62 ]

Subtotal (95% CI) 1747 1747 100.0 % 1.07 [ 0.87, 1.32 ]Total events: 161 (Treatment), 150 (Control)

Heterogeneity: Chi2 = 0.36, df = 3 (P = 0.95); I2 =0.0%

Test for overall effect: Z = 0.64 (P = 0.52)

0.1 0.2 0.5 1 2 5 10

Favours higher dose Favours lower dose

(Continued . . . )


�� Tipo di prostaglandina in combinazione con RU486Tipo di prostaglandina in combinazione con RU486::

-- Bartley 2001: Bartley 2001: ““maggior rischio di aborto interno/aborto maggior rischio di aborto interno/aborto incompleto (RR 2.86, 1.14incompleto (RR 2.86, 1.14--7.18, IC 95%) con 7.18, IC 95%) con Gemeprost 0.5 mg per via vaginale vs. Misoprostolo Gemeprost 0.5 mg per via vaginale vs. Misoprostolo 800 mcg per via vaginale800 mcg per via vaginale”” mentrementre ““maggiori effetti maggiori effetti 800 mcg per via vaginale800 mcg per via vaginale”” mentrementre ““maggiori effetti maggiori effetti collaterali del misoprostolo, quali vomito (RR 1.49, collaterali del misoprostolo, quali vomito (RR 1.49, 1.061.06--2.10, IC 95%) e diarrea ( RR 2.66,1.352.10, IC 95%) e diarrea ( RR 2.66,1.35--5.26, 5.26, IC 95%) vs. Gemeprost per via vaginale.IC 95%) vs. Gemeprost per via vaginale.

Non vi sono infine differenze nei tassi di ongoing Non vi sono infine differenze nei tassi di ongoing pregnancypregnancy””..


�� Dosaggio della prostaglandina:Dosaggio della prostaglandina:

GEMEPROSTGEMEPROST

-- Rodger 1989, WHO 2001: Rodger 1989, WHO 2001: ““ non vi sono non vi sono differenze statisticamente significative tra differenze statisticamente significative tra gemeprost 0.5 mg e 1 mg nel tasso di fallimentigemeprost 0.5 mg e 1 mg nel tasso di fallimenti””

MISOPROSTOLOMISOPROSTOLOMISOPROSTOLOMISOPROSTOLO

-- Coyaji 2007: Coyaji 2007: ““tasso di fallimento e di effetti tasso di fallimento e di effetti collaterali simili tra 400 mcg vs. 800 mcg di collaterali simili tra 400 mcg vs. 800 mcg di misoprostolo per os, MENTRE misoprostolo misoprostolo per os, MENTRE misoprostolo 800 mcg comporta un più basso tasso di 800 mcg comporta un più basso tasso di ongoing pregnancy (RR 0.10, 0.01ongoing pregnancy (RR 0.10, 0.01--0.76, IC 0.76, IC 95%).95%).


�� Via di somministrazione del misoprostolo:Via di somministrazione del misoprostolo:

-- El Refaey 1995, Schaff 2000: El Refaey 1995, Schaff 2000: ““ incremento incremento statisticamente significatico dei fallimenti con statisticamente significatico dei fallimenti con misoprostolo 800 mcg per os rispetto alla via misoprostolo 800 mcg per os rispetto alla via vaginale (RR 3.05, 1,98vaginale (RR 3.05, 1,98--4.70, IC 95%). Inoltre 4.70, IC 95%). Inoltre nausea e diarrea sono più freqenti con la nausea e diarrea sono più freqenti con la somministrazione orale (RR 1.13, 1.02somministrazione orale (RR 1.13, 1.02--1.25, IC 1.25, IC

via oralevs.

via vaginalesomministrazione orale (RR 1.13, 1.02somministrazione orale (RR 1.13, 1.02--1.25, IC 1.25, IC 95%).95%).

