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295G ITAL CARDIOL | VOL 14 | APRILE 2013

Documento ANMCO su prevenzione del tromboembolismo nella fibrillazione atriale

e ruolo dei nuovi anticoagulanti oraliPaolo Colonna1, Maurizio G. Abrignani2, Furio Colivicchi3, Paolo Verdecchia4, Gianfranco Alunni5,

Angelo S. Bongo6, Roberto Ceravolo7, Fabrizio Oliva8, Serena Rakar9, Carmine Riccio10, Marino Scherillo11, Roberto Valle12, Francesco Bovenzi13, a nome dell’Associazione Nazionale Medici

Cardiologi Ospedalieri (ANMCO)1U.O. di Cardiologia Ospedaliera, Azienda Ospedaliero-Universitaria Consorziale Policlinico, Bari

2U.O. di Cardiologia, Ospedale Civile Sant’Antonio Abate, Erice (TP)3Divisione di Cardiologia-UTIC, Azienda Complesso Ospedaliero San Filippo Neri, Roma

4S.C. di Medicina, Ospedale di Assisi (PG)5Cardiologia e Fisiopatologia Cardiovascolare, Ospedale Santa Maria della Misericordia, Perugia

6U.O.C. di Cardiologia II, Azienda Ospedaliero-Universitaria Maggiore della Carità, Novara7UTIC-Emodinamica e Cardiologia Interventistica, Ospedale Civile Pugliese, Catanzaro

8Cardiologia 2, Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Milano9S.C. di Cardiologia, Ospedale di Cattinara, Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti, Trieste

10Cardiologia e Riabilitazione Cardiologica, Azienda Ospedaliera Sant’Anna e San Sebastiano, Caserta11U.O.C. di Cardiologia Interventistica-UTIC, Azienda Ospedaliera G. Rummo, Benevento

12U.O.C. di Cardiologia, Ospedale Civile di Chioggia (VE)13U.O.C. di Cardiologia, Ospedale Campo di Marte, Lucca

The introduction in the therapeutic armamentarium of three new oral anticoagulants for the prevention ofthromboembolism in atrial fibrillation (AF) has stimulated the development of this position paper from the Ital-ian Association of Hospital Cardiologists (ANMCO). First, the pathophysiology of arterial thromboembolismin AF is reviewed, describing the mechanisms of action of the new oral anticoagulants, their pharmacologyand pharmacokinetics, and highlighting differences and similarities observed in preclinical studies and trials.

Stratification of thromboembolic and bleeding risk is made using different risk scores; a comprehensive analy-sis of the various international guidelines should emphasize convergences or divergences.

An in-depth examination of the limitations of current therapeutic strategies for the prevention of stroke innon-valvular AF provides insight into the difficulty in maintaining adequate adherence to therapy with war-farin and a constant and effective anticoagulation, without wide fluctuations in prothrombin time internationalnormalized ratio (INR) values.

Clinical trials of new oral anticoagulants for AF are discussed in detail in the present document, with a focuson similarities and differences, efficacy and safety data, and the net clinical benefit of each new oral antico-agulant. Results obtained in elderly patients, or in patients with renal, liver and ischemic heart disease or pre-vious stroke are reported separately, as well as those regarding combination therapy with antiplatelet agents.

Finally, this document provides indications, practical applications and cost-effectiveness analysis of each new oralanticoagulant. It is of utmost importance to know how treatment should be started, how you should switch fromwarfarin, which patients should be maintained on warfarin, how and when cardioversion, catheter ablation orappendage closure should be performed, what drug and food interactions may affect these medications, and howtreatment adherence may be improved to avoid therapy discontinuation. An accurate examination of the risk ofbleeding is also provided, with special reference to laboratory monitoring of renal and hepatic function, timingfor discontinuing these medications prior to surgery, and treatment of patients with major and minor bleeding.

Key words. Apixaban; Atrial fibrillation; Dabigatran etexilate; New oral anticoagulants; Rivaroxaban; Stroke;Thromboembolic prophylaxis.

G Ital Cardiol 2013;14(4):295-322

© 2013 Il Pensiero Scientifico EditoreRicevuto 14.02.2013; nuova stesura 05.03.2013; accettato 06.03.2013.Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi.Per la corrispondenza: Dr. Paolo Colonna U.O. di Cardiologia Ospedaliera, Azienda Ospedaliero-Universitaria Consorziale Policlinico, Piazza Giulio Cesare 11, 70124 Bari e-mail: [email protected]

POSITION PAPER

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P COLONNA ET AL

atriali15. Esistono anche dimostrazioni sul ruolo potenziale del-l’infiammazione nella patogenesi della trombosi atriale, comesuggerito dall’incremento di interleuchina-6 e proteina C-reat-tiva16. Anche il sistema renina-angiotensina-aldosterone po-trebbe essere coinvolto nella patogenesi della trombosi nei pa-zienti con FA: l’angiotensina II stimola la chemotassi neutrofilae la produzione di citochine pro-infiammatorie, quali l’inter-leuchina-6, rappresentando un elemento importante nella cor-relazione tra infiammazione e FA16.

1.2 Differenze e somiglianze nella farmacologia dei nuovi anticoagulantiI nuovi farmaci anticoagulanti orali (NAO) inibiscono un solo fat-tore della coagulazione (Figura 1), presentando quindi un mec-canismo d’azione più selettivo rispetto agli antagonisti della vi-tamina K (AVK). I NAO possono essere suddivisi come segue:

1. inibitori diretti del fattore II attivato (ximelagatran17, dabi-gatran18);

2. inibitori diretti del fattore X attivato (FXa) (rivaroxaban19,apixaban20, edoxaban21).

Entrambi i fattori sono due enzimi chiave nella cascata coa-gulativa. Come è noto, il fattore X viene attivato sia dalla via in-trinseca che dalla via estrinseca della coagulazione. In associa-zione al fattore V attivato e al calcio, il FXa è in grado di atti-vare, sulla superficie piastrinica, la trasformazione della pro-trombina in trombina.

La trombina (fattore II attivato) è una serinproteasi che asua volta attiva i fattori V, VIII, XIII, incrementa l’aggregabilitàpiastrinica [tramite i recettori attivati dalle proteasi (PAR)-1 e 4]e converte il fibrinogeno in fibrina, catalizzando quindi la fasefinale della coagulazione (Figura 1).

Il dabigatran, inibitore diretto selettivo per la trombina, pre-senta un’emivita plasmatica di 12-14h22. Necessita quindi di es-sere somministrato ogni 12h. È un profarmaco (dabigatran ete-xilato), che viene convertito da esterasi non specifiche nella for-ma attiva (dabigatran), che si lega alla trombina con alta affinitàe specificità23 (Tabella 1).

Il rivaroxaban è un inibitore diretto e selettivo del FXa chepresenta buona biodisponibilità orale (80%), con effetto ab-bastanza prolungato e prevedibile da consentire la singola som-ministrazione giornaliera24. Al momento di valle, la concentra-zione del farmaco dopo somministrazione della dose di 20 mgè superiore sia alla concentrazione minima richiesta per inibireil 50% del FXa, sia libero che legato al complesso della pro-trombinasi24.

L’apixaban ha un’emivita di circa 12h, deve essere sommi-nistrato 2 volte al giorno, ha una biodisponibilità di circa il 50%ed è rapidamente assorbito25.

Va sottolineato che tutti e tre i NAO agiscono come sub-strato della pompa di efflusso glicoproteina-P, presente nell’epi-telio intestinale, nei canalicoli biliari e nei tubuli renali. Bisognaquindi tenere presente che molti farmaci esercitano azione in-ducente (rifampicina, fenotiazine, antipsicotici, immunosop-pressivi, antimalarici) o inibente (calcioantagonisti, antiaritmici,ketoconazolo, amiodarone, claritromicina) su tale proteina.

Inoltre, sia il rivaroxaban che l’apixaban, ma non il dabiga-tran, vengono in parte metabolizzati dal sistema dei citocromi,in particolare dal citocromo CYP3A4, risentendo quindi di in-terazioni con farmaci induttori (carbamazepina, fenobarbital,fenitoina, iperico, rifampicina) o inibitori (claritromicina, eritro-micina, ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) di tale sistema

1. FIBRILLAZIONE ATRIALE: DALLA FISIOPATOLOGIADEL TROMBOEMBOLISMO AI MECCANISMID’AZIONE DEI NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI

1.1 Fibrillazione atriale e fisiopatologia del tromboembolismo arteriosoLa maggior parte degli ictus cerebrali che insorgono in pazien-ti con fibrillazione atriale (FA) sono attribuibili ad emboli di-staccati da trombi originati all’interno dell’atrio sinistro1. Va tut-tavia segnalato che i pazienti con FA presentano, in oltre il 50%dei casi, diverse fonti emboligene (placche aterosclerotiche aor-tiche complesse o ulcerate, forame ovale pervio, aneurisma delsetto interatriale, ecc.) che potrebbero contribuire alla patoge-nesi degli eventi tromboembolici indipendentemente dallatrombosi in atrio sinistro2-4.

D’altra parte, è ben noto che la presenza di ecocontrastospontaneo5,6 e di trombi6,7 in atrio sinistro si associa ad un au-mento del rischio tromboembolico in pazienti con FA2. L’auri-cola sinistra è il sito più comune di formazione di trombi: circail 90% dei trombi in atrio sinistro si formano all’interno del-l’auricola8.

La FA induce una progressiva dilatazione dell’atrio sinistro9.La dilatazione è in grado di aumentare ulteriormente la stasiematica e la tendenza alla trombosi10. La stasi ematica è evi-denziabile all’ecocardiogramma transesofageo come ecocon-trasto spontaneo in atrio e auricola sinistra6. Il contrasto è es-senzialmente determinato dall’interazione tra fibrinogeno ederitrociti11. È stato visto che il contrasto può persistere in unaquota non trascurabile di pazienti anche dopo il ripristino delritmo sinusale, suggerendo quindi la necessità di continuazio-ne della terapia anticoagulante orale (TAO)12,13.

Nei pazienti con FA anche la fibrinolisi è esaltata in rispostaallo stato pro-trombotico, sebbene i risultati dei vari studi nonsiano sempre concordanti14. In presenza di FA è stato docu-mentato anche un certo grado di disfunzione endoteliale, sug-gerito da un aumento dei livelli ematici del fattore di von Wil-lebrand, che a sua volta si associa con la presenza di trombi

ACC American College of CardiologyACCF American College of Cardiology FoundationACCP American College of Chest PhysiciansAHA American Heart AssociationAIAC Associazione Italiana di Aritmologia e CardiostimolazioneANMCO Associazione Nazionale Medici Cardiologi OspedalieriaPTT tempo di tromboplastina parziale attivatoASA American Stroke AssociationASA aspirinaAVK antagonisti della vitamina KCrCl clearance della creatininaDAPT doppia terapia antiaggreganteECT tempo di ecarinaESC European Society of CardiologyFA fibrillazione atrialeFDA Food and Drug AdministrationFXa fattore X attivatoHR hazard ratioHRS Heart Rhythm SocietyIC intervallo di confidenzaINR international normalized ratioNAO nuovi anticoagulanti oraliPT tempo di protrombinaTAO terapia anticoagulante oraleTIA attacco ischemico transitorioTT tempo di trombinaTTR tempo nel range terapeutico


DOCUMENTO ANMCO SUI NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI NELLA FA

enzimatico epatico. Il dabigatran viene eliminato per l’80% pervia renale22. Il rivaroxaban viene escreto in forma immodificatanelle urine per il 33%; per il restante 66% va incontro a de-gradazione metabolica con successiva eliminazione per metàper via enteroepatica e per metà per via renale24. L’apixaban haun’escrezione per il 20-30% per via renale e per il 45-55% pervia fecale25. Le concentrazioni plasmatiche di tutti i NAO ten-dono quindi ad aumentare progressivamente con la riduzionedella funzione renale.

Il rivaroxaban e l’apixaban si legano quasi completamentealle proteine plasmatiche e non sono quindi dializzabili. Il dabi-gatran è legato solo per il 30% alle proteine plasmatiche e puòquindi essere, almeno in parte, eliminabile attraverso la dialisi.

Poiché gli effetti farmacologici dei NAO sono altamenteprevedibili, non è necessario un monitoraggio di routine dei pa-rametri emocoagulativi.

Nel caso del dabigatran, qualora fosse necessaria una valu-tazione dell’effetto anticoagulante del farmaco, non deve es-sere effettuato il monitoraggio dell’international normalized ra-tio (INR) che non è attendibile ed è gravato da falsi positivi intermini di innalzamento dell’INR26. Per determinare, in terminiqualitativi, la presenza o l’assenza dell’effetto anticoagulantedel dabigatran (e non, quindi, l’intensità di anticoagulazione)può essere utilizzato il tempo di tromboplastina parziale atti-vato (aPTT). In caso di necessità di conoscere il dosaggio ema-tico di dabigatran in termini quantitativi si possono utilizzare il

Fattore XII

Fattore XIIa

Fattore XIa Fattore XI

Fattore IXFattore IXaFattore VIIIaFattore VIII

Fattore X

Fattore V Fattore Va

Protrombina

Fibrinogeno Fibrina

Trombina Dabigatran

RivaroxabanApixabanEdoxaban

Xa

Fattore tissutale +fattore VII +

complesso Ca2+

Figura 1. Punti d’azione dei nuovi anticoagulanti orali all’interno della cascatadella coagulazione.

Tabella 1. Farmacologia e farmacocinetica dei nuovi anticoagulanti orali utilizzati nei trial clinici per la prevenzione del tromboembolismo nellafibrillazione atriale non valvolare.

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban (RE-LY) (ROCKET AF) (ARISTOTLE)

Meccanismo Inibitore orale diretto Inibitore orale diretto Inibitore orale direttodella trombina del fattore X attivato del fattore X attivato

Tempo al picco (h) 3 3 3

Biodisponibilità (%) 6 60-80 50

Metabolismo (citocromo P450) No Sì Sì

Emivita (h) 12-17 5-13 9-14

Profarmaco Sì No No

Eliminazione 80% renale 2/3 epatica, 1/3 renale 25% renale, 75% fecale

Interazioni farmacologiche Glicoproteina-P Glicoproteina-P, CYP3A4 Glicoproteina-P, CYP3A4

Monitoraggio (routine) No No No

Dose utilizzata nei trial Randomizzazione a 20 mg/die 5 mg bid150 o 110 mg bid

Dose in pazienti con insufficienza Invariata 15 mg/die 2.5 mg bidrenale moderata

tempo di aggregazione dell’ecarina (ECT) ed il tempo di trom-bina (TT) diluito, in quanto forniscono una stima quantitativadell’effetto anticoagulante del dabigatran. I laboratori di anali-si almeno dei grandi ospedali dovrebbero attrezzarsi per la de-terminazione del TT diluito, che è un test diagnostico relativa-mente semplice da eseguire27,28.

Come conseguenza dell’inibizione del FXa, l’apixaban e il ri-varoxaban prolungano i test di coagulazione quali il tempo diprotrombina (PT) e l’aPTT. Il miglior modo per stabilire l’effettoanticoagulante degli inibitori orali del FXa è il test per l’attivitàanti-FXa.

Mentre l’effetto anticoagulante del warfarin può essere in-terrotto dalla somministrazione di vitamina K, non esiste anco-ra un antidoto specifico per i NAO. Pertanto, in presenza dicomplicanze emorragiche il trattamento deve essere sospeso ela causa del sanguinamento deve essere attentamente indaga-ta. Di solito, l’interruzione del farmaco è sufficiente a control-lare il sanguinamento, considerata la breve emivita dei NAO(~12h). Poiché i farmaci sono escreti per via renale, deve esse-re comunque mantenuta un’adeguata diuresi, e contempora-neamente deve essere mantenuto un appropriato trattamentodi sostegno quale l’emostasi manuale o chirurgica, accanto alripristino della volemia. Possono inoltre essere utilizzati con-centrati del complesso protrombinico attivato o il fattore VII at-tivato ricombinante o concentrati dei fattori II, IX e X della coa-gulazione28. I dati in questo senso sono ancora molto limitati.In aggiunta alle misure elencate può essere consigliata la som-ministrazione di farmaci antifibrinolitici (acido tranexanico) ge-neralmente disponibili in tutti gli ospedali.

L’edoxaban è un inibitore del FXa. Viene rapidamente as-sorbito dopo singola dose orale. Presenta un’emivita di 6-11hed è eliminato per circa un terzo dal rene29,30. Il farmaco è sta-to approvato in Giappone per la prevenzione del tromboem-bolismo venoso dopo artroplastica totale d’anca e ginocchio echirurgia per frattura dell’anca, sulla base dei risultati positividegli studi STARS (Studying Thrombosis After Replacement Sur-gery III e J-V)30.

L’edoxaban è attualmente impegnato in uno studio di con-fronto con il warfarin per la prevenzione dell’ictus nella FA nonvalvolare nello studio di fase III ENGAGE AF-TIMI 48 (EffectiveaNticoaGulation with factor xA next GEneration in Atrial Fibril-lation). Si tratta di uno studio in doppia cecità, evento-guidato,di non inferiorità, che mette a confronto due dosaggi di edo-xaban in monosomministrazione giornaliera (30 e 60 mg) conil warfarin in pazienti con FA e CHADS2 score ≥221. L’arruola-mento è terminato a dicembre 2010 ed i risultati dello studiosono attesi entro il 2013.

1.3 Dati preclinici dei nuovi anticoagulantiLo ximelagatran, primo farmaco anticoagulante orale sperimen-tato nell’uomo, è un profarmaco inibitore diretto della trombina.Viene rapidamente convertito nella forma attiva (melagatran)dopo assorbimento per via orale. Lo ximelagratran è stato con-frontato con il warfarin negli studi SPORTIF (Stroke Preventionusing an ORal Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation) III (in aper-to) e V (in doppia cecità) nella prevenzione dell’ictus cerebrale inpazienti con FA non valvolare17. Lo ximelagatran è risultato noninferiore al warfarin sulla riduzione degli eventi ischemici cere-brali e sistemici (ximelagatran 1.62% vs warfarin 1.65%/anno;p=0.941), con una incidenza inferiore, nel gruppo in terapia conximelagatran, di emorragie (32 vs 39%/anno; p<0.001). Pur-troppo, il farmaco è stato ritirato dalle sperimentazioni nel 2006

per epatotossicità, documentata da un significativo incrementodegli enzimi epatici (6.1 vs 0.8%; p<0.0001)31.

I risultati incoraggianti sulla prevenzione dell’ictus hannofavorito lo sviluppo di nuove molecole ad azione inibitrice di-retta della trombina. Nello studio PETRO (Prevention of Embo-lic and Thrombotic Events in Patients with Persistent AF) pa-zienti con FA sono stati randomizzati al dabigratan (50, 150,300 mg, ogni 12h) da solo o in combinazione con aspirina(ASA) e warfarin. Al dosaggio di 150 mg bid, il dabigatran hamostrato un’efficacia ed una tollerabilità sovrapponibile al trat-tamento anticoagulante standard32, gettando quindi le basi perlo studio di fase III RE-LY (Randomized Evaluation of Long termanticoagulant therapY).

Il rivaroxaban è stato il primo farmaco anticoagulante ora-le approvato, dopo il warfarin, per la profilassi tromboemboli-ca nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica. Gli studi RE-CORD (Regulation of Coagulation in Orthopedic Surgery to Pre-vent Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism) 1, 2,3 e 4 hanno infatti dimostrato la superiorità del rivaroxaban ri-spetto all’enoxaparina nella prevenzione della trombosi venosaprofonda e dell’embolia polmonare, in assenza di aumento delrischio di emorragie33.

L’apixaban è stato testato nello studio AVERROES (Apixa-ban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes) che ha coin-volto 5599 pazienti affetti da FA associata ad almeno un fatto-re di rischio per ictus, intolleranti o non adatti al trattamentocon warfarin. Rispetto all’ASA, l’apixaban si è dimostrato su-periore (p<0.001) per l’endpoint primario di efficacia (compo-sito di ictus ed embolia sistemica). I sanguinamenti maggiori, leemorragie fatali ed i sanguinamenti intracranici non hanno mo-strato differenze statisticamente significative tra il gruppo api-xaban ed il gruppo ASA34.

I risultati incoraggianti di questi studi hanno portato allosviluppo dei trial di fase III RE-LY18, ROCKET AF19 e ARISTOTLE20

al fine di valutare l’efficacia e la sicurezza, rispettivamente, deldabigatran, del rivaroxaban e dell’apixaban nella prevenzionedell’ictus cardioembolico e dell’embolia sistemica nei pazienticon FA.

2. STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO DI ICTUS E DISANGUINAMENTO NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE

2.1 Rischio di ictus e di sanguinamento nella fibrillazione atrialeCome è noto, la FA è l’aritmia cardiaca più frequente, essendoriscontrabile nell’1-2% della popolazione generale1. In Italianello studio ISAF (Italian Survey of Atrial Fibrillation Manage-ment, svolto da ANMCO in collaborazione con la Società Ita-liana di Medicina Generale) è stata stimata una prevalenza di FAdel 2.04% nella popolazione di età >17 anni, rappresentatadagli assistiti (circa 300 000) di 233 medici di medicina gene-rale italiani35. La FA aumenta il rischio di ictus cerebrale di circa5 volte, ed un caso su 5 di ictus cerebrale è direttamente attri-buibile alla FA1,8. L’ictus cerebrale causato dalla FA è general-mente di severità maggiore ed è gravato da reliquati neurolo-gici più severi e da un rischio di recidive più alto, rispetto agli ic-tus a differente eziologia36.

L’incidenza media dell’ictus cerebrale invalidante nei pa-zienti con FA è di circa il 2.5% per anno37,38, che aumenta adoltre il 7% se includiamo anche gli attacchi ischemici transito-ri (TIA) e gli ictus silenti39. Circa una persona su 3 affetta da FA


P COLONNA ET AL

va incontro, nel corso della vita, ad ictus cerebrale, e circa un ic-tus su 5 è attribuito a questa aritmia8. Il rischio tromboemboli-co è meno definito nella FA parossistica40-42, ma è altrettanto al-to a parità di fattori di rischio; infatti, i pazienti con FA parossi-stica talora mostrano meno episodi embolici, ma sono gene-ralmente più giovani e meno complicati40,41. Dati ottenuti dadispositivi impiantabili e registrazioni Holter suggeriscono cheil rischio di ictus si associa alla durata degli episodi di FA43-46.

