QF numero 21 - maggio 2013

QuadernidiFARMACOECONOMIAQUADRIMESTRALE D I INFORMAZ IONE FARMACOECONOMICA

In questo numeroVALUTAZIONE ECONOMICARevisione delle valutazioni economiche sul Trastuzumab applicato al CM

OPINIONI A CONFRONTOSostenibilità delle nuove terapie personalizzate nel cancro al colon retto

Quadernidi FARMACOECONOMIAquadrimestrale di informazione farmacoeconomica

Judith BaggottIstituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri - IRCCS, MilanoVeronica BertiCSI Piemonte, TorinoDaniela CaratiServizio Politica del Farmaco, Direzione Generale Sanità ePolitiche Sociali Regione Emilia Romagna, BolognaGianluigi CasadeiCESAV, Istituto Mario Negri - IRCCS, MilanoAlessandro CurtoCESAV, Istituto Mario Negri - IRCCS, MilanoRoberto Dall'AglioDipartimento di Farmacologia, Università Statale, MilanoSilvy DurantiCESAV, Istituto Mario Negri - IRCCS, MilanoGiovanni FattoreChair, Department of Policy Analysis and Public ManagementResearch, Centre for Research in Healthcare Management (CERGAS), Università Bocconi, MilanoAlessandro FilippiMedico di Medicina Generale, ASL BergamoIda FortinoStruttura farmaceutica, protesica e dispositivi medici DirezioneGenerale Sanità, Regione Lombardia, MilanoNicholas FreemantleEpidemiologia e Biostatistica, University College, LondonLivio GarattiniCESAV, Istituto Mario Negri - IRCCS, MilanoSilvio GarattiniDirettore, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri -IRCCS, Milano

Simone GhislandiEconpubblica, Diam, Università Bocconi, MilanoLoredano GiorniDirigente Politiche del Farmaco, Innovazione e AppropriatezzaD.G. Diritti di Cittadinanza e Coesione Sociale, Regione Toscana,FirenzeEnrico IovernoMedico di Medicina Generale, ULSS 6 VicenzaLorella LombardozziDirigente Area Politica del farmaco Regione Lazio, RomaMatteo MalvezziDipartimento di Epidemiologia, Istituto Mario Negri - IRCCS,MilanoPaolo RonchiniMedico di Medicina Generale, AUSL ParmaRiccardo RoniDirettore Servizio Farmaceutico Azienda Provinciale per i ServiziSanitari di TrentoGiovanna ScroccaroSegreteria per la Sanità Direzione Attuazione ProgrammazioneSanitaria, Dirigente Servizio Farmaceutico Regione Veneto,VeneziaKatelijne van de VoorenCESAV, Istituto Mario Negri - IRCCS, MilanoAlberto ZaniboniFondazione POLIAMBULANZA, Responsabile UO di OncologiaMedica, BresciaArturo ZanniDirettore Generale Sanofi Aventis Italia, Milano

RELATORI

13.00 Registrazione e Light Lunch

14.30 Introduzione ai lavori - L. Garattini

PRIMA SESSIONEONCOLOGIA E SPESA FARMACEUTICAChairman: L. Garattini

15.00 TAVOLA ROTONDAModeratore: G. CasadeiPanel: S. Garattini, G. Fattore, A. Zanni

16.00 I tumori in Italia: un quadro epidemiologico - M. Malvezzi

16.30 NICE and anti-cancer drugs - N. Freemantle

17.00 Ticket opzionali su farmaci anti-cancro

scarsamente innovativi:

un’opzione possibile? - L. Garattini

17.15 Punti di vista dall’estero:

Referee: J. Baggott

"Cons" - N. Freemantle,

"Pros" - K. van de Vooren

17.45 Un punto di vista clinico - R. Dall’Aglio

18.00 L’opinione del farmacista pubblico -

L. Giorni

18.15 Discussione

18.45 Chiusura lavori

MERCOLEDì 22 MAGGIO 2013

Chairman: L. Garattini

SECONDA SESSIONELA RIFORMA DELLE CURE PRIMARIE

09.25 La nuova continuità assistenziale: tre esperienze regionali a confronto - A. Curto

09.55 TAVOLA ROTONDAPanel: A. Filippi, E. Ioverno, P. RonchiniModeratore: S. Ghislandi

10.45 Uno sguardo all’Inghilterra - N. Freemantle

11.00 Uno sguardo dall’Olanda - K. van de Vooren

11.15 Uno sguardo di insieme - R. Dall’Aglio

11.30 Coffee Break

TERZA SESSIONEIL FILE F, QUESTO SCONOSCIUTO

12.00 L’esperienza della regione Lombardia -I. Fortino

12.15 L’esperienza della regione Piemonte - V. Berti

12.30 L’esperienza della regione Lazio - L. Lombardozzi

12.45 L’esperienza della regione Veneto - G. Scroccaro

13.00 Discussione

13.30 Light Lunch

QUARTA SESSIONEFARMACOECONOMIA E ONCOLOGIA:IL CASO DEL CANCRO ALLA MAMMELLA

14.30 Il quadro clinico delle terapie - A. Zaniboni

15.10 Revisione critica delle valutazioni economiche sul trastuzumab - A. Curto,S. Duranti

15.45 TAVOLA ROTONDAPanel: D. Carati, R. Roni

16.30 Discussione

17.00 Compilazione questionari ECM

17.30 Conclusione lavori

GIOVEDì 23 MAGGIO 2013

Iscrizione al Tribunale di Milano

n. 587 del 22/9/2006

Periodicità quadrimestrale

Direttore scientifico

Livio Garattini

Direttore Responsabile

Alberto Salmona

Progetto grafico e impaginazione

Marzia Manasse, Laura Arcari

Abbonamento annuale

€ 60,00 (€ 100,00 per l’estero)

Numero singolo: € 20,00

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Editore

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farmacoeconomia

Si ringraziano le seguenti aziende che hanno recepito

lo spirito del nostro progetto e reso possibile la realiz-

zazione di questa Rivista:

Abbvie S.r.l.

AstraZeneca S.p.A.

Boehringer Ingelheim Italia

Grunenthal Italia

Hospira S.p.A.

Novartis Farma S.p.A.

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Vivisol Group S.r.l.

Comitato editoriale

Antonella Barale, Corrado Barbui,

Ettore Beghi, Maurizio Bonati,

Gianluigi Casadei, Erica Daina,

Roberto Dall'Aglio, Giovanni Fattore,

Ida Fortino, Loredano Giorni,

Roberto Grilli, Luigi Mezzalira,

Fulvio Moirano, Alessandro Nobili,

Luigi Patregnani, Rosa Prato,

Riccardo Roni, Giovanna Scroccaro,

Francesca Tosolini, Gianvincenzo Zuccotti.

numero 21 - maggio 2013

4Quaderni di Farmacoeconomia

21 - maggio 2013

editoriale

Pagamenti mirati per terapie personalizzate? pag. 7di A. Curto, L. Garattini

Valutazione economica

Revisione delle valutazioni economiche

sul trastuzumab applicato al cm pag. 10di A. Curto, S. Duranti, L. Garattini

Politica sanitaria

La nuova continuità assistenziale:

tre esperienze regionali pag. 32di A. Curto, L. Garattini

oPinioni a confronto

Sostenibilità delle nuove terapie personalizzate

nel cancro al colon retto pag. 43Intervista a:

Daniela Carati e Ida Fortino

sommario


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destina il tuo 5 per mille dell'irPef