-- Hamoda 2005, Tang 2003: Hamoda 2005, Tang 2003: ““ non vi sono non vi sono differenze nel tasso di fallimento o nel differenze nel tasso di fallimento o nel

numero di casi che necessitano lnumero di casi che necessitano l’’intervento intervento chirurgico MA (chirurgico MA (Tang 2003Tang 2003) vengono riportati ) vengono riportati un significativo maggior numero di donne con un significativo maggior numero di donne con effetti collaterali (nausea, vomito, diarrea) effetti collaterali (nausea, vomito, diarrea) con la via subcon la via sub--linguale.linguale.

via sublinguale

vs.via vaginale


�� Via di somministrazione del misoprostolo:Via di somministrazione del misoprostolo:

-- Winikoff 2008: Winikoff 2008: ““ entro il 49entro il 49°° giorno digiorno diamenorrea, il tasso di fallimento e di amenorrea, il tasso di fallimento e di gravidanze in evoluzione è simile nei due gravidanze in evoluzione è simile nei due gruppi MENTRE vi è un numero minore di gruppi MENTRE vi è un numero minore di donne che lamentano nausea con la donne che lamentano nausea con la

mucosa buccalevs.

via orale

donne che lamentano nausea con la donne che lamentano nausea con la somministrazione oralesomministrazione orale

-- Raghavan 2009: Raghavan 2009: ““ la via sublinguale la via sublinguale presenta minor rischi di aborto interno opresenta minor rischi di aborto interno oincompleto rispetto alla somministrazione per incompleto rispetto alla somministrazione per os (RRv0.21, 0.06os (RRv0.21, 0.06--0.72, IC 95%) MA non vi 0.72, IC 95%) MA non vi sono differenze nel tasso di effetti collaterali.sono differenze nel tasso di effetti collaterali.

via sublingualevs.

via orale


�� Intervallo di tempo tra RU486/ProstaglandineIntervallo di tempo tra RU486/Prostaglandine

-- Creinin 2001, Guest 2007: Creinin 2001, Guest 2007: ““tasso di fallimenti minore tasso di fallimenti minore quando misoprostolo viene somministrato dopo 36quando misoprostolo viene somministrato dopo 36--48 ore 48 ore rispetto ad un intervallo a 6 ore rispetto ad un intervallo a 6 ore dalldall’’RU486 (RR 0.39, RU486 (RR 0.39, 0.240.24--

0.65, IC 95%), senza differenze nel tasso di effetti collaterali0.65, IC 95%), senza differenze nel tasso di effetti collaterali””

-- Creinin 2004, 2007: Creinin 2004, 2007: ““Misoprostolo 800 mcg per via Misoprostolo 800 mcg per via vaginale vaginale risulta più efficace dopo 23risulta più efficace dopo 23--25 ore da RU486 200 mg 25 ore da RU486 200 mg risulta più efficace dopo 23risulta più efficace dopo 23--25 ore da RU486 200 mg 25 ore da RU486 200 mg rispetto ad una somministrazione entro 6 ore (RR 0.65, rispetto ad una somministrazione entro 6 ore (RR 0.65, 0.460.46--

0.92, IC 95%)0.92, IC 95%)””

-- Von Hertzen 2009: Von Hertzen 2009: ““confrontando la somministrazione di confrontando la somministrazione di misoprostolo post 48 e post 24 misoprostolo post 48 e post 24 ore da RU486, non risultano ore da RU486, non risultano differenze statisticamente significative nel tasso di fallimento differenze statisticamente significative nel tasso di fallimento entro 49 giorni, mentre è più alto il fallimento con la dose entro 49 giorni, mentre è più alto il fallimento con la dose post 48 ore, dopo i 49 giorni (RR 1.62, 1.11post 48 ore, dopo i 49 giorni (RR 1.62, 1.11--2.38,IC 95%)2.38,IC 95%)””..

…..pertanto, riassumendo:…..pertanto, riassumendo:

�� RU486/Misoprostolo risulta un metodo efficace e RU486/Misoprostolo risulta un metodo efficace e sicuro per lsicuro per l’’aborto farmacologico del Iaborto farmacologico del I°° trimestretrimestre

�� LL’’efficacia del Mifepristone non è compromessa a efficacia del Mifepristone non è compromessa a dosaggi inferiori ( 200 mg vs. 600 mg)dosaggi inferiori ( 200 mg vs. 600 mg)

�� Misoprostolo e Gemeprost presentano uguale Misoprostolo e Gemeprost presentano uguale �� Misoprostolo e Gemeprost presentano uguale Misoprostolo e Gemeprost presentano uguale efficacia ma Misoprostolo vanta maggior praticità efficacia ma Misoprostolo vanta maggior praticità dd’’usouso

�� Sono necessari ulteriori studi relativamente Sono necessari ulteriori studi relativamente allall’’intervallo di tempo tra RU486/Misoprostolo e ad intervallo di tempo tra RU486/Misoprostolo e ad eventuali regimi combinati alternativi.eventuali regimi combinati alternativi.

IL CONFRONTO NELLE IL CONFRONTO NELLE REALTAREALTA’’ ITALIANAITALIANA

MODENA TORINOMODENA TORINO

PROTOCOLLO E PROFILO DI ASSISTENZA c/o PROTOCOLLO E PROFILO DI ASSISTENZA c/o POLICLINICO DI MODENAPOLICLINICO DI MODENA

GIORNO 0: GIORNO 0: visita ambulatorialevisita ambulatoriale

GIORNO 1 (apertura Day Hospital): GIORNO 1 (apertura Day Hospital): previa acquisizione consenso informato al previa acquisizione consenso informato al trattamento farmacologico, si somministra Mifepristone 200 mg per os trattamento farmacologico, si somministra Mifepristone 200 mg per os ��periodo di osservazione per la verifica di mancanza di reazioni avverseperiodo di osservazione per la verifica di mancanza di reazioni avverse

GIORNO 2 (facoltativo): GIORNO 2 (facoltativo): valutazione generale ed eventuale controllo ecografico valutazione generale ed eventuale controllo ecografico solo per le donne che segnalano perdite ematiche abbondanti o altri sintomi solo per le donne che segnalano perdite ematiche abbondanti o altri sintomi significativi o che richiedono assistenzasignificativi o che richiedono assistenzasignificativi o che richiedono assistenzasignificativi o che richiedono assistenza

GIORNO 3, post 48 ore (DH): GIORNO 3, post 48 ore (DH): somministrazione di Misoprostolo 2 cp (400 mcg) somministrazione di Misoprostolo 2 cp (400 mcg) per os; eventuale immunoprofilassi antiper os; eventuale immunoprofilassi anti--D D �� osservazione per un tempo non osservazione per un tempo non inferiore a 3 ore, dimissione a domicilio con appuntamento fissato per controllo inferiore a 3 ore, dimissione a domicilio con appuntamento fissato per controllo al 14al 14°° giornogiorno

GIORNO 14 (DH): GIORNO 14 (DH): visita di controllo ed ecografia per verifica completezza visita di controllo ed ecografia per verifica completezza delldell’’aborto aborto �� eventuale RCU. Compilazione e consegna della lettera di eventuale RCU. Compilazione e consegna della lettera di dimissione.dimissione.

I DATI 2011I DATI 2011IVG nIVG n°° totale 758, di cui: totale 758, di cui: -- 411 (54,2%) chirurgiche411 (54,2%) chirurgiche

-- 347 (45,8%) farmacologiche347 (45,8%) farmacologiche

RisultatiRisultatiTasso di espulsione dopo la somministrazione della sola RU486: 3,4%Tasso di espulsione dopo la somministrazione della sola RU486: 3,4%

Fallimento della metodica Fallimento della metodica 2,6%2,6% ( rispetto al dato nazionale 2011 del ( rispetto al dato nazionale 2011 del 4,6%4,6%) ) di cui:di cui:

-- gravidanze in evoluzione 0,9%gravidanze in evoluzione 0,9%10,4% le pazienti che non si sono presentati al controllo-- gravidanze in evoluzione 0,9%gravidanze in evoluzione 0,9%

-- aborto interno 1,7%aborto interno 1,7%

Effetti collateraliEffetti collaterali�� residui 4,9%, di cui:residui 4,9%, di cui:

-- 1,4 % hanno richiesto la RCU1,4 % hanno richiesto la RCU

-- 3,5 % hanno richiesto l3,5 % hanno richiesto l’’intervento medicointervento medico

�� eventi infettivi 2%eventi infettivi 2%

�� lipotimia 0,9%lipotimia 0,9%

�� vomito/epigastralgia 13,5%vomito/epigastralgia 13,5%

�� emorragia 0,86%emorragia 0,86%

si sono presentati al controlloecografico post 14 giorni

PROTOCOLLO CLINICO c/o OSPEDALE INFANTILE REGINA MARGHERITA S.ANNA di TORINO

GIORNO 1 (Ricovero Ordinario): GIORNO 1 (Ricovero Ordinario): previa acquisizione consenso informato al trattamento previa acquisizione consenso informato al trattamento farmacologico, si somministra farmacologico, si somministra Mifepristone 600 mgMifepristone 600 mg per os sincerandosi per os sincerandosi personalmente dellpersonalmente dell’’effettiva assunzioneeffettiva assunzione

GIORNO 2 (GIORNO 2 (Ricovero OrdinarioRicovero Ordinario): ): sorveglianza clinica, immunoprofilassi antisorveglianza clinica, immunoprofilassi anti--D quando D quando necessaria, valutazione per le dimissioni in caso di espulsione del materiale abortivo necessaria, valutazione per le dimissioni in caso di espulsione del materiale abortivo verificato con ecografiaverificato con ecografia

GIORNO 3 (GIORNO 3 (Ricovero OrdinarioRicovero Ordinario): ): somministrazione di somministrazione di Gemeprost 1 mg per via Gemeprost 1 mg per via vaginalevaginale DOPO ALMENO 36 ore dalla somministrazione di Mifepristone DOPO ALMENO 36 ore dalla somministrazione di Mifepristone �� periodo periodo di osservazione fino alldi osservazione fino all’’ espulsione del materiale abortivo; EVENTUALE SECONDA espulsione del materiale abortivo; EVENTUALE SECONDA SOMMINISTRAZIONE di Gemeprost dopo 3 ore: ulteriore osservazione di almeno 1 SOMMINISTRAZIONE di Gemeprost dopo 3 ore: ulteriore osservazione di almeno 1 ora. ora. Valutazione per le dimissioni in caso di espulsione del materiale abortivo verificata Valutazione per le dimissioni in caso di espulsione del materiale abortivo verificata con ecografia consegna lettera di dimissione e appuntamento per visita di con ecografia consegna lettera di dimissione e appuntamento per visita di controllo postcontrollo post--ricovero, dopo almeno 10 giorniricovero, dopo almeno 10 giorni

Controllo ambulatoriale postControllo ambulatoriale post--ricovero: ricovero: visita di controllo, prelievo per emocromo ed visita di controllo, prelievo per emocromo ed ecografia per verifica completezza dellecografia per verifica completezza dell’’aborto aborto �� eventuale RCU. eventuale RCU.

I DATI 2011I DATI 2011

IVG nIVG n°° totale 3894, di cui:totale 3894, di cui:

-- 2999 (77%) chirurgiche2999 (77%) chirurgiche

-- 895 (23%) farmacologiche895 (23%) farmacologiche

RisultatiRisultatiFallimenti che hanno richiesto la RCU: 5%

Ongoing pregnancy: 1%

CONFRONTO RISULTATI 2011 MODENA-TORINO

33,5

44,5

5

00,5

11,5

22,5

3

Fallimenti

ModenaTorino

Ongoing pregnancy

RU486 NEL IIRU486 NEL II°°TRIMESTRETRIMESTRE

nel luglio 2009 lnel luglio 2009 l’’AIFA ha autorizzato AIFA ha autorizzato ll’’immissione in commercio del Mifepristone immissione in commercio del Mifepristone anche per lanche per l’’aborto terapeutico del IIaborto terapeutico del II°°anche per lanche per l’’aborto terapeutico del IIaborto terapeutico del II°°trimestre…… trimestre…… ””per la preparazione allper la preparazione all’’azione azione degli analoghi delle prostaglandine degli analoghi delle prostaglandine nellnell’’interruzione terapeutica della gravidanza interruzione terapeutica della gravidanza (oltre il I trimestre)(oltre il I trimestre)””

LL’’USO DEL MIFEPRISTONE NELLUSO DEL MIFEPRISTONE NELL’’ABORTO ABORTO FARMACOLOGICO DEL FARMACOLOGICO DEL IIII°° TRIMESTRETRIMESTRE

I dati della letteraturaI dati della letteratura�� Kapp 2007: Kapp 2007: ““il Mifepristone associato al Misoprostolo riduce da 18 il Mifepristone associato al Misoprostolo riduce da 18

a 10 ore il tempo necessario per la 10 ore il tempo necessario per l’’aborto rispetto al solo aborto rispetto al solo Misoprostolo, senza significative differenze negli effetti collaterali Misoprostolo, senza significative differenze negli effetti collaterali o nella necessità di intervenire chirurgicamenteo nella necessità di intervenire chirurgicamente””..