Il rischio tromboembolico associato a flutter atriale sem-brerebbe intermedio tra FA e ritmo sinusale: in una rassegnasu 749 988 soggetti anziani il rischio relativo di ictus è stato1.41 per il flutter atriale e 1.64 per la FA47.

L’incidenza annua di ictus tra i pazienti con FA non valvola-re varia dall’1% al 20% (in media 4.5%/anno) secondo l’età, lastoria di precedenti eventi cerebrovascolari e comorbilità comeipertensione arteriosa, diabete e cardiopatie strutturali48,49. L’etàè un importante fattore predittivo indipendente per trombo-embolismo. Il rischio di ictus in pazienti con FA nello studio Fra-mingham è pari all’1.5% tra i 50 e i 59 anni ed aumenta pro-gressivamente nelle età successive38. Un pregresso evento ce-rebrovascolare rappresenta il fattore di rischio più importante,associato a una incidenza annua di ictus >5% (rischio relativo1.9-3.7)49.

Circa la metà dei pazienti anziani con FA sono ipertesi el’ipertensione è un importante fattore di rischio per ictus. Unbuon controllo pressorio potrebbe comportare una riduzionedel rischio di FA50,51 oltre che del rischio di ictus52.

La disfunzione sistolica ventricolare sinistra predice l’ictusischemico nei pazienti con FA53. D’altra parte, la semplice dia-gnosi di scompenso cardiaco non appare essere un fattore di ri-schio consistente per ictus, potendo non riflettere una com-promissione sistolica ventricolare54.

Altri fattori di rischio sono il diabete mellito, il sesso fem-minile, l’età 65-74 anni, la cardiopatia ischemica, la vasculopa-tia periferica e la presenza di placche aortiche55. Il sesso fem-minile aumenta il rischio di ictus indipendentemente da altrifattori di rischio56. Tuttavia, nelle pazienti di età <65 anni e sen-za altri fattori di rischio, l’incidenza di ictus non sembra signifi-cativamente aumentata54,57. Nonostante risultati controversi, ladisfunzione tiroidea non appare un fattore di rischio indipen-dente per ictus54. Una nefropatia cronica è presente nel 10-15% dei pazienti con FA e l’insufficienza renale può aumenta-re il rischio di ictus, ma anche di emorragie58. Questi pazientinon sono stati adeguatamente studiati nei trial e la valutazio-ne del loro rischio è complessa59.

L’ecocardiografia transesofagea è superiore all’ecocardio-grafia transtoracica nell’identificazione delle fonti cardiache ditromboembolismo60. In presenza di FA, i trombi si formano ge-neralmente nell’auricola sinistra e la tecnica principale per va-lutarne le anomalie strutturali e/o funzionali è l’ecocardiografiatransesofagea60,61. I trombi, l’ecocontrasto spontaneo denso, laridotta velocità di flusso in atrio o auricola sinistra61 e le placcheaortiche complesse sono importanti fattori predittivi di ictus ce-rebrale7.

L’efficacia della TAO nella prevenzione dell’ictus, uno deiprincipali obiettivi nei pazienti con FA, è stata ampiamente di-mostrata in trial clinici randomizzati8,62. La TAO a dosi adegua-te (INR 2-3) riduce il rischio di ictus ischemico del 62%, cioè dicirca due terzi, con un aumento del rischio emorragico com-plessivamente basso63,64. La scelta del trattamento antitrombo-tico dovrebbe quindi essere basata sulla stratificazione del ri-schio tromboembolico ed emorragico nel singolo paziente8,63.

2.2 Stratificazione del rischio tromboembolico mediantescoreIl rischio tromboembolico può essere stimato mediante pun-teggi (score). L’American College of Chest Physicians (ACCP)aveva definito alcuni marker di rischio tromboembolico eleva-to (età >75 anni, pregressi ictus/TIA/embolia sistemica, iper-tensione, scompenso cardiaco o disfunzione ventricolare sini-stra, valvulopatia mitralica reumatica e protesi valvolari) e mo-derato (età 65-75 anni, diabete e malattia coronarica)65.

Secondo le linee guida American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology(ACC/AHA/ESC), i fattori di rischio maggiori erano pregressoictus, protesi valvolare meccanica e stenosi mitralica; quelli mo-derati età >75 anni, ipertensione, scompenso, frazione di eie-zione <35%, diabete; quelli meno validati età 65-75 anni, ses-so femminile, tireotossicosi e coronaropatia66.

La FA lone colpisce principalmente giovani che non pre-sentano segni clinici o ecocardiografici di concomitante pato-logia cardiopolmonare né altre cause identificabili67; la sua pre-valenza è molto variabile (1.9-32%, in media il 10% di tutte leFA)68. I pazienti di età <65 anni con FA lone hanno un rischio diictus basso (~0.5-1.3%/anno), sebbene l’età e lo sviluppo neltempo di patologie associate possano aumentare il rischio diictus in questi pazienti69.

Lo schema di classificazione del rischio tromboembolico fi-no ad oggi più utilizzato è il CHADS2

70, che assegna 2 punti aun’anamnesi positiva per ictus o TIA, ed 1 punto ad un’età >75anni, ipertensione arteriosa, diabete e recente episodio di scom-penso clinicamente rilevante o frazione di eiezione <40%. Lavalidazione originaria classificava un punteggio 0 come bassorischio, 1-2 moderato e >2 alto. Il suo valore predittivo è statoindagato in numerosi studi di coorte e trial clinici55,71, eviden-ziando un incremento del tasso annuale di ictus di circa il 2%per ogni punto (da 1.9% con 0 a 18.2% con 6). Questo sche-ma ha tuttavia alcuni limiti, non includendo vari fattori ed es-sendo derivato da dati di pazienti non trattati con TAO nei trialstorici, in cui meno del 10% dei pazienti inizialmente valutatisono stati inclusi e molti fattori non erano ben definiti72. Moltipazienti con CHADS2 =0 hanno tassi di ictus superioriall’1.5%/anno57,69, per cui non sono realmente a basso rischio.

Un’altra limitazione del CHADS2 riguarda i pazienti con pre-cedente ictus/TIA e nessun altro fattore di rischio, che hanno unpunteggio di 2 (rischio 2.5%/anno) ma che negli studi di valu-tazione hanno riportato fino a 10.8 ictus per 100 pazienti/an-no. La sua capacità di predire il rischio tromboembolico po-trebbe infine non essere valida nella FA lone45. È stata docu-mentata un’accuratezza maggiore associando il punteggioCHADS2 con la ricorrenza e la durata della FA: l’assenza di epi-sodi ricorrenti in pazienti con CHADS2 ≤2 o la presenza di pa-rossismi della durata di 5 min con un CHADS2 ≤1 implichereb-bero un bassissimo rischio tromboembolico, rispetto a episodidella durata >24h unitamente a un CHADS2 =0 (0.8 vs 5%)45.

Le recenti linee guida ESC1,8 riducono l’enfasi sull’uso dellecategorie artificiali di rischio basso, moderato e alto a causa delloro scarso potere predittivo e riconoscono che il rischio è uncontinuum, incoraggiando un approccio verso una sua valuta-zione più dettagliata, supportato da vari studi in cui perfino pa-zienti con CHADS2 =1 ricavano benefici dalla TAO rispetto adASA, spesso con tassi emorragici minori73,74 (Figura 2). Si è po-sta quindi molta attenzione nell’identificazione di pazienti re-almente a basso rischio, che non richiedono terapia antitrom-botica.



In accordo con le linee guida ESC, i fattori di rischio “mag-giori” sono un precedente ictus/TIA/tromboembolismo eun’età >75 anni, come pure la presenza di alcune valvulopa-tie (stenosi mitralica o protesi). I fattori di rischio “clinicamen-te rilevanti non maggiori”, più comunemente osservati nellapratica clinica quotidiana, sono scompenso cardiaco (docu-mentata disfunzione sistolica moderato-severa, ad esempiocon frazione di eiezione ≤40% o recente ospedalizzazione perinstabilizzazione emodinamica), ipertensione arteriosa, diabe-te, sesso femminile, età 65-74 anni e malattie cardiovascolari(infarto miocardico, placche aortiche complesse e arteriopatiaperiferica), ivi inclusi i pazienti sottoposti a rivascolarizzazioneo amputazione8,55.

Risponde bene a tale impostazione il recente sistema Bir-mingham, meglio noto come CHA2DS2-VASc55 (Tabella 2), ela-borazione del CHADS2, che considerando ulteriori variabili stra-tifica più accuratamente i pazienti a rischio tromboembolico in-termedio-basso, mentre un numero consistentemente mag-giore di pazienti (circa il 75%) risulta avere uno score di rischiotromboembolico elevato (≥2).

Tra i pazienti con punteggio CHADS2 =0, il tasso di eventia 1 anno varia tra lo 0.84% (CHA2DS2-VASc =0), 1.75%(CHA2DS2-VASc =1), 2.69% (CHA2DS2-VASc =2), e 3.2%(CHA2DS2-VASc =3)75. Sebbene la maggior parte dei pazienticon CHA2DS2-VASc =1 abbiano un rischio sufficiente a giusti-ficare una TAO, un singolo punto CHA2DS2-VASc basato sumalattie vascolari o sesso femminile implica un rischio annuodi ictus pari a circa l’1.5%, per cui appare ragionevole in que-sti pazienti non utilizzare la TAO (Tabella 3). In una recenteanalisi post-hoc degli studi AVERROES e ACTIVE (Atrial Fibril-lation Clopidogrel Trial With Irbesartan for Prevention of Va-scular Events), condotta in 4670 pazienti con punteggioCHADS2 =1, il 26% di questi pazienti aveva un punteggioCHA2DS2-VASc =1, con incidenza media di ictus/tromboem-bolia sistemica dello 0.9% per anno. Il restante 74% dei pa-zienti, con CHA2DS2-VASc ≥2, presentava una incidenza mediadi ictus/tromboembolia sistemica del 2.1% per anno. Questirisultati consiglierebbero l’astensione dalla terapia anticoagu-lante orale in pazienti con CHADS2 =1 e che hanno anche unCHA2DS2-VASc =176.


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Figura 2. Algoritmo per il trattamento antitrombotico nei pazienti con fibrillazione atria-le (FA) secondo le linee guida europee 2012.NAO, nuovi anticoagulanti orali; TAO, terapia anticoagulante orale.

Inoltre, il CHA2DS2-VASc rifinisce la valutazione del rischio do-po ablazione77. L’aggiunta di informazioni su frequenza e dura-ta degli episodi di FA (il cosiddetto burden della FA) migliora ilpotere statistico predittivo dei punteggi CHADS2 e CHA2DS2-VAScin studi retrospettivi su portatori di pacemaker45. Tuttavia, in as-senza di trial randomizzati, il beneficio dei farmaci anticoagulan-ti nel trattamento di queste fasi precoci rimane poco chiaro.

In aggiunta al CHADS2 e al CHA2DS2-VASc è opportuno te-nere in considerazione anche il fattore di rischio disfunzione re-nale, recentemente incorporato in un nuovo score proposto perla stratificazione del rischio tromboembolico78. La disfunzionerenale [cut-off per clearance della creatinina (CrCl) <60 ml/min]è un potente ed indipendente predittore di ictus, secondo sol-tanto al pregresso tromboembolismo.

Naturalmente, il rischio tromboembolico si modifica pro-gressivamente con l’invecchiamento e il verificarsi di nuove con-dizioni cliniche, cosa che rende necessaria una costante valu-tazione di questi pazienti nel tempo.

2.3 Fattori di rischio emorragicoIl timore dell’emorragia cerebrale costituisce la remora princi-pale all’impiego della TAO, specie nei pazienti anziani. I tassi diemorragie maggiori tra i pazienti con FA sottoposti a TAO mo-strano un’ampia variabilità, dall’1.3% al 12%/anno18,79,80, sug-gerendo differenze metodologiche nella definizione delle emor-ragie. I dati possono non essere rappresentativi del mondo rea-le a causa dei criteri di inclusione (i pazienti partecipanti ai trialpossono essere selezionati per un basso profilo emorragico).Anche gli studi epidemiologici possono essere soggetti a bias:i registri prospettici richiedono consensi informati scritti e rara-mente includono malati complessi o fragili.

La probabilità di sviluppare complicanze emorragiche du-rante TAO è influenzata da diversi fattori relativi al paziente o

al trattamento. I primi comprendono età avanzata, scarsa ade-renza al trattamento, presenza di malattie concomitanti comeipertensione arteriosa, soprattutto se non controllata, prece-denti ictus/TIA, scompenso cardiaco, storia di pregressi sangui-namenti gastrointestinali, insufficienza epatica o renale e rischiodi cadute81,82.

Le disfunzioni epatiche e renali raddoppiano il rischio emor-ragico83. Anche lo scompenso cardiaco aumenta il rischio emor-ragico, mentre è controverso il ruolo del diabete48,82. Lesionisubcliniche (angiopatia amiloide) riscontrabili alla risonanza ma-gnetica cerebrale possono identificare pazienti ad alto rischioemorragico74,84. Il timore di cadute appare invece sovrastimato,poiché un paziente dovrebbe cadere circa 295 volte all’annoper superare i benefici dell’anticoagulazione nella prevenzionedell’ictus ischemico85.

Tra i fattori di rischio relativi alla TAO sono inclusi intensitàe variabilità dell’anticoagulazione, epoca di inizio della terapia,adeguatezza del monitoraggio; grande importanza hanno an-che le interazioni farmacologiche. Il più importante fattore di ri-schio emorragico è l’intensità dell’effetto anticoagulante: il ri-schio emorragico raddoppia per ogni incremento di 1 unità diINR81. Anche in corso di TAO ad intensità convenzionale il ri-schio di emorragia cerebrale risulta aumentato. La prevenzionedell’ictus con la TAO è inoltre efficace quando il tempo medioindividuale nel range terapeutico (TTR) è superiore al 70%86-88.I dati sull’efficacia dell’automisurazione e dell’autodosaggio suTTR ed eventi clinici sono tuttora incerti83.

L’incidenza di emorragie è più elevata nei primi 90 giorni diterapia, circa il doppio rispetto a quella successiva82. Ciò è parti-colarmente significativo negli anziani, amplificato dalla possibileslatentizzazione di lesioni emorragipare misconosciute e dalloscarso controllo della TAO, influenzato anche dal livello cogniti-vo. In uno studio italiano è stata studiata l’incidenza delle com-plicanze emorragiche fatali, maggiori e minori in pazienti ambu-latoriali seguiti presso Centri per il Controllo della Terapia Anti-coagulante80. Tale incidenza è risultata, rispettivamente pari a0.25%, 1.1% e 6.2%/anno80. Il rischio emorragico risulta corre-lato all’intensità della scoagulazione, anche se uno su 5 deglieventi emorragici si è verificato in corrispondenza di valori di INR<2.0. L’uso concomitante di altri farmaci, in particolare antiag-greganti, può aumentare il rischio emorragico40,89. L’abuso di al-cool è associato a rischio di sanguinamento gastrointestinale el’uso combinato di AVK e di farmaci antinfiammatori non steroi-dei risulta in un incremento di 11 volte del rischio di ospedaliz-zazione per emorragia gastrointestinale, non significativamenteminore con l’uso di inibitori selettivi delle ciclossigenasi89,90.

Gli score clinici per la stima del rischio emorragico sono ge-neralmente meno validati rispetto a quelli per l’ictus73. Questipunteggi adottano spesso fattori derivati da coorti di pazientianticoagulati, non specificamente in FA73 e differenti modalitànella categorizzazione in strati a rischio basso, moderato e al-to (Tabella 4)70,74,84,91-95. Altri schemi predittivi sono basati suidati del Registro Nazionale americano sulla FA70, della coortedell’EuroHeart Survey84 e dello studio ATRIA (AnTicoagulationand Risk Factors in Atrial Fibrillation)95. Il disegno retrospettivoè un limite alla validità di questi studi. Fra questi score ha il ri-lievo più importante l’HAS-BLED, ricavato da una coorte del-l’EuroHeart Survey84, che è stato validato in diverse coorti indi-pendenti. È importante osservare che le emorragie intracrani-che e i sanguinamenti maggiori nei pazienti in trattamento conASA, a parità di HAS-BLED, sono simili a quelli di coloro che as-sumono warfarin54,96.



Tabella 2. Lo schema CHA2DS2VASc.

Fattore Punteggio

C Cardiac failure (scompenso cardiaco) 1H Hypertension (ipertensione arteriosa) 1A Age (età ≥75 anni) 2D Diabetes (diabete mellito) 1S Stroke (pregresso ictus, TIA o embolia periferica) 2V Vascular disease (malattie vascolari) 1A Age (età 65-75 anni) 1Sc Sex category (sesso femminile) 1

TIA, attacco ischemico transitorio.

Tabella 3. Rischio annuale di ictus in relazione al punteggio CHA2DS2-VASc.

Punteggio N. pazienti Rischio annualeCHA2DS2-VASc (7329) di ictus (%)

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L’uso combinato dei punteggi CHA2DS2-VASc e HAS-BLEDnei pazienti con FA non valvolare è stato rivisto nel mondo rea-le, in due ampie coorti, rispettivamente danese e svedese54,56,75:i pazienti con alto HAS-BLED in TAO avevano un beneficio net-to maggiore poiché, essendo ad alto rischio, avevano un’alta ri-duzione assoluta di ictus, che sopravanza il modesto incre-mento emorragico. La TAO è risultata vantaggiosa rispetto al-l’ASA, eccetto che nei soggetti a basso rischio tromboemboli-co (CHA2DS2-VASc =0).

2.4 Linee guida: differenze e somiglianzeLe ultime linee guida ESC raccomandano il punteggio CHA2DS2-VASc per valutare il rischio di ictus nella FA non valvolare8,54,55.Anche le linee guida dell’Associazione Italiana di Aritmologia eCardiostimolazione (AIAC), pur in assenza di precise racco-mandazioni, ricordano la maggiore accuratezza del punteggioCHA2DS2-VASc97. Le linee guida ACCF/AHA/HRS non si pro-nunciano sulla stratificazione del rischio tromboembolico, ri-mandando a quelle ACC/AHA/ESC66 che continuano a racco-mandare il solo punteggio CHADS2, come quelle AHA/ASA,ACCP e canadesi98, secondo cui, però, i pazienti con CHADS2

=0 dovrebbero essere valutati per la presenza di fattori addi-zionali (età 65-75 anni, sesso femminile, malattie vascolari) (rac-comandazione condizionale, prova di moderata qualità).

La valutazione del rischio emorragico con l’HAS-BLED è rac-comandata, secondo le linee guida ESC8, quando si prescrivequalsiasi terapia antitrombotica (IA)54,74. La valutazione del ri-schio emorragico non rappresenta necessariamente una con-troindicazione ad una terapia anticoagulante, ma uno stimoload intraprendere, in pazienti con punteggio ≥3 controlli perio-dici (IIA) finalizzati al trattamento dei fattori correggibili (iper-tensione non controllata, INR labile, farmaci concomitanti)(IIaB). L’uso dell’HAS-BLED non dovrebbe quindi escludere i pa-zienti dalla TAO (IIaB)8,84. Anche le linee guida canadesi (racco-mandazione forte, prova di alta qualità)98 e il documento diconsenso dell’EHRA e dell’ESC Working Group on Thrombo-sis99 raccomandano l’HAS-BLED come parte della valutazioneglobale del paziente prima dell’inizio della terapia. Le linee gui-da ACCF/AHA/HRS 2011 non si pronunciano sulla stratificazio-ne del rischio emorragico100, rimandando a quelle ACCF/AHA/HRS101 che, come anche quelle AHA/ASA102 e ACCP65 non for-niscono raccomandazioni specifiche (Tabella 5).

Le linee guida ESC8, come per le precedenti ACCF/AHA/HRS101, raccomandano una terapia antitrombotica per tutti ipazienti in FA, ad eccezione di quelli (di ambo i sessi) a realebasso rischio (età <65 anni e FA lone) o con controindicazioni(IA). La scelta della terapia dovrebbe basarsi sul rischio assolu-to tromboembolico ed emorragico e sul beneficio clinico net-to (IA)54.

Nelle linee guida ACCF/AHA/HRS101 non vi sono variazioniper la scelta del trattamento rispetto alle precedenti ACC/AHA/ESC66. Secondo le linee guida AHA/ASA la scelta del farmacoantitrombotico in pazienti con CHADS2 =1 è variabile98. Se-condo le linee guida canadesi, la maggioranza dei pazienti de-ve ricevere un trattamento antitrombotico (raccomandazioneforte, prova di alta qualità)98.

Per quanto riguarda i farmaci, secondo le linee guida ESC,nei pazienti con CHA2DS2-VASc =1 dovrebbero essere presi inconsiderazione un AVK (INR target tra 2 e 3), un inibitore di-retto della trombina o un inibitore orale del FXa, sulla base delrischio emorragico, della capacità di sostenere con sicurezzaun’anticoagulazione aggiustata e delle preferenze del pazien-

te (IIaA)8,54. Nei pazienti con CHA2DS2-VASc ≥2 è raccomanda-ta, se non controindicata, la terapia con AVK, inibitori direttidella trombina o inibitori orali del FXa (IA)8.

Quando è raccomandata una TAO, un inibitore diretto del-la trombina o un inibitore orale del FXa dovrebbero essere pre-si in considerazione rispetto agli AVK per la maggior parte deipazienti (IIaA)8,18-20, sia quando un AVK non può essere usato acausa di difficoltà nel mantenere un dosaggio terapeutico, siaper effetti collaterali o incapacità di intraprendere un monito-raggio dell’INR (IB)8,86.

