IL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA F.A. dott. Massimo Carnazza P.O. Garibaldi-centro

IL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

DELLA F.A.

dott. Massimo Carnazza

P.O. Garibaldi-centro

Cardiologia-UTIC (dott Felis)

Catania, 23 maggio 2009

OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO

1- controllo della frequenza

2- prevenzione della tromboembolia

3- correzione della

turba del ritmo

• Tipo ed durata della F.A. • Severità dei sintomi • Presenza di Cardiopatia • Età• Altre patologie associate • Obiettivi della terapia a breve e a lungo termine • Opzioni farmacologiche e non

Prendere in considerazione :

“…regardless of the approach, the need for

anticoagulation is based on stroke risk and not on

whether sinus rhythm is maintained”

JACC Vol. 48, No. 4, 2006 Fuster et al.

August 15, 2006:e149–246 ACC/AHA/ESC Practice Guidelines

CONTROLLO DELLA FREQUENZA

O CONTROLLO DEL RITMO ?

AFFIRM

• Nessuna differenza Nessuna differenza di mortalitàdi mortalità

• Simile incidenzaSimile incidenzadi stroke: 1% per di stroke: 1% per anno in ciascun anno in ciascun gruppogruppo

• La maggior parte La maggior parte degli stroke in degli stroke in pazienti non pazienti non anticoagulati o con anticoagulati o con INR sottodosato INR sottodosato

AFFIRM Investigators NEJM 2002;347:1825-33

RACE

Van Gelder et al NEMJ 2002;1834-40

• risultati simili allo studio AFFIRM

Controllo frequenza o ritmo ? Qualità della vita

• AFFIRM AFFIRM (NEJM 2002;347:1825–33)

• RACE RACE ((JACC 2004;43:241–7)

• PIAF PIAF ((EHJ 2003;24:1430–6)

• STAF STAF ((JACC 2003; 41:1690–6)

Nessuna differenza nella qualità di vita con il controllo del ritmo rispetto al

controllo della frequenza .

AFFIRM:

Controllo del ritmo associato con eccesso di mortalità nei pazienti :

più anziani,

quelli con scompenso cardiaco,

quelli con coronaropatia

Controllo frequenza o ritmo ?

Mortalità ed ospedalizzazione

RACE e AFFIRM non sono stati indirizzati a:

pazienti più giovani, sintomatici e con minori patologie cardiologiche associate,

nei quali il ripristino del ritmo sinusale (farmacologico e non) deve essere sempre considerato un utile approccio terapeutico

Controllo frequenza o ritmo ?

però…

JACC Vol. 48, No. 4, 2006 Fuster et al. August 15, 2006:e149–246 ACC/AHA/ESC Practice Guidelines

dopo AFFIRM / RACE, dopo AFFIRM / RACE, in praticain pratica::

“Rate control may be reasonable initial therapy in older patients with persistent AF who have hypertension or heart disease.

For younger individuals, especially those with paroxysmal lone AF, rhythm control may be a better initial approach”.


0- prevenzione primaria



3- correzione della

turba del ritmo

Gallagher MM, Camm J - AJC 1998; 82: 18N-28N

Numerose sottoanalisi di trials basati sull’utilizzo di Numerose sottoanalisi di trials basati sull’utilizzo di

ACE-inibitori e sartani ACE-inibitori e sartani hanno dimostrato hanno dimostrato

l’efficacia di questi farmaci nella prevenzione l’efficacia di questi farmaci nella prevenzione

primaria e secondaria della FAprimaria e secondaria della FA

ACE-inibitori nel trattamento della FA

• ENALAPRIL ENALAPRIL In Pazienti con scompenso in RS In Pazienti con scompenso in RS riduce significativamente il rischio di sviluppare FAriduce significativamente il rischio di sviluppare FA (Am Heart J 2004;147:1061–5).

• Enalapril + amiodaroneEnalapril + amiodarone– Ridotta incidenza di recidive di FA post-Ridotta incidenza di recidive di FA post-

cardioversione rispetto al solo amiodaronecardioversione rispetto al solo amiodarone (European Heart Journal 2003 24, 2090–2098)

•

0

0,38

Ris

chio

Rel

ativ

o in

254

gg

22 eventi

RA = 0,29

Amiodarone N=75

A+Irbesartan N=79

9 eventi

RA = 0,11

P=0,007

Madrid AH, Circulation, 106:331-6; 2002. Irbesartan

Mantenimento ritmo sinusale in pazienti con FA persistente trattati, in aperto e per circa 9 mesi, con Amiodarone oppure con Amiodarone+Irbesartan