�� Hajo Wildschut 2009: Hajo Wildschut 2009: ““il Misoprostolo sembra più efficace nel il Misoprostolo sembra più efficace nel �� Hajo Wildschut 2009: Hajo Wildschut 2009: ““il Misoprostolo sembra più efficace nel il Misoprostolo sembra più efficace nel indurre lindurre l’’aborto se associato al Mifepristone, anche se le evidenze aborto se associato al Mifepristone, anche se le evidenze sono ancora scarsesono ancora scarse””..

�� Ngoc 2011: Ngoc 2011: ““il preil pre--trattamento con Mifepristone aumenta di 2 trattamento con Mifepristone aumenta di 2 volte la probabilità di aborto rispetto al solo Misoprostolo (RR volte la probabilità di aborto rispetto al solo Misoprostolo (RR 2.16, IC 95% 1.72.16, IC 95% 1.7--2.75), l2.75), l’’intervallo di tempo necessario è intervallo di tempo necessario è inferiore (8.1 e 10.6 rispettivamente), riduce a 3 volte le inferiore (8.1 e 10.6 rispettivamente), riduce a 3 volte le somministrazioni di Misoprostolo (anziché 4), senza differenze somministrazioni di Misoprostolo (anziché 4), senza differenze significative negli effetti collateralisignificative negli effetti collaterali””..

PROTOCOLLO E PROFILO DI ASSISTENZA PROTOCOLLO E PROFILO DI ASSISTENZA cc/o POLICLINICO DI MODENA/o POLICLINICO DI MODENA

Interruzione farmacologica di gravidanza del II trimestreInterruzione farmacologica di gravidanza del II trimestreGIORNO 1 (ricovero ordinario): GIORNO 1 (ricovero ordinario): previa acquisizione consenso informato, previa acquisizione consenso informato, esecuzione di esami ematochimici (emocromo, funzionalità epatica, renale e esecuzione di esami ematochimici (emocromo, funzionalità epatica, renale e coagulazione), esecuzione di ECG e in assenza di controindicazioni al parto per coagulazione), esecuzione di ECG e in assenza di controindicazioni al parto per via vaginale e/o ad allergie alle prostaglandine, si inizia lvia vaginale e/o ad allergie alle prostaglandine, si inizia l’’applicazione di:applicazione di:

•• PROTOCOLLO DI IPROTOCOLLO DI I°° SCELTA: SCELTA: Gemeprost 1mgGemeprost 1mg, , ovuli vaginali, un ovulo ovuli vaginali, un ovulo ogni 3 ore per un massimo di 5 applicazioni nelle 24 ore, eventualmente ogni 3 ore per un massimo di 5 applicazioni nelle 24 ore, eventualmente (GIORNO 2)(GIORNO 2) ripetibile 2ripetibile 2°° ciclo (1 ovulo ogni 3 ore, max 5 dosi), dopo 24 ore ciclo (1 ovulo ogni 3 ore, max 5 dosi), dopo 24 ore (GIORNO 2)(GIORNO 2) ripetibile 2ripetibile 2°° ciclo (1 ovulo ogni 3 ore, max 5 dosi), dopo 24 ore ciclo (1 ovulo ogni 3 ore, max 5 dosi), dopo 24 ore dalla 1dalla 1°° applicazione applicazione

•• PROTOCOLLO DI 2PROTOCOLLO DI 2°° SCELTA: dopo aver preparato la cervice uterina con gel SCELTA: dopo aver preparato la cervice uterina con gel vaginali o intracervicali con prostaglandine, dopo 6vaginali o intracervicali con prostaglandine, dopo 6--18 ore procedere con 18 ore procedere con

Sulprostone 500 mcgSulprostone 500 mcg in 250 cc di soluzione fisiologica alla velox di 60 in 250 cc di soluzione fisiologica alla velox di 60 ml/h con max 3 somministrazioni nelle 12 ore.ml/h con max 3 somministrazioni nelle 12 ore.

Eventuale RCU in caso di espulsione incompleta del prodotto del concepimento Eventuale RCU in caso di espulsione incompleta del prodotto del concepimento (feto e annessi amnio(feto e annessi amnio--coriali) ed eventuale inibizione della lattazionecoriali) ed eventuale inibizione della lattazione

GIORNO 2 GIORNO 2 : : eventuale controllo delleventuale controllo dell’’emocromo se perdita ematica > 500 cc e emocromo se perdita ematica > 500 cc e

dimissione a domicilio della pazientedimissione a domicilio della paziente..

CASISTICA 2005CASISTICA 2005--2010 AZ.USL 5 PISA2010 AZ.USL 5 PISAINTERRUZIONI TERAPEUTICHEINTERRUZIONI TERAPEUTICHE

OLTRE LA 15OLTRE LA 15°° SETTIMANASETTIMANA

Totale nTotale n°° casi: casi: 9898, dei quali:, dei quali:

-- 1515 casi con il casi con il seguente protocolloseguente protocollo: : Gemeprost 1 mg ogni 4 ore per un Gemeprost 1 mg ogni 4 ore per un Gemeprost 1 mg ogni 4 ore per un Gemeprost 1 mg ogni 4 ore per un max di 3 applicazioni al giornomax di 3 applicazioni al giorno

-- 8383 casi con il casi con il seguente protocolloseguente protocollo: : Mifepristone 600 mg, seguito a distanza di 24 Mifepristone 600 mg, seguito a distanza di 24 ore da Gemeprost 1 mg un ovulo ore da Gemeprost 1 mg un ovulo vaginale o vaginale o Misoprostolo 400 mcg per via sublingualeMisoprostolo 400 mcg per via sublinguale

RISULTATIRISULTATITEMPI DI ESPULSIONE

ENTRO 24 H ENTRO 48 H ENTRO 72 H ENTRO 96H

Protocollo Gemeprost 4 7 (46,6%) 3 1protocollo RU486+ Prostaglandine

1 79 (95,1%) 3 /

COMPLICANZE

RCU per Ritenzione ALTRE (Emorragie)RCU per Ritenzione Placentare

ALTRE (Emorragie)

Protocollo Gemeprost 3 (20%) /protocollo RU486+ Prostaglandine 2 (2,5%) /

USO DI ANALGESICI

MORFINA 2 fl in elastomero

Protocollo Gemeprost 31 preparazioni per 15 casi

protocollo RU486+ Prostaglandine 82 preparazioni per 83 casi

CONCLUSIONI (1)CONCLUSIONI (1)

I risultati della casistica del Policlinico di Modena,in linea con i protocolli regionali dell’Emilia regionali dell’Emilia Romagna e con i dati della letteratura internazionale, confermano la scelta del Mifepristone al dosaggio di 200 mg, anziché 600 mg.


Interesse crescente sull’applicazione del Mifepristone Mifepristone nell’aborto farmacologico del II°trimestre.


…….perplessità sull’utilizzo routinario di una profilassi antibiotica nell’aborto farmacolgico del I° trimestre, come del I° trimestre, come previsto nel protocollo assistenziale della regione Emilia Romagna.

GRAZIE PER L’ATTENZIONE

LL’’INTERRUZIONE FARMACOLOGICA DI INTERRUZIONE FARMACOLOGICA DI GRAVIDANZA IN EUROPAGRAVIDANZA IN EUROPA

COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP) nel COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP) nel marzo2007 marzo2007 riesamina le procedure di utilizzo del Mifepristone, basandosi sulle riesamina le procedure di utilizzo del Mifepristone, basandosi sulle esperienze francesi, e stabilisce…esperienze francesi, e stabilisce…

““The CHMP concluded that the available data support the The CHMP concluded that the available data support the effectiveness of a 600 mg effectiveness of a 600 mg dose of mifepristone, followed by the use of prostaglandin analoguesdose of mifepristone, followed by the use of prostaglandin analogues, for the , for the termination of pregnancy up to 63 days of amenorrhoea. termination of pregnancy up to 63 days of amenorrhoea. In pregnancies up to 63 In pregnancies up to 63 daysdays, comparative studies between 200 mg and 600 mg mifepristone in combination , comparative studies between 200 mg and 600 mg mifepristone in combination with 1 mg gemeprost delivered vaginally suggest that with 1 mg gemeprost delivered vaginally suggest that 200 mg mifepristone may be 200 mg mifepristone may be with 1 mg gemeprost delivered vaginally suggest that with 1 mg gemeprost delivered vaginally suggest that 200 mg mifepristone may be 200 mg mifepristone may be as effective as 600 mg mifepristoneas effective as 600 mg mifepristone. However, . However, in pregnancies up to 49 daysin pregnancies up to 49 days, , comparative studies between 200 mg and 600 mg mifepristone in combination with comparative studies between 200 mg and 600 mg mifepristone in combination with 400 400 µµg misoprostol delivered orally cannot exclude a g misoprostol delivered orally cannot exclude a slightly higher risk of continuing slightly higher risk of continuing pregnancies with the 200 mg dosepregnancies with the 200 mg dose. . Based on the available published data, the Based on the available published data, the benefit/risk profile of mifepristone in combination with oral misoprostol for benefit/risk profile of mifepristone in combination with oral misoprostol for pregnancy from 50 to up to 63 days is unfavourable due to poor efficacypregnancy from 50 to up to 63 days is unfavourable due to poor efficacy. .

The CHMP also recommended the addition of new safety information regarding: The CHMP also recommended the addition of new safety information regarding:

• The risk of fatal infections when 200 mg mifepristone is followed by non• The risk of fatal infections when 200 mg mifepristone is followed by non--authorised vaginal administration of authorised vaginal administration of misoprostol tablets for oral use, misoprostol tablets for oral use,

• The interactions of mifepristone with other medicines, • The interactions of mifepristone with other medicines,

• The use of mifepristone and prostaglandin analogues in patients with haemostatic disorders or severe • The use of mifepristone and prostaglandin analogues in patients with haemostatic disorders or severe anaemiaanaemia””. .

SOMMINISTRAZIONE A CASA DELLE PROSTAGLANDINE

�� Le linee guida di Le linee guida di ANAES ANAES in Francia riconoscono in Francia riconoscono sicura la somministrazione a casa di sicura la somministrazione a casa di prostaglandine.prostaglandine.

�� Kopp Kallner 2010: Kopp Kallner 2010: ““ll’’aborto con Mifepristone, aborto con Mifepristone, seguito dalla somministrazione vaginale di seguito dalla somministrazione vaginale di misoprostolo a casa, è sicura ed accettabile, misoprostolo a casa, è sicura ed accettabile, anche per le donne di età gestazionale 50anche per le donne di età gestazionale 50--63 63 giornigiorni””..

I DATI 2011I DATI 2011

IVG nIVG n°° totale 1324, di cui:totale 1324, di cui:

-- 1304 (98,5%) chirurgiche1304 (98,5%) chirurgiche

-- 20 (1,5%) farmacologiche20 (1,5%) farmacologiche

PROTOCOLLO CLINICO c/o OSPEDALE INFANTILE REGINA MARGHERITA

S.ANNA di TORINOInterruzione farmacologica di gravidanza del II trimestreInterruzione farmacologica di gravidanza del II trimestre

GIORNO 1 (Ricovero ordinario): GIORNO 1 (Ricovero ordinario): somministrazione di somministrazione di mifepristonemifepristone 600 600 mg per mg per osos e successiva dimissione a domicilioe successiva dimissione a domicilio

GIORNO 3 (Ricovero ordinario): GIORNO 3 (Ricovero ordinario): dopo 48 ore, la paziente ritorna in dopo 48 ore, la paziente ritorna in GIORNO 3 (Ricovero ordinario): GIORNO 3 (Ricovero ordinario): dopo 48 ore, la paziente ritorna in dopo 48 ore, la paziente ritorna in ospedale ove inizia la somministrazione di ospedale ove inizia la somministrazione di GemeprostGemeprost 1 mg, ovuli 1 mg, ovuli vaginali ogni 4vaginali ogni 4--6 ore.6 ore.

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