I calcioantagonisti fra riduzione pressoria e protezione d ... · Farmacologia e farmacocinetica...

Ottobre 2006 Volume 6 Numero 4 Trends in Medicine 325

Review

I calcioantagonisti fra riduzione pressoria eprotezione d�organo

Focus su barnidipina

Bruno TrimarcoDipartimento di Medicina ClinicaScienze Cardiovascolari edImmunologicheUniversità degli Studi �Federico II�Via S. Pansini, 580131 Napoli

Calcium channel blockers between blood pressure lowering and targetorgan damage protectionFocus on barnidipine

SummaryIn the last years much attention has been paid to target organ protection offered by antihypertensive drugs.This review describes data coming from both experimental and clinical trials on the end organ protectionobserved with the administration of the new calcium antagonists. Calcium-channel blockers lower blood pres-sure, improve left ventricular function and ameliorate renal perfusion, so preserving kidney function. Newdihydropyridine derivatives, such as barnidipine, displays a good safety profile, with longer half life and lesssympathetic reflex response. Calcium channel blockers, alone or in combination with other antihypertensivedrugs, could improve prognosis in hypertensive people and allow more patients to reach the therapeutic goal.

Trimarco B. Calcium channel blockers between blood pressure lowering and target organ damage protection.Focus on barnidipine. Trends Med 2006; 6(4):325-338.

Key words:calcium-channel blockersbarnidipineend organ damageprotection

I l principio che ha sempreguidato la condotta per il

trattamento dell�ipertensionearteriosa è stato considerareche il rischio legato a questapatologia si concretizza preva-lentemente nel medio e lungoperiodo, con problematiche abreve termine meno comples-se seppur impegnative. Con-seguentemente l�obiettivo te-rapeutico è stato fissato in unariduzione dei valori pressori,sia sistolici (PAS) sia diastoli-ci (PAD), perseguibile anchein tempi non necessariamen-te rapidi. Lo studio VALUE1

ha contraddetto questo con-cetto, dimostrando i vantaggiclinici di una immediata ridu-zione dei valori pressori: que-sto studio ha confrontato, inpazienti ad alto rischio cardio-vascolare, i benefici di una ri-duzione dei valori pressoriottenuta con valsartan, unantagonista dei recettori AT1della angiotensina II (ARB),

oppure con il calcioantagoni-sta amlodipina.Il risultato finale è stato inat-teso e abbastanza sorprenden-te, se paragonato per esempioalle conclusioni dello studioLIFE2 condotto con un pro-tocollo analogo, con un van-taggio a favore dell�amlodipi-na. Tuttavia, nell�interpreta-zione di questo dato è neces-sario tener presente che lo stu-dio ha fallito l�obiettivo di unauguale riduzione dei valoripressori nei due bracci di trat-tamento: si è infatti evidenzia-ta una differenza nei due grup-pi a favore dell�amlodipina,differenza in grado di condi-zionare la protezione cerebroe cardiovascolare offerta dalledue terapie. Questa conclusio-ne risulta confermata da dueosservazioni. La prima derivada un�analisi ad hoc condottasu circa 5.000 coppie di pa-zienti composte da individuidei due gruppi con analogo

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B. Trimarco

0.5 1.0 2.0 4.0A favore di valsartan A favore di amlodipina

rischio cardiovascolare e conuna corrispondente riduzionedei valori pressori: in questapopolazione non è stato pos-sibile individuare differenze si-gnificative nei benefici offertidai due diversi trattamenti an-tiipertensivi. Per contro, nel-la popolazione generale inclu-sa è stato possibile individua-re un periodo iniziale (circa 9mesi), in cui la differenza tra ivalori pressori nel gruppo trat-tato con amlodipina ed inquello trattato con valsartanera sensibilmente maggiore (4mmHg per la PAS e 2 mmHgper la PAD); a questo perio-do è seguita una lunga fase incui tale differenza si è ridottanotevolmente, pur senza maiannullarsi. La novità fornitada questo studio è relativa pro-prio ai benefici osservati nellaprima fase, durante la quale èstata registrata una differenzastatisticamente significativadegli eventi cerebro e cardio-vascolari a favore del gruppotrattato con amlodipina (figu-ra 1). Da questa osservazionesi può desumere quindi chemodificando la strategia tera-peutica tradizionale e ripor-

tando in primo piano quei far-maci che, come i calcio anta-gonisti, sono in grado di of-frire un tipo di risposta piùrapida è possibile prevenire unimportante numero di eventigià nei primi mesi di tratta-mento.

Calcioantagonsti edipertensione arteriosa

L�ipertensione arteriosa rap-presenta sicuramente un insie-me di patologie eterogenee,tant�è che si parla di più ma-lattie che hanno come deno-minatore comune l�aumentodei valori pressori. E� difficilepertanto immaginare un�uni-ca classe di farmaci che possarisolvere le varie componentipresenti in tutti i pazienti iper-tesi. Esistono tuttavia conside-razioni di carattere sia fisiopa-tologico sia etiopatogeneticosu cui si basa l�impiego dei cal-cioantagonisti che, insiemeall�elevata efficacia antiiper-tensiva dimostrata da questifarmaci, spiegano il pluride-cennale successo che essi han-no avuto nel trattamento del-la malattia ipertensiva.

La prima considerazione è chela caratteristica emodinamicacostante del paziente iperteso,l�aumento delle resistenze pe-riferiche, potrebbe risultareda un alterato equilibrio delcalcio intracellulare. Infatti uneccesso di questo ione nellecellule muscolari liscie dellaparete arteriosa induce la lorocontrazione e la loro crescita.L�eccesso di calcio intracellu-lare può derivare da meccani-smi diversi, dando così ulterio-re supporto alla eterogeneitàdella patogenesi dell�iperten-sione. Come si colloca questodato con il beneficio ottenutodal loro impiego clinico?

Ruolo dell�endotelina-1Recentemente è stata dimo-strata un�ulteriore possibilerelazione tra calcioantagonistie fisiopatologia dell�iperten-sione: essa è rappresentata dal-la capacità di questi farmaci diantagonizzare l�endotelina,una sostanza prodotta dallecellule endoteliali e dotata diun duraturo effetto vasocotrit-tore sia in vitro che in esperi-menti animali. Oltre all�effet-to vasocostrittore questo pep-

Figura 1. Andamento dell�end-point primario e della differenza di pressione sistolica nei due gruppidello studio VALUE: mentre al termine dello studio i benefici osservati sono apparsi sostanzialmentesovrapponibili, nei primi 6-9 mesi di trattamento si osserva un netto vantaggio dell�amlodipina. (Modi-ficata da Julius S et al. 20041).

Intervallo di tempo DDDDDPAS(mesi) (mmHg)

Studio complessivo 2.2

0-3 3.8

3-6 2.3

6-12 2.0

12-24 1.8

24-36 1.6

36-48 1.4

Fine studio 1.7

Endpoint primarioOdds Ratio e 95% IC


I calcioantagonisti fra riduzione pressoria e protezione d�organo

tide, come dimostrato daYanagisawa e colleghi3, ha an-che la capacità di aumentarela pressione arteriosa doposomministrazione endoveno-sa, benchè gli effetti di questasostanza sui vasi umani nonsiano ancora completamentenoti.I livelli circolanti di questasostanza sono aumentati inalcune situazioni patologichequali l�insufficienza renaleacuta4, l�infarto del miocardi-co acuto (IMA), lo shock car-diogeno5,6 e l�ipertensione ar-teriosa7, anche se non è facilestabilire se l�aumento dei livel-li plasmatici di endotelina-1 inqueste condizioni riflette unacorrelazione causale direttacon la malattia. Ciò che è rile-vante sotto il profilo etiopa-togenetico è che l�endotelina-

1 può agire come un agonistaendogeno e specifico dei canalidel calcio, in quanto induceuna vasocostrizione piena-mente reversibile dai calcioan-tagonisti. Questo punto sem-bra chiarito dalla valutazionedell�interazione tra blocco deicanali del calcio e rilasciamen-to delle cellule della muscola-tura liscia vasale (VSMC) di-pendente dal GMP-ciclico nel-l�uomo.Per questo motivo i calcio-antagonisti sono stati propo-sti come trattamento �patoge-netico� dell�ipertensione arte-riosa. In questi decenni di im-piego questa classe di farmaci,nonostante una notevole ete-rogeneità, ha dimostratocomplessivamente un�ottimaefficacia antiipertensiva asso-ciata ad un�azione antiatero-sclerotica indipendente dallariduzione pressoria. In questaottica ha destato sorpresa ilfatto che gli studi clinici chehanno paragonato l�impattoprognostico del trattamentoantiipertensivo con calcioan-tagonisti con quello di altreclassi di farmaci, quali i diure-tici o i b-bloccanti, non sianoriusciti a dimostrare differen-ze significative nella preven-

Grazie alla loro ben notacapacità di modulare i ca-nali del Ca++ voltaggio-di-pendenti, ed al più recentecoinvolgimento nell�anta-gonizzare l�endotelina-1, icalcioantagonisti sono statiproposti come trattamentopatogenetico dell�iperten-sione.

zione degli eventi ischemici.Questa osservazione è stataattribuita alle conseguenzenegative sull�apparato cardio-vascolare dell�attivazione sim-patica riflessa indotta dai cal-cioantagonisti, un effetto chealcuni Autori paventavanocosì gravi da rendere �perico-losi� i componenti di questaclasse. Anche se studi clinicisuccessivi hanno smentito lapericolosità dei calcioantago-nisti, l�ipotesi che un aumen-to del tono simpatico possaavere conseguenze negativesull�anatomia (ipertrofia) e lafunzione (vasocostrizione edaumento del consumo di ossi-geno e dell�eccitabilità cardia-ca) cardiovascolare rimanetuttora valida. Suscita pertan-to grande interesse la disponi-bilità di un nuovo calcioanta-gonista, la barnidipina, che neltrattamento cronico, sembraindurre invece una riduzionedel tono simpatico8 (figura 2).

Farmacologia efarmacocinetica dellabarnidipina

Barnidipina è un calcioantago-nista diidropiridinico in gra-do di bloccare i canali del cal-

Basale

Dopo 16 settimane di trattamento

300

200

100

0Nitrendipina BarnidipinaN

ora

dre

nal

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600

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Nitrendipina Barnidipina

Figura 2. Valori basali e finali di noradrenalina plasmatica in soggetti ipertesi trattati con successo condue diversi calcioantagonisti diidropiridinici. (Da Argenziano L et al. 19988).


B. Trimarco

cio di tipo L, con un legamerecettoriale caratterizzato daalta affinità e specificità9. Lamolecola della barnidipina hadue centri chirali, per cui sonopossibili quattro enantiomeri.L�isomero impiegato in clini-ca è quello S1S1 che, grazieall�elevata lipofilia, ha maggio-re efficacia e durata di azione10.La barnidipina è assorbitadopo somministrazione oralecon una biodisponibilitàdell�11-18%, dato che suggeri-sce un�importante metaboliz-zazione durante il primo pas-saggio epatico. Il farmaco rag-giunge rapidamente la sua con-centrazione plasmaticamassima (1-1.6 h nel soggettonormale) ed è eliminato prin-cipalmente attraverso il fega-to, con un�emivita di 7.6 h11-13.In vitro è stata riscontrata unacorrelazione significativa tra ivalori di ED50 e le costanti didissociazione (Kd) con il recet-tore; questa caratteristica sem-bra indicare che l�effetto pro-lungato della barnidipina èdovuto alla sua maggiore affi-nità per i canali del calcio ditipo L.La formulazione di barnidipi-na a rilascio controllato dimo-stra una curva di concentra-zione plasmatica a doppio pic-co: uno iniziale dopo 1-2 oreed uno più tardivo dopo circa6 ore14. Nel trattamento pro-lungato, l�emivita del farma-co è di circa 10 ore in assenzadi fenomeni di accumulo esenza rilevanti interferenzecon altri farmaci12, 15-17.

Efficaciaantiipertensiva dibarnidipina

L�efficacia del trattamento conbarnidipina in pazienti conipertensione essenziale lieve omoderata è ben documentata

in numerosi studi randomiz-zati, in doppio cieco e di variadurata.

Barnidipina vs placeboAllo scopo di valutare il pro-filo delle variazioni pressorieindotte da barnidipina, in unostudio randomizzato in dop-pio cieco, controllato con pla-cebo (barnidipina 20 mg/dieo placebo per 6 settimane) èstato eseguito il monitoraggioambulatorio della pressionearteriosa (MAPA) nelle ultime24 ore di trattamento18. I pa-rametri di efficacia utilizzatisono stati: 1) la pressione ar-teriosa diastolica (PAD) e si-stolica (PAS) registrate duran-te la visita ambulatoriale; 2) ivalori medi di PAD e PASdelle 24 ore; 3) la percentualedi registrazioni in cui il valo-re di PAD ambulatoria è risul-tato inferiore a 90 mmHg nel-le ore diurne e a 80 mmHg inquelle notturne; 4) la percen-tuale di registrazioni in cui ivalori ambulatori di PAS sonorisultati inferiori a 140 mmHgdurante le ore diurne e a 120mmHg in quelle notturne.Sia le misurazioni della pres-sione arteriosa durante le visi-te mediche effettuate primadel MAPA sia le medie delmonitoraggio hanno mostra-to che i valori pressori, nell�in-tervallo tra le somministrazio-ni, sono significativamenteinferiori durante il trattamen-to con barnidipina rispettoalla terapia con placebo, ciòsenza modificazioni della fre-quenza cardiaca. Durante iltrattamento con barnidipina,la percentuale di segmenti ora-ri con valori normali di PAD,valutata con il MAPA delle 24ore, è significativamente supe-riore a quella ottenuta con ilplacebo (55,7% vs 37,7%, ri-spettivamente). Anche la per-

centuale di segmenti orari convalori normali di PAS nelle 24ore dopo somministrazione dibarnidipina risulta superiore aquella conseguente alla som-ministrazione di placebo(33,7% vs 18,7% rispettiva-mente).In un altro studio randomiz-zato, in doppio cieco, control-lato con placebo, effettuato su20 pazienti con ipertensionearteriosa lieve-moderata cheavevano già precedentementerisposto ad una monoterapiaa lungo termine con 20 mg dibarnidpina, è stato valutatol�effetto del farmaco sulle va-riazioni circadiane della pres-sione arteriosa valutate sem-pre con il MAPA. Il tratta-mento per 6 settimane a do-saggio costante ha determina-to un adeguato controllo del-la pressione arteriosa nelle 24ore, sia durante il giorno chedurante la notte, senza procu-rare ipotensione notturna econ un ottimo rapporto val-le-picco; questo dato dimostrala presenza di un effetto antii-pertensivo bilanciato e dura-turo19.

Barnidipina vs altridiidropiridiniciLa potenza antiipertensivadella barnidipina è stata con-frontata con quella di altri cal-cio-antagonisti quali nitrendi-pina e amlodipina. Utilizzan-do come parametro di effica-cia la variazione rispetto albasale dei valori di pressionearteriosa diastolica, la barnidi-pina è stata confrontata siacon amlodipina (106 pazien-ti) sia con nitrendipina (142pazienti). In ciascun trial unafase di run-in con placebo hapreceduto il trattamento atti-vo fissato in 12 settimane.Ambedue gli studi hanno di-mostrato che l�efficacia antii-



pertensiva di barnidipina èequivalente a quella del farma-co di confronto (figura 3), mabarnidipina tende a determi-nare una minore incidenza dieffetti collaterali. In particola-re, nel confronto con nitren-dipina, la variazione del para-metro principale di efficacia(variazione di PAD in posizio-ne seduta a 12 settimane) è sta-ta pari a -13 mmHg per en-trambi i gruppi; e nel confron-to con amlodipina la variazio-ne dei valori di PAD nei duegruppi di trattamento è statapari a -17.1 mmHg (figura 3).L�efficacia a lungo termine èstata valutata in uno studio inaperto della durata di 3 anni,in cui sono stati seguiti com-plessivamente 106 pazientidurante il primo anno dellostudio, periodo nel quale è sta-ta somministrata barnidpinacon incrementi graduali deldosaggio al fine di ottenerevalori di PAD in posizioneseduta inferiori a 90 mmHg;se necessario per raggiungerela normalizzazione dei valori

pressori, è stato aggiunto altrattamento un altro farmacoantiipertensivo20. Settantano-ve di questi pazienti, in mag-gioranza trattati con barnidi-pina in monoterapia, sono sta-ti seguiti per un secondo annoe 32 pazienti, tutti in monote-rapia con barnidipina, sonostati seguiti per il terzo anno.Dopo il 1° anno si è ottenutala normalizzazione dei valoridi pressione arteriosa nel 91%dei trattati; tale percentuale diresponder si è mantenuta im-modificata nel secondo anno,mentre è risultata pari all�81%nel terzo anno.

Barnidipina in pazientianziani ( 75 anni)L�efficacia del trattamento conbarnidipina è stata valutata inuno studio multicentrico an-che nel paziente molto anzia-no con ipertensione essenzia-le; i pazienti sono stati trattatiin aperto sia in monoterapiache in combinazione con undiuretico o con un ACE-ini-bitore21. Lo studio, che ha ar-

ruolato 236 pazienti conun�età 75 anni, prevedeva undosaggio iniziale di barnidipi-na di 10 mg/die; dopo 4 setti-mane di terapia la dose del far-maco è stata aumentata a 20mg/die nei pazienti in cui laPAD era >90 mmHg ed infi-ne, se dopo altre 8 settimanela PAD era acora >90 mmHgsi poteva aggiungere un diu-retico o un ACE-inibitore.Durante il primo anno si èraggiunta la normalizzazionedella PAD nel 93% dei pazien-ti, obiettivo mantenuto nel90% dei soggetti anche al ter-mine del 2° anno di terapia.La riduzione dei valori medidi PAS/PAD in posizione se-duta è stata pari a 25,9/18,4mmHg. La monoterapia conbarnidipina è stato il tratta-mento finale nel 74% dei pa-zienti (50% in trattamento con10 mg, 24% con 20 mg).Altro studio condotto nei pa-zienti anziani è quello di Ot-terstad et al.22 che ha valutatol�efficacia e la sicurezza di bar-nidipina e di idroclorotiazide(HCTZ), sia in monoterapiasia in terapia di combinazio-ne con enalapril, nel tratta-mento di pazienti anziani conetà 75 anni affetti da iperten-sione essenziale lieve o mode-rata. In questo studio in dop-pio cieco, dopo un trattamen-to di 4 settimane di run-in conplacebo in singolo cieco, 315pazienti con PAD compresatra 95-115 mmHg e PAS tra150-200 mmHg sono stati ran-domizzati al trattamento conbarnidipina (10 mg/die) o conHCTZ (12,5 mg/die). Neipazienti che dopo 6 settimanenon hanno risposto in manie-ra soddisfacente, il dosaggio dibarnidipina o di HCTZ è sta-to aumentato a 20 mg/die e25 mg/die, rispettivamente.Dopo 12 settimane di tratta-

Barnidipina 10-20 mg/dieNitrendipina 10-20 mg/dieAmlodipina 5-20 mg/die

n=96 n=46 n=79 n=370

-2

-4

-6

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-12

-14

-16

-18

-20

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Figura 3. Riduzione della pressione diastolica indotta da tre diversicalcio-antagonisti diidropiridinici.


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mento a queste dosi, ai pazien-ti ancora non responders è sta-to aggiunto enalapril, con dosicrescenti fino a 10 mg/die.Nel gruppo trattato con bar-nidipina i valori medi di PADsi sono ridotti da 99,9 mmHga 86,6 mmHg; nel gruppo dipazienti in monoterapia conHCTZ i valori medi di PADsono passati da 100,1 mmHg a85,6 mmHg. Dopo 18 settima-ne di trattamento in doppiocieco, l�84% dei pazienti arruo-lati nei due gruppi ha mostra-to una risposta alla terapia:118/140 pazienti per barnidi-pina (84,2%) e 117/139 pazien-ti per HCTZ (84,1%). Pertan-to, nei pazienti anziani affettida ipertensione essenziale, labarnidipina e l�HCTZ, sommi-nistrati in monoterapia, sonofarmaci ben tollerati con effi-cacia equivalente nel tratta-mento a lungo termine.

Barnidipina in terapiacombinataL�esperienza clinica suggerisceche spesso la monoterapia nonconsente la normalizzazionedei valori pressori e, per que-sto motivo, le Linee Guidadella ESH/ESC23 e quelle del-l�OMS e della Società Interna-zionale dell�Ipertensione Ar-teriosa raccomandano l�asso-ciazione di un secondo farma-co24; l�intento del trattamen-to combinato è anche quellodi non raggiungere dosaggiparticolarmente elevati delprimo farmaco. E� quindi op-portuno valutare non solo l�ef-ficacia e la tollerabilità dellesingole molecole, ma anchedelle loro possibili combina-zioni. A questo proposito èinteressante ricordare i risul-tati della somministrazione dibarnidipina in associazionecon atenololo o enalapril instudi randomizzati ed in dop-

pio cieco25: la monoterapiacon ciascuno dei tre farmaciha mostrato efficacia sostan-zialmente sovrapponibile, mala combinazione di barnidipi-na con atenololo o con enala-pril ha consentito di ottenereuna maggiore percentuale diresponder rispetto alla mono-terapia.

Effetti metabolici dellabarnidipina

La capacità di ridurre adegua-tamente la pressione arteriosaed una buona tollerabilità rap-presentano condizioni neces-sarie di qualunque trattamen-to antipertensivo. Tuttavia,alla luce del concetto di rischiocardiovascolare globale, que-ste due qualità non sono piùsufficienti. E� infatti evidenteche, se l�atteggiamento tera-peutico nel paziente ipertesodeve basarsi in primo luogosulla riduzione dei valori pres-sori, non possono essere tra-scurati gli effetti potenzial-mente benefici ed auspicabilidei farmaci antiipertensivi su-gli altri fattori di rischio car-diovascolare presenti in corsodi ipertensione.

Metabolismo glucidico edinsulinoresistenzaIn generale alla classe dei cal-cioantagonisti, sia pure etero-genea dal punto di vista chi-mico, viene attribuito un ef-fetto neutro sul metabolismoglucidico. Se fino ad ora que-sto comportamento potevaessere considerato positiva-mente, le recenti osservazionifornite prima dallo studioHOPE26 per gli ACE-inibito-ri e poi confermate dagli studiSCOPE27, LIFE2, e VALUE1

per gli antagonisti recettorialidell�angiotensina II, hannoaperto nuove prospettive. In

questi trial infatti, tutti carat-terizzati da un disegno di lun-ga durata, si è registrata unaridotta incidenza di nuovi casidi diabete mellito. Se si consi-dera che la base patogeneticadel diabete mellito non-insu-lino dipendente, la forma piùfrequente nei pazienti iperte-si, è rappresentata dall�insuli-no resistenza, e che quest�ul-tima è molto più frequente neisoggetti con ipertensione arte-riosa rispetto ai normotesi, sicomprende appieno l�utilità diun possibile effetto ancillare diun antiipertensivo sull�insuli-noresistenza.Se inoltre l�insulinoresistenzadovesse apparire (anche inparte) associata ad una anoma-la risposta del sistema nervo-so simpatico a stimoli fisiolo-gici, la riduzione del tono sim-patergico risulterebbe un ef-fetto secondario particolar-mente favorevole in questaclasse di pazienti. In questaottica, la capacità della barni-dipina di attenuare la rispostaadrenergica potrebbe essere digrande utilità8. In tal senso èstato osservato che la barnidi-pina, impiegata per 12 settima-ne, migliora la sensibilità al-l�insulina, come dimostratodalla necessità di aumentare lavelocità di infusione del glu-cosio necessaria a mantenerecostante la glicemia durante ilclamp iperinsulinemico eugli-cemico rispetto al basale28. Peraltro, né in questo studio néin altri condotti anche in pa-zienti ipertesi diabetici, il trat-tamento con barnidipina haindotto modifiche della glice-mia a digiuno e della emoglo-bina glicosilata29,30.

Metabolismo lipidico eproteicoIl trattamento con barnidipi-na, al pari di quello con altri



calcio-antagonisti, non si è maiaccompagnato ad un aumen-to delle concentrazioni pla-smatiche del colesterolo tota-le o LDL e dei trigliceridi31.Per contro esso è stato talvol-ta associato ad un significati-vo aumento del colesteroloHDL che, come è noto, costi-tuisce un fattore protettivo ingrado di ridurre la velocità diprogressione dell�aterosclero-si. In nessuno degli studi cli-nici in cui è stata impiegata,barnidipina ha indotto modi-fiche in senso negativo delleconcentrazioni plasmatiche diacido urico, altro ben notofattore di rischio cardiovasco-lare32.

Effetti sul danno d�or-gano

Come precedentemente ac-cennato, il trattamento del-l�ipertensione non risolve ilsuo scopo nel solo controllodei valori pressori, ma piutto-sto nella riduzione della mor-talità e della morbilità cardio-vascolare, eventi che sembra-no associati soprattutto allapresenza delle numerose alte-razioni strutturali dell�appara-to cardiovascolare indotte dal-l�ipertensione medesima. Unesempio evidente di tali mec-canismi è l�ipertrofia cardiaca.La capacità del cuore di iper-trofizzarsi in risposta ad unaumento protratto del caricolavorativo è un importantemeccanismo di adattamento;tuttavia, questo meccanismocompensatorio, seppur neces-sario al mantenimento del-l�omeostasi cardiovascolarenel breve-medio termine, siassocia nell�ipertensione cro-nica ad aumentata mortalità emorbilità cardiovascolare.Tali effetti, alcuni dei qualisono di seguito esaminati,

sono noti come danno d�orga-no, e sono direttamente cor-relati allo stato ipertensivo.

Ipertrofia ventricolareMolti studi clinici hanno di-mostrato che la riduzione del-la pressione arteriosa è misu-ra necessaria nell�indurre laregressione dell�ipertrofia ven-tricolare, per quanto anchealtri fattori siano coinvolti neldeterminismo di questo even-to33-35. In studi che hanno com-parato differenti trattamentiantiipertensivi, alcuni farma-ci sono risultati meno efficacidi altri nel far regredire l�iper-trofia ventricolare anche inpresenza di un pari effettoantiipertensivo36. In questocontesto i calcioantagonistihanno dimostrato un�efficaciamolto elevata.Per spiegare l�effetto differen-ziato dei farmaci antiiperten-sivi sull�ipertrofia ventricola-re è necessario ricordare cheil carico emodinamico impo-sto sul ventricolo sinistro rap-presenta il determinante prin-cipale di questo fenomeno,come dimostrato dall�osserva-zione di Evans37 di una strettacorrelazione tra il peso delventricolo sinistro valutatoall�autopsia e la pressione ar-teriosa sistolica durante lavita; l�eccessivo carico ventri-colare non è però l�unico de-terminante. Studi successivihanno confermato anche l�esi-stenza di una correlazione trapressione arteriosa media nel-le 24 ore e massa ventricolaresinistra valutata con metodi-ca ecocardiografica38; questotipo di correlazione tuttavianon può spiegare più del 60%dell�aumento della massa delventricolo sinistro osservatoin pazienti con ipertensionearteriosa. Devono quindi es-sere ricercati altri fattori che

partecipano al controllo dellosviluppo dell�ipertrofia ventri-colare. Tra questi, un elemen-to non secondario è rappre-sentato della distensibilità del-le grandi arterie. E� stato in-fatti dimostrato che la disten-sibilità delle grandi arterie è unimportante fattore per lo svi-luppo di ipertrofia ventricola-re, in quanto essa è inversa-mente correlata con il rappor-to tra la massa del ventricolosinistro ed il volume della stes-sa camera ventricolare39.Pertanto, un miglioramentodella distensibilità delle gran-di arterie, che è alterata neipazienti ipertesi, potrebbe aiu-tare a ridurre il carico di lavo-ro sul ventricolo sinistro in-dipendentemente dall�effettopressorio e, quindi, permette-re una più marcata regressio-ne dell�ipertrofia ventricolare.Safar e collaboratori hannoosservato che nel trattamentoa breve termine i calcioanta-gonisti sono efficaci nel mi-gliorare la compliance dellegrandi arterie in pazienti conipertensione essenziale e ridot-ta distensibilità arteriosa40.Successivamente è stato dimo-strato che il trattamento cro-nico con calcioantagonisti41

induce un significativo miglio-ramento della distensibilitàarteriosa, un effetto che persi-ste anche dopo la sospensionedel trattamento stesso. Questaosservazione suggerisce l�ipo-tesi che l�effetto antiipertensi-vo a lungo termine ottenutocon calcioantagonisti possadeterminare regressione dellealterazioni strutturali a livel-lo delle grandi arterie. L�im-portanza di questo effetto ènotevole in quanto, consen-tendo una regressione armo-nica delle alterazioni struttu-rali, evita che la normalizza-zione della situazione cardia-


B. Trimarco

ca e dei piccoli vasi possa ri-sentire negativamente di unmancato effetto sulla distensi-bilità arteriosa dei grandi vasi.Questa preoccupazione è mo-tivata dai risultati di uno stu-dio condotto nell�animale daesperimento da Ferrario ecollaboratori, i quali hannovalutato la gittata cardiacamassima in ratti normotesi,spontaneamente ipertesi maitrattati e in ratti spontanea-mente ipertesi in cui è stataottenuta la regressione del-l�ipertrofia ventricolare me-diante trattamento con a-me-tildopa42. La gittata cardiaca èstata valutata in condizionibasali e durante aumento del-la pressione sistemica indottodalla somministrazione di unfarmaco vasocostrittore. Nelratto normoteso, l�aumentodella pressione arteriosa si ac-compagnava ad una modestacaduta della funzione sistoli-ca. Al contrario, nell�animalespontaneamente iperteso emai trattato, l�aumento dellapressione arteriosa non com-portava alcuna variazione del-la gittata cardiaca, conferman-do così che l�ipertrofia ventri-colare rappresenta inizialmen-te un meccanismo adeguatoper compensare l�aumento delcarico cardiaco ipertensione-dipendente. Infine, nell�ani-male spontaneamente iperte-so, in cui è stata ottenuta laregressione dell�ipertrofia ven-tricolare, un aumento dellapressione arteriosa di entitàpari a quello indotto negli al-tri gruppi sperimentali com-porta la brusca e drammaticacaduta della funzione cardia-ca, come testimoniato dallariduzione della gittata cardia-ca massima. Questo tipo dicomportamento potrebbe es-sere attribuito al fatto che l�a-metildopa non è in grado di

migliorare la distensibilità del-le grandi arterie, per cui inpresenza di un brusco aumen-to della pressione arteriosa,arterie poco elastiche potreb-bero determinare un carico dilavoro per il cuore superiorea quello che il ventricolo nonpiù ipertrofico è in grado ditollerare. Una tale conclusio-ne sembra sostenuta, nell�uo-mo, dai risultati di uno studiocon antiipertensivi in grado dimigliorare anche la distensibi-lità delle grandi arterie.In particolare, in uno studiocondotto in soggetti ipertesicon ipertrofia ventricolare si-nistra, in soggetti ipertesi sen-za ipertrofia ventricolare sini-stra ed in soggetti normotesi,è stata valutata la contrattilitàintrinseca del ventricolo sini-stro, vale a dire il rapporto trastress sistolico e percentuale diaccorciamento del ventricolosinistro misurata con metodi-ca ecocardiografica43. In con-dizioni basali, la contrattilitàintrinseca è risultata maggio-re nel paziente iperteso conipertrofia ventricolare rispet-to al paziente iperteso senzaipertrofia ventricolare e al sog-getto normoteso. In sintesi, laregressione dell�ipertrofia ven-tricolare rende la contrattilitàintrinseca più sensibile allevariazioni del post-carico, fa-cendo aumentare la percentua-le d�accorciamento più diquanto avvenisse prima dellaregressione; per contro, un au-mento del post-carico la fa ri-durre di più rispetto alle con-dizioni di base. La pendenzadi questa retta di correlazionesi mantiene invariata anchedopo la sospensione del trat-tamento farmacologico, testi-moniando quindi che si trattadi un effetto strutturale piut-tosto che di un effetto farma-cologico a breve termine.

Tuttavia, questa maggiore sen-sibilità non corrisponde alpeggioramento osservato nelratto trattato con a-metildo-pa e, soprattutto, non può es-sere considerata un peggiora-mento. In queste condizioniinfatti, la contrattilità intrin-seca corrisponde a quella ri-scontrabile nei pazienti iper-tesi prima dello sviluppo del-l�ipertrofia ventricolare. Sem-bra, quindi, che effettivamen-te il trattamento con calcioan-tagonisti, o comunque con far-maci che sono in grado di agi-re contemporaneamente sututti i segmenti dell�apparatocardiovascolare, possa esserein grado di fornire una com-pleta �restitutio ad integrum�dell�apparato stesso. Un altroelemento importante del dan-no cardiaco indotto dall�iper-tensione arteriosa è l�alterazio-ne della funzione diastolica44.

Alterazioni della funzionediastolicaLe alterazioni diastoliche sonostate misurate per anni conradionuclidi; solo recentemen-te è entrata nella pratica clini-ca la valutazione con ecocar-diografia e flussimetria Dop-pler transmitralica durante ladiastole, una tecnica più age-vole e meno invasiva. In par-ticolare è stato ben definito ilrapporto tra flusso transmitra-le durante la fase precoce del-la diastole, la cosiddetta ondaE, e quello durante la sistoleatriale (onda A), un valoreoggi considerato indice atten-dibile della funzione diastoli-ca. Queste metodiche hannodimostrato in modo evidentel�esistenza di una disfunzionediastolica del ventricolo sini-stro nel paziente iperteso an-cor prima dell�aumento dellamassa cardiaca. D�altra parteè interessante ricordare il dato



inverso, che cioè non semprela regressione dell�ipertrofiaventricolare si associa ad unostabile miglioramento dellafunzione diastolica45.Gli effetti a breve termine deicalcioantagonisti sulla funzio-ne diastolica sono stati valuta-ti inizialmente in pazienti concardiopatia ipertrofica ed è sta-to dimostrato che la sommi-nistrazione di verapamil è par-ticolarmente utile nel miglio-rare la velocità massima diriempimento ventricolare inpazienti con valori basali al disotto della norma46. E� possi-bile quindi che oltre a ridurreil post-carico, i calcioantago-nisti possano esercitare effettibenefici sulla funzione diasto-lica alterata, interferendo conl�eccessivo contenuto di calciocitoplasmatico. Questa ipote-si è sostenuta dai risultati diuno studio in cui nitroprussia-to e verapamil sono stati som-ministrati in dosi equipotentinel ridurre la pressione arte-riosa in pazienti ipertesi, masolo il secondo farmaco hamigliorato la funzione diasto-lica47.La possibilità di migliorare lafunzione diastolica è stata alungo considerata un effetto didifficile interpretazione clini-ca. Da un punto di vista fisio-patologico, molti dati indica-no che le anomalie del riem-pimento diastolico a riposopossono essere responsabilidella disfunzione sistolica du-rante l�esercizio. Ad esempio,è stato osservato medianteangiografia con radionuclidiin pazienti con ipertensioneessenziale, che l�alterazionedurante sforzo correla con lapresenza di alterazione dellafase diastolica a riposo48. Per-tanto, riveste particolare inte-resse l�osservazione41 che iltrattamento antiipertensivo

con calcioantagonisti è in gra-do di determinare, in pazienticon ipertensione arteriosa edipertrofia ventricolare, un mi-glioramento della funzionediastolica, che compare imme-diatamente dopo la normaliz-zazione dei valori pressori e siaccentua dopo regressione del-l�ipertrofia ventricolare. Inol-tre, il rapporto E/A rimanesignificativamente maggiorerispetto al valore basale ancheun mese dopo la sospensionedel farmaco, quando i valoripressori sono ritornati a livel-li simili a quelli precedenti iltrattamento farmacologico.Tuttavia, proprio l�effetto sulmetabolismo del calcio a livel-lo cardiaco, se da una parteinduce effetti favorevoli, dal-l�altra può interferire con lacontrazione cardiaca, eserci-tando quegli effetti inotropinegativi spesso fonti di per-plessità, soprattutto in alcunitipi di paziente. Questo datoha portato allo sviluppo dinuove molecole che sono ingrado di interferire egualmen-te con il metabolismo cellula-re del calcio, ma che hannouna spiccata selettività per laparete vascolare così da evita-re, almeno ai dosaggi normal-mente necessari, le interferen-ze con la funzione del musco-lo cardiaco. Ad esempio, l�ele-vato tropismo per le fibrocel-lule muscolari vasali conferi-sce alla barnidipina una spic-cata vasoselettività49. Tale pro-prietà, dimostrata dall�assenzadi effetto inotropo negativo alivello cardiaco, consente dinormalizzare, o controllare intermini clinicamente rilevan-ti, i valori di pressione arterio-sa di un�ampia quota di pa-zienti con ipertensione arte-riosa di differente grado (lie-ve/moderata/severa o resi-stente) e natura (diastolica, si-

stolica isolata e sisto-diastoli-ca). In tal modo la barnidipi-na sfrutterebbe l�azione posi-tiva sulla funzione diastolicadel calo pressorio e della ridu-zione del tono simpatico sen-za quella negativa sull�inotro-pismo.

Barnidipina e nefropatiaEffetti particolarmente rile-vanti nell�ambito di qualun-que trattamento antiipertensi-vo sono quelli a carico dellafunzione renale. Infatti, da unlato l�ipertensione arteriosadetermina danno renale, dal-l�altro essa complica la storianaturale di molti pazienti coninsufficienza renale e può ac-celerarne il deterioramento50.Studi sperimentali hanno di-mostrato che la riduzione dielevati valori pressori ritardala progressione dell�insuffi-cienza renale cronica51-52. Nel-l�uomo i risultati di studi epi-demiologici53-55 e di molti stu-di clinici56-58 indicano che iltrattamento dell�ipertensionearteriosa può anche arrestareil declino della funzione re-nale in pazienti con insuffi-cienza renale. Studi rando-mizzati prospettici non sonoancora disponibili nè sonochiari i meccanismi attaversocui l�ipertensione induce dan-no glomerulare e aumenta lavelocità di progressione del-l�insufficienza renale.Studi sperimentali51-52 hannodimostrato che l�aumento pro-tratto della pressione nei ca-pillari glomerulari, determina-to dalla perdita di tessuto re-nale, produce glomeruloscle-rosi. La somministrazione diACE-inibitori riduce la pres-sione nei capillari glomerula-ri con conseguente riduzionedella sclerosi glomerulare51.Questa osservazione suggeri-sce che la terapia con questa


B. Trimarco

classe di farmaci può proteg-gere il rene danneggiato dallamalattia ipertensiva.Per contro è stato suggeritoche i calcioantagonisti, i qualidilatano preferenzialmentel�arteriola afferente al rene,possano teoricamente favori-re un aumento della pressio-ne nei capillari glomerulari59.In particolare, studi in pazienticon diabete mellito insulino-dipendente hanno dimostratoun aumento dell�albuminuriadurante trattamento con cal-cioantagonisti60-62. Conseguen-temente esiste la preoccupa-zione che nel lungo termine icalcioantagonisti possano eser-citare effetti negativi sulla fun-zione renale sia nei pazienticon ipertensione arteriosa es-senziale e funzione renale nor-male sia, soprattutto, nei pa-zienti con insufficienza rena-le cronica. In questo contesto,è tuttavia importante conside-rare il ruolo della pressionearteriosa sistemica, perchè piùche dalla dilatazione dell�arte-riola afferente, la pressione neicapillari glomerulari dipendedall�effetto del farmaco sul-l�emodinamica sistemica e sulmicrocircolo renale. Se infat-ti, contemporaneamente alladilatazione dell�arteriola affe-rente, si realizza una riduzio-ne della pressione arteriosamedia, non si determina au-mento della pressione glome-rulare. Pertanto è importantevalutare specificamente gli ef-fetti dei calcioantagonisti sul-l�emodinamica renale in pa-zienti con ipertensione arte-riosa, con e senza insufficien-za renale, e in pazienti conipertensione secondaria ad in-sufficienza renale cronica.Studi condotti secondo un di-segno randomizzato ed alcu-ni anche in doppio cieco, chehanno confrontato gli effetti

dei calcioantagonisti con quel-li di differenti farmaci antii-pertensivi, hanno dimostratoche la clearance della creatini-na e la velocità di filtrazioneglomerulare rimangono im-modificate sia durante tratta-mento con calcioantagonistiche con altri farmaci antiiper-tensivi. Recentemente, Zuc-chelli e collaboratori hannocondotto uno studio prospet-tico randomizzato e control-lato in cui sono stati raffron-tati gli effetti di un ACE-ini-bitore e di un calcioantagoni-sta diidropiridinico sulla pres-sione arteriosa e sulla progres-sione dell�insufficienza rena-le63. Prima della randomizza-zione i pazienti sono stati trat-tati con vari antiipertensivi:combinazioni di b-bloccanti,furosemide, clonidina e idra-lazina. Successivamente, 121pazienti ipertesi con insuffi-cienza renale cronica sono sta-ti posti, in base ad una tabelladi randomizzazione, in tratta-mento con un ACE-inibitoreo con un calcioantangonistadiidropiridinico per un perio-do di 3 anni. La velocità diprogressione dell�insufficienzarenale, valutata dall�evoluzio-ne temporale dei livelli siericidi creatinina e della clearancedella creatinina, è risultata at-tenuata in maniera analoga neidue gruppi di trattamento. Sipuò quindi presumere, sullabase di questi risultati, che siai calcioantagonisti che gliACE-inibitori siano dotati diun effetto nefroprotettivo.L�osservazione che i calcioan-tagonisti sono in grado di in-fluenzare positivamente lafunzione renale può risultareparticolarmente utile per iltrattamento dell�ipertensionearteriosa nei pazienti con in-sufficienza renale, i quali han-no spesso difficoltà nell�otte-

nere un adeguato controllopressorio e possono presenta-re iperpotassiemia. Sotto que-sto profilo, il favorevole mec-canismo d�azione che caratte-rizza questa classe non esclu-de tuttavia che, soprattutto neiderivati di prima generazione,fossero ravvisabili alcuni limi-ti. Innanzitutto la breve dura-ta di azione di alcuni di essiimplicava la necessità di unaripetuta somministrazine quo-tidiana; da ciò deriva non solouna ridotta �compliance� altrattamento da parte dei pa-zienti, con conseguente ridot-ta assunzione della terapia edecremento dell�efficacia tera-peutica globale, ma ancheun�eccessiva rapidità nell�in-sorgenza dell�effetto emodina-mico, con comparsa di distur-bi più o meno direttamentecorrelati all�improvvisa vaso-dilatazione. Frequentemente,infatti, il trattamento con dii-dropiridine veniva interrottoa causa dello sviluppo di flu-shing, cefalea, edemi declivi epalpitazioni. In particolare, latachicardia indotta per via ri-flessa dalla repentina riduzio-ne dei valori pressori deve es-sere considerata, più che unfastidioso evento indesiderato,un vero e proprio possibilerischio aggiuntivo per i pa-zienti ipertesi nei quali coesi-ste, spesso non diagnosticata,una condizione di patologiacoronarica.

Nei pazienti con ipertensio-ne nefrovascolare o nefro-parenchimale, la sommini-strazione di barnidipinadetermina un significativoincremento del flusso rena-le, evitando la caduta del-la frazione di filtrazione.



A tali limitazioni si è cercatodi ovviare sviluppando nuovifarmaci che, mediante mani-polazione galenica dei princi-pi attivi esistenti (formulazio-ne a rilascio controllato) o sin-tesi di nuove molecole intrin-secamente dotate di un�emivi-ta plasmatica di lunga durata,consentono di ridurre ad unasola somministrazione quoti-diana l�assunzione della tera-pia, a garanzia di una più age-vole e costante assunzione deltrattamento e di un effetto te-rapeutico più efficiente perentità e durata nel tempo. Direcente anche questo approc-cio è stato superato grazie allosviluppo di una nuova gene-razione di calcioantagonistidiidropiridinici altamente li-pofili, quali la barnidipina.Essa infatti, in virtù di tali pro-prietà fisico-chimiche, presen-ta un particolare profilo far-macocinetico/farmacodina-mico, poichè garantisceun�azione antiipertensiva per

24 ore pur manifestando unapresenza plasmatica non par-ticolarmente prolungata. Atale comportamento deve es-sere ricondotta l�evidenza cli-nica di un durevole effetto te-rapeutico, associato ad una tol-lerabilità sistemica e cardiova-scolare rilevanti.L�effetto nefroprotettivo del-la barnidipina è stato confer-mato da studi clinici, che han-no dimostrato che il farmacoè in grado di aumentare ilflusso renale nei soggetti iper-tesi, anche in presenza di unariduzione della pressione diperfusione, grazie ad un effet-to particolarmente intenso divasodilatazione renale64. Leconseguenze di questo feno-meno sulla funzione renalesono state osservate anche inun altro studio che ha docu-mentato come, in pazientiipertesi, il trattamento conbarnidipina sia in grado dicorreggere l�aumentata escre-zione urinaria di N-acetyl-b-

D-glucosaminidasi ed alanina-aminopeptidasi, attualmenteconsiderati indici attendibilidi danno renale (figura 4). Co-erentemente, in 55 pazientiipertesi con evidenza clinicadi alterata funzione renale, iltrattamento con barnidipinaha ridotto i valori pressori nel92% dei pazienti e miglioratoconsistentemente la funzionerenale in almeno un terzo deitrattati66.E� interessante notare che inpazienti con ipertensione ne-frovascolare non suscettibili dirivascolarizzazione, o conipertensione nefro-parenchi-male, il trattamento con bar-nidipina si è dimostrato in gra-do di ridurre la pressione ar-teriosa ed aumentare il flussorenale grazie ad una più mar-cata caduta delle resistenzevascolari renali, evitando lacaduta della frazione di filtra-zione che controindica in que-sti pazienti il trattamento conACE-inibitori67-69.

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ina)

- - - Valore medio*p<0.01 rispetto al basale

- - - Valore medio**p<0.05 *p<0.01

{rispetto al basale

Basale Mese 3 Mese 6 Basale Mese 3 Mese 6

Figura 4. Escrezione urinaria di N-acetyl-b-D-glucosaminidasi durante trattamento a lungo termine conbarnidipina (A) o placebo (B). (Dati da Spieker C 199865).

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Conclusioni

Le osservazioni fin qui ripor-tate sembrano dimostrare lacapacità della barnidipina disvolgere un effetto emodina-mico peculiare, caratterizza-to da un�azione vasodilatan-te particolarmente intensa e

presumibilmente derivanteda una vasoselettività più ele-vata rispetto a quella tipicadei calcio-antagonisti fenilal-chilaminici; a tali proprietà siassocia anche l�attenuazionedella risposta simpatica. Que-sta peculiare caratteristicasembra distinguere barnidipi-

na dagli altri diidropiridinici.Questa proprietà potrebbeessere particolarmente utilenel trattamento del pazienteiperteso, consentendo di an-tagonizzare uno dei principalideterminanti del danno d�or-gano non pressione-dipen-dente.

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Volume 6 Indice degli Autori Anno 2006

Alessandrini G. 179Anelli R. 91Antonaci G. 57Antonaci S. 57Ardissino D. 13, 117Averna M. 155Baccarani A. 77Bagnasacco P. 97Balbarini A. 201Beghetto B. 77Bertolotti M. 77Bertuccelli C. 77Bianchi M. 48Blefari M. 97Borghi V. 77Bortone A.S. 69Cacciapuoti F. 315cacciapuoti F.(2) 315Calza L. 21Cappugi P. 179Caputo R. 149Capuzzi L. 179Carcassi A. 105Carubbi F. 77Castenetto E. 97Castoldi G. 33Cavazzini F. 33Cazzola M. 191Celotti F. 149Cemin C. 293Chiodo F. 21Ciccarelli L. 1Ciccone M. 33Cogo R. 61, 111, 285Colombo G.L. 277

D�Angelo A. 1De Amici E. 257De Cillis E. 69De Fazio D. 77Dei Cas L. 127De Girolamo P.G. 293de Luca Tupputi Schinosa L. 69De Paola M. 77Derosa G. 1, 169De Rose A.F. 300De Santis G. 77Di Matteo S. 277D�Intino M.V. 285Di Tommaso L. 183Erre G.L. 105Esposito R. 77Ettorre G. 69Faedda R. 105Fenu P. 105Fossati L. 111Garsia S. 91Gazzaruso C. 257Grisendi C. 77Guaraldi G. 77Iamele L. 57Imperadore F. 293Iannella P. 1, 303Iannelli G. 183Lina D. 117Longu M.G. 105Malini P.L. 139, 235Manfredi R. 21, 261Manzato E. 139, 155, 235, 303Melillo E. 201Menozzi A. 117

Monaco M. 183Musuraca G. 293Nardini G. 77Nodari S. 127Nuti M. 201Orlando G. 77Palmaro F.A. 285Paoli G. 13, 117Parisi C.V. 57Pedicino M.O. 285Pedone A. 77Peila M. 97Perrone A. 57Piccinni M.N. 1, 169Pimpinelli N. 179Pinna G.B. 183Pricolo F. 1Ripoli R.C. 285Roverato A. 77Sabbatani S. 261Salvadeo S. 1Sanna M. 105Schito G. 51Sciascia M. 69Somigliana E. 277Spiaggiari A. 77Tocco A. 105Trimarco B. 247, 325Troisi N. 183Trotta C. 57Vandelli M. 77Veraldi S. 149Vergara G. 293Vinci M. 277Zini I. 77


Volume 6 Indice degli argomenti Anno 2006

Acidi grassi poliinsaturi 127Acne 179Aneurisma coronarico 293Aneurisma dei vasi splancnici 69Anticorpi anticheratina 105 anti peptide citrullinato ciclico 105Antiipertensivi 139Antiossidanti 1Aritmia 127Artrite reumatoide 105Aterosclerosi 1, 13Barnidipina 325Bronchite cronica riacutizzazione infettiva (AECB) 61, 191Broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD) 111Bypass cardiopolmonare 183calcio antagonisti 325Carcinoma vescicale 261Citogenetica 33Claritromicina 61Codeina/paracetamolo 97Colesterolo 303Contraccezione transdermica 277Diabete 169, 257Disfunzione endoteliale 1Distrofia miotonica 57Emboloterapia transcatetere 69Eparina 183Ezetimibe 155Fibrillazione atriale 247FISH 33Fitosteroli 303HIV 77, 261Ictus 139, 235Iloprost 201Immunizzazione 21Infarto miocardico acuto 13, 315

Ipertensione 139, 235Ischemia critica degli arti inferiori 201Kanamicina/ibuprofene 91Lipidi 139, 235Lipodistrofia 77Lisati batterici 191Losartan 247Mepartricina 300Metaciclina 179N-acetilcisteina 1, 111Naltrexone 149Neoplasie ematologiche 33Obesità 169Oppioidi 97Orlistat 169Osteoartrosi 97Peptide natriuretico 247Placca 13, 117Prulifloxacina 51, 61Prurito 149Pseudoipogammaglobulinemia 57Radicali liberi 1Resveratrolo 285Riduzione del peso 169Rischio cardiovascolare 169Scala WHO 97Scompenso cardiaco cronico avanzato 315Sindrome coronarica acuta 117Statine 155, 235Stress ossidativo 111Terapia antiretrovirale 77, 261Terapia resincronizzante 315Tramadolo 97Trattamento adiuvante 285Trombosi 293Vaccini 21Vasculopatia periferica 111Vulvovaginiti 91

I calcioantagonisti fra riduzione pressoria e protezione d ... · Farmacologia e farmacocinetica...

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