Quando si prescrive il dabigatran si dovrebbe preferire il do-saggio di 150 mg bid con quattro principali eccezioni: pazien-ti ultraottantenni, pazienti che fanno uso di farmaci a rischio diinterazioni (verapamil), pazienti con punteggio HAS-BLED ≥3 equelli con compromissione renale (CrCl 30-49 ml/min) (IIaB)8,103.In queste quattro condizioni dovrebbe essere somministrata ladose di 110 mg bid. Nelle medesime condizioni di alto rischioemorragico o compromissione renale, quando si prescrive il ri-varoxaban si dovrebbe preferire il dosaggio di 15 mg piuttostoche 20 mg (IIaC)8,19. Secondo le linee guida ACCP65, per i pa-zienti con indicazioni alla TAO (CHADS2 >1) non portatori distenosi mitralica si suggerisce dabigatran 150 piuttosto cheAVK (IIB).

Secondo le linee guida AHA/ASA102, warfarin (IA), dabiga-tran (IB), apixaban (IB) e rivaroxaban (IIaB) sono tutti indicati neipazienti con FA non valvolare. La scelta del farmaco antitrom-botico dovrebbe essere individualizzata sulla base dei fattori dirischio, del costo, della tollerabilità, delle preferenze del pa-ziente, del rischio di interazioni farmacologiche e di altri para-metri come il TTR. Il dabigatran è un’utile alternativa al warfa-rin per i pazienti non portatori di protesi valvolari meccanicheed in quelli privi di gravi valvulopatie, grave insufficienza rena-le (CrCl <30 ml/min) o epatopatie con compromissione dellacoagulazione (IB). Il dabigatran 150 mg è un’efficace alternati-va al warfarin nei pazienti con almeno un fattore di rischio conCrCl >30 ml/min (IB).

Le Linee guida AIAC raccomandano nell’aggiornamento2013 nei pazienti con CHA2DS2-VASc =2 warfarin (INR 2.0-3.0)o dabigatran, rivaroxaban, apixaban, mentre nei pazienti conCHA2DS2-VASc =1 è lasciata la scelta terapeutica al medico diselezionare per la terapia anticoagulante solo quelli che posso-no avere un beneficio dalla terapia con warfarin (INR 2.0-3.0)o dabigatran, rivaroxaban, apixaban (IIbB)104.

Secondo le linee guida canadesi, quando è indicata unaTAO la maggior parte dei pazienti dovrebbe ricevere dabiga-tran, rivaroxaban o apixaban rispetto al warfarin (raccomanda-zione condizionale, prova di alta qualità)98.

I pazienti con flutter atriale, infine, dovrebbero seguire lestesse raccomandazioni dei pazienti con FA65,101, sebbene le li-nee guida ESC e ACCF/AHA/HRS non si occupino dettagliata-mente di questo aspetto.

3. LIMITI DELLE ATTUALI STRATEGIE TERAPEUTICHEDI PREVENZIONE DELL’ICTUS CEREBRALE NELLAFIBRILLAZIONE ATRIALE NON VALVOLARE

3.1 Prescrizione della terapia anticoagulante orale nella pratica clinicaPer oltre 60 anni gli AVK sono stati il principale presidio tera-peutico in molte patologie ad elevato rischio tromboembolico,tra le quali la FA.




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Gli studi clinici randomizzati e controllati hanno dimostra-to che gli AVK riducono del 64% il rischio relativo di ictusischemico (riduzione assoluta del 2.8% in prevenzione prima-ria e dell’8.5% in prevenzione secondaria) rispetto al placebonei pazienti con FA non valvolare105. Nella pratica clinica at-tuale, tuttavia, questi farmaci risultano essere prescritti moltomeno del necessario. Meno del 50% dei pazienti affetti da FA,che presentino un’evidente indicazione al trattamento conAVK, viene indirizzato a questa forma di profilassi anticoagu-lante106-108. La mancata prescrizione di AVK è più frequente incaso di FA parossistica109 e spesso, paradossalmente, si verifi-ca proprio nei pazienti con più elevato rischio di complicanzetromboemboliche110,111.

I dati del progetto Health Search, che raccoglie informazio-ni cliniche e di farmaco-utilizzazione in un campione di circa800 medici di medicina generale, sembrano indicare che menodel 30% dei pazienti con FA seguiti dalla medicina territorialeviene avviato al trattamento con AVK112, mentre nel registroISAF si è osservata una percentuale di utilizzo della TAO del46% (pur se eseguito da medici particolarmente attenti al pro-blema dell’anticoagulazione)35. La prescrizione di terapia anti-coagulante orale con AVK appare, invece, più frequente nelcontesto ospedaliero nazionale, come dimostra il recente stu-dio ATA-AF (AntiThrombotic Agents in Atrial Fibrillation)113. Inquesta indagine osservazionale, infatti, la prescrizione di AVKha raggiunto il 67% per i pazienti con FA ricoverati in un re-parto di cardiologia, mentre si è attestata al 49% per quelli ri-coverati in reparti di medicina interna. Nel loro insieme, anchei dati italiani, tanto ospedalieri che territoriali, confermano co-me la prescrizione di AVK sia meno frequente nei pazienti conFA parossistica, rispetto a quelli con FA persistente o perma-nente, e non sia correlata al rischio tromboembolico del pa-ziente espresso dal CHADS2 o dal CHA2DS2-VASc113.

In generale, la mancata prescrizione di una terapia con AVKnei pazienti con FA appare riconducibile a due principali ordinidi motivi:

1. il timore di complicanze emorragiche,2. le difficoltà di ordine pratico e logistico legate all’effettiva

implementazione del trattamento.

Numerose indagini hanno, infatti, documentato come ilmedico pratico ritenga il rischio emorragico il principale osta-colo alla prescrizione degli AVK114. Nello studio ATA-AF113, adesempio, la mancata prescrizione di AVK nei pazienti con FAveniva ricondotta a:

1. assenza di indicazione al trattamento in base alla stratifica-zione del rischio tromboembolico nel 42% dei casi;

2. presenza di controindicazioni al trattamento nel 48% deicasi;

3. rifiuto del paziente ad iniziare il trattamento nel 10% deicasi.

Più in particolare, la terapia con AVK era ritenuta controin-dicata dal medico ospedaliero prescrittore quasi esclusivamen-te in relazione alla percezione di un rischio emorragico poten-zialmente elevato (età avanzata, rischio di cadute, storia di pa-tologia cronica teoricamente associata a rischio di sanguina-menti).

I pazienti, invece, tendono a rifiutare l’iniziale prescrizionedi AVK soprattutto per motivi di natura pratica, legati alla ne-cessità di controlli clinici e di laboratorio particolarmente ravvi-cinati ed onerosi115.

Nonostante le raccomandazioni contenute nelle linee guidainternazionali, pertanto, il quadro complessivo depone per unasostanziale sotto-utilizzazione della terapia anticoagulante ora-le con AVK in pazienti con FA. Inoltre, si deve rilevare che spes-so proprio i pazienti con un profilo di rischio tromboembolicopiù elevato risultano essere significativamente meno trattati.

3.2 Persistenza ed aderenza alla terapia anticoagulanteorale nella pratica clinicaPer i trattamenti farmacologici preventivi di lungo periodo, co-me la TAO, sono ritenuti particolarmente rilevanti due aspetti difarmaco-utilizzazione pratica116:

1. la persistenza, ossia la prosecuzione nel tempo del tratta-mento farmacologico prescritto, senza interruzioni;

2. l’aderenza, ossia l’assunzione continua della terapia nel ri-spetto delle indicazioni posologiche contenute nelle pre-scrizioni mediche.

Le informazioni disponibili sembrano indicare che anche neicasi in cui la terapia anticoagulante con AVK sia correttamen-te prescritta ed opportunamente iniziata, il rischio che il tratta-mento venga successivamente interrotto, o condotto in modoinadeguato, è comunque elevato. Diversi studi dimostrano cheil 30-40% dei pazienti con FA interrompe la TAO con AVK en-tro 1 anno dalla prescrizione iniziale117,118. Inoltre, il 20-30%dei pazienti con FA non è pienamente aderente alle prescrizio-ni terapeutiche ed assume gli AVK in modo irregolare e di-scontinuo, raggiungendo valori sub-terapeutici di INR (<2.0).Secondo il progetto Health Search, almeno il 50% dei pazien-ti con FA interrompe la TAO entro 1 anno dall’inizio del tratta-mento112.

Le ragioni della ridotta persistenza e della mancata ade-renza alla TAO con AVK non sono chiare. In circa la metà dei ca-si la sospensione del trattamento sembra essere decisa dal me-dico curante119. In alcune circostanze è verosimile che i medicipropendano per l’interruzione della terapia con AVK dopo pe-riodi più o meno lunghi di apparente stabilità del ritmo sinusa-le, soprattutto nei pazienti più anziani con possibile rischio disanguinamenti120,121. D’altro canto, la TAO ha un impatto com-plessivamente negativo sulla qualità della vita dei pazienti, cheinduce molti di loro ad interrompere autonomamente il tratta-mento, ovvero ad assumere gli AVK in modo irregolare. I prin-cipali fattori che influenzano negativamente la qualità della vi-ta in corso di terapia con AVK sono rappresentati dalla neces-sità di frequenti controlli clinici e di laboratorio e dall’inevitabi-le stato di ansia e di preoccupazione correlato alle possibili in-terazioni degli AVK con altri farmaci e con il cibo122.

Il rischio di sospensione autonoma e non concordata dellaterapia, come pure di assunzione irregolare degli AVK, apparemaggiore nei soggetti più giovani, di sesso maschile e con unavita lavorativa incompatibile con la necessità dei controlli sani-tari frequenti123. Nell’insieme, la terapia anticoagulante conAVK appare come un trattamento spesso difficilmente sosteni-bile a lungo termine. Di fatto, questa forma di profilassi dell’ic-tus può dare i suoi frutti solo in pazienti consapevoli del realerischio tromboembolico ed inseriti in un follow-up strutturatodi lungo periodo.

3.3 Qualità della terapia anticoagulante orale ed esiti cliniciSia nello studio AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up Investiga-tion of Rhythm Management)124 che nello studio RACE (Rate



Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fi-brillation)125 oltre il 70% degli ictus ischemici si sono verificatidopo l’interruzione del trattamento con AVK, ovvero in pre-senza di valori di INR al di sotto del range terapeutico racco-mandato. Anche negli studi di osservazione, la presenza di va-lori di INR <2.0, in corso di trattamento con AVK, si accompa-gna generalmente ad un maggiore rischio di eventi cerebrova-scolari acuti ischemici126.

Attualmente, al fine di standardizzare e rendere confron-tabili dati provenienti da ambiti clinici ed assistenziali diversi,la qualità complessiva della TAO con AVK viene valutata me-diante la stima della percentuale di tempo trascorsa dal singo-lo paziente nel range terapeutico raccomandato, corrispon-dente a valori di INR compresi tra 2.0 e 3.0. Questo parametroviene indicato correntemente con la sigla anglosassone TTR,corrispondente a “percent time in therapeutic INR range”. I va-lori di questo indicatore presentano ampie oscillazioni a se-conda del contesto in cui venga effettuata la valutazione. Adesempio, in una recente analisi di metaregressione, condotta su67 diversi studi clinici, che includevano oltre 50 000 pazienti,il TTR è risultato mediamente pari al 64%127. In questa analisi,il TTR variava in modo significativo a seconda del contesto as-sistenziale preso in considerazione. Si passava, infatti, da valo-ri medi di TTR del 67% per i pazienti inclusi in studi clinici con-trollati, a valori medi del 65% per i pazienti afferenti a centriper il monitoraggio della terapia anticoagulante. I pazienti se-guiti in ambito territoriale non superavano, invece, valori me-di di TTR pari al 55%127. Questa analisi trova riscontro anche inaltre osservazioni che, ad esempio, indicano come in Italia icentri per il monitoraggio della terapia anticoagulante sareb-bero in grado di ottenere un TTR medio per paziente di circa il70%128. Al contrario, nel nostro Paese, come in tutto il mondooccidentale, i pazienti seguiti in ambito territoriale, senza assi-stenza specialistica, raramente sembrano poter raggiungere unTTR ≥50%, con valori che mediamente si attestano intorno al30-40%129. Uno studio italiano basato su database ammini-strativi di 16 000 pazienti in TAO seguiti presso tre Aziende Sa-nitarie italiane ha dimostrato che il TTR medio dei pazienti inTAO è ampiamente inferiore al valore auspicato del 65% (48%nei pazienti warfarin-naive e 56% nei pazienti warfarin-expe-rienced)130.

In generale, valori individuali più elevati di TTR si accompa-gnano ad un minor rischio di ictus ischemico e di eventi emor-ragici rispetto a valori di TTR più bassi86,131. Pazienti di età piùavanzata e con patologie concomitanti di rilievo, come scom-penso cardiaco, epatopatie croniche, insufficienza renale cro-nica e deterioramento cognitivo, hanno maggiore difficoltà nelraggiungere e mantenere stabilmente nel tempo valori di INRcompresi nel range di riferimento132. Inoltre, pazienti con pun-teggio CHADS2 più elevato presentano valori individuali di TTRpiù bassi e sostanziali criticità nel conseguire un controllo ade-guato dell’assetto coagulativo133. Pertanto, la gestione della te-rapia con AVK in pazienti di maggiore complessità clinica (an-ziani con comorbilità ed elevato punteggio CHADS2) appare dinotevole impegno e potenzialmente gravata da un consisten-te rischio di insuccesso terapeutico.

Un ulteriore aspetto di particolare interesse è rappresenta-to dalla possibilità di estendere la valutazione del TTR dal sin-golo paziente al centro clinico che lo ha in cura133. I pazienti se-guiti da centri clinici che garantiscono valori più elevati di TTRpresentano una minore incidenza di eventi ischemici e di com-plicanze emorragiche134.

3.4 Alternative alla terapia anticoagulante orale in epoca precedente ai nuovi anticoagulanti oraliIn epoca antecedente alla scoperta dei NAO, i numerosi osta-coli che si frapponevano alla corretta implementazione praticadella TAO con AVK hanno portato la comunità scientifica adesplorare la possibilità di sostituire questa modalità di preven-zione con altri trattamenti antitrombotici. In numerosi studi cli-nici sono state valutate, infatti, diverse alternative terapeutiche,tra cui la terapia antiaggregante con ASA e la doppia terapiaantiaggregante con ASA e clopidogrel (DAPT).

Negli studi randomizzati e controllati il trattamento conASA è risultato sostanzialmente meno efficace della terapia conAVK nel prevenire gli eventi tromboembolici in pazienti con FAe punteggio CHADS2 >0135,136. In una metanalisi di 6 grandi stu-di clinici (AFASAK I, EAFT, PATAF, SPAF II, AFASAK II, SPAF III),condotti in pazienti con FA non valvolare (76% dei casi in pre-venzione primaria), gli AVK hanno determinato, infatti, una ri-duzione del 45% del rischio di eventi tromboembolici rispettoall’ASA136. In pratica, sarebbe sufficiente trattare per 1 anno100 pazienti con AVK, piuttosto che con ASA, per prevenire 2-3 ictus ischemici. Il trattamento con AVK, rispetto all’ASA, com-porterebbe, tuttavia, un incremento del rischio di emorragiemaggiori (9 casi ogni 1000 pazienti trattati).

La ridotta efficacia dell’ASA rispetto agli AVK è stata dimo-strata anche in alcuni importanti sottogruppi, come, ad esem-pio, i pazienti con età ≥75 anni. Nello studio BAFTA (Birmin-gham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged), il trattamentocon AVK ha ridotto del 52% il rischio di ictus ed embolia siste-mica rispetto all’ASA, senza un corrispondente incremento delrischio emorragico96.

Resta da considerare la possibilità di impiegare l’ASA in pa-zienti con rischio tromboembolico particolarmente contenuto(CHADS2 =0), ovvero che non possano o non vogliano assume-re AVK. Stando ai dati disponibili, il trattamento con ASA in pa-zienti con FA sarebbe in grado di ridurre di circa il 20% il rischiorelativo di ictus in confronto al placebo135. Questo limitato be-neficio verrebbe, tuttavia, completamente annullato dal conte-stuale incremento del rischio relativo di eventi emorragici del30-50%, che, invariabilmente, si associa alla terapia con ASA137.Una recente analisi del registro clinico nazionale danese, che in-clude oltre 130 000 pazienti con FA, dimostra che l’ASA, con-trariamente agli AVK, non ha alcun effetto nel prevenire glieventi tromboembolici in questa condizione clinica, mentre in-crementa significativamente il rischio di eventi emorragici138.

Per quanto riguarda la DAPT in pazienti con FA, lo studioACTIVE W ha confrontato questa particolare opzione terapeu-tica con gli AVK139. Il successivo studio ACTIVE A ha poi con-frontato la DAPT con la sola ASA in pazienti con FA non candi-dabili alla TAO140. Nello studio ACTIVE W gli AVK sono risultatisuperiori alla DAPT, con una riduzione del rischio relativo dieventi tromboembolici del 31% ed un incremento del rischiorelativo di emorragie del 17%139. Nello studio ACTIVE A la DAPTsi è, invece, dimostrata superiore all’ASA, con una riduzione delrischio relativo di eventi tromboembolici dell’11%, a fronte di unincremento del rischio relativo di eventi emorragici del 57%140.

Pertanto, in pazienti con FA senza controindicazioni allaTAO, la DAPT non rappresenta un’opzione percorribile. Tutta-via, anche in caso di impraticabilità della terapia con AVK, laDAPT non sembra costituire una valida possibilità di intervento,essendo gravata da un rischio emorragico particolarmente con-sistente, sovrapponibile, se non superiore, al rischio che si as-socia alla terapia con AVK.


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4. EFFICACIA E SICUREZZA DEI NUOVIANTICOAGULANTI ORALI NELLA FIBRILLAZIONEATRIALE: DATI DAGLI STUDI CLINICI

4.1 Studi clinici sui nuovi anticoagulanti: somiglianze e differenze Lo studio RE-LY è stato eseguito in 18 113 pazienti, rando-mizzati a ricevere due dosaggi differenti di dabigatran (110 o150 mg bid) somministrati in doppia cecità, oppure warfarinsomministrato in aperto18. Una commissione indipendente va-lutava e aggiudicava gli eventi senza conoscere il trattamen-to randomizzato secondo la metodologia “probe”18. Lo stu-dio ROCKET AF ha randomizzato 14 264 pazienti a rivaroxa-ban (20 mg/die, oppure 15 mg/die in caso di CrCl compresatra 30 e 49 ml/min) o a warfarin, in doppia cecità19. Nello stu-dio ARISTOTLE, l’apixaban (5 mg bid, oppure 2.5 mg bid neipazienti che presentavano almeno due o più dei seguenti fat-tori di rischio: età ≥80 anni, severa riduzione della funzione re-nale, peso <60 kg) è stato confrontato con warfarin in un di-segno randomizzato in doppia cecità, in 18 206 pazienti20.

In tutti e tre gli studi l’ipotesi primaria era la non inferioritàdel NAO preso in esame rispetto al warfarin (Tabella 6). Comein tutti gli studi di questo tipo, in caso di dimostrazione dellanon inferiorità, poteva essere testata l’ipotesi di superiorità.L’endpoint primario di efficacia era in tutti e tre i casi rappre-sentato da un composito di ictus cerebrale ed embolia sistemi-ca. Negli studi RE-LY18 e ARISTOTLE20, sia l’analisi di non infe-riorità, sia quella di superiorità, venivano effettuate sulla popo-lazione “intention-to-treat”. Nello studio ROCKET AF l’analisidi non inferiorità è stata eseguita nella popolazione “per-pro-tocol” e quella di superiorità nella popolazione “on-treatment”e poi “intention-to-treat”19.

La durata del follow-up è stata di 1.8 anni nello studioRE-LY18 e di 2 anni nello studio ARISTOTLE20 e ROCKET AF19.Quest’ultimo ha compreso nel follow-up anche un periodo di30 giorni dalla fine dello studio, in cui veniva ripresa (o conti-nuata nei pazienti randomizzati al warfarin) la terapia con AVK.

In termini di criteri di arruolamento, nello studio RE-LY enello studio ARISTOTLE era sufficiente un solo fattore di rischioproprio del CHADS2 score (ossia un punteggio CHADS2 ≥1).Nello studio ROCKET AF invece era necessaria un’anamnesipositiva per ictus, TIA o embolia sistemica (55% della popola-zione in studio) oppure almeno due fattori di rischio trombo-embolico, equivalenti ad un punteggio CHADS2 sempre ≥2. Lostudio ROCKET AF ha quindi arruolato pazienti a rischio di ic-tus moderato-alto, con punteggio CHADS2 medio pari a 3.5,

età media maggiore e maggiori comorbilità rispetto agli altridue studi, nei quali il punteggio CHADS2 medio era pari a2.119. Mentre il 30-34% della popolazione in studio nel RE-LY/ARISTOTLE presentava un punteggio CHADS2 =1, nessuno diquesti pazienti a basso rischio di ictus è stato arruolato nellostudio ROCKET AF. Al contrario l’87% dei pazienti arruolatinello studio ROCKET AF presentava un CHADS2 ≥3, con il 55%dei pazienti affetti da pregresso TIA, ictus od embolia sistemi-ca19. Negli studi RE-LY ed ARISTOTLE il 32% e il 34% dei pa-zienti rispettivamente, presentavano un CHADS2 ≥318,20, conun’ anamnesi positiva per pregresso tromboembolismo arte-rioso nel 19-20% dei casi. Circa la metà dei pazienti dello stu-dio RE-LY ed il 43% di quelli dello studio ARISTOTLE era war-farin-naive, mentre il 37.5% dei pazienti dello studio ROCKETAF non assumeva warfarin in precedenza.

Il TTR, valutato per singolo centro, è risultato inferiore nel-lo studio ROCKET AF19 (55%) rispetto allo studio RE-LY18 (67%nei pazienti già in terapia con warfarin e 63% nei pazienti war-farin-naive) e a quello dello studio ARISTOTLE20 (62%), moltoprobabilmente a causa delle maggiori comorbilità che hannoreso più difficoltoso il monitoraggio dell’INR. Il valore, relativa-mente più basso, di TTR nello studio ROCKET AF potrebbe avercomportato un relativo vantaggio, in termini di protezione daltromboembolismo, della terapia con NAO rispetto al warfarin,in confronto con gli altri studi.