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I n tempi di forte crisi abbondano re-golarmente idee e soluzioni, in alcu-ni casi invero assai stravaganti,1 per

andare incontro alle mutate esigenze delcontesto economico e sociale, proponen-do tagli risolutivi e razionalizzazioni dellaspesa come “panacea” per i conti pubblicifuori controllo. Nel tentativo di porre ra-pidamente freno a certe situazioni, si ri-schia di perdere di vista gli obiettivi dilungo periodo, senza che l’occasione diriforma sia realmente colta come verocambiamento, in grado di incidere in mo-do strutturale e duraturo sui problemi difondo che affliggono il nostro Paese. Naturalmente “l’accetta”, in questi casi, sidirige per inerzia verso i comparti dellaspesa pubblica più consistenti, nella spe-ranza che la riduzione delle risorse possaessere in un certo senso meglio assorbita.Non a caso anche l’ultimo decreto sulla“spending review” concentra molte delleaspettative governative di risparmio sullasanità, la cui quota di spesa storica perconsumi collettivi è decisamente in cresci-ta rispetto alle altre.2

Limitandoci al comparto di nostra com-petenza, la maggiore preoccupazione de-gli ultimi anni risiede principalmente nel-l’esplosione della spesa farmaceutica ospe-daliera, ormai da anni fuori dal tettoprogrammato,3 a causa della sempre piùfiorente introduzione, soprattutto in am-bito oncologico, di nuovi costosissimi far-

maci biologici, alcuni dei quali, almeno inteoria, altamente selettivi (conosciuti inletteratura come Targeted Therapies, TT).4

In considerazione del carattere fortemen-te emotivo dell’oncologia,5 è difficile perle agenzie nazionali e internazionali riu-scire a influenzare la ricerca industriale inquesto ambito; ciò ha fatto sì che un“mercato di nicchia” come quello delleTT potesse diventare di fatto la strategiadi crescita più promettente per l’industriafarmaceutica, in un periodo di grande dif-ficoltà per la ricerca scientifica, durante ilquale lo sviluppo di nuovi farmaci breakthrough stenta a decollare.6

Di conseguenza, oggi più che mai, di fron-te alla palese incapacità delle autorità sani-tarie sia di abbassare a un livello accettabi-le il prezzo di questi farmaci, sia di negarnela rimborsabilità, principalmente per que-stioni politiche ed etiche, spesso fomentateda alcune associazioni dei pazienti “intrec-ciate” con l’industria farmaceutica (come larecente esperienza inglese dimostra),7 urgeuno sforzo cha sappia andare in una dire-zione diversa da quella finora tracciata daifallimentari tentativi di applicazione degliaccordi di “condivisione del rischio”8 e daltanto decantato, ma ancora assai vago, mo-dello di Value Based Pricing (VBP), con-nesso al tuttora ambiguo, almeno in Italia,concetto di Health Technology Assessment.Prima di procedere nel dettaglio a enun-ciare la nostra proposta generale, è oppor-

editorialedi Alessandro Curto, Livio Garattini

Pagamenti mirati per terapie personalizzate?


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tuna una breve, ma speriamo condivisibi-le premessa. Da un punto di vista teorico,la valutazione dei farmaci per il trattamen-to di tumori metastatici mette in luce il ti-pico problema connesso al “fallimento delmercato” in sanità, dove il “terzo pagante”si trova nella condizione di dover coprire icosti dei trattamenti prescritti dal medicoal paziente; quest’ultimo, essendo in unaposizione di “asimmetria informativa” diestrema debolezza, che limita fortementela sua capacità di decidere in modo “razio-nale”, è probabilmente disposto a tuttopur di recuperare la propria salute, e fini-sce quindi per affidarsi completamente algiudizio del clinico, con il probabile risul-tato di perdere di vista l’obiettivo princi-pale dei trattamenti di fine vita, ossia alle-viare i sintomi di una malattia incurabile. In generale, parlando in termini di “costoopportunità”, la questione di fondo rara-mente esplicitata è fino a quando le auto-rità sanitarie saranno disposte a destinareuna parte sempre maggiore delle proprierisorse scarse ai costosi trattamenti di finevita, visto il loro limitato impatto in ter-mini di sopravvivenza incrementale e laloro convenienza economica, quasi mai difatto provata:9 per non parlare della qua-lità della vita, spesso alimentata esclusiva-mente dalle illusioni indotte nei pazienti.A titolo esemplificativo, il SSN spendecirca 45 milioni di euro all’anno per larimborsabilità di un solo bioagente per iltrattamento di seconda linea del Cancroal Colon Retto metastatico (CCRm), chefornisce un‘aspettativa di vita addizionalemediana massima di 4,7 mesi in uno spe-cifico sottogruppo di pazienti, con etàmedia di oltre 70 anni al momento delladiagnosi. Abbiamo recentemente stimatoche l’estensione della vaccinazione anti-HPV ai ragazzi di dodici anni in Italia(una possibile strategia di prevenzione delcancro al collo dell’utero nelle donne e deitumori rari maschili correlati al HPV) co-sterebbe addirittura poco meno al prezzocorrente di mercato.10