1 PREVENZIONE SECONDARIA

Prevenzione secondaria ( NEng J Med 2009; 360:1606)

Nessuna differenza significativa tra i due bracci di trattamento

P

erce

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nti c

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n p

rim

o ev

ento

Studio LIFE: Riduzione della nuova insorgenza di fibrillazione atriale

Per

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prim

o ev

ento

0 6 423012 18 24 36 48 54 60 66

•RR:0.67 [95% CI: 0.58-0.85], p<0.001•RR Agg. : 0.67 [95% CI: 0.59-0.89], p<0.001

7

5

4

0

6

Mese dello studio

8Losartan Atenololo

3

2

1

- 33% Vs Atenololo

Wachtell et al J of Am Coll Cardiol 2005;45:712-719

•

LOSARTAN AND PREVENTION OF ATRIAL FIBRILLATION RECURRENCE IN HYPERTENSIVE PATIENTS (n= 222)(R Fogari, A Mugellini, M Destro, L Corradi, A Rinaldi, P Preti Department of Internal Medicine and Therapeuthics, Clinica Medica II, University of Pavia)

0

40

100

20

60

80

4 12 20 28 36 44 52

Settimane di Follow up

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

fre

e o

f re

curr

en

ce (

%)

Long Rank0.008

Long Rank0.008

Losartan + amiodarone

Amlodipina + amiodarone

1/3 in menodi FA nel braccio losartan

Prevention of atrial fibrillation in patients with symptomatic chronic heart failure by candesartan in the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program

”Treatment with the angiotensin receptor blocker candesartan reduced the incidence of AF in a large, broadly-based, population

of patients with symptomatic CHF” (Am H J 2006;152:86)

Effetti sul rimodellamento cardiaco e sul miglioramento della funzione cardiaca:

Regressione dell’ IVS

Riduzione della dimensione Atrio Sinistro

Riduzione della fibrosi miocardica

Rimodellamento elettrico

Inibizione del SRA e Nuova insorgenza di FA

Potenziali Meccanismi d’azione

Primary Prevention

“In the LIFE and CHARM trials,the angiotensin receptor antagonists losartan and candesartan reduced the incidence of AF in hypertensive patients with LVH and symptomatic HF, respectively”.

(JACC Vol. 48, No. 4, 2006 Fuster et al. August 15, 2006:e149–246

ACC/AHA/ESC Practice Guidelines)

Statine e PUFA possono prevenire le recidive di F.A.

• Siu CW, Lau CP, Tse HF. Prevention of atrial fibrillation recurrence by statin therapy in patients with lone atrial fibrillation after successful cardioversion. (Am J Cardiol 2003;92:1343–5)

• Pound EM, Kang JX, Leaf A. Partitioning of polyunsaturated fatty acids, which prevent cardiac arrhythmias, into phospholipid cell membranes. (J Lipid Res 2001;42:346 –51)

Possibili meccanismi:

• effetto inibitorio sulla progressione della CAD• effetti pleiotropici (anti-infiammatori e antiossidanti) • effetti antiaritmici diretti (alterazioni dei canali ionici

transmembrana)




3- correzione della

turba del ritmo

Criteria for rate control vary with patient age but

usually involve achieving ventricular rates between 60 and 80 beats per minute at rest and between 90 and 115 beats per minute during moderate exercise.

JACC Vol. 48, No. 4, 2006 Fuster et al. August 15, 2006:e149–246 ACC/AHA/ESC Practice Guidelines

“Rate Control”

Fattori determinati la frequenza

ventricolare durante FA :

Conduzione intrinseca e Refrattarietà

del nodo A-V

Tono Simpatico e Parasimpatico

ACUTOBETABLOCCANTI (esmololo, metoprololo, propranololo)

CALCIOANTAGONISTI (verapamil, diltiazem)

In pazienti con scompenso cardiaco: DIGOSSINA, AMIODARONE

In caso di via accessoria: AMIODARONE, PROCAINAMIDE, IBUTILIDE

CRONICO

BETABLOCCANTI (metoprololo, propranololo)

CALCIOANTAGONISTI (verapamil, diltiazem)

In pazienti con scompenso cardiaco: DIGOSSINA, AMIODARONE

Farmaci per il controllo della frequenza

Farmaci per il controllo della frequenza

Condizioni NON sono di prima scelta

Incremento FC da sforzo Digossina

FA parossistica Digossina

Broncospasmo Beta-bloccanti

Scompenso cardiaco Calcio-antagonisti

Ipotensione B-blocc e Ca-ant

Stipsi Verapamil

FC controllata con 1 agente Associazioni di farmaci

Preeccitazione ventricolare Verapamil e digossina: PROIBITI !(evitare anche i betabloccanti)




3- correzione della

turba del ritmo

Cardioversione Farmacologica attenzione a:

• Limiti degli studi cliniciLimiti degli studi clinici• Possibile tossicità dei farmaciPossibile tossicità dei farmaci• Interazioni con gli anticoagulantiInterazioni con gli anticoagulanti• Rischio embolico Rischio embolico • Inefficacia a 7 gg dall’insorgenza Inefficacia a 7 gg dall’insorgenza

Classe 1: blocco canali sodio

1A: disopiramide, procainamide, chinidina

1B: lidocaina

1C: propafenone, flecainide

Classe 2: simpaticolitici beta bloccanti

Classe 3: agenti che prolungano il potenziale d’azione

amiodarone, sotalolo, bretilio, dofetilide, ibutilide

Classe 4: calcio-antagonisti

Diltiazem, Verapamil

Farmaci Antiaritmici

(classificazione Vaughan-Williams)

Farmaci raccomandati per la cardioversione farmacologica

• FlecainideFlecainide• DofetilideDofetilide• Propafenone Propafenone • IbutilideIbutilide• AmiodaroneAmiodarone

• i.v. è più efficace di placebo a 6-8 h ma non a 1-2 h (Amiodarone versus placebo and classic drugs for cardioversion of recent-onset atrial

fibrillation: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2003;41:255– 62).

• quando non necessario rapido ripristino di RS anche carico orale in pz non ricoverato

• PRO: sicurezza anche in disfunzione VS e BB• CONTRO: effetto ritardato, flebite, tossicità

Farmaci raccomandati per cardioversione farmacologica

AMIODARONEAMIODARONE


FLECAINIDE

• i.v. efficace in 1 ora • carico orale efficace in 3 ore anche in pz non ricoverato (“pill in the

pocket”)

PRO: cardioversione rapidaCONTRO: evitare se disfunzione VS o BB possibile proaritmia (Flutter 1:1) minore efficacia nel flutter


PROPAFENONE

• i.v. efficace come flecainide • Possibile strategia “pill in the pocket”

PRO: cardioversione rapidaCONTRO: evitare se disfunzione VS o BB possibile proaritmia (Flutter 1:1) minore efficacia nel flutter

Alboni P, Botto GL, Baldi N, et al.

Outpatient treatment of recent-onset atrial fibrillation with the

“pill-in-the-pocket” approach.

N Engl J Med 2004;351:2384 –91.

• PROPAFENONE (600 mg/70 kg)

oppure FLECAINIDE (300 mg/70 kg)

• In popolazione selezionata

• Alta compliance / Bassa freq. di eventi avversi • Riduzione di accessi in P.S. e ricoveri • Associare farmaco che rallenta conduzione AV

Antiaritmici di classe 1C

1 = Inibizione dei canali rapidi del sodioC = legame con il canale di tipo lento

- Blocco “uso-dipendente”=

maggiore ad alta frequenza - Rallentano la conduzione intramiocardica =

aumentano la durata del QRS


DOFETILIDE

• Per ora raccomandata solo via orale • Più efficace in flutter che in F. A• Risposta può richiedere giorni • Deve essere iniziata in ospedale

(rischio di torsione di punte) • Non controindicata in disfunzione VS

(DIAMOND-CHF N Engl J Med 1999;341:857– 65)


IBUTILIDE

• Efficace in 1 ora dopo bolo iv • Più efficace in flutter che in F.A.• Deve essere iniziata in ospedale

(rischio di torsione di punte) • Evitare in HF o bassa FE • Può essere usato in caso di inefficacia

di propafenone (J Am Coll Cardiol 2004;44:864–8).

Farmaci raccomandati per il mantenimento del ritmo sinusale

IN ORDINE ALFABETICO :IN ORDINE ALFABETICO :

• Amiodarone Amiodarone • BetabloccantiBetabloccanti• DisopiramideDisopiramide• DofetilideDofetilide• Flecainide Flecainide • PropafenonePropafenone• SotaloloSotalolo

NON sono raccomandati: NON sono raccomandati: chinidina, procainamide, digossina, calcio-antagonistichinidina, procainamide, digossina, calcio-antagonisti

Farmaci raccomandati per il mantenimento del RS

AMIODARONE

- CTAF (NEJM 2000;342:913-20):

Piu efficace di sotalolo e propafenone

AFFIRM (J Am Coll Cardiol 2003;42:20-9):

Piu efficace dei farmaci di classe IC

AMIODARONE

perché è di seconda scelta :

possibili effetti tossici extracardiaci

quando è di prima scelta :

IVS, scompenso, coronaropatia, pregresso IM


BETA-BLOCCANTI

“Beta blockers are generally not considered primary therapy for maintenance of sinus rhythm in patients with AF and structural heart disease. Various beta blockers have shown moderate but consistent efficacy to prevent AF recurrence or reduce the frequency of paroxysmal AF, comparable to conventional antiarrhythmic drugs”

• Metoprololo J Am Coll Cardiol 2000;36:139–46

• Atenololo Eur Heart J 2001;22:1504 –10

• Bisoprololo Am J Cardiol 2003;92:1116 –9


DISOPIRAMIDE

“..may be considered first-line therapy in vagally induced AF, and its negative inotropic effects may be desirable in patients with HCM associated with dynamic outflow tract obstruction”

DOFETILIDE“Two large-scale, double-blind, randomized studies support the efficacy of dofetilide for prevention of AF or atrial flutter”

SAFIRE-D (Circulation 2000;102:2385–90)

DIAMOND (Circulation 2001;104:292– 6)


FLECAINIDE Flecainide Supraventricular Tachycardia Study Group Circulation 1989; 80:1557–70 Danish-Norwegian Flecainide Multicenter Study Group. Am J Cardiol 1991;67:713–7.

PROPAFENONEUK Propafenone PSVT Study Group. Circulation 1995;92:2550 –7Usefulness of propafenone for recurrent paroxysmal atrial fibrillation.

Am J Cardiol 1989;63:817–9

Gli antiaritmici di classe IC non andrebbero usati in paz. con cardiopatia ischemica o disfunzione VS


SOTALOLO

- piu efficace di placebo Benditt DG Sotalol Atrial Fibrillation/Flutter Study Group.

Am J Cardiol 1999 ;84:270 –7 Wanless RS. Am Heart J 1997;133:441– 6).

- efficace come propafenone Reimold SC, Am J Cardiol 1993;71:558–63.

- evitare in caso di:

asma, HF, insufficienza renale, QT lungo

Antiaritmici di classe 3

• Inibizione dei canali del potassio • Blocco uso-dipendente inverso :

maggiore alle basse frequenze• Aumentano la durata del QT • Sotalolo mostra un maggiore effetto

proaritmico rispetto ad amiodarone

Trattamento farmacologico della FA:

il futuro

Agenti atrioselettivi : IKur - bloccanti

prolungano la refrattarietà atriale senza agire sulla conduzione ventricolare

Blaauw Y, Gogelein H, Tieleman RG, et al. “Early” class III drugs for the treatment of atrial fibrillation: efficacy and

atrial selectivity of AVE0118 in remodeled atria of the goat.Circulation 2004;110:1717–24.

Trattamento farmacologico della FA:il futuro

- Bloccanti non selettivi dei canali ionici – (nuovi antiaritmici di classe 3)

AZIMILIDE • 100/125 mg 1 volta al giorno previene FA/FL.A • Maggiormente efficace in pz con CAD e CHF • Eventi avversi: neutropenia severa (0,9%) torsione di punte

(0,5%) JACC 2000;36:794 - Circ 2004;110:1717 - Am J Card 2001;88:974

Am H J 2003; 146:489 - Circ2004;109:990

TEDISAMIL I.V. per la conversione di F.A./FL.A. Prolunga QT e può causare TV

J Am Coll Cardiol 2004;44:99

Trattamento farmacologico della FA:il futuro

- Bloccanti non selettivi dei canali ionici – (nuovi antiaritmici di classe 3)

DRONEDARONE • Amiodarone non-iodato e senza organo-tossicità • Simili effetti elettrofisiologici • Emivita 1-2 gg• 800 mg/die ha ritardato recidive di FA e FL.A. Dronedarone• può aumentare la mortalità in CHF• può peggiorare la funzione renale

J Am Coll Cardiol 2000;36:794Circulation 2004;110:1717Am J Cardiol 2001;88:974 Am Heart J 2003; 146:489

Circulation2004;109:990

Dronedarone for Maintenance of Sinus Rhythm in Atrial Fibrillation or Flutter

“Dronedarone was significantly more effective than placebo in maintaining sinus rhythm and in reducing the ventricular rate during recurrence of arrhythmia”.

(N Eng J Med 1997; 357:987 )

6 sep 2007

Effects of Dronedarone on Cardiovascular Events in Atrial Fibrillation

“Dronedarone reduced the incidence of hospitalization due to cardiovascular events or death in patients with atrial fibrillation”.

(N Eng J Med 2009 360:668-678)

12 feb 2009




3- correzione della

turba del ritmo

“In this large cohort of AF patients given aspirin, those with intermittent

AF had stroke rates similar to patients with sustained AF and

similar stroke risk factors. Many elderly patients with recurrent

intermittent AF have substantial rates of stroke and likely benefit

from anticoagulation. High-risk patients with intermittent AF can be

identified using the same clinical criteria that apply to patients with

sustained AF”

J Am Coll Cardiol 2000;35:183–7

SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation)

“…regardless of the approach, the need for

anticoagulation is based on stroke risk and not on

whether sinus rhythm is maintained”

JACC Vol. 48, No. 4, 2006 Fuster et al.

August 15, 2006:e149–246 ACC/AHA/ESC Practice Guidelines

PREVENZIONE DELLA TROMBOEMBOLIA

AFI (Atrial fibrillation Investigators)

Alto: Precedente stroke / TIA, ipertensione, diabete

Moderato: età > 65 Arch Intern Med. 1994;154(13):1449

SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study)

Alto: precedente stoke/TIA, donne> 75 aa, CHF

Moderato: ipertensione Circulation 1991;84:527

VALUTAZIONE DEL RISCHIO EMBOLICO


CHADS2

• Cardiac failure

• Hypertension

• Age (> 75 y)

• Diabetes mellitus

• Stroke (x2)

JAMA 2001;285:2864

FATTORI DI RISCHIO ELEVATO

Precedente stroke / TIA / Embolia

Stenosi mitralica

Protesi valvolare

FATTORI DI RISCHIO MODERATO

Età > 75 aa Diabete mellito

Ipertensione Scompenso cardiaco

ALTRI FATTORI DI RISCHIO

Sesso femminile Età 65-74 aa

Coronaropatia Tireotossicosi


WARFARIN (INR 2.0-3.0)

Se almeno 1 F.R. elevato o > 1 F.R. moderato

WARFARIN oppure A.S.A.

Se 1 FR moderato

A.S.A. (81-325 mg/die)

Nessun FR

La terapia antitrombotica è raccomandata per tutti i pazienti con FA eccetto quelli con “LONE AF” o controindicazioni

(JACC Vol. 48, No. 4, 2006 Fuster et al. August 15, 2006:e149–246

ACC/AHA/ESC Practice Guidelines)

PREVENZIONE DELLA TROMBOEMBOLIA

Raccomandazioni

ANTAGONISTI DELLA VITAMINA K (warfarin)

ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI

A.S.A.

ALTRI ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI

INDOBUFENE100-200 mg 2 volte al dì SIFA (Studio Italiano Fibrillazione Atriale) Investigators. Stroke 1997;28:1015

CLOPIDOGREL Un braccio del trial ACTIVE è stato interrotto

per superiorità del warfarin rispetto a clopidogrel più aspirina

Effect of Clopidogrel Added to Aspirin in Patients with Atrial Fibrillation

The ACTIVE Investigators“ In patients with atrial fibrillation for

whom vitamin K–antagonist therapy was unsuitable, the addition of clopidogrel to aspirin reduced the risk of major vascular events, especially stroke, and increased the risk of major hemorrhage”

(New Eng J Med 360:2066-2078) May 14, 2009

http://content.nejm.org/content/vol360/issue20/index.dtl

NUOVI ANTITROMBOTICI

XIMELAGATRAN Inibitore diretto della trombina Somministrazione oraleNon richiede dosaggio INR Efficacia non inferiore al warfarin Più bassa frequenza di MINOR BLEEDING Attenzione: AUMENTO TRANSAMINASI (6%) (SPORTIF III and V). Am Heart J 2003;146:431– 8.

F.A. TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

CONCLUSIONI

Per il trattamento della FA è necessario tener presente:

• Modalità di presentazione• Patologie associate • Obiettivi del trattamento


0- prevenzione primaria



3- correzione della

turba del ritmo

PREVENZIONE PRIMARIA

0 6 423012 18 24 36 48 54 60 66

7

5

4

0

6

8Losartan Atenololo

3

2

1

- 33%

“…regardless of the approach, the

need for anticoagulation is based on

stroke risk

and not on whether sinus rhythm is

maintained”

IL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA F.A. dott. Massimo Carnazza P.O. Garibaldi-centro

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