4.2 Efficacia sul tromboembolismo e sicurezza per leemorragie: il beneficio clinico netto dei nuovianticoagulanti orali

4.2.1 Efficacia dei nuovi anticoagulanti sullaprevenzione del tromboembolismo sistemicoL’endpoint primario di efficacia, rappresentato da ictus (ische-mico o emorragico) o da embolia sistemica era simile in tutti etre i trial sopramenzionati. L’endpoint primario di sicurezza nel-lo studio RE-LY e nello studio ARISTOTLE era rappresentato daisanguinamenti maggiori, mentre nello studio ROCKET AF era-no compresi anche i sanguinamenti non maggiori, ma clinica-mente rilevanti (Tabella 7).

Nello studio RE-LY l’endpoint primario si è verificato ad untasso di 1.69%/anno in pazienti che assumevano warfarin, con-tro l’1.53%/anno nel gruppo dabigatran 110 mg [rischio relati-vo 0.91; intervallo di confidenza (IC) 95% 0.74-1.11; p<0.0.001per non inferiorità] e dell’1.11%/anno nel gruppo dabigatran150 mg (rischio relativo 0.66; IC 95% 0.53-0.82; p<0.001 per lasuperiorità). Dabigatran 110 mg è risultato quindi non inferiore



Tabella 6. Nuovi anticoagulanti orali: confronto tra trial di fase III.

RE-LY ROCKET AF ARISTOTLE

Farmaco Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Dose 150 mg, 110 mg bid 20 mg/die (15 mg/die) 5 mg (2.5 mg) bid

Disegno dello studio Randomizzato, Randomizzato, Randomizzato, aperto (probe) doppio cieco doppio cieco

N. pazienti 18 111 14 264 18 201

Età media (anni) 71 70 73

Warfarin-naive (%) 50 37.5 43

CHADS2 medio 2.1 3.5 2.1

TTR medio (%) 64 55 62

TR, tempo nel range terapeutico.

a warfarin mentre per dabigatran 150 mg è stata dimostrata lasuperiorità in termini di prevenzione del tromboembolismo18.

Nell’analisi “per-protocol” dello studio ROCKET AF l’endpointprimario si è verificato in 188 pazienti del gruppo rivaroxaban(1.7%/anno) e in 241 del gruppo warfarin (2.2%/anno) (rischiorelativo 0.79; IC 95% 0.66-0.96; p<0.001 per la non inferiorità).Nell’analisi intention-to-treat l’endpoint primario si è verificatoad un tasso del 2.1%/anno nei pazienti randomizzati a rivaroxa-ban e nel 2.4%/anno nel gruppo che assumeva warfarin rag-giungendo i criteri di non inferiorità [hazard ratio (HR) 0.88; IC95% 0.74-1.03; p<0.001 per la non inferiorità] ma non di su-periorità (p=0.12 per la superiorità). Durante il periodo di effet-tiva assunzione del farmaco, il rivaroxaban è risultato più effica-ce del warfarin nella prevenzione del tromboembolismo arterio-so (1.7% di eventi/anno in chi assumeva rivaroxaban e 2.2%eventi/anno nei pazienti in terapia con warfarin; p=0.015)19.

Nello studio ARISTOTLE l’incidenza dell’endpoint composi-to (ictus cerebrale ed embolia sistemica) è stata dell’1.27%/an-no nel gruppo apixaban contro l’1.60%/anno nel gruppo war-farin (HR 0.79; IC 95% 0.66-0.95; p<0.001 per la non inferio-rità; p=0.01 per la superiorità). L’apixaban è dunque risultatosuperiore al warfarin nella prevenzione dell’ictus o dell’embo-lia sistemica in questi pazienti20.

In conclusione, tutti e tre i NAO si sono rivelati non inferio-ri a warfarin nella prevenzione dell’ictus e dell’embolismo si-stemico. Il dabigatran 150 mg, a differenza degli altri farmaci,ha ridotto non soltanto il rischio di ictus cerebrale emorragicoma anche quello ischemico.

4.2.2 Sicurezza dei nuovi anticoagulanti sui possibilisanguinamentiNello studio RE-LY non ci sono state differenze significative trawarfarin e dabigatran 150 mg nei sanguinamenti maggiori(3.36%/anno nel gruppo warfarin e 3.11%/anno per dabiga-tran 110 mg (p=0.31), mentre il dosaggio da 110 mg di dabi-gatran si è associato ad una riduzione dei sanguinamenti mag-giori (2.71%, p=0.003). Entrambi i dosaggi si sono associati aduna riduzione dell’ictus emorragico [0.38%/anno nel gruppowarfarin vs 0.12%/anno nel gruppo dabigatran 110 mg (p<0.001) e 0.10%/anno nel gruppo dabigatran 150 mg(p<0.001)]. Anche con il rivaroxaban, le emorragie maggiorinon hanno mostrato significative differenze di incidenza ri-spetto al warfarin (3.6%/anno con il rivaroxaban e 3.45%/an-no con il warfarin (HR 0.92; p=0.58). Il rivaroxaban ha ridotto

significativamente le emorragie intracraniche (0.5 vs 0.7%;p=0.02) e le emorragie fatali (0.2 vs 0.5%; p=0.003). Si è, al-tresì, osservato un lieve incremento di incidenza di sanguina-menti gastrici per il dabigatran 150 mg e per il rivaroxaban ri-spetto al warfarin.

Nello studio ARISTOTLE, l’incidenza di emorragie maggioriè stata del 2.13%/anno nel gruppo apixaban contro il3.09%/anno nel gruppo warfarin (HR 0.69; IC 95% 0.60-0.80;p<0.001), mentre l’incidenza di ictus emorragico è stata pariallo 0.24%/anno nel gruppo apixaban contro lo 0.47%/annonel gruppo warfarin (HR 0.51; IC 95% 0.35-0.75; p<0.001).

Pertanto, tutti e tre i NAO hanno comportato una riduzionestatisticamente significativa dell’ictus cerebrale emorragico, lacomplicanza più temuta della terapia con anticoagulanti orali(Tabella 8). Inoltre, tutti e tre i farmaci hanno ridotto il rischio disanguinamento, come dimostrato dalla minor incidenza di san-guinamenti maggiori per apixaban e dabigatran 110 mg e dal-la riduzione dei sanguinamenti fatali per rivaroxaban (Tabella 9).

4.2.3 Mortalità totaleNello studio RE-LY, il dabigatran ha ridotto la mortalità totale inmisura statisticamente non significativa rispetto al warfarin (in-cidenza di mortalità pari a 4.13%/anno nel gruppo warfarin e3.64%/anno nel gruppo dabigatran 150 mg; p=0.051). Nellostudio ROCKET AF, l’incidenza di mortalità totale è stata del4.52%/anno nel gruppo rivaroxaban e del 4.91%/anno nelgruppo warfarin (p=0.152). Al contrario, nello studio ARISTOTLEl’apixaban ha ridotto significativamente la mortalità totale ri-


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Tabella 7. Nuovi anticoagulanti orali: endpoint primario composito di ictus ed embolia sistemica.

%/anno Hazard ratio p

RE-LYDabigatran 110 mg 1.53 0.91 <0.001 per non inferioritàDabigatran 150 mg 1.11 0.66 <0.001 per superioritàWarfarin 1.69

ROCKET AFRivaroxaban 20 mg 1.7 0.79 <0.001 per non inferiorità

0.12 per superiorità (intention-to-treat)Warfarin 2.2

ARISTOTLEApixaban 5 mg 1.27 0.79 <0.001 per non inferiorità

0.01 per superioritàWarfarin 1.60

Tabella 8. Nuovi anticoagulanti orali: ictus emorragico.


RE-LYDabigatran 110 mg 0.12 0.31 <0.001Dabigatran 150 mg 0.10 0.26 <0.001Warfarin 0.38

ROCKET AFRivaroxaban 20 mg 0.26 0.59 0.024Warfarin 0.44

ARISTOTLEApixaban 5 mg 0.24 0.51 <0.001Warfarin 0.47

spetto al warfarin (3.52%/anno nei pazienti randomizzati adapixaban e 3.94% nei pazienti che assumevano warfarin;p=0.047), mentre la riduzione della mortalità cardiovascolarenon ha raggiunto la significatività statistica (Tabella 10).

4.3 Dati di efficacia e sicurezza nei pazienti anziani,nefropatici ed epatopaticiLa prevalenza della FA aumenta con l’età49 ed anche il rischiodi ictus cerebrale nei pazienti con FA aumenta con l’età. Il ri-schio di ictus cerebrale è pari a circa il 23.5% per anno nei pa-zienti con FA di età >80 anni. Nonostante questi dati di evi-denza, la TAO continua ad essere sottoutilizzata nei pazientianziani. Ciò per due ragioni principali: il timore di emorragie ela scarsa maneggevolezza degli AVK. È ben noto che il rischiodi emorragie aumenta con l’età. Nei pazienti di età >80 anni ilrischio di emorragie pericolose per la vita in corso di TAO è di4.5 volte superiore rispetto ai pazienti di 50 anni. I NAO po-trebbero quindi favorire un utilizzo più esteso della TAO anchenei pazienti di età più avanzata, con benefici sia in termini diprevenzione del tromboembolismo che delle emorragie.

Una sottoanalisi del RE-LY, che ha compreso i pazienti conpiù di 75 anni (39% di tutta la popolazione in studio), ha di-mostrato un incremento significativo (p<0.001) dei sanguina-menti maggiori nei pazienti trattati con dabigatran alla dose di150 mg (5.1%/anno), ma non alla dose di 110 mg (4.43%/an-no) rispetto ai pazienti in terapia con warfarin (4.37%/anno)141.Tale incremento riguardava i sanguinamenti extracranici, conuguale rischio per quelli intracranici. Nei pazienti di età >75 an-ni appare quindi indicata la somministrazione della dose piùbassa di dabigatran (110 mg bid)141.

Nello studio ARISTOTLE, nei pazienti di età <65, 65-74 e≥75 anni, l’incidenza dell’endpoint primario è stata rispettiva-mente dell’1.0%, 1.3% ed 1.6% nel gruppo apixaban e dello0.9%, 1.7% e 2.2% nel gruppo warfarin. L’interazione è risul-tata non significativa (p=0.12), suggerendo un’analoga effica-cia dell’apixaban nelle tre fasce di età. Analogamente, l’inci-denza di emorragie maggiori nelle tre fasce di età sopra ripor-tate è stata pari rispettivamente ad 1.2%, 2.0% e 3.3% nelgruppo apixaban e a 1.5%, 2.8% e 5.2% nel gruppo warfarin.Anche in questo caso l’interazione è risultata non significativa(p=0.64)20.

4.4 Sicurezza dei nuovi anticoagulanti nei pazienti con cardiopatia ischemica ed in associazione con antiaggreganti piastriniciNella prima presentazione dei risultati dello studio RE-LY, l’inci-denza annuale di infarto miocardico era significativamente piùelevata con dabigatran 150 mg che con warfarin (0.53 vs0.74%; p=0.048)18. Dopo una revisione dei dati conseguentead un’ispezione della Food and Drug Administration (FDA), al-cuni eventi sono stati riclassificati, con un risultato finale di0.64% con warfarin, 0.82% con dabigatran 110 mg e 0.81%con dabigatran 150 mg con l’assenza di differenze significati-ve tra i gruppi142.

L’incidenza dell’endpoint composito rappresentato da in-farto miocardico, angina instabile, arresto cardiaco e morte car-diaca è stata del 3.16% per anno nel gruppo dabigatran 110mg, 3.33% per anno nel gruppo dabigatran 150 mg e 3.41%per anno nel gruppo warfarin (tutti p=NS). Pertanto, nello stu-dio RE-LY il trattamento con dabigatran non si è associato ad unaumento statisticamente significativo del rischio di infarto mio-cardico o di eventi coronarici nel suo complesso.

Da una metanalisi di 7 trial clinici è emerso un aumentodell’incidenza di infarto miocardico nei pazienti che hanno as-sunto dabigatran rispetto al gruppo di controllo (1.19 vs0.79%, p=0.03)143. Tuttavia il gruppo di controllo era assai ete-rogeneo sia in termini di trattamenti (placebo, warfarin o eno-xaparina) sia in termini di numerosità della casistica e di dura-ta del trattamento. In ogni caso, l’eventuale riduzione del ri-schio di infarto miocardico con warfarin rispetto al dabigatranpotrebbe essere spiegato dal fatto che il warfarin inibisce nu-merosi fattori della coagulazione, piuttosto che da un effettopro-ischemico del daigatran143. In un recente studio eseguito inpazienti in trattamento anticoagulante, il warfarin (INR medio2.6) è risultato più efficace del dabigatran (250 ng/ml di pla-sma) nell’inibire la generazione di trombina144. Ciò potrebbespiegare la maggiore incidenza di emorragie cerebrali, e la mi-nore incidenza di infarto miocardico, con warfarin rispetto aldabigatran.

Nello studio ROCKET AF l’incidenza di IM è stata pari a0.9% per anno nel gruppo rivaroxaban e a 0.11% per annonel gruppo warfarin (p=0.12)19. Anche nello studio ARISTOTLEnon vi sono state differenze significative (p=0.37) in termini diinfarto miocardico tra il gruppo apixaban (0.53%/anno) e ilgruppo warfarin (0.61%/anno)20.

Circa 4 pazienti su 10 in trattamento cronico con warfarinpossono necessitare di uno o più farmaci antiaggreganti pia-strinici per una varietà di ragioni intercorrenti (prevenzione se-condaria dopo sindrome coronarica acuta, prevenzione del-l’occlusione di stent, prevenzione primaria in soggetti ad alto ri-schio)145. Purtroppo, l’associazione di warfarin con antiaggre-ganti piastrinici aumenta il rischio di emorragie146. D’altra par-



Tabella 10. Nuovi anticoagulanti orali: mortalità per tutte le cause.


RE-LYDabigatran 110 mg 3.75 0.91 0.13Dabigatran 150 mg 3.64 0.88 0.05 Warfarin 4.13

ROCKET AFRivaroxaban 20 mg 4.52 0.92 0.152Warfarin 4.91

ARISTOTLEApixaban 5 mg 3.52 0.89 0.047Warfarin 3.94

Tabella 9. Nuovi anticoagulanti orali: sanguinamenti maggiori.


RE-LYDabigatran 110 mg 2.87 0.80 0.003Dabigatran 150 mg 3.32 0.93 0.32 Warfarin 3.57

ROCKET AFRivaroxaban 20 mg 3.60 0.92 0.58 Warfarin 3.45

ARISTOTLEApixaban 5 mg 2.13 0.69 <0.001Warfarin 3.09

te, è anche vero che la continuazione del trattamento con AVKdopo sindrome coronarica acuta si associa ad una minore mor-talità a 1 anno rispetto alla loro sospensione (9.3 vs 20.1%;p<0.01), sebbene a costo di una maggiore incidenza di san-guinamenti (11.8 vs 4.0%; p<0.01)147.

L’evidenza clinica sull’efficacia e sicurezza dei NAO in pa-zienti trattati contemporaneamente con farmaci antiaggregantipiastrinici è assai limitata poiché l’unico trial dove l’utilizzo del-la duplice terapia antiaggregante non era controindicato è sta-to il RE-LY, che utilizzava il dabigatran18.

Nello studio RE-LY, il 38% dei pazienti ha assunto uno o piùfarmaci antiaggreganti piastrinici nel corso dello studio, ma so-lo in uno su 5 di questi pazienti i farmaci antiaggreganti sonostati continuati per tutta la durata del trial. Per la maggior par-te dei casi si trattava della sola ASA, nell’1.9% dei casi del so-lo clopidogrel e nel 4.5% della doppia antiaggregazione. Nonera autorizzato l’uso di ticagrelor o prasugrel nel protocollo del-lo studio. I sanguinamenti maggiori sono stati significativa-mente meno frequenti con la bassa dose di dabigatran (110mg) rispetto al warfarin sia nei pazienti non in trattamento an-tiaggregante (2.2 vs 2.8%/anno; HR 0.79, IC 95% 0.64-0.96),sia in quelli in trattamento antiaggregante (3.9 vs 4.8%/anno;HR 0.82, IC 95% 0.71-0.85). Al contrario, il rischio di sangui-namenti maggiori è stato analogo con la più alta dose di dabi-gatran (150 mg) rispetto al warfarin sia nei pazienti non in trat-tamento antiaggregante (2.6 vs 2.8%/anno; HR 0.94, IC 95%0.78-1.15), sia in quelli in trattamento antiaggregante (4.4 vs4.8%/anno; HR 0.93, IC 95% 0.76-1.12). L’incidenza di emor-ragie intracraniche è risultata costantemente più bassa con en-trambe le dosi di dabigatran rispetto al warfarin sia nei soggettiin trattamento antiaggregante sia in quelli non in trattamentoantiaggregante. Tutti i confronti tra dabigatran e warfarin intermini di emorragie non sono stati influenzati (p=NS per l’in-terazione) dalla presenza o assenza del trattamento antiaggre-gante piastrinico148. La triplice terapia antiaggregante (anticoa-gulanti + doppia antiaggregazione piastrinica) nei pazienti sot-toposti ad angioplastica coronarica con impianto di stent nonha ancora dati solidi e sono in corso studi dedicati (es. lo stu-dio PIONEER AF con rivaroxaban). Esiste comunque qualche in-formazione proveniente dallo studio RE-LY nel quale circa 1000pazienti erano in triplice terapia comprendente aspirina + clo-pidogrel: l’incidenza di emorragie maggiori è risultata sovrap-ponibile nei tre bracci di trattamento (dabigatran 110 mg4.72%; dabigatran 150 mg 4.66%; warfarin 5.21%). La som-ministrazione di dabigatran 110 mg potrebbe essere un’opzio-ne terapeutica alternativa al warfarin.

L’incidenza di ictus cerebrale (ischemico + emorragico) è ri-sultata significativamente più bassa con dabigatran 150 mg checon warfarin nei pazienti senza trattamento antiaggregante(0.6% vs 1.35%/anno; HR 0.50; IC 95% 0.36-0.70), ma non inquelli in concomitante terapia antiaggregante (1.57 vs 1.95%/anno; HR 0.81; IC 95% 0.59-1.10), con interazione statistica-mente significativa (p=0.04)148.

In generale, l’aggiunta di ASA al trattamento anticoagu-lante ha aumentato il rischio di emorragie del 60% mentre l’ag-giunta della doppia antiaggregazione ha aumentato il rischio diemorragie di 2.5 volte148.

Purtroppo, non esistono ancora indicazioni basate sul do-saggio e la sicurezza del rivaroxaban e dell’apixaban in pazien-ti con FA che sviluppino una sindrome coronarica acuta e chequindi necessitino di singola o doppia terapia antiaggregazio-ne piastrinica.

4.5 Prevenzione secondaria con i nuovi anticoagulantiorali: i dati nei pazienti con pregresso ictus cerebrale Nello studio RE-LY, l’incidenza dell’endpoint primario è risultatacomplessivamente più elevata nei pazienti con pregresso ictus/TIArispetto ai pazienti senza pregresso ictus/TIA. Tuttavia, nessunodei confronti tra dabigatran e warfarin in termini di incidenza diendpoint primario è risultato significativamente influenzato dal-la presenza o assenza di precedente ictus o TIA149. Risultati ana-loghi sono stati osservati negli studi ROCKET AF19 e ARISTOTLE20.

Tutti e tre i NAO presentano quindi sicurezza ed efficaciaanaloghe nei pazienti con pregresso ictus cerebrale/TIA, con-fermando anche in questa sottopopolazione una riduzione del-le emorragie intracraniche.

Non è ben chiaro dopo quanti giorni dall’esordio di ictus acu-to possa essere iniziato il trattamento con farmaci anticoagu-lanti orali, sia warfarin che NAO150. Da un lato è importante ri-durre il rischio di recidiva di ictus cerebrale, dall’altro è impor-tante non aumentare il rischio di trasformazione emorragica, cli-nicamente rilevante, dell’ictus ischemico. Il rischio di recidiva diictus cerebrale nei pazienti con FA nelle prime 2 settimane do-po un ictus varia tra lo 0.3% e l’1.1% per giorno. La trasforma-zione emorragica solitamente avviene tra la dodicesima ora e ilquarto giorno dall’inizio dell’ictus nei pazienti che non assumo-no TAO151. I fattori di rischio indipendenti per infarcimento emor-ragico sembrano essere le vaste dimensioni dell’ictus ischemico,la genesi tromboembolica dell’ictus, la glicemia e il trattamentotrombolitico152. Il timing per l’inizio dell’anticoagulazione va sta-bilito bilanciando il rischio della recidiva embolica precoce dellaFA e quello della trasformazione emorragica dell’infarto cere-brale sulla base della sua estensione e della presenza o meno diipertensione non controllata. Non ci sono, invece, motivi per pa-ventare un rischio emorragico cerebrale con l’inizio immediatodell’anticoagulazione dopo un TIA cardioembolico da FA.

Anche i pazienti con deterioramento cognitivo possono be-neficiare dell’anticoagulazione con NAO, per la loro maggioremaneggevolezza e facilità di somministrazione rispetto alla te-rapia con warfarin. Addirittura, la disponibilità dei NAO po-trebbe favorire l’inizio del trattamento anticoagulante in unmaggior numero di pazienti, con evidenti benefici in termini diprevenzione dell’ictus. Appare tuttavia indispensabile un ade-guato controllo della somministrazione del farmaco, finalizza-ta ad evitare dimenticanze nell’assunzione.

5. INDICAZIONI, PRECAUZIONI, APPLICAZIONIPRATICHE E COSTO-EFFICACIA NELL’USO DEI NUOVIFARMACI ANTICOAGULANTI ORALI

5.1 Implementazione dei nuovi anticoagulanti orali(centri, pazienti, situazioni a maggior necessità)

5.1.1. Come selezionare e come iniziare i nuovianticoagulanti oraliL’indicazione clinica comune ai tre NAO approvati in Europa enegli Stati Uniti (dabigatran, rivaroxaban ed apixaban) è la pre-venzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FAnon valvolare con almeno uno dei fattori di rischio per ictus.Tra i pazienti che dovrebbero avere la maggiore priorità nel-l’utilizzare i NAO potrebbero essere compresi:

1. quelli che non assumono alcun anticoagulante (es. per unprecedente rifiuto dell’anticoagulazione con warfarin o peruna FA di nuova insorgenza);


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2. quelli con storia di emorragia intracranica o ad alto rischiodi ictus;

3. quelli con problemi logistici che impediscano loro un ade-guato monitoraggio dei valori di INR;

4. quelli che manifestano una preferenza per essere trattaticon i NAO.

Non vi sono chiare evidenze a favore dell’uno o dell’altroNAO, sebbene le caratteristiche dei pazienti, la complianceattesa, la tollerabilità farmacologica ed i costi di ciascun far-maco devono essere considerati nella scelta dell’agente tera-peutico.

Tutti i pazienti considerati inadatti alla terapia con warfarine che vengono oggi trattati con antiaggreganti andrebbero in-dirizzati alla terapia con NAO. L’ASA, infatti, oltre ad esser me-no efficace degli anticoagulanti nella prevenzione dell’ictusischemico (studi AFASAK I AFASAK II, EAFT, PATAF, SPAF II) pre-senta un rischio di emorragie importanti sovrapponibile a quel-lo degli anticoagulanti orali, soprattutto in pazienti in età avan-zata.

Nei pazienti a rischio estremamente basso, ovvero conCHA2DS2-VASc =0 o che abbiano il solo sesso femminile comefattore di rischio, il bilancio rischio/beneficio è a favore di nes-sun trattamento rispetto all’ASA o al warfarin96.

5.1.2 Costo-efficacia della sostituzione del warfarin con i nuovi anticoagulanti orali (switching)Alcune considerazioni vanno poste per i pazienti che già assu-mono warfarin cronicamente. Dal momento che le sottoanali-si dei tre studi sopra citati hanno mostrato un’efficacia simile,per i pazienti naive e per quelli già in terapia anticoagulante, ditutti e tre i NAO rispetto al warfarin, ne consegue che non esi-ste un razionale scientifico nell’iniziare i NAO solo nei pazientinaive, dopo aver considerato preliminarmente le controindica-zioni dei NAO (disfunzione renale severa con filtrato glomeru-lare <30 ml/min, farmaci interferenti con i NAO, compliancenon affidabile, ecc.).

Inoltre, un’analisi per sottogruppi del RE-LY non ha mo-strato interazione significativa fra il TTR medio dei centri e l’ef-ficacia di dabigatran 150 mg o 110 mg sull’endpoint primariodi ictus o embolia sistemica (quindi dabigatran altamente effi-cace anche nei centri con un buon controllo del warfarin). Infi-ne, un’interazione significativa è stata osservata, per gli effettisu mortalità, sanguinamenti maggiori e l’endpoint composito diischemia e sanguinamento, indicando un maggiore beneficio didabigatran rispetto a warfarin nei centri con peggior controllodel PT INR87.

Volendo ipotizzare una priorità temporale anche di tipo far-maco-economico, i pazienti che più si gioverebbero di unoswitch dal warfarin ai NAO153 sono coloro che:

– hanno subito un episodio di ictus o TIA durante terapia conwarfarin o un episodio emorragico maggiore (escluso ga-strointestinale) o cerebrale;

– utilizzano farmaci che interferiscono con il warfarin e noncon i NAO;

– utilizzano basse dosi giornaliere di warfarin (<8-10 mg/set-timana);

– hanno difficoltà ad eseguire il monitoraggio del PT INR perdifficile mantenimento del range terapeutico (TTR <60%) oper problemi logistici;

– richiedono espressamente, dopo essere stati adeguata-mente informati, l’utilizzo dei NAO.

In tempi di risorse economiche limitate, è importante tene-re sotto controllo la farmaco-economia di questi nuovi farma-ci e bilanciarne il maggior costo con il risparmio derivante dal-la riduzione dei monitoraggi ematici del PT INR e dalla riduzio-ne di eventi ischemici ed emorragici rispetto al warfarin. Un re-cente studio di farmaco-economia basato sui prezzi europeimedi di dabigatran ha stimato che per il Sistema Sanitario Na-zionale italiano si avrebbe un bilancio favorevole al risparmiodi risorse a partire dal secondo anno di utilizzo di dabigatran ri-spetto al trattamento con warfarin154.

Altri modelli testati su sistemi sanitari europei ed ameri-cani155,156 hanno dimostrato un vantaggio di costo-efficaciarispetto al warfarin nella maggior parte dei pazienti, eccettoche in quelli con un PT INR molto ben controllato. Un recen-te studio ha anche confrontato il rapporto di costo-efficaciafra i due NAO approvati e rimborsati nel mercato canade-se157: pur se con un prezzo di vendita più alto, il dabigatranè risultato economicamente vantaggioso rispetto a rivaroxa-ban secondo i costi del sistema sanitario canadese, fornendopiù anni di vita aggiustati per qualità (QALY) totali con un mi-nor costo.

5.1.3 Come effettuare lo switchingAi fini del passaggio da warfarin a NAO il trattamento con war-farin deve dapprima essere sospeso e il PT INR deve essere mo-nitorato. In accordo a quanto praticato negli ampi studi regi-strativi, le diverse aziende suggeriscono di somministrare per laprima volta il dabigatran o l’apixaban appena ottenuto un va-lore di INR al di sotto di 2 o il rivaroxaban appena l’INR è al disotto di 3.

Ai fini del passaggio da NAO a warfarin (situazione che sidovrebbe realizzare in rarissimi casi), va ricordato che l’effettodel warfarin inizia dopo almeno 48-72h dalla prima sommini-strazione. Pertanto, per CrCl ≥50 ml/min, il warfarin va inizia-to 3 giorni prima della sospensione del NAO; per CrCl 30 e <50ml/min, il warfarin va iniziato 2 giorni prima della sospensionedel NAO. Il giorno previsto per la sospensione del NAO è utilecontrollare il dosaggio del PT INR per essere sicuri che il warfa-rin ha permesso di raggiungere il range terapeutico di PT INR tra2 e 3.

Nel caso invece di passaggio da eparina a basso peso mo-lecolare (o fondaparinux) a NAO, questi ultimi vanno sommini-strati 2h prima rispetto alla dose prevista di eparina a basso pe-so molecolare. Nel passaggio inverso (anch’esso indicato in ra-rissimi casi), l’eparina deve essere somministrata dopo almeno24h dall’ultima dose dell’anticoagulante orale.

5.1.4 Quali pazienti lasciare in warfarinAlcune condizioni cliniche quali l’intolleranza ai NAO, una dis -funzione renale severa o altre situazioni nelle quali al momen-to manca una dimostrazione di efficacia e sicurezza dei NAO(per esempio la valvulopatia mitralica reumatica o le protesivalvolari) suggeriscono di continuare l’anticoagulazione conwarfarin.

Esistono, altresì, non pochi pazienti soddisfatti della tera-pia con warfarin, che preferiscono essere seguiti con fre-quenti controlli ematici dell’INR, che hanno un PT INR stabil-mente ben controllato (TTR >70%) e che non hanno un ri-schio trombotico ed emorragico elevato; in questi pazienti ilmedico potrà continuare la terapia con warfarin, dopo checostoro abbiano ben compreso i vantaggi e gli svantaggi ditale decisione.



5.2 Applicazioni pratiche

5.2.1 Indicazioni, modalità di assunzione, dosaggiRiguardo ai dosaggi, il dabigatran etexilato è generalmente rac-comandato al dosaggio di 150 mg bid; in Europa esiste unaformulazione a dosaggio ridotto (110 mg bid), raccomandatadalle linee guida nei pazienti con insufficienza renale modera-ta (CrCl 30-50 ml/min) o in trattamento con verapamil, non-ché negli anziani di età ≥80 anni e nei pazienti ad alto rischiodi sanguinamento (HAS-BLED >3)8.

Il rivaroxaban è generalmente raccomandato al dosaggio di20 mg in monosomministrazione (unico NAO con questa ca-ratteristica); seguendo il protocollo dello studio ROCKET AF, lesuccitate linee guida ESC raccomandano (livello di evidenza C)il dosaggio ridotto (15 mg bid) nei pazienti con insufficienzarenale moderata (CrCl 30-50 ml/min) o ad alto rischio di san-guinamento (HAS-BLED >3).

Nel trial ARISTOTLE, l’apixaban veniva somministrato ad undosaggio di 5 mg bid, mentre una dose dimezzata di 2.5 mgbid veniva somministrata ad un piccolo sottogruppo di pazien-ti (4%) che presentavano due fattori di rischio per sanguina-mento fra età ≥80 anni, peso ≤60 kg o creatininemia ≥1.5mg/dl. In aggiunta, rivaroxaban e apixaban documentano unaconsistenza di beneficio in termini di efficacia e soprattutto disicurezza nei pazienti con disfunzione renale moderata (insuf-ficienza renale cronica stadio III)158.

In caso di mancata assunzione di una dose di dabigatran oapixaban, la dose dimenticata può ancora essere assunta fino a6h prima dell’assunzione della dose successiva, dopodiché deveessere omessa (trascorrendo troppo poco tempo tra la sommini-strazione e quella successiva). Per rivaroxaban, vista la mono-somministrazione quotidiana, la finestra viene estesa a 12h. Nonbisogna raddoppiare la dose per compensare la dimenticanza.

5.2.2 Uso dei nuovi anticoagulanti orali nella cardioversioneI dati disponibili suggeriscono che la cardioversione elettrica ofarmacologica può essere eseguita con sicurezza (classe I secon-do le linee guida ESC 20128) utilizzando dabigatran, rispettandoil periodo di anticoagulazione di 3 settimane prima e almeno 4settimane dopo la cardioversione159. L’incidenza di ictus ed em-bolia sistemica a 30 giorni dalla cardioversione nello studioRE-LY è stata di 0.8% per dabigatran 110 mg, 0.3% per dabi-gatran 150 mg e 0.6% per warfarin. La compliance del pazien-te è in questo caso di cruciale importanza durante il periodo pre-e post-cardioversione, poiché a differenza degli AVK non è pos-sibile utilizzare l’INR per stabilire se il paziente sta assumendo ilNAO. Non vi sono ancora studi sull’efficacia di rivaroxaban o api-xaban nei pazienti cardiovertiti, in quanto una cardioversioneelettrica era un criterio di esclusione nei trial con questi NAO.

Pur se veniva effettuato un esame eco-transesofageo pri-ma della cardioversione nel 25% dei pazienti in trattamentocon dabigatran, non ci sono studi che abbiano testato i NAOnella cardioversione abbreviata mediante eco-transesofageo.

5.2.3 Interazioni con farmaci ed alimentiUn altro vantaggio dei NAO rispetto al warfarin è quello del-l’assorbimento e metabolismo uniformi e poco influenzabili, in-dipendenti dalla dieta o dall’assunzione di cibi, nonché dall’in-terazione con altri farmaci. Infatti i NAO hanno un basso po-tenziale per interazioni con altri farmaci. Mentre il dabigatranè metabolizzato come substrato della glicoproteina-P, ma sen-

za la mediazione del citocromo P450, rivaroxaban ed apixabansono metabolizzati per due terzi dal citocromo P450 mediantela sua isoforma CYP3A4, ed anche come substrato della glico-proteina-P. Per tale motivo i forti inibitori ed induttori della gli-coproteina-P possono variare notevolmente l’azione di tutti iNAO, mentre i forti inibitori ed induttori del CYP3A4 influen-zano soprattutto rivaroxaban ed apixaban. Esempi di queste in-terazioni farmacologiche e raccomandazioni/controindicazioninell’uso di diversi farmaci sono descritti nella Tabella 11153.

A differenza di quanto accade con il warfarin, non sono sta-te osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo; le lie-vi variazioni di assorbimento intestinale secondarie a pH basi-co non hanno causato riduzione di efficacia dei NAO negli stu-di clinici in caso di somministrazione concomitante di inibitoridi pompa protonica. Le compresse di NAO devono essere de-glutite con acqua, meglio a stomaco pieno, per ridurne uneventuale effetto dispeptico.

I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule, poi-ché romperle, masticarle, o svuotarne il contenuto può incre-mentare la biodisponibilità orale e l’esposizione al farmaco fi-no al 75% in più, aumentando il rischio di sanguinamento. Unavolta aperta la confezione, le capsule devono essere usate en-tro 120 giorni, essendo sensibili all’umidità.

5.2.4 Effetti collateraliLe reazioni avverse più comunemente riportate sono i sangui-namenti, che si verificano in un’importante percentuale dei pa-zienti con FA trattati con i NAO per la prevenzione dell’ictus edell’embolia sistemica.

Un sanguinamento viene definito “maggiore” se rispondead uno o più dei seguenti criteri:

1. sanguinamento associato ad una riduzione dell’emoglobi-na di almeno 2 g/dl o che richiede una trasfusione di alme-no 2 unità di eritrociti o di sangue intero;

2. sanguinamento sintomatico in un’area od organo critici: in-traoculare, intracranica, intraspinale o intramuscolare consindrome compartimentale, retroperitoneale, intra-articola-re o pericardico.

I sanguinamenti “maggiori” sono anche classificati come“pericolosi per la vita” del paziente se rispondenti ad uno o piùdei seguenti criteri:

1. sanguinamento fatale o intracranico sintomatico;2. riduzione dell’emoglobina di almeno 5 g/dl; 3. trasfusione di almeno 4 unità di eritrociti o di sangue intero; 4. sanguinamento associato ad ipotensione che richieda l’uso

di agenti inotropi somministrati per via endovenosa; 5. sanguinamento che richieda un intervento chirurgico.

I pazienti vanno anche istruiti a ricercare segni di sanguina-mento anomalo (quali epistassi, emorragie gengivali o sotto-cutanee, ematuria, melena o ematochezia) e a contattare im-mediatamente il medico in caso si verifichino tali episodi.

Accanto ai sanguinamenti, altri comuni effetti collaterali du-rante il trattamento con i NAO, soprattutto con dabigatran so-no dolore addominale, diarrea, dispepsia e nausea.

5.2.5 Come migliorare l’aderenza alle prescrizioni ed evitare l’interruzione della terapiaLa precisa compliance del paziente alla doppia somministrazio-ne giornaliera (per dabigatran ed apixaban) ed alla monosom-ministrazione (per rivaroxaban) è fondamentale per mantenereun costante effetto antitrombotico, pertanto il paziente va ben


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informato dei rischi ed istruito ad una precisa assunzione dei far-maci153. L’aderenza potrebbe migliorare con un’adeguata cam-pagna educazionale rivolta a medici e pazienti mirata a sottoli-neare quali siano i rischi e i benefici, quali gli eventi avversi, co-me riconoscerli e affrontarli. Una speciale enfasi dovrebbe esse-re posta ai rischi correlati alla mancata assunzione del farmaco.

A tal scopo le associazioni mediche dovranno predisporre inmaniera congiunta brochure educazionali con ben evidenti sug-gerimenti e rischi della terapia con NAO.

Altri possibili metodi per migliorare l’aderenza alle prescri-zioni ed evitare l’interruzione della terapia potranno essere laprogrammazione automatica di visite di controllo semestrali perrinnovare la prescrizione del farmaco, contatti telefonici con inon-responder, un cartellino identificativo per i pazienti che as-sumono NAO sulla scorta di quelli utilizzati per i portatori di pa-cemaker.

5.2.6 Primi dati di post-marketingIl vantaggio dell’enorme diffusione mondiale di dabigatran e,negli ultimi tempi, di rivaroxaban permette di valutare l’effica-cia e sicurezza di questi NAO nella pratica clinica quotidiana inoltre un milione di pazienti con FA mediante la sorveglianzapost-marketing. I dati ufficiali post-marketing europei rilevanoche la frequenza con cui avvengono sanguinamenti fatali condabigatran è significativamente inferiore rispetto a quella os-servata negli studi clinici che hanno supportato l’autorizzazio-ne dei NAO suggerendo, comunque, di tenere questo aspettosotto stretto controllo. Ugualmente tranquillizzanti sono i datidi sorveglianza post-marketing rilasciati dalla FDA ad inizio no-vembre 2012 (Mini Sentinel pilot of the Sentinel Initiative) chedimostrano un’incidenza di emorragie equivalenti per dabiga-tran e warfarin in un ampio numero di pazienti con FA dopo

l’inizio della TAO nel mondo reale. È anche del novembre 2012la presentazione dei dati preliminari su efficacia e sicurezza didabigatran anche nel lungo termine, con una riduzione deglieventi ischemici ed emorragici cerebrali confermata a 4 anni difollow-up nell’estensione “RELY-ABLE” del precedente trial.

5.3 Rischio emorragico

5.3.1 Tempi e modalità del monitoraggio laboratoristicodei pazienti: funzione renale ed epaticaUn potenziale limite dell’utilizzo dei NAO soprattutto nei pa-zienti anziani è rappresentato dall’insufficienza renale, poichétutti e tre i farmaci presentano un certo grado di escrezione re-nale, a differenza di warfarin che è completamente metaboliz-zato a livello epatico. È quindi indispensabile eseguire la deter-minazione della funzione renale, utilizzando la CrCl secondo laformula di Cockcroft-Gault160, prima di iniziare la terapia, edanche durante la terapia se si sospettano riduzioni del filtratoglomerulare. I NAO sono controindicati nei pazienti con insuf-ficienza renale severa, ed è sconsigliata la loro somministrazio-ne dalle linee guida europee nei pazienti con CrCl <30 ml/min.Al contrario, negli Stati Uniti la FDA ha approvato un dosaggioridotto di dabigatran (75 mg) per pazienti con filtrato glome-rulare tra 15 e 30 ml/min. Nei pazienti con funzione renale so-lo lievemente ridotta (CrCl tra 50 e 79 ml/min) non è necessa-rio alcun adattamento posologico, mentre in quelli con ridu-zione moderata (CrCl tra 30 e 49 ml/min) si suggerisce di uti-lizzare dosaggi ridotti, in particolare 15 mg/die per rivaroxaban,2.5 mg bid per apixaban e 110 mg bid per dabigatran.

Nei pazienti con funzione normale (CrCl >80 ml/min) o lie-ve insufficienza renale, i controlli possono essere effettuati an-nualmente, mentre nei pazienti con una riduzione della fun-zione renale moderata è bene monitorare più frequentemente



Tabella 11. Guida alle interazioni farmacologiche di dabigatran e rivaroxaban ed alle azioni da intraprendere per evitarle149.

Interazioni farmacologiche Azioni da effettuare in corso di Azioni da effettuare in corso di terapiaterapia con dabigatran con rivaroxaban (+ apixaban)

Forti inibitori della glicoproteina-PAmiodarone, chinidina e claritromicina Cautela Cautela

Verapamil Ridurre a 110 mgx2 Cautela

Ketoconazolo per via sistemica, itraconazolo, Controindicati Non raccomandaticiclosporina e tacrolimus

Inibitori della proteasi quali ritonavir Non raccomandati Non raccomandati

Forti induttori della glicoproteina-PRifampicina, erba di San Giovanni (iperico), Non raccomandati Cautelacarbamazepina e fenitoina

Forti inibitori del CYP3A4Tutti gli inibitori della glicoproteina-P ed in più: Nessuna variazione Cautelaefavirenz, nevirapina, fenitoina, fenobarbitone,rifabutin, rifapentina, alcool, eucaliptolo

Forti induttori del CYP3A4Tutti gli induttori della glicoproteina-P ed in più: Nessuna variazione Cautelaeritromicina, nefazodone

Altri farmaci potenzialmente interattiviDronedarone Controindicato Non raccomandato

Farmaci senza interazioni significativeAtorvastatina, diclofenac, pantoprazolo ed altriinibitori di pompa protonica, digossina e midazolam Nessuna variazione Nessuna variazione

il profilo renale, 2-3 volte l’anno e quando si sospetti un peg-gioramento, come ad esempio in caso di ipovolemia, disidra-tazione, e quando si iniziano medicinali che possono alterare lasuddetta funzione.

I pazienti con enzimi epatici elevati, al di sopra del doppiodel limite superiore dei valori normali, sono stati esclusi daglistudi clinici con NAO; non c’è pertanto esperienza sul tratta-mento di questa sottopopolazione di pazienti. Tutti i NAO sonoinoltre controindicati in pazienti con malattia epatica associataa coagulopatia e in caso di insufficienza epatica grave (ChildPugh C). Non è stata rilevata alcuna alterazione dell’esposizio-ne a dabigatran 150 mg in 12 soggetti con insufficienza epati-ca moderata (Child Pugh B) rispetto a 12 soggetti di controllo,suggerendo un possibile utilizzo di dabigatran senza aggiusta-menti posologici in questa categoria di pazienti. Rivaroxaban ècontroindicato nei pazienti cirrotici con moderata compromis-sione della funzione epatica (Child Pugh B), mentre nei pazien-ti con lieve compromissione della funzione epatica sono stateosservate solo lievi variazioni della farmacocinetica. Apixabandeve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epa-tica lieve o moderata (Child Pugh A o B), anche se non è ne-cessario alcun aggiustamento della dose in questi pazienti.

Il rischio emorragico è aumentato nei pazienti con disturbidella coagulazione congeniti o acquisiti, trombocitopenia o di-sturbi della funzionalità delle piastrine. Inoltre prima del tratta-mento si dovrebbe effettuare una valutazione dell’emocromo acausa del più alto rischio emorragico nei pazienti con anemia etrombocitopenia65.

5.3.2 Come monitorare lo stato di anticoagulazione?Quale test e con che affidabilità?Grazie al loro rapido assorbimento e regolare conversione infarmaco attivo, i NAO possono essere somministrati a dosi fis-se giornaliere con effetto anticoagulante prevedibile, non ri-chiedendo un monitoraggio routinario del livello di anticoagu-lazione. Possono esistere, tuttavia, alcune situazioni nelle qua-li è necessario se non conoscere l’esatta concentrazione deiNAO in circolo, almeno monitorarne la loro presenza/assenza(in corso di trombosi acuta, evento emorragico, sospetta man-cata aderenza, incoscienza del paziente, ecc.). Per questi casi èindispensabile un’approfondita conoscenza ematologica, maalcuni criteri generali sono utili a tutti i medici che utilizzano iNAO e variano tra le diverse classi.

Il dabigatran modifica il TT, l’ECT, mentre è meno efficacesul PT INR. Tuttavia, dal momento che esiste comunqueun’azione sul PT INR, la sua valutazione non è attendibile fin-ché non siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione delfarmaco. Al contrario, l’aPTT fornisce un’utile valutazione qua-litativa dell’attività anticoagulante di dabigatran, ma è poco

sensibile in termini quantitativi (scarsa relazione tra aPTT ed en-tità dell’effetto anticoagulante). Quindi, il TT, l’ECT e l’aPTT so-no i metodi più comuni ed accessibili per monitorare la pre-senza/assenza di dabigatran in circolo.

Diversamente il rivaroxaban, l’apixaban e gli altri inibitoridel FXa modificano il PT e, un po’ meno, l’aPTT; non inibisco-no la trombina (fattore II attivato) e non è stato dimostrato al-cun loro effetto sulle piastrine27,161.

L’utilità, le modalità e i tempi di monitoraggio di un even-tuale rischio emorragico basato su test di emostasi è concettoassolutamente indefinito nel settore. Se il test viene effettuatocon Neoplastin, il PT è influenzato da rivaroxaban in misura do-se-dipendente, con una stretta correlazione con le concentra-zioni plasmatiche (r=0.98). Con altri reagenti si ottengono ri-sultati diversi. Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’INRè calibrato e convalidato solo per le cumarine e non può esse-re usato per altri anticoagulanti.

5.3.3 Quando interrompere i nuovi anticoagulanti oraliprima delle diverse chirurgieI NAO, grazie alla loro emivita molto più breve rispetto al war-farin, comportano una più facile gestione per gli interventi chi-rurgici in elezione162. Nello studio RE-LY, 4591 pazienti sono sta-ti sottoposti ad almeno una procedura invasiva: inserzione diun pacemaker/defibrillatore (10.3%), chirurgia odontostoma-tologica (10%), procedure diagnostiche (10%), rimozione dicateteri (9.3%), colonscopia (8.6%) o chirurgia ortopedica(6.2%). Il dabigatran veniva sospeso 24h prima di una chirur-gia minore, di un impianto di pacemaker o di una coronaro-grafia; nel caso di chirurgia maggiore (neuro- o cardiochirurgiao procedure che richiedono anestesia spinale) esso veniva so-speso 2-5 giorni prima, sulla base della funzione renale (Tabel-la 12). Con queste precauzioni, il rischio di sanguinamenti, siamaggiori che minori (così come il rischio di eventi tromboem-bolici), dopo sospensione di dabigatran è risultato simile a quel-lo dopo sospensione di warfarin. In tutti i casi, il dabigatran èstato reinserito in terapia una volta raggiunta un’emostasi post-chirurgica adeguata163. In caso di intervento chirurgico con so-spensione di NAO, il bridging perioperatorio con eparina a bas-so peso molecolare per la prevenzione degli eventi tromboem-bolici non è sostenuto da evidenze161.

Nelle rare necessità urgenti di ripristinare una coagulazioneefficace (interventi chirurgici urgenti o sanguinamenti), è qua-si sempre sufficiente sospendere la somministrazione dei NAOper vedere risalire la capacità coagulativa dei pazienti nelle oresuccessive, così come oggi già si agisce in corso di terapia coneparine a basso peso molecolare153.

L’operazione/intervento, se possibile, deve essere rimanda-to almeno fino a 12h dopo l’ultima dose di NAO assunta. Se


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Tabella 12. Tempi di sospensione prima di chirurgia elettiva149.

Funzione renale Emivita stimata Sospensione di dabigatran prima della chirurgia elettiva(CrCl) (h)

Elevato rischio emorragico o Rischio standardchirurgia maggiore

≥80 ml/min ~13 2 giorni prima 24h

≥50-<80 ml/min ~15 2-3 giorni prima 1-2 giorni prima

≥30-<50 ml/min ~18 4 giorni prima 2-3 giorni prima (>48h)

CrCl, clearance della creatinina.

l’intervento non può essere rimandato può verificarsi un mag-gior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamen-to deve essere valutato rispetto all’urgenza dell’intervento.

Tuttavia, secondo le evidenze osservate nel trial RE-LY neicasi di intervento chirurgico urgente, il rischio di sanguina-mento dopo sospensione di dabigatran o warfarin è stato si-mile163. Se, però, l’urgenza dell’intervento era tale da renderlonecessario anche a meno di 48h dall’ultima dose di farmacoassunta, il gruppo di pazienti che stava assumendo dabigatranaveva un minore rischio di sanguinamento rispetto a quello conwarfarin, a causa della più lunga emivita di quest’ultimo.

Riguardo al rivaroxaban, qualora siano necessari una pro-cedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento con ri-varoxaban deve essere interrotto, se possibile e sulla base delgiudizio clinico del medico, almeno 24h prima dell’intervento.L’apixaban va interrotto almeno 24h prima della procedura in-vasiva o dell’intervento chirurgico elettivo, se questi comporta-no un basso rischio di sanguinamento; va interrotto almeno48h prima, se questi comportano un rischio di sanguinamentomoderato o alto. Se la procedura non può essere rimandata,l’aumentato rischio emorragico deve essere valutato in rappor-to all’urgenza dell’intervento. Il trattamento con rivaroxaban oapixaban deve essere ripreso al più presto dopo la procedura in-vasiva o l’intervento chirurgico, non appena la situazione clini-ca lo consenta e sia stata raggiunta un’emostasi adeguata.

5.3.4 Come trattare i pazienti con sanguinamenti lievi o importanti (antidoti)La limitata durata di effetto dei NAO consente di ritenere chela loro sospensione sia sufficiente a controllare gli effetti di uneventuale sovradosaggio nella gran parte delle emorragie, so-prattutto di lieve entità164 (Figura 3).

È in corso di sviluppo un anticorpo monoclonale che inibi-sce in maniera specifica e potente il dabigatran sul plasma uma-

no (in vitro) e dei ratti (in vivo). FXa derivati dal plasma e ri-combinante (pd-factor Xa e r-factor Xa) hanno dimostrato instudi preliminari di neutralizzare l’anticoagulazione indotta darivaroxaban e apixaban in vitro ed in modelli animali.

In caso di sanguinamenti di entità almeno moderata, so-vradosaggio di tutti i farmaci emostaticamente attivi può esse-re corretto con plasma fresco congelato, eccetto l’eparina nonfrazionata che ha come antidoto il solfato di protamina e gliinibitori IIb/IIIa correggibili con la pappa piastrinica.

In casi di sanguinamenti che pongano a repentaglio la vitadel paziente (emorragia intracranica o in sede critica), va consi-derato l’utilizzo di farmaci pro-coagulanti. Nel caso di dabigatran,si suggerisce il ripristino del volume ematico, la somministrazio-ne di carbone attivato (entro 2h dall’assunzione, quando è ancorapresente nello stomaco) e di concentrati del complesso protrom-binico attivato165; mentre è inutile l’utilizzo di vitamina K. Il dabi-gatran è anche dializzabile; di fatto però la dialisi (o l’ultrafiltra-zione con carbone attivato) è poco praticabile in emergenza.

Per rivaroxaban e per apixaban, si consiglia plasma frescocongelato come modalità standard di controllo dell’emorragia esi suggerisce, in casi critici, l’uso del fattore VII attivato ricombi-nante. Nel caso di rivaroxaban, si parla anche di uso di concen-trati del complesso protrombinico attivato con 4 fattori165.

Si deve prendere in considerazione anche la somministra-zione di concentrati di piastrine nel caso in cui si verifichi trom-bocitopenia o siano stati utilizzati antiaggreganti piastrinici alunga durata d’azione.

5.4 Situazioni particolari

5.4.1 Comportamento in caso di sindrome coronaricaacuta e associazione con antiaggregantiI pazienti in trattamento con NAO possono andare incontro aduna sindrome coronarica acuta e necessitare di procedure di riva-



Sanguinamentoin corso di terapiacon NAO

Sanguinamentolieve

Sanguinamentomoderato

Sanguinamentosevero o

a rischio di morte

• Emostasi locale• Ritardare la successiva

somministrazione o considerare la sospensione del trattamento

Misure generali• Sospendere il trattamento• Identificare la sede del

sanguinamento• Emostasi meccanica

(compressione) o chirurgica• Mantenere la diuresi elevata• Somministrare liquidiTrasfusione di sangue/emoderivati• Sangue fresco o plasma• Concentrati piastrinici (in presenza

di piastrinopenia o contemporanea somministrazione di antiaggreganti)

• Terapia intensiva. • Supporto emodinamico• Complessi piastrinici concentrati a 4

fattori (II, VII, IX, X) o a 3 fattori (II, IX, X)• Carbone vegetale (entro la prime 1-2h

dopo la somministrazione di dabigatran)• Emodialisi (per il dabigatran)• Desmopressina• Agenti antifibrinolitici

Valutazione iniziale

1. Stabilità emodinamica

2. Fonte del sanguinamento

3. Intervallo dall’ultima dose

4. Funzione renale

Figura 3. Trattamento consigliato dei sanguinamenti acuti nei pazienti trattati con i nuovi anticoagulantiorali (NAO).

scolarizzazione mediante angioplastica. L’uso concomitante di te-rapia antiaggregante con i NAO aumenta significativamente il ri-schio di sanguinamento. Tuttavia, in pazienti affetti da FA ad altorischio di ictus ischemico, indipendentemente dal rischio emorra-gico definito dall’HAS-BLED score la TAO determina un beneficioin termini di riduzione di mortalità ed eventi avversi cardiaci mag-giori. Pertanto, in pazienti fibrillanti affetti da sindrome coronari-ca acuta o rivascolarizzati con angioplastica coronarica è oppor-tuna una triplice terapia (anticoagulante, aspirina, clopidogrel),una successiva duplice terapia (anticoagulante e singolo antiag-gregante) e infine, dopo almeno 1 anno, il solo anticoagulante(warfarin o NAO)166. Va sottolineato tuttavia che nello studio RE-LY i pazienti studiati in associazione con ASA e clopidogrel (in tri-plice terapia) erano poco più di 1000, pertanto questo schematerapeutico è stato valutato in un numero limitato di pazienti.

In caso di infarto miocardico acuto in pazienti che assumo-no NAO, a causa della controindicazione alla trombolisi, va pre-ferita l’angioplastica primaria. Per effettuare l’angioplastica vasospeso il NAO, iniziata la duplice antiaggregazione (ASA + clo-pidogrel) evitando gli inibitori IIb/IIIa, il prasugrel o il ticagrelor,trattando questi pazienti secondo le attuali linee guida clinichesull’infarto miocardico con o senza sopraslivellamento del trat-to ST, con eparina periprocedurale indipendentemente dal-l’orario di somministrazione dell’ultima dose dei NAO. La trom-bolisi può essere praticata in casi eccezionali, solo se i pazientihanno sospeso da oltre 24h il NAO; l’aPTT, il TT e l’ECT, pur senon direttamente correlati con lo stato di anticoagulazione daNAO, sono indici sensibili dell’aver assunto NAO, e vanno va-lutati in caso di alto rischio emorragico (es. in vista di una riva-scolarizzazione coronarica)141,167. In questi rari casi è racco-mandata eparina non frazionata o enoxaparina dopo >12h dal-l’ultima somministrazione dei NAO.

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza soprasli-vellamento del tratto ST è raccomandabile sospendere i NAO ese possibile attendere almeno 24h prima dell’esecuzione di co-ronarografia ed eventuale angioplastica coronarica. È racco-mandata anticoagulazione addizionale con fondaparinux, epa-rina non frazionata o enoxaparina dopo almeno 12h dall’ulti-ma somministrazione dei NAO.

Per i pazienti con FA in anticoagulazione orale che necessi-tino di un’angioplastica coronarica con posizionamento di stent,le linee guida più recenti raccomandano l’approccio per via ra-diale e l’uso di stent metallici piuttosto che di stent medicati acausa della minore durata della triplice terapia orale postproce-dura (variabile a seconda del contesto di acuzie della coronaro-patia) e del conseguente minor rischio di eventi emorragici166.

L’unico trial dove il clopidogrel non era controindicato è sta-to il RE-LY, dove il dabigatran veniva utilizzato in associazionecon il clopidogrel o anche in triplice terapia con ASA e clopi-dogrel. Nel sottogruppo con ASA o clopidogrel il rischio emor-ragico aumentava associando o dabigatran o warfarin; la mag-gior efficacia sull’ictus di dabigatran 150 mg persisteva ed i san-guinamenti andavano meglio con l’uso di dabigatran 110mg141,167. Nel sottogruppo con associazione ad aspirina e clo-pidogrel (triplice antiaggregazione), pur se limitato a poco piùdi 1000 pazienti, i pazienti trattati con dabigatran 110 o 150mg mostravano un alto rischio di emorragie maggiori, seppurlievemente inferiore a quello dei pazienti trattati con warfarin(dabigatran 110 mg 4.72%; dabigatran 150 mg 4.66%; war-farin 5.21%). Pertanto questa triplice terapia antiaggregantepost-rivascolarizzazione con dabigatran 110 mg potrebbe es-sere un’opzione terapeutica alternativa al warfarin per il più

breve periodo possibile, ma richiede uno stretto monitoraggiodi eventuali eventi emorragici. Al momento mancano dati perqualsiasi NAO in associazione a prasugrel o ticagrelor con un ri-schio emorragico in corso di triplice terapia che potrebbe esse-re molto aumentato, quindi non è indicato l’uso dei NAO in as-sociazione con questi nuovi antiaggreganti piastrinici.

Esistono, seppur limitate, evidenze sul beneficio di rivaro-xaban a basso dosaggio (2.5 o 5 mg bid nello studio ATLASACS 2-TIMI 51)168 o di apixaban (studio APPRAISE-2)169 nel trat-tamento delle sindromi coronariche acute e sull’efficacia deldosaggio anticoagulante di rivaroxaban (20 mg/die) nei pazientifibrillanti con sindrome coronarica acuta.

5.4.2 Ablazione transcatetereSeppur con bassa incidenza, esiste un certo rischio embolicodurante o dopo una procedura di ablazione del substrato di FAa causa delle caratteristiche stesse della procedura. Tra le cau-se più comuni di tromboembolismo periprocedurale vi sono laformazione di trombi sul catetere, il danno endoteliale locale,l’infiammazione, la formazione di cicatrici, lo stunning atrialedopo il ripristino del ritmo sinusale. Per tale motivo una serie dimisure sono state adottate al fine di prevenire la potenziale for-mazione di trombi durante e dopo la procedura, come adesempio l’ecografia transesofagea preprocedurale per esclude-re trombi in atrio, l’utilizzo di cateteri irrigati, il mantenimentodi un’adeguata scoagulazione periprocedurale con eparina so-dica o warfarin o eparine a basso peso molecolare e una suc-cessiva anticoagulazione postprocedurale.

L’esecuzione dell’ablazione di FA in corso di warfarin com-porta la riduzione di eventi tromboembolici periprocedurali sen-za un aumento significativo di sanguinamenti rispetto alla stra-tegia convenzionale di sospensione del warfarin e bridge conenoxaparina, pertanto secondo le recenti linee guida sull’abla-zione della FA bisogna considerare di effettuare la procedurasenza la sospensione del warfarin mantenendo un PT INR vici-no a 2.0 (classe IIa)170.

Per i pazienti che assumono NAO, il loro uso ininterrotto du-rante la procedura di ablazione è sconsigliato a causa dell’au-mentato rischio emorragico171; al contrario un loro utilizzo conuna breve finestra di interruzione subito prima della proceduraappare più sicuro172. Infatti, a differenza dell’incremento di emor-ragie osservato da Lakkireddy et al.171 quando non si effettuavanessuna interruzione di dabigatran, Winkle et al.168 hanno ese-guito l’ablazione in 123 pazienti con una brevissima (24h) so-spensione di dabigatran preprocedurale senza nessun episodioemorragico o tromboembolico a 30 giorni. Questi risultati, ap-parentemente contrastanti, possono essere giustificati dalle dif-ferenze in termini di gestione della terapia anticoagulante neidue studi (sospensione preprocedurale, ripresa postprocedurale,trattamento periprocedurale con eparina e valori di tempo dicoagulazione attivata differenti)171,172. È in corso di pubblicazio-ne uno studio comparativo fra warfarin (PT INR fra 2 e 3) e da-bigatran con sospensione di 24h pre-ablazione, che mostra unasicurezza ed efficacia comparabile per le due terapie173 ed addi-rittura sono state osservate meno complicanze emorragiche condabigatran rispetto al warfarin (uninterrupted) attuando la so-spensione del NAO il giorno della procedura ablativa (ultima do-se la sera prima), eparina intraprocedurale (tempo di coagula-zione attivata 300-350 s) e per 24h dopo la procedura e ripresadel dabigatran il giorno successivo alla procedura174.

Dopo i primi 2 mesi di terapia anticoagulante, necessari pertutti i soggetti sottoposti ad ablazione, alcuni recenti lavori han-


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no mostrato un basso rischio embolico nei pazienti con successoprocedurale, anche con la sospensione della terapia anticoagu-lante175. Tuttavia, le linee guida ESC e le recenti raccomandazio-ni delle società elettrofisiologiche europee ed americane170 con-sigliano la continuazione della terapia anticoagulante a tempoindefinito dopo l’ablazione di FA, basandosi soltanto sul rischiotromboembolico valutato con gli score CHADS2 o CHA2DS2-VASc,indipendentemente dall’efficacia dell’ablazione stessa.

Nella Tabella 13 schematizziamo le raccomandazioni perl’anticoagulazione nelle diverse fasi della procedura di ablazio-ne di FA con radiofrequenza, stratificate secondo il rischio di ic-tus con lo score CHA2DS2-VASc.

5.4.3 Quando la chiusura dell’auricola?Un quesito irrisolto nella gestione della tromboprofilassi di pa-zienti affetti da FA rimane la prevenzione del tromboembolismonei pazienti intolleranti al warfarin o nei quali la somministra-zione di AVK è controindicata. In questi pazienti potrebbe ave-re un ruolo la chiusura dell’auricola sinistra mediante dispositiviappropriati. Nell’unico studio randomizzato (PROTECT AF) ef-fettuato, tuttavia, in pazienti senza controindicazioni al warfa-rin, la chiusura dell’auricola si è dimostrata non inferiore rispet-to al warfarin nella prevenzione del tromboembolismo nei pa-zienti affetti da FA non valvolare176 anche all’analisi a distanza177.Dall’altro lato è stato osservato un significativo aumento di even-ti avversi (versamento pericardico da drenare, emorragie, em-bolizzazione del dispositivo) nel gruppo di pazienti sottoposti achiusura dell’auricola176. Un’analisi mista di pazienti provenien-ti dal trial PROTECT AF e da un successivo registro ad esso col-legato ha mostrato un beneficio clinico netto migliore per i pa-zienti trattati con chiusura dell’auricola rispetto al warfarin, conun effetto di superiorità particolarmente spiccato nei pazientidel registro178. Si sottolinea che il confronto fra chiusura del-l’auricola e terapia anticoagulante è stato condotto verso war-farin e non ancora verso i NAO, i quali potrebbero risultare piùefficaci della chiusura meccanica dell’auricola in uno studio diconfronto dedicato. Infine, poiché lo scopo della chiusura del-l’auricola sarebbe quello di sostituirsi ad una terapia anticoagu-lante cronica, bisogna dare per assunto che il tromboemboli-smo nella FA sia esclusivamente legato all’anomalia anatomico-funzionale dell’auricola sinistra. Al contrario, numerosi dati sug-geriscono che la FA si associa ad uno stato di ipercoagulabilitàsistemica che contribuisce in maniera indipendente e significa-tiva ad un aumentato rischio di ictus. Questo rilievo supporta lanecessità di non interrompere la terapia anticoagulante nei pa-zienti fibrillanti, indipendentemente dallo stato dell’auricola.

Sulla base di tali considerazioni le linee guida ESC 2012 pon-gono la chiusura dell’auricola in classe IIb (“la chiusura dell’auri-cola potrebbe essere considerata in pazienti ad alto rischio di ic-tus e che abbiano controindicazioni alla terapia anticoagulante”).

RIASSUNTO

La comparsa nell’armamentario terapeutico di ben tre nuovi anti-coagulanti orali per la prevenzione del tromboembolismo nella fi-brillazione atriale (FA) ha stimolato la stesura del presente docu-mento di consenso dell’Associazione Nazionale Medici CardiologiOspedalieri (ANMCO). Esso inizia con la fisiopatologia del trombo-embolismo arterioso nella FA, descrivendo i meccanismi d’azione deinuovi anticoagulanti orali, la loro farmacologia e farmacocineticaed evidenziandone differenze e somiglianze riscontrate negli studipreclinici e nei trial.

La stratificazione del rischio tromboembolico e di sanguinamentonecessita di differenti score di rischio; una dettagliata analisi dellediverse linee guida internazionali deve sottolineare i punti in co-mune e quelli discordi.

Un ampio approfondimento dei limiti delle attuali strategie tera-peutiche di prevenzione dell’ictus nella FA non valvolare sottolineala difficoltà di mantenere un’adeguata aderenza alla terapia conwarfarin e di mantenere una costante efficacia anticoagulativa,senza eccessive oscillazioni del tempo di protrombina espresso ininternational normalized ratio (INR).

I trial clinici sui nuovi anticoagulanti nella FA vengono qui ampia-mente presentati, descrivendone similitudini e differenze, i dati di ef-ficacia e di sicurezza, nonché il beneficio clinico netto di ciascun nuo-vo anticoagulante. Sono separatamente riportati i risultati nei pa-zienti anziani, nefropatici, epatopatici e con cardiopatia ischemica opregresso ictus, nonché quelli sull’associazione con antiaggreganti.

Infine, vengono descritte le indicazioni, le precauzioni, le applica-zioni pratiche e le analisi di costo-efficacia dei diversi nuovi anti-coagulanti. È particolarmente importante conoscere come iniziarela terapia, come effettuare lo switching da warfarin, quali pazien-ti lasciare in warfarin, come e quando effettuare la cardioversione,l’ablazione transcatetere o la chiusura dell’auricola, le interazionicon farmaci ed alimenti e come migliorare l’aderenza alle prescri-zioni ed evitare l’interruzione della terapia. Il rischio emorragicoviene trattato con un occhio al monitoraggio laboratoristico dellafunzione renale ed epatica, descrivendo quando interrompere que-sti farmaci prima delle diverse chirurgie o come trattare i pazienticon sanguinamenti lievi o importanti.

Parole chiave. Apixaban; Dabigatran etexilato; Fibrillazione atria-le; Ictus cerebrale; Nuovi anticoagulanti orali; Profilassi tromboem-bolica; Rivaroxaban.



Tabella 13. Raccomandazioni per l’anticoagulazione nelle diverse fasi della procedura di ablazione di fibrillazione atriale con radiofrequenza.

Rischio di ictus Preprocedura Intraprocedura Postprocedura(CHA2DS2-VASc score)

ACT, tempo di coagulazione attivato; EBPM, eparina a basso peso molecolare; ENF, eparina non frazionata; NAO, nuovi anticoagulanti orali.

0

1

≥2

Nessuna terapia

Nessuna terapia o warfarin (INR 2-3) o NAO

Warfarin (INR 2-3) o NAO

ENF (ACT >300 s)

ENF (ACT >300 s) o (meglio)warfarin senza interruzione oNAO interrotti per 24h

ENF (ACT >300 s) o (meglio)warfarin senza interruzione oNAO interrotti per 24h

Warfarin (INR 2-3) o NAO per almeno2 mesi, poi nessuna terapia

Bridging con EBPM + warfarin (INR 2-3) o NAO per almeno 2 mesi,poi nessuna terapia o warfarin o NAO

Bridging con EBPM + warfarin (INR 2-3) o NAO a lungo termine


P COLONNA ET AL

1. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al.; Eu-ropean Heart Rhythm Association; Euro-pean Association for Cardio-Thoracic Sur-gery. Guidelines for the management ofatrial fibrillation: the Task Force for the Man-agement of Atrial Fibrillation of the Euro-pean Society of Cardiology (ESC). Eur HeartJ 2010;31:2369-429.2. Pepi M, Evangelista A, Nihoyannopou-los P, et al. Recommendations for echocar-diography use in the diagnosis and man-agement of cardiac sources of embolism:European Association of Echocardiography(EAE) (a registered branch of the ESC). Eur JEchocardiogr 2010;11:461-76.3. Okura H, Inoue H, Tomon M, NishiyamaS, Yoshikawa T, Yoshida K. Is the left atriumthe only embolic source in ischemic strokepatients with nonvalvular atrial fibrillation?Am J Cardiol 1999;84:1259-6158.4. Whitlock RP, Healey JS, Connolly SJ. Leftatrial appendage occlusion does not elimi-nate the need for warfarin. Circulation2009;120:1927-32.5. Leung DY, Black IW, Cranney GB, Hop-kins AP, Walsh WF. Prognostic implicationsof left atrial spontaneous echo contrast innonvalvular atrial fibrillation. J Am Coll Car-diol 1994;24:755-62.6. Rader VJ, Khumri TM, Idupulapati M,Stoner CN, Magalski A, Main ML. Clinicalpredictors of left atrial thrombus and spon-taneous echocardiographic contrast in pa-tients with atrial fibrillation. J Am SocEchocardiogr 2007;20:1181-5.7. Zabalgoitia M, Halperin JL, Pearce LA,Blackshear JL, Asinger RW, Hart RG. Trans-esophageal echocardiographic correlates ofclinical risk of thromboembolism in nonva-lvular atrial fibrillation. Stroke Prevention inAtrial Fibrillation III Investigators. J Am CollCardiol 1998;31:1622-6.8. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al.2012 focused update of the ESC Guidelinesfor the management of atrial fibrillation: anupdate of the 2010 ESC Guidelines for themanagement of atrial fibrillation. Devel-oped with the special contribution of theEuropean Heart Rhythm Association. EurHeart J 2012;33:2719-47.9. Sanfilippo AJ, Abascal VM, Sheehan M,et al. Atrial enlargement as a consequence ofatrial fibrillation. A prospective echocardio-graphic study. Circulation 1990;82:792-7.10. Keren G, Etzion T, Sherez J, et al. Atrialfibrillation and atrial enlargement in pa-tients with mitral stenosis. Am Heart J 1987;114:1146-55.11. Rastegar R, Harnick DJ, Weidemann P,et al. Spontaneous echo contrast videoden-sity is flow-related and is dependent on therelative concentrations of fibrinogen andred blood cells. J Am Coll Cardiol 2003;41:603-10.12. Giansante C, Fiotti N, Miccio M, Alta-mura N, Salvi R, Guarnieri G. Coagulation

indicators in patients with paroxysmal atrialfibrillation: effects of electric and pharma-cologic cardioversion. Am Heart J 2000;140:423-9.13. Sorino M, Colonna P, De Luca L, et al.Post-cardioversion transesophageal echocar-diography (POSTEC) strategy with the use ofenoxaparin for brief anticoagulation in atrialfibrillation patients: the multicenter POSTECtrial (a pilot study). J Cardiovasc Med 2007;8:1034-42.14. Roldan V, Marin F, Marco P, Martinez JG,Calatayud R, Sogorb F. Hypofibrinolysis inatrial fibrillation. Am Heart J 1998;136:956-60.15. Uemura T, Kaikita K, Yamabe H, et al.Changes in plasma von Willebrand factorand ADAMTS13 levels associated with leftatrial remodeling in atrial fibrillation.Thromb Res 2009;124:28-32.16. Hadi HA, Alsheikh-Ali AA, MahmeedWA, Suwaidi JM. Inflammatory cytokinesand atrial fibrillation: current and prospec-tive views. J Inflamm Res 2010;3:75-97.17. Olsson SB; Executive Steering Commit-tee of the SPORTIF III Investigators. Strokeprevention with the oral direct thrombin in-hibitor ximelagatran compared with war-farin in patients with non-valvular atrial fib-rillation (SPORTIF III): randomised controlledtrial. Lancet 2003;362:1691-8.18. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, etal.; RE-LY Steering Committee and Investi-gators. Dabigatran versus warfarin in pa-tients with atrial fibrillation. N Engl J Med2009;36:1139-51.19. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al.;ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban ver-sus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.N Engl J Med 2011;365:883-91.20. Granger CB, Alexander JH, McMurrayJJ, et al.; ARISTOTLE Committees and Inves-tigators. Apixaban versus warfarin in pa-tients with atrial fibrillation. N Engl J Med2011;365:981-92.21. Ruff CT, Giugliano RP, Antman EM, etal. Evaluation of the novel factor Xa in-hibitor edoxaban compared with warfarinin patients with atrial fibrillation: design andrationale for the Effective aNticoaGulationwith factor xA next GEneration in Atrial Fib-rillation-Thrombolysis In Myocardial Infarc-tion study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). AmHeart J 2010;160:635-41.22. Stangier J. Clinical pharmacokineticsand pharmacodynamics of the oral directthrombin inhibitor dabigatran etexilate. ClinPharmacokinet 2008;47:285-95.23. Stangier J, Stahle H, Rathgen K, Fuhr R.Pharmacokinetics and pharmacodynamicsof the direct oral thrombin inhibitor dabi-gatran in healthy elderly subjects. Clin Phar-macokinet 2008;47:47-59.24. Kubitza D, Becka M, Wensing G, VoithB, Zuehlsdorf M. Safety, pharmacodynam-ics, and pharmacokinetics of BAY 59-7939

- an oral, direct factor Xa inhibitor - aftermultiple dosing in healthy male subjects.Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873-80.25. Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al. Apixa-ban, an oral, direct and highly selective fac-tor Xa inhibitor: in vitro, antithrombotic andantihemostatic studies. J Thromb Haemost2008;6:820-9.26. DeRemer CE, Gujral JS, Thornton JW,Sorrentino RA. Dabigatran falsely elevatespoint of care international normalized ratioresults. Am J Med 2011;124:e5-6.27. van Ryn J, Stangier J, Haertter S, et al.Dabigatran etexilate - a novel, reversible,oral direct thrombin inhibitor: interpretationof coagulation assays and reversal of anti-coagulant activity. Thromb Haemost 2010;103:1116-27.28. Pengo V, Crippa L, Falanga A, et al.; Ital-ian Federation of Thrombosis Centers.Questions and answers on the use of dabi-gatran and perspectives on the use of oth-er new oral anticoagulants in patients withatrial fibrillation. A consensus document ofthe Italian Federation of Thrombosis Cen-ters (FCSA). Thromb Haemost 2011;106:868-76.29. Ogata K, Mendell-Harary J, TachibanaM, et al. Clinical safety, tolerability, phar-macokinetics, and pharmacodynamics ofthe novel factor Xa inhibitor edoxaban inhealthy volunteers. J Clin Pharmacol 2010;50:743-53.30. Camm AJ, Bounameaux H. Edoxaban:a new oral direct factor Xa inhibitor. Drugs2011;71:1503-26.31. Ford GA, Choy AM, Deedwania P, et al.,SPORTIF III, V Investigators. Direct thrombininhibition and stroke prevention in elderlypatients with atrial fibrillation: experiencefrom the SPORTIF III and V trials. Stroke2007;38:2965-71.32. Ezekowitz MD, Reilly PA, Nehmiz G, etal. Dabigatran with or without concomitantaspirin compared with warfarin alone in pa-tients with nonvalvular atrial fibrillation(PETRO Study). Am J Cardiol 2007;100:1419-26.33. Lassen MR, Gent M, Kakkar AK, et al.The effects of rivaroxaban on the complica-tions of surgery after total hip or knee re-placement: results from the RECORD pro-gramme. J Bone Joint Surg Br 2012;94:1573-8.34. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, etal.; AVERROES Steering Committee and In-vestigators. Apixaban in patients with atrialfibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.35. Zoni-Berisso M, Filippi A, Landolina M,et al. Frequency, patient characteristics,treatment strategies, and resource usage ofatrial fibrillation (from the Italian Survey ofAtrial Fibrillation Management [ISAF] Study).Am J Cardiol 2013;111:705-11.36. Kim YD, Park B, Cha MJ, et al. Strokeseverity in concomitant cardiac sources of

BIBLIOGRAFIA



embolism in patients with atrial fibrillation.J Neurol Sci 2010;298:23-7.37. Flegel KM, Shipley MJ, Rose G. Risk ofstroke in non-rheumatic atrial fibrillation.Lancet 1987;1:526-9.38. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrialfibrillation as an independent risk factor forstroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983-8.39. Feinberg WM, Seeger JF, Carmody RF,Anderson DC, Hart RG, Pearce LA. Epi-demiologic features of asymptomatic cere-bral infarction in patients with nonvalvularatrial fibrillation. Arch Intern Med 1990;150:2340-4.40. Hart RG, Pearce LA, Rothbart RM, McAn-ulty JH, Asinger RW, Halperin JL. Stroke withintermittent atrial fibrillation: incidence andpredictors during aspirin therapy. Stroke Pre-vention in Atrial Fibrillation Investigators. JAm Coll Cardiol 2000;35:183-7.41. Hohnloser SH, Pajitnev D, Pogue J, etal.; ACTIVE W Investigators. Incidence ofstroke in paroxysmal versus sustained atrialfibrillation in patients taking oral anticoag-ulation or combined antiplatelet therapy: anACTIVE W Substudy. J Am Coll Cardiol2007;50:2156-61.42. Friberg L, Hammar N, Rosenqvist M.Stroke in paroxysmal atrial fibrillation: re-port from the Stockholm Cohort of AtrialFibrillation. Eur Heart J 2010;31:967-75.43. Healey JS, Connolly SJ, Gold MR, et al.;ASSERT Investigators. Subclinical atrial fib-rillation and the risk of stroke. N Engl J Med2012;366:120-9.44. Ziegler PD, Glotzer TV, Daoud EG, et al.Incidence of newly detected atrial arrhyth-mias via implantable devices in patientswith a history of thromboembolic events.Stroke 2010;41:256-60.45. Boriani G, Botto GL, Padeletti L, et al.;Italian AT500 Registry Investigators. Im-proving stroke risk stratification using theCHADS2 and CHA2DS2-VASc risk scores inpatients with paroxysmal atrial fibrillation bycontinuous arrhythmia burden monitoring.Stroke 2011;42:1768-70.46. Capucci A, Santini M, Padeletti L, et al.;Italian AT500 Registry Investigators. Moni-tored atrial fibrillation duration predicts ar-terial embolic events in patients sufferingfrom bradycardia and atrial fibrillation im-planted with antitachycardia pacemakers. JAm Coll Cardiol 2005;46:1913-20.47. Biblo LA, Yuan Z, Quan KJ, Mackall JA,Rimm AA. Risk of stroke in patients withatrial flutter. Am J Cardiol 2001;87:346-9.48. Hughes M, Lip GY; Guideline Develop-ment Group for the NICE National ClinicalGuideline for Management of Atrial Fibrilla-tion in Primary and Secondary Care. Risk fac-tors for anticoagulation-related bleeding com-plications in patients with atrial fibrillation: asystematic review. QJM 2007;100:599-607.49. Hart R. Independent predictors of strokein patients with atrial fibrillation: a system-atic review. Neurology 2007;69:546-54.

50. Verdecchia P, Staessen JA, Angeli F, etal.; Cardio-Sis Investigators. Usual versustight control of systolic blood pressure innon-diabetic patients with hypertension(Cardio-Sis): an open-label randomised trial.Lancet 2009;374:525-33.51. Verdecchia P, Reboldi G, Gattobigio R,et al. Atrial fibrillation in hypertension: pre-dictors and outcome. Hypertension 2003;41:218-23.52. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardio-vascular protection and blood pressure re-duction: a meta-analysis. Lancet 2001;358:1305-15.53. Yoshida M, Nakamura Y, HigashikawaM, Kinoshita M. Predictors of ischemicstroke in non-rheumatic atrial fibrillation. IntJ Cardiol 1996;56:61-70.54. Friberg L, Rosenqvist M, Lip GY. Evalua-tion of risk stratification schemes for is-chaemic stroke and bleeding in 182 678 pa-tients with atrial fibrillation: the SwedishAtrial Fibrillation cohort study. Eur Heart J2012;33:1500-10.55. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA,Crijns HJ. Refining clinical risk stratificationfor predicting stroke and thromboembolismin atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey onAtrial Fibrillation. Chest 2010;137:263-72.56. Lane DA, Lip GY. Female gender is a riskfactor for stroke and thromboembolism inatrial fibrillation patients. Thromb Haemost2009;101:802-5.57. Olesen JB, Lip GY, Hansen ML, et al. Val-idation of risk stratification schemes for pre-dicting stroke and thromboembolism in pa-tients with atrial fibrillation: nationwide co-hort study. BMJ 2011;342:d124.58. Olesen JB, Lip GY, Kamper AL, et al.Stroke and bleeding in atrial fibrillation withchronic kidney disease. N Engl J Med 2012;367:625-35.59. Marinigh R, Lane DA, Lip GY. Severe re-nal impairment and stroke prevention inatrial fibrillation: implications for thrombo-prophylaxis and bleeding risk. J Am CollCardiol 2011;57:1339-48.60. Pearson AC, Labovitz AJ, Tatineni S,Gomez CR. Superiority of transesophagealechocardiography in detecting cardiacsource of embolism in patients with cere-bral ischemia of uncertain etiology. J AmColl Cardiol 1991;17:66-72.61. de Luca I, Colonna P, Sorino M, Del Sal-vatore B, De Luca L. New monodimension-al transthoracic echocardiographic sign ofleft atrial appendage function. J Am SocEchocardiogr 2007;20:324-32.62. Colonna P, Sorino M, de Luca L, Boven-zi F, de Luca I. Antithrombotic therapy inatrial fibrillation: beyond the AFFIRM study.J Cardiovasc Med 2006;7:505-13.63. Hart RG, Halperin JL, Pearce LA, et al.;Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Inves-tigators. Lessons from the Stroke Preventionin Atrial Fibrillation trials. Ann Intern Med2003;138:831-8.

64. Singer DE, Chang Y, Fang MC, et al. Thenet clinical benefit of warfarin anticoagula-tion in atrial fibrillation. Ann Intern Med2009;151:297-305.65. You JJ, Singer DE, Howard PA, et al.;American College of Chest Physicians. An-tithrombotic therapy for atrial fibrillation:Antithrombotic Therapy and Prevention ofThrombosis, 9th ed: American College ofChest Physicians Evidence-Based ClinicalPractice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e531S-75.66. Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, et al.ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for theManagement of Patients with Atrial Fibril-lation: a report of the American College ofCardiology/American Heart Association TaskForce on Practice Guidelines and the Euro-pean Society of Cardiology Committee forPractice Guidelines (Writing Committee toRevise the 2001 Guidelines for the Man-agement of Patients With Atrial Fibrillation):developed in collaboration with the Euro-pean Heart Rhythm Association and theHeart Rhythm Society. Circulation 2006;114:e257-354.67. Kozlowski D, Budrejko S, Lip GY, et al.Lone atrial fibrillation: what do we know?Heart 2010;96:498-503.68. Patton KK, Zacks ES, Chang JY, et al.Clinical subtypes of lone atrial fibrillation.Pacing Clin Electrophysiol 2005;28:630-8.69. Potpara TS, Stankovic GR, Beleslin BD,et al. A 12-year follow-up study of patientswith newly diagnosed lone atrial fibrillation:implications of arrhythmia progression onprognosis: the Belgrade Atrial Fibrillationstudy. Chest 2012;141:339-47.70. Gage BF, Waterman AD, Shannon W,Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Valida-tion of clinical classification schemes forpredicting stroke: results from the NationalRegistry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001;285:2864-70.71. Van Staa TP, Setakis E, Di Tanna GL,Lane DA, Lip GY. A comparison of risk strat-ification schemes for stroke in 79 884 atrialfibrillation patients in general practice. JThromb Haemost 2011;9:39-48.72. Karthikeyan G, Eikelboom JW. TheCHADS2 score for stroke risk stratification inatrial fibrillation - friend or foe? ThrombHaemost 2010;104:45-8.73. Lip GY. Stroke in atrial fibrillation: epi-demiology and thromboprophylaxis. JThromb Haemost 2011;9(Suppl 1):344-351.74. Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA.Comparative validation of a novel risk scorefor predicting bleeding risk in anticoagulat-ed patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension, Abnormal Renal/LiverFunction, Stroke, Bleeding History or Predis-position, Labile INR, Elderly, Drugs/AlcoholConcomitantly) score. J Am Coll Cardiol2011;57:173-80.75. Olesen JB, Torp-Pedersen C, HansenML, Lip GY. The value of the CHA2DS2-VAScscore for refining stroke risk stratification in


P COLONNA ET AL

patients with atrial fibrillation with aCHADS2 score 0-1: a nationwide cohortstudy. Thromb Haemost 2012;107:1172-9.76. Coppens M, Eikelboom JW, Hart RG, etal. The CHA2DS2-VASc score identifies thosepatients with atrial fibrillation and aCHADS2 score of 1 who are unlikely to ben-efit from oral anticoagulant therapy. EurHeart J 2013;34:170-6.77. Chao TF, Lin YJ, Tsao HM, et al. CHADS2

and CHA2DS2-VASc scores in the predictionof clinical outcomes in patients with atrialfibrillation after catheter ablation. J Am CollCardiol 2011;58:2380-5.78. Piccini JP, Stevens SR, Chang Y, et al.;ROCKET AF Steering Committee and Inves-tigators. Renal dysfunction as a predictor ofstroke and systemic embolism in patientswith nonvalvular atrial fibrillation: validationof the R2CHADS2 index in the ROCKET AF(Rivaroxaban Once-daily, oral, direct factorXa inhibition Compared with vitamin K an-tagonism for prevention of stroke and Em-bolism Trial in Atrial Fibrillation) and ATRIA(AnTicoagulation and Risk factors In Atrialfibrillation) study cohorts. Circulation 2013;127:224-32.79. Loewen P, Dahri K. Risk of bleeding withoral anticoagulants: an updated systematicreview and performance analysis of clinicalprediction rules. Ann Hematol 2011;90:1191-200.80. Pengo V, Legnani C, Noventa F, PalaretiG; ISCOAT Study Group (Italian Study onComplications of Oral Anticoagulant Thera-py). Oral anticoagulant therapy in patientswith nonrheumatic atrial fibrillation and riskof bleeding. A Multicenter Inception CohortStudy. Thromb Haemost 2001;85:418-22.81. Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C,Henault LE, Regan S. Major hemorrhageand tolerability of warfarin in the first yearof therapy among elderly patients with atri-al fibrillation. Circulation 2007;115:2689-96.82. Palareti G, Cosmi B. Bleeding with anti-coagulation therapy - who is at risk, andhow best to identify such patients. ThrombHaemost 2009;102:268-78.83. Levi M, de Peuter OR, Kamphuisen PW.Management strategies for optimal controlof anticoagulation in patients with atrial fib-rillation. Semin Thromb Hemost 2009;35:560-7.84. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de VosCB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendlyscore (HAS-BLED) to assess 1-year risk ofmajor bleeding in patients with atrial fibril-lation: the Euro Heart Survey. Chest 2010;138:1093-100.85. Man-Son-Hing M, Nichol G, Lau A, Lau-pacis A. Choosing antithrombotic therapyfor elderly patients with atrial fibrillationwho are at risk for falls. Arch Intern Med1999;159:677-85.86. Gallagher AM, Setakis E, Plumb JM,Clemens A, van Staa TP. Risks of stroke andmortality associated with suboptimal anti-

coagulation in atrial fibrillation patients.Thromb Haemost 2011;106:968-77.87. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, etal.; RE-LY Investigators. Efficacy and safetyof dabigatran compared with warfarin atdifferent levels of international normalisedratio control for stroke prevention in atrialfibrillation: an analysis of the RE-LY trial.Lancet 2010;376:975-83.88. Morgan CL, McEwan P, Tukiendorf A,Robinson PA, Clemens A, Plumb JM. War-farin treatment in patients with atrial fibril-lation: observing outcomes associated withvarying levels of INR control. Thromb Res2009;124:37-41.89. Sorensen R, Hansen ML, Abildstrom SZ,et al. Risk of bleeding in patients with acutemyocardial infarction treated with differentcombinations of aspirin, clopidogrel, and vi-tamin K antagonists in Denmark: a retro-spective analysis of nationwide registry da-ta. Lancet 2009;374:1967-74.90. Mellemkjaer L, Blot WJ, Sorensen HT, etal. Upper gastrointestinal bleeding amongusers of NSAIDs: a population-based cohortstudy in Denmark. Br J Clin Pharmacol 2002;53:173-81.91. Beyth RJ, Quinn LM, Landefeld CS.Prospective evaluation of an index for pre-dicting the risk of major bleeding in outpa-tients treated with warfarin. Am J Med1998;105:91-9.92. Ruiz-Gimenez N, Suarez C, Gonzalez R,et al.; RIETE Investigators. Predictive vari-ables for major bleeding events in patientspresenting with documented acute venousthromboembolism. Findings from the RIETERegistry. Thromb Haemost 2008;100:26-31.93. Gage BF, Yan Y, Milligan PE, et al. Clin-ical classification schemes for predictinghemorrhage: results from the National Reg-istry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J2006;151:713-9.94. Shireman TI, Mahnken JD, Howard PA,Kresowik TF, Hou Q, Ellerbeck EF. Develop-ment of a contemporary bleeding risk mod-el for elderly warfarin recipients. Chest2006;130:1390-6.95. Fang MC, Go AS, Chang Y, et al. A newrisk scheme to predict warfarin-associatedhemorrhage: The ATRIA (Anticoagulationand Risk Factors in Atrial Fibrillation) Study.J Am Coll Cardiol 2011;58:395-401.96. Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et al.;BAFTA Investigators; Midland ResearchPractices Network (MidReC). Warfarin ver-sus aspirin for stroke prevention in an eld-erly community population with atrial fibril-lation (the Birmingham Atrial FibrillationTreatment of the Aged Study, BAFTA): arandomised controlled trial. Lancet 2007;370:493-503.97. Raviele A, Disertori M, Alboni P, et al. Li-nee guida AIAC 2010 per la gestione e iltrattamento della fibrillazione atriale. G ItalCardiol 2011;12(1 Suppl 1):7-69.98. Skanes AC, Healey JS, Cairns JA, et al.;Canadian Cardiovascular Society Atrial Fib-

rillation Guidelines Committee. Focused2012 update of the Canadian Cardiovascu-lar Society atrial fibrillation guidelines: rec-ommendations for stroke prevention andrate/rhythm control. Can J Cardiol 2012;28:125-36.99. Kirchhof P, Lip GY, Van Gelder IC, et al.Comprehensive risk reduction in patientswith atrial fibrillation: Emerging diagnosticand therapeutic options. Executive summa-ry of the report from the 3rd AFNET/EHRAconsensus conference. Thromb Haemost2011;106:1012-9.100. Wann LS, Curtis AB, Ellenbogen KA,et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused updateon the management of patients with atrialfibrillation (update on dabigatran): a reportof the American College of CardiologyFoundation/American Heart AssociationTask Force on practice guidelines. Circula-tion 2011;123:1144-50.101. Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, et al.2011 ACCF/AHA/HRS focused updates in-corporated into the ACC/AHA/ESC 2006guidelines for the management of patientswith atrial fibrillation: a report of the Amer-ican College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force onpractice guidelines. Circulation 2011;123:e269-367.102. Furie KL, Goldstein LB, Albers GW, etal.; American Heart Association StrokeCouncil; Council on Quality of Care andOutcomes Research; Council on Cardiovas-cular Nursing; Council on Clinical Cardiolo-gy; Council on Peripheral Vascular Disease.Oral antithrombotic agents for the preven-tion of stroke in nonvalvular atrial fibrilla-tion: a science advisory for healthcare pro-fessionals from the American Heart Associ-ation/American Stroke Association. Stroke2012;43:3442-53.103. Verdecchia P, Agnelli G. In attesa deinuovi farmaci anticoagulanti orali. Doman-de e risposte sul dabigatran. G Ital Cardiol2013;14:35-45.104. Raviele A, Disertori M, Alboni P, et al.Linee guida AIAC per la gestione e il tratta-mento della fibrillazione atriale. Aggiorna-mento 2013. G Ital Cardiol 2013;14:215-40.105. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to preventstroke in patients who have nonvalvularatrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857-67.106. Go AS, Hylek EM, Borowsky LH,Phillips KA, Selby JV, Singer DE. Warfarinuse among ambulatory patients with non-valvular atrial fibrillation: the anticoagula-tion and risk factors in atrial fibrillation(ATRIA) study. Ann Intern Med 1999;131:927-34.107. Nieuwlaat R, Capucci A, Lip GY, et al.;Euro Heart Survey Investigators. Antithrom-botic treatment in real-life atrial fibrillationpatients: a report from the Euro Heart Sur-vey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J 2006;27:3018-26.



108. Reynolds MR, Shah J, Essebag V, et al.Patterns and predictors of warfarin use inpatients with new-onset atrial fibrillationfrom the FRACTAL Registry. Am J Cardiol2006;97:538-43.109. Gorin L, Fauchier L, Nonin E, Char-bonnier B, Babuty D, Lip GY. Prognosis andguideline-adherent antithrombotic treat-ment in patients with atrial fibrillation andatrial flutter: implications of undertreatmentand overtreatment in real-life clinical prac-tice; the Loire Valley Atrial Fibrillation Proj-ect. Chest 2011;140:911-7.110. Waldo AL, Becker RC, Tapson VF, Col-gan KJ; NABOR Steering Committee. Hos-pitalized patients with atrial fibrillation anda high risk of stroke are not being providedwith adequate anticoagulation. J Am CollCardiol 2005;46:1729-36.111. Zimetbaum PJ, Thosani A, Yu HT, et al.Are atrial fibrillation patients receiving war-farin in accordance with stroke risk? Am JMed 2010;123:446-53.112. Mazzaglia G, Filippi A, Alacqua M, etal. A national survey of the management ofatrial fibrillation with antithrombotic drugsin Italian primary care. Thromb Haemost2010;103:968-75.113. Di Pasquale G, Mathieu G, MaggioniAP, et al.; ATA-AF Investigators. Currentpresentation and management of 7148 pa-tients with atrial fibrillation in cardiologyand internal medicine hospital centers: TheATA AF study. Int J Cardiol 2012 Aug 9[Epub ahead of print].114. Gross CP, Vogel EW, Dhond AJ, et al.Factors influencing physicians’ reported useof anticoagulation therapy in nonvalvularatrial fibrillation: a cross-sectional survey.Clin Ther 2003;25:1750-64.115. Devereaux PJ, Anderson DR, GardnerMJ, et al. Differences between perspectivesof physicians and patients on anticoagula-tion in patients with atrial fibrillation: ob-servational study. BMJ 2001;323:1218-22.116. Colivicchi F, Abrignani MG, Santini M.Aderenza terapeutica: il fattore di rischioocculto. G Ital Cardiol 2010;11(5 Suppl 3):124S-7.117. Fang MC, Go AS, Chang Y, et al. War-farin discontinuation after starting warfarinfor atrial fibrillation. Circ Cardiovasc QualOutcomes 2010;3:624-31.118. Song X, Sander SD, Varker H, Amin A.Patterns and predictors of use of warfarinand other common long-term medicationsin patients with atrial fibrillation. Am J Car-diovasc Drugs 2012;12:245-53.119. Bushnell CD, Olson DM, Zhao X, et al.;AVAIL Investigators. Secondary preventivemedication persistence and adherence 1year after stroke. Neurology 2011;77:1182-90.120. Spiess JL. Can I stop the warfarin? Areview of the risks and benefits of discon-tinuing anticoagulation. J Palliat Med 2009;12:83-7.121. Greiver M. When should I stop anti-

coagulation for atrial fibrillation? CMAJ2005;172:1437.122. Kneeland PP, Fang MC. Current issuesin patient adherence and persistence: focuson anticoagulants for the treatment andprevention of thromboembolism. PatientPrefer Adherence 2010;4:51-60.123. Platt AB, Localio AR, Brensinger CM,et al. Can we predict daily adherence towarfarin?: Results from the InternationalNormalized Ratio Adherence and Genetics(IN-RANGE) Study. Chest 2010;137:883-9.124. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, etal.; Atrial Fibrillation Follow-up Investigationof Rhythm Management (AFFIRM) Investi-gators. A comparison of rate control andrhythm control in patients with atrial fibril-lation. N Engl J Med 2002;347:1825-33.125. Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA,et al.; Rate Control versus Electrical Car-dioversion for Persistent Atrial FibrillationStudy Group. A comparison of rate controland rhythm control in patients with recur-rent persistent atrial fibrillation. N Engl JMed 2002;347:1834-40.126. Oake N, Jennings A, Forster AJ, Fer-gusson D, Doucette S, van Walraven C. An-ticoagulation intensity and outcomesamong patients prescribed oral anticoagu-lant therapy: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2008;179:235-44.127. van Walraven C, Jennings A, Oake N,Fergusson D, Forster AJ. Effect of study set-ting on anticoagulation control: a system-atic review and metaregression. Chest2006;129:1155-66.128. Pengo V, Pegoraro C, Cucchini U, Il-iceto S. Worldwide management of oral an-ticoagulant therapy: the ISAM study. JThromb Thrombolysis 2006;21:73-7.129. Dolan G, Smith LA, Collins S, PlumbJM. Effect of setting, monitoring intensityand patient experience on anticoagulationcontrol: a systematic review and meta-analysis of the literature. Curr Med Res Opin2008;24:1459-72.130. Degli Esposti L, Sangiorgi D, DiPasquale G, et al. Adherence to treatmentand anticoagulation control in vitamin K an-tagonists-treated patients: an administrativedatabases analysis in a large Italian popula-tion. Farmacoeconomia e Percorsi Terapeu-tici 2011;12:53-9.131. Nieuwlaat R, Connolly BJ, Hubers LM,et al.; ACTIVE Investigators. Quality of indi-vidual INR control and the risk of stroke andbleeding events in atrial fibrillation patients:a nested case control analysis of the ACTIVEW study. Thromb Res 2012;129:715-9.132. Rose AJ, Hylek EM, Ozonoff A, AshAS, Reisman JI, Berlowitz DR. Patient char-acteristics associated with oral anticoagula-tion control: results of the Veterans AffaiRsStudy to Improve Anticoagulation (VARIA).J Thromb Haemost 2010;8:2182-91.133. Oldgren J, Alings M, Darius H, et al.;RE-LY Investigators. Risks for stroke, bleed-ing, and death in patients with atrial fibril-

lation receiving dabigatran or warfarin in re-lation to the CHADS2 score: a subgroupanalysis of the RE-LY trial. Ann Intern Med2011;155:660-7.134. Connolly SJ, Pogue J, Eikelboom J, etal.; ACTIVE W Investigators. Benefit of oralanticoagulant over antiplatelet therapy inatrial fibrillation depends on the quality ofinternational normalized ratio controlachieved by centers and countries as meas-ured by time in therapeutic range. Circula-tion 2008;118:2029-37.135. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Ad-justed-dose warfarin versus aspirin for pre-venting stroke in patients with atrial fibril-lation. Ann Intern Med 2007;147:590-2.136. van Walraven C, Hart RG, Singer DE,et al. Oral anticoagulants vs aspirin in non-valvular atrial fibrillation: an individual pa-tient meta-analysis. JAMA 2002;288:2441-8.137. Siller-Matula JM. Hemorrhagic compli-cations associated with aspirin: an underes-timated hazard in clinical practice? JAMA2012;307:2318-20.138. Olesen JB, Lip GY, Lindhardsen J, et al.Risks of thromboembolism and bleedingwith thromboprophylaxis in patients withatrial fibrillation: A net clinical benefit analy-sis using a “real world” nationwide cohortstudy. Thromb Haemost 2011;106:739-49.139. Connolly S, Pogue J, Hart R, et al.; AC-TIVE Writing Group of the ACTIVE Investi-gators. Clopidogrel plus aspirin versus oralanticoagulation for atrial fibrillation in theAtrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbe-sartan for prevention of Vascular Events(ACTIVE W): a randomised controlled trial.Lancet 2006;367:1903-12.140. Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, et al.;ACTIVE Investigators. Effect of clopidogreladded to aspirin in patients with atrial fib-rillation. N Engl J Med 2009;360:2066-78.141. Eikelboom JW, Wallentin L, ConnollySJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses ofdabigatran compared with warfarin in old-er and younger patients with atrial fibrilla-tion: an analysis of the randomized evalua-tion of long-term anticoagulant therapy(RE-LY) trial. Circulation 2011;123:2363-72.142. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S,Reilly PA, Wallentin L; RE-LY Investigators.Newly identified events in the RE-LY trial. NEngl J Med 2010;363:1875-6.143. Uchino K, Hernandez AV. Dabigatranassociation with higher risk of acute coro-nary events: meta-analysis of noninferiorityrandomized controlled trials. Arch InternMed 2012;172:397-402.144. Dale B, Eikelboom JW, Weitz JI, et al.Dabigatran attenuates thrombin generationto a lesser extent than warfarin: could thisexplain their differential effects on intracra-nial hemorrhage and myocardial infarction?J Thromb Thrombolysis 2013;35:295-301.145. Johnson SG, Witt DM, Eddy TR, De-late T. Warfarin and antiplatelet combina-tion use among commercially insured pa-


P COLONNA ET AL

tients enrolled in an anticoagulation man-agement service. Chest 2007;131:1500-7.146. Lamberts M, Olesen JB, Ruwald MH,et al. Bleeding after initiation of multiple an-tithrombotic drugs, including triple therapy,in atrial fibrillation patients following my-ocardial infarction and coronary interven-tion: a nationwide cohort study. Circulation2012;126:1185-93.147. Ruiz-Nodar JM, Marin F, Roldan V, etal. Should we recommend oral anticoagu-lation therapy in patients with atrial fibrilla-tion undergoing coronary artery stentingwith a high HAS-BLED bleeding risk score?Circ Cardiovasc Interv 2012;5:459-66.148. Dans AL, Connolly SJ, Wallentin L, etal. Concomitant use of antiplatelet therapywith dabigatran or warfarin in the Ran-domized Evaluation of Long-Term Antico-agulation Therapy (RE-LY) Trial. Circulation2013;127:634-40.149. Diener HC, Connolly SJ, EzekowitzMD, et al.; RE-LY Study Group. Dabigatrancompared with warfarin in patients withatrial fibrillation and previous transient is-chaemic attack or stroke: a subgroup analy-sis of the RE-LY trial. Lancet Neurol 2010;9:1157-63.150. Alberts MJ, Bernstein RA, NaccarelliGV, Garcia DA. Using dabigatran in patientswith stroke: a practical guide for clinicians.Stroke 2012;43:271-9.151. Alexandrov AV, Black SE, Ehrlich LE,Caldwell CB, Norris JW. Predictors of hem-orrhagic transformation occurring sponta-neously and on anticoagulants in patientswith acute ischemic stroke. Stroke 1997;28:1198-202.152. Paciaroni M, Agnelli G, Corea F, et al.Early hemorrhagic transformation of braininfarction: rate, predictive factors, and in-fluence on clinical outcome: results of aprospective multicenter study. Stroke 2008;39:2249-56.153. Colonna P. I nuovi anticoagulanti ora-li per la prevenzione del tromboembolismonella fibrillazione atriale: dalle evidenze cli-niche all’uso appropriato. G Ital Cardiol2012;13(11 Suppl 1):3S-10S.154. Mennini FS, Russo S, Marcellusi A.Analisi di budget impact dell’uso di dabiga-tran etexilato nella prevenzione dell’ictusnei pazienti affetti da fibrillazione atrialenon valvolare in Italia. FarmeconomiaHealth Economics and Therapeutic Path-ways 2012;13:121-31.155. Davidson T, Husberg M, Janzon M,Oldgren J, Levin LA. Cost-effectiveness ofdabigatran compared with warfarin for pa-tients with atrial fibrillation in Sweden. EurHeart J 2013;34:177-83.156. Sorensen SV, Kansal AR, Connolly S,et al. Cost-effectiveness of dabigatran etex-ilate for the prevention of stroke and sys-

temic embolism in atrial fibrillation: a Cana-dian payer perspective. Thromb Haemost2011;105:908-19.157. Kansal AR, Sharma M, Bradley-Kennedy C, et al. Dabigatran versus rivarox-aban for the prevention of stroke and sys-temic embolism in atrial fibrillation in Cana-da. Comparative efficacy and cost-effective-ness. Thromb Haemost 2012;108:672-82.158. Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, et al.Prevention of stroke and systemic embolismwith rivaroxaban compared with warfarin inpatients with non-valvular atrial fibrillationand moderate renal impairment. Eur HeartJ 2011;32:2387-94.159. Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Old-gren J, et al. Dabigatran versus warfarin inpatients with atrial fibrillation: an analysis ofpatients undergoing cardioversion. Circula-tion 2011;123:131-6.160. Cockcroft DW, Gault MH. Predictionof creatinine clearance from serum creati-nine. Nephron 1976;16:31-41.161. Samama MM, Contant G, Spiro TE, etal.; Rivaroxaban Anti-Factor Xa ChromogenicAssay Field Trial Laboratories. Evaluation ofthe anti-factor Xa chromogenic assay for themeasurement of rivaroxaban plasma con-centrations using calibrators and controls.Thromb Haemost 2012;107:379-87.162. Siegal DM, Crowther MA. Acute man-agement of bleeding in patients on noveloral anticoagulants. Eur Heart J 2013;34:489-98.163. Healey JS, Eikelboom J, Douketis J, etal.; RE-LY Investigators. Periproceduralbleeding and thromboembolic events withdabigatran compared with warfarin: resultsfrom the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) ran-domized trial. Circulation 2012;126:343-8.164. Siegal DM, Crowther MA. Acute man-agement of bleeding in patients on noveloral anticoagulants. Eur Heart J 2013;34:489-98.165. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijp-kens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Re-versal of rivaroxaban and dabigatran by pro-thrombin complex concentrate: a random-ized, placebo-controlled, crossover study inhealthy subjects. Circulation 2011;124:1573-9.166. Faxon DP, Eikelboom JW, Berger PB, etal. Consensus document: antithrombotictherapy in patients with atrial fibrillation un-dergoing coronary stenting. A North-Amer-ican perspective. Thromb Haemost 2011;106:572-84.167. Dans AL, Connolly SJ, Wallentin L, etal. Concomitant use of antiplatelet therapywith dabigatran or warfarin in the Ran-domized Evaluation of Long-Term Antico-agulation Therapy (RE-LY) Trial. Circulation2013;127:634-40.

168. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, etal., ATLAS ACS2-TIMI 51 Investigators. Ri-varoxaban in patients with a recent acutecoronary syndrome. N Engl J Med 2012;366:9-19.169. Alexander JH, Lopes RD, James S, etal.; APPRAISE-2 Investigators. Apixabanwith antiplatelet therapy after acute coro-nary syndrome. N Engl J Med 2011;365:699-708.170. Calkins H, Kuck KH, Cappato R, et al.2012 HRS/EHRA/ECAS Expert ConsensusStatement on Catheter and Surgical Abla-tion of Atrial Fibrillation: recommendationsfor patient selection, procedural techniques,patient management and follow-up, defini-tions, endpoints, and research trial design.Europace 2012;14:528-606.171. Lakkireddy D, Reddy YM, Di Biase L,et al. Feasibility and safety of dabigatranversus warfarin for periprocedural antico-agulation in patients undergoing radiofre-quency ablation for atrial fibrillation: resultsfrom a multicenter prospective registry. JAm Coll Cardiol 2012;59:1168-74.172. Winkle RA, Mead RH, Engel G, KongMH, Patrawala RA. The use of dabigatranimmediately after atrial fibrillation ablation.J Cardiovasc Electrophysiol 2011;23:264-8.173. Kim JS, She F, Jongnarangsin K, et al.Dabigatran vs warfarin for radiofrequencycatheter ablation of atrial fibrillation. HeartRhythm 2012 Dec 10 [Epub ahead of print].174. Kaseno K, Naito S, Nakamura K, et al.Efficacy and safety of periprocedural dabi-gatran in patients undergoing catheter ab-lation of atrial fibrillation. Circ J 2012;76:2337-42.175. Themistoclakis S, Corrado A, March-linski FE, et al. The risk of thromboembolismand need for oral anticoagulation after suc-cessful atrial fibrillation ablation. J Am CollCardiol 2010;55:735-43.176. Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, et al.;PROTECT AF Investigators. Percutaneousclosure of the left atrial appendage versuswarfarin therapy for prevention of stroke inpatients with atrial fibrillation: a randomisednon-inferiority trial. Lancet 2009;374:534-42.177. Reddy VY, Holmes D, Doshi SK, NeuzilP, Kar S. Safety of percutaneous left atrialappendage closure: results from theWatchman Left Atrial Appendage Systemfor Embolic Protection in Patients with AF(PROTECT AF) clinical trial and the Contin-ued Access Registry. Circulation 2011;123:417-24.178. Gangireddy SR, Halperin JL, Fuster V,Reddy VY. Percutaneous left atrial ap-pendage closure for stroke prevention inpatients with atrial fibrillation: an assess-ment of net clinical benefit. Eur Heart J2012;33:2700-8.

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