Alla luce di quanto sopra e di una più am-pia analisi dell’esperienza europea in temadi compartecipazione alla spesa sanitaria,11

ci siamo chiesti se possa fungere da stru-mento di contenimento della spesa perquesti farmaci ad alto costo un co-payment

opzionale, essendo generalmente meno in-fluenzato da pressioni politiche congiun-turali. Presentiamo quindi, qui di seguito,la nostra proposta di riforma,12 pur consa-pevoli delle potenziali implicazioni eticheconnesse a un tema così delicato. Le autorità sanitarie dovrebbero provve-dere a impostare una “soglia base” perogni tumore (ad esempio 6 mesi nelCCRm), fissata anche in base alle TerapieStandard (TS) esistenti, per distinguere ibioagenti a bassa efficacia che prometto-no di posporre la morte del paziente perun periodo giudicato irrilevante (sotto lasoglia), da quelli realmente innovativi che“garantiscono” un reale guadagno di so-pravvivenza (oltre la soglia). Ovviamente,la sopravvivenza incrementale ascrivibileal nuovo farmaco dovrebbe riflettere leevidenze cliniche contenute negli studiclinici registrativi ad esso relativi. Qualora, per ragioni politiche, la rimbor-sabilità dei farmaci “sotto soglia” non fos-se negata, le autorità sanitarie potrebberodecidere di riconoscere una sorta di Prezzodi Riferimento (PR) “automatico”, ag-giungendo a quello della TS un extra com-misurato al vantaggio in termini di so-pravvivenza, stimato proiettando il costodella TS stessa al periodo addizionale atte-so dal farmaco “sotto soglia”. Le aziendepotrebbero comunque rimanere libere difissare il prezzo, anche successivamente,qualora il PR non soddisfacesse le loroaspettative. I pazienti che desiderano esse-re trattati con i nuovi farmaci “sotto soglia”dovrebbero accollarsi l’eventuale differen-za con il PR. Si potrebbero introdurre, perragioni di equità e capacità di risposta cli-nica alle terapie, eventuali esenzioni in ba-se all’età, dispensando completamente ipazienti giovani (ad esempio, con età infe-riore o uguale a 40 anni per CCRm) edesonerando, parzialmente e in base al red-dito, i pazienti tra i 41 anni e l’aspettativamedia di vita (differenziata per sesso). Tale schema regolatorio, coerentementeapplicato, dovrebbe fornire alcune preve-dibili conseguenze: 1) il “terzo pagante”potrebbe aumentare la sostenibilità deiservizi sanitari, limitando la spesa per trat-tamenti anti-tumorali terminali moltocostosi e di scarsa efficacia; 2) l‘industriafarmaceutica rimarrebbe comunque libe-

