Trattamento farmacologico delle malattie autoimmuni

• Corticosteroidi• Antimalarici• Salazopirina• Azatioprina• Metotrexate• Ciclofosfamide• Inibitori calcineurina (ciclosporina, tacrolimus)• Gammaglobuline e.v. ad alte dosi• Anti- TNF-

I corticosteroidi: indicazioni e dosi

• Immunosoppressive: 1 mg/Kg/die di prednisone o di metilprednisolone per 45-60 gg oppure pulse dose di 1 g di metilprednisolone al dì x 3 gg (nelle forme iperacute e pericolose per la vita) seguita da dosi giornaliere (1mg/Kg) a scalare

• Raggiungere la dose minima di mantenimento, possibilmente con somministrazioni a giorni alterni per limitare gli effetti collaterali

I corticosteroidi: indicazioni e dosi

• LES • Vasculiti• Artrite reumatoide

(solo basse dosi , <10 mg/die di prednisone, in associazione; alte dosi solo nella vasculite)

• Dermatomiosite

• Asma (per via sistemica solo nelle acutizzazioni e nelle forme croniche non controllate dagli steroidi per inalazione)

Effetti collaterali dei corticosteroidi

• Endocrinologici:– insuff surrenalica

– ritardata crescita peso, aspetto

cushingoide

– diabete mellito

• Metabolici:– ipokaliemia

– iperlipemia

– iperglicemia

• Muscolo-scheletrici:– osteoporosi, cedimenti

corpi vertebrali

– necrosi asettica di ossa (femore, ginocchia, spalla)

– miopatia (acuta e cronica)

• Oftalmologici:– cataratta, galucoma

Effetti collaterali dei corticosteroidi

• Dermatologici:– cute sottile e fragile– striae– acne– irsutismo

• Immunologici: IgG ipersensibilità ritardata infezioni

opportunistiche

• Cardiovascolari:– ipertensione arteriosa– aterosclerosi

• Ematologici:– linfopenia– eosinopenia– neutrofilia

• Psico-neurologici:– psicosi, depressione– pseudotumor cerebri

Meccanismo d’azione dei glicocorticoidi

IDROSSICLOROCHINAINDICAZIONI E DOSI

• Artrite reumatoide (in associazione)• LES (manifestazioni cutanee,

muscoloscheletriche)• Dose orale:

– iniziale 400-600 mg/die per settimane - mesi

– mantenimento 200-400 mg/die

IDROSSICLOROCHINAEFFETTI COLLATERALI

• OCULARE: alterazioni retiniche (edema - atrofia della macula, anomala pigmentazione); pallore-atrofia del nervo ottico; alterazioni del campo visivo: scotoma centrale con ridotta acuità visiva, scotoma paracentrale. Sintomi possibili: difficoltà nella lettura con salto di parole, visione indistinta, lampi e raggi di luce.

CONTROLLO OFTALMOLOGICO OGNI 3-6 mesi (es fundus, campo visivo, acuità visiva)

IDROSSICLOROCHINAEFFETTI COLLATERALI

• Cutanei: pigmentazione, eruzioni cutanee

• Ematologici: emolisi in caso di deficit di G6PD

• Gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea

a= azatioprina; b= cladribrina; c= fludarabina; d= leflunomide; e= metotrexate; f= micofenolato mofetil

AZATIOPRINA

• Analogo purinico

• Tossicità gastrointestinale (epatite, pancreatite) ed ematologica (mielosoppressione)

• dosaggio per trapianto di rene 3-5 mg/Kg/die

• dosaggio per patologia autoimmune 1-2.5 mg/Kg/die

• Controindicata la somministrazione contemporanea di allopurinolo

• monitorare emocromo e

transaminasi

• utile nella terapia di

mantenimento e come

agente “steroid-sparing”

AZATIOPRINA - INDICAZIONI

• Prevenzione del rigetto di trapianto (più attivo il micofenolato mofetil, altro analogo purinico)

• Terapia di mantenimento di molte vasculiti

• Artrite reumatoide (in associazione)

• Malattia infiammatoria intestinale (Crohn)

CICLOFOSFAMIDE

• Agente alchilante funzione sia dei T che

dei B linfociti

• tossicità gastrointestinale (nausea, vomito) e ematologica

• insufficienza gonadica dose cumulativa ed età dipendente

• cistite emorragica e cancro della vescica (prevenire con idratazione, MESNA, somm. a bolo)

• somm. orale 1-2 mg/Kg/die

• e.v. a bolo 0.5-1 g / m2

• monitorare emocromo, orine

• cistoscopia se ematuria

CICLOFOSFAMIDE - INDICAZIONI

• HA CAMBIATO LA PROGNOSI DEL LES E DELLE VASCULITI GRAVI !

• LES nefrite

• Vasculiti gravi (specie Wegener)

• SSc limitatamente alla compromissione interstiziale polmonare iniziale

METOTREXATE

• Inibitore della diidrofolato reduttasi

• Agonista indiretto dell’adenosina (azione anti-infiammatoria del recettore adenosinico)

• Tossicità gastrointestinale, ematologica e mucocutanea

• Raramente tossicità grave epatica, polmonare, ematoogica

• Dosaggio 5-30 mg/dose unica settimanale

• La somministrazione di leucovorin 24 h dopo la dose di MTX riduce la tossicità

• Monitorare emocromo, transaminasi, creatinina

METOTREXATE - INDICAZIONI

• Artrite reumatoide (in associazione, anche con anti-TNF)

• Wegener (forma limitata e come mantenimento, dopo la remissione ottenuta con ciclofosfamide)

• Artrite psoriasica• Manifestazioni muscoloscheletriche (e cutanee) di

LES• Polimiosite, dermatomiosite

SULFASALAZINA

• Combinazione di salicilato e sulfapiridina

• La sulfapiridina è il metabolita attivo nella sinovite infiammatoria

• L’acido 5-amino salicilico è il metabolita attivo nella mal infiammatoria intestinale

• Tossicità gastrointestinale, ematologica e cutanea

• Infertilità maschile reversibile

• Dosaggio 1.5-4 g/die

• Monitorare emocromo, transaminasi, creatinina

SULFASALAZINA - INDICAZIONI

• Colite ulcerosa, Crohn colico (formulazioni ad hoc di 5-aminosalicilico)

• Artrite reumatoide (in associazione come terapia di fondo)

• Artrite psoriasica

• Spondilite anchilosante

IMMUNOSOPPRESSORI LEGANTI LE IMMUNOFILINE (proteine leganti HSP e fattori di

regolazione del ciclo cellulare)

• Ciclosporina A (ha consentito la medicina dei trapianti !)

• Tacrolimus

• Sirolimus

CICLOSPORINA A - INDICAZIONI

• Prevenzione e trattamento del rigetto di trapianto• Prevenzione e trattamento del rigetto e della

GVHD nel trapianto di midollo• Uveite idiopatica e associata a vasculiti (Behcet)• Artrite reumatoide resistente• Colite ulcerosa acuta• Dermatite atopica grave• Sindrome nefrosica steroido-resistente

CICLOSPORINA - EFFETTI COLLATERALI -

• Nefrotossicità: quasi obbligatoria quando usata ad alte dosi (rigetto) Monitorare creatininemia

• Ipertensione arteriosa • Neurotossicità: cefalea, tremore, disturbi del

sonno• Iperplasia gengivale• Irsutismo

CICLOSPORINA Interazioni farmacologiche

livelli ematici (inibizione cit P 450):– chetoconazolo, macrolidi, doxiciclina, propafenone,

contraccettivi orali, diltiazem, verapamil

livelli ematici (induzione cit P 450):– barbiturici, carbamazepina, fenitoina, rifampicina,

metamizolo

Ig e.v. ad alte dosi (400 mg-2000mg/Kg/die per 2-5 gg)

• Porpora trombocitopenica idiopatica

• Guillain-Barrè

• Poliradicoloneuropatia infiammatoria demielinizzante cronica (CIDP)

• Dermatomiosite steroido-resistente

• Miastenia gravis

• Kawasaki

• Uveite autoimmune (dati preliminari)

• Vasculiti ANCA + (dati preliminari)

• Sclerosi multipla

Ig e.v. ad alte dosiEffetti immunoregolatori

• Fc recettore– blocco del FcR su macrofagi e cell effettrici

– induzione di Fc R Iib inibitorio

• Infiammazione– attenuazione del danno C mediato infiammazione da immunocomplessi attivazione cell endoteliali

– neutralizzazione di tossine microbiche

Ig e.v. ad alte dosiEffetti immunoregolatori

• B cells e anticorpi– segnale negativo Fc R mediato

– neutralizzazione di autoanticorpi circolanti da parte di anti-idiotipo

– controllo del repertorio di B-cell emergenti dal midollo

• T cells– regolazione della produzione di citochine dei CD4+

– neutralizzazione di superantigeni T-cell

– regolazione dell’apoptosi (?)

Effetti immunomodulatori dell Ig e.v. su B e T linfociti

La molecola Ig

La famiglia dei recettori Fc

Antagonisti del TNF-

• Etanercept: è il recettore solubile del TNF (TNFRII), geneticamente modificato, costituito dalla fusuione del dominio extracellulare (p75) con la regione costante di IgG1 umana.

• Infliximab: anticorpo monoclonale chimerico, costituito dalla regione variabile (legante l’antigene) murina legata alla regione costante IgG1 umana.

Studio ATTRACT: effetto dell’infliximab sul controllo della AR (ACR20-50-70 = riduzione del

punteggio di valutazione di attività del 20-50-70 % rispetto al valore di

partenza)

Effetti collaterali della terapia anti-TNF-

• Dolore nella sede di iniezione s.c. (etanercept)

• Reazioni acute (vasodilatazione, orticaria, ipotensione) a infliximab e.v.

• Tubercolosi (70 csi su 147.000 trattati con infliximab)

• Altre infezioni (raramente): listeriosi, Pneumocystis carinii, histoplasma)

positività ANA • LES (rari casi,

reversibile sospendendo l’infliximab)

TERAPIA anti-TNF-INDICAZIONI

• Artrite reumatoide non controllata da MTX

• M. di Crohn

• Artrite psoriasica

• Spondilite anchilosante