editoriale


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ra di fissare il prezzo di questi prodotti,peraltro costringendo i propri analisti dibusiness a fissare prezzi più “sostenibili”per i propri prodotti; 3) “l’innalzamentodell’asticella” della soglia per la piena rim-borsabilità dovrebbe indirizzare gli inve-stimenti verso i campi di ricerca più pro-mettenti nel lungo periodo. Da un punto di vista comunicativo, glioncologi dovrebbero essere spinti a infor-mare più esaustivamente i pazienti e i lo-ro parenti sul reale valore di questi farma-ci, al fine di metterli in condizione di va-lutare più consapevolmente se utilizzarli omeno. Allo stesso tempo, potrebbero trar-re vantaggio sotto il profilo professionaledalla partecipazione in qualità di ricerca-tori a un maggior numero di studi clinici

di “superiorità” disegnati per valutare end-point primari in termini di sopravvivenza. In conclusione, la nostra proposta, appa-rirà molto probabilmente provocatoria amolti lettori, ma vuole essere deliberata-mente oggetto di dibattito. Mentre lamorte è un fatto inevitabile della vita, dif-ficile da accettare per i pazienti e i loro pa-renti in qualsiasi circostanza, alimentarefalse speranze nel breve termine è un’illu-sione valutabile soggettivamente.Tuttavia, se una scelta emozionale com-porta un costo opportunità enorme per lasocietà nel suo complesso, a dispetto del-la scarsa evidenza clinica, un co-paymentopzionale potrebbe in tali casi essere con-siderato uno strumento sufficientemente“etico” di politica sanitaria.

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1 dirindin n. magrini n. come risparmiare 200 milionicon un solo farmaco. la voce.info 2 luglio 2012.disponibile al sito web http://www.lavoce.info/arti-coli/-sanita/pagina1003158.html (ultimo accesso il14/02/2013).

2 Gruppo di lavoro sul “bilancio e patrimonio pubblico”coordinato dal prof. Piero Giarda. dinamica, struttu-ra e criteri di governo della spesa pubblica: un rap-porto preliminare. Gennaio 2012. disponibile al sitoweb http://www.tesoro.it/primo-piano/documen-ti/2012/gruppo_di_lavoro_bilancio_e_patrimonio_pubblico.pdf (ultimo accesso il 14/02/2013).

3 ministero dell’economia e delle finanze. relazionegenerale sulla situazione economica del Paese del2011. Giugno 2012. disponibile al sito webhttp://www.rgs.mef.gov.it/_documenti/Versione-i/finanza-Pu/relazione-/2011/il_servizio_sanita-rio_nazionale_-_rGe_2011.pdf (ultimo accesso il14/02/2013).

4 Garattini l. van de Vooren K. zaniboni a. ethics forend-of-life treatments: metastatic colorectal canceris one example. Health Policy 2013; 109(1):97-103.doi: 10.1016/j.healthpol.2012.08.017.

5 iannelli e. quando le parole feriscono i malati di cancrocome coltelli. sole 24 ore, 4 febbraio 2013. disponibileal sito web http://www.sanita.ilsole24ore.com/art/di-battiti-e-idee/2013-02-04/quando-parole-feriscono-malati-120935. php?uuid=ab1242qH (ultimo acces-so il 14/02/2013).

6 the failure of cancer medicine? the lancet 2013;381(9865): 423. doi:10.1016/s0140-6736(13)60228-7.

7 richards m. a report for the secretary of state forhealth. improving access to medicines for nHs pa-tients. 2008. disponibile al sito webwww.dh.gov.uk/dr_consum_dh/groups/dh_digita-

lassets/@dh/@en/documents/digitalasset/dh_089952.pdf (ultimo accesso il 14/02/2013).

8 Pammolli f. salerno n. c. riccaboni m. i farmaci on-cologici in italia: innovazione e sostenibilità economi-ca. cermlab 2012(2). disponibile al sito webhttp://storico.cermlab.it/_documents/_argomenti/cerm_oncology_wp2_2012.pdf (ultimo accesso il14/02/2013).

9 Garattini l, casadei G. risk sharing agreements:what lessons from italy? international Journal oftechnology assessment in Health care 2011;27(2):169-72. doi: 10.1017/s0266462311000079.

10 Garattini l. van de Vooren K. curto a. regional Htain italy: promising or confusing? Health Policy 2012;108(2-3):203-6. doi: 10.1016/j.healthpol.2012.10.010.

11 Garattini l. van de Vooren K. could co-payments ondrugs help to make eu health care systems lessopen to political influence? european Journal ofHealth economics 2012. doi: 10.1007/s10198-012-0428-1.

12 Garattini l. van de Vooren K. extending HPV vacci-nation to boys: an economic perspective. [electronicresponse to castle P, should HPV vaccine be givento men?] British medical Journal 2012. disponibile alsito web www.bmj.com/rapid-response/2012/01/13/re-should-hpv-vaccine-be-given-men (ultimoaccesso il 14/02/2013).

13 curto a. van de Vooren K. Garattini l.compartecipazione alla spesa farmaceutica in unaprospettiva europea. quaderni di farmacoeconomia2012; 19(3):20-28.

14 van de Vooren K. curto a. Garattini l. optional co-payments on anti-cancer drugs. British medicalJournal 2013; 346 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f349

BIBLIOGRAFIA


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P A R O L E C H I A V E :

TRASTUZUMAB (TR),

HUMAN EPIDERMAL GROWTHFACTOR RECEPTOR TYPE 2 (HER2),

CARCINOMA ALLA MAMMELLA (CM),

VALUTAZIONI ECONOMICHECOMPLETE (VEC)

Abstract Il cancro alla mammella (CM) rappresenta la prima causa di mor-te nelle donne. Fra le varie tipologie di CM, quella con mutazione del re-cettore del fattore di crescita epidermico (HER2), costituisce all’incirca il25-30% dei casi totali ed è associata a una prognosi peggiore, a una rispo-sta variabile alla terapia convenzionale e a una sopravvivenza significativa-mente ridotta.L’introduzione del Trastuzumab (TR), farmaco biologico mirato al recetto-re HER2, ha rappresentato un’opportunità di cura per questa categoria dipazienti.L’obiettivo del lavoro è stato quello di fornire un quadro complessivo delleValutazioni Economiche Complete (VEC) riguardanti il TR per il tratta-mento del CM, sia in fase iniziale che metastatica, evidenziando soprattut-to le criticità metodologiche per valutarne anche la loro eventuale affidabi-lità a supporto della rimborsabilità del farmaco nel nostro SSN.Con questo obiettivo, è stata effettuata una ricerca bibliografica delle VECpubblicate in lingua inglese e riferite alle nazioni europee, utilizzando il da-tabase Pubmed con riferimento al periodo 2007-2012. Partendo dalle 103pubblicazioni inizialmente rinvenute, sono stati selezionati 11 articoli, va-lutati criticamente in base a un griglia metodologica da noi già ampiamen-te sperimentata in passato. Dalle conclusioni degli autori, emerge un giudizio quasi sempre positivo perTR, peraltro spesso inficiato da scelte metodologiche discutibili e stime dicosto poco attendibili.

di Alessandro Curto,1 Silvy Duranti,1 Livio Garattini1

Revisione delle valutazioni economiche sul Trastuzumab applicato al CM

1 CESAV, centro di Economia Sanitaria“Angelo e Angela Valenti”


INTRODUZIONEIl Cancro alla Mammella (CM) è una ti-pologia di tumore quasi esclusivamentefemminile, il secondo più frequente inItalia, che rappresenta la prima causa dimorte per cancro nelle donne in tutte lefasce di età.1 Le serie storiche del CentroNazionale di Epidemiologia, Sorveglianzae Promozione della Salute (CNESPS)mostrano un aumento tendenziale del-l’incidenza e della prevalenza, ma ancheuna consistente riduzione (seppure geo-graficamente e anagraficamente eteroge-nea) del tasso di mortalità nell’ultimo de-cennio.2

Un contributo rilevante all’aumento dellasopravvivenza appare correlato, oltre chealla promozione di attività di prevenzionee screening, che favoriscono una diagnosiprecoce, anche all’introduzione di anti-corpi monoclonali con elevata affinità dilegame per la proteina responsabile dellatrasformazione cellulare maligna. In par-ticolare, il Trastuzumab (TR), la moleco-la più specifica per il cancro alla mam-mella, agisce bloccando la proliferazionedelle cellule tumorali attraverso il legamecon il recettore del fattore di crescita epi-dermico mutato (Human epidermalgrowth factor receptor type 2, HER2).3

Autorizzato per l’immissione in commer-cio nell’Agosto 2000 dalla EuropeanMedicines Agency (EMA),4 e successiva-mente ammesso alla rimborsabilità nelmedesimo anno dall’Agenzia Italiana delFarmaco (AIFA),5 TR è indicato (in mo-noterapia o in associazione ad altri che-mioterapici, anche in funzione adiuvanteo neoadiuvante) per pazienti con CM infase iniziale o metastatica e mutazione delrecettore HER2 comprovata da test dia-gnostico (immunoistochimico o a ibrida-zione tramite fluorescenza).6

Questa revisione della letteratura econo-mica sul TR fa parte di una ricerca piùampia sui farmaci biologici per il tratta-mento dei tumori in stadio avanzato, av-viata con gli studi focalizzati sugli anti-corpi monoclonali per il cancro coloretta-le.7,8 L’obiettivo specifico del lavoro èquello di analizzare criticamente la meto-dologia e gli assunti chiave delleValutazioni Economiche Complete(VEC) relative a TR nel CM condotte in

ambito europeo, al fine di valutarne anchel’eventuale affidabilità a supporto dellarimborsabilità del farmaco a carico delServizio Sanitario Nazionale (SSN). Si in-clude inoltre una valutazione semplificatadelle fonti di efficacia clinica utilizzatenelle VEC per poter esprimere un giudi-zio critico più complessivo.

MATERIALI E METODIE’ stata effettuata una ricerca della lettera-tura sul database internazionale Pubmed,utilizzando le seguenti parole chiave: brea-st cancer, cost, trastuzumab, limitando l’a-nalisi agli studi condotti in Europa e pub-blicati in lingua inglese nel periodo 2007-2012. La Figura 1 riassume la strategia diricerca e i risultati conseguiti. Sono stateottenute 103 pubblicazioni, 92 delle qua-li successivamente escluse per i motivi se-guenti: a) 21 riguardavano studi epide-miologici e clinici; b) 25 sono risultatieditoriali (lettere) e revisioni della lettera-tura; c) 11 si riferivano a VE parziali; d)20 riportavano studi ritenuti non perti-nenti perché con obiettivi diversi da quel-li di questa revisione (ad esempio, VECfocalizzate sui test che devono essere effet-tuati prima di somministrare TR); e) 15VEC facevano riferimento a Paesi non eu-ropei. Di conseguenza, sono stati selezio-nati 11 articoli, di cui 8 focalizzati sul CMtrattato con TR in fase iniziale e 3 in faseavanzata.Tali studi sono stati analizzati attraversouna griglia di variabili giudicate rilevantinella conduzione di una VEC, ispirata aldatabase europeo EURONHEED(Figura 2). Anche i Clinical Trial (CT) so-no stati valutati in base a una specifica gri-glia di analisi, seppure assai semplificata(Figura 3).I valori delle valute europee sono stati tut-ti convertiti in euro, con il tasso di cam-bio riferito al periodo in cui è stato con-dotto lo studio, sulla base dei datidell’Ufficio Italiano Cambi di Bancad’Italia.9

Analisi CTI sei CT10,11,12,13,14,15 valutati come fonti del-le VEC analizzate, pubblicati nel periodo2005-2009, sono risultati tutti di fase 3



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randomizzati, multi-centrici e aperti.I gruppi di controllo e di studio sembra-no ben bilanciati per età, caratteristichedella patologia e terapie ricevute primadell’ingresso nello studio. Tutti i CT han-no considerato pazienti senza metastasi,ad esclusione di uno.15

La dimensione dei campioni è risultata ri-levante in tre CT,10-12 con una media di3.380 pazienti, mentre i tre restanti13-15

hanno considerato campioni più esigui(232 e 188 pazienti). Per quanto riguardala durata dei CTs, lo studio HERA del200510 ha un follow-up di un anno, quel-lo del 200711 di due e considera gli effettidel farmaco sull’Overall Survival (OS),completando i risultati del precedenteCT. Anche lo studio FinHer del 2006,13

con un follow-up di tre anni, viene esteso

nel successivo del 200914 a cinque anni;infine, uno studio,12 ricavato da un’analisicongiunta di due CT americani (con unfollow-up di 1,5 anni e 2,4 anni) ha un fol-low-up medio di due anni. L’unico CT15

che considera il CM in fase avanzata haun follow-up di 3,2 anni. Cinque CT10-14 distinguono fra endpoint diefficacia primari e secondari; fra questi ul-timi, quattro studi considerano la Disease-free Survival (DFS) come endpoint prima-rio, uno14 considera la Distant Disease-freeSurvival (DDFS, periodo fra l’arruola-mento e la prima metastasi o morte),mentre il rimanente CT15 non distinguefra i vari endpoint. Peraltro, tutti gli studiesaminati hanno considerato la OS. Unsolo CT15 ha analizzato ulteriori endpoint:la durata della risposta (Duration of



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Figura 1. Strategia di ricerca della letteratura (2007-2012)

CT= Clinical Trial; Vec= Valutazione economica completa.

Parole chiave:• Breast Cancer• Cost• Trastuzumab

(combinati con l’operatore booleano AND)

Esclusioni:• Studi clinici e epidemiologici: 21• Editoriali e revisioni della letteratura: 25• Valutazioni economiche parziali: 11• Studi con obiettivi diversi da questa revisione: 20• VEC riferite a Paesi extra-UE: 15

103

11 articoli

17 VEC 6 CT


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Response – DR), il tempo alla progressio-ne (Time to Progression – TTP) e il tempoall’interruzione del trattamento (Time toTreatment Failure, TTF). Dalle conclusioni degli Autori emerge cheTR migliora l’OS e la DFS, ma la diffe-renza è statisticamente significativa soloin tre CT11,12,15 per il primo endpoint. Perdue studi,11,12 la percentuale media di OSa tre anni è 93,3% nel gruppo con TR e90,7 % nel gruppo di controllo. In quat-tro CT10-13 che calcolano la DFS a tre an-ni, la relativa percentuale media è di85,7% nel gruppo con TR e 76,2% nelgruppo di controllo. L’unico lavoro15 checonsidera il CM in fase avanzata mostra irisultati espressi in valori temporali: inparticolare, una OS mediana pari a 31,2mesi nel gruppo con TR vs 22,7 mesi nelgruppo di controllo (p = 0,03), con unadifferenza di 8,5 mesi. Tutti i CTs sono stati finanziati dall’a-zienda farmaceutica produttrice del TR(con il supporto in 3 casi di altre aziendefarmaceutiche), tranne uno12 in cui è sta-to dichiarato anche un sussidio pubblico.

Analisi VECGli studi analizzati hanno svolto princi-palmente Analisi Costo Efficacia (ACE) eAnalisi Costo Utilità (ACU), solo in raricasi altre tipologie di valutazione: in par-ticolare, 2 lavori hanno incluso solo unaACE;16,17 2 studi hanno effettuato solouna ACU;18,19 in 6 casi sono state utilizza-

Figura 2. Parametri di valutazione delle VEC

Vec= Valutazione economica completa.

1. Tipologia VEC

2. Alternative terapeutiche

3. Tipologia pazienti e numerosità

campione

4. Prospettiva di analisi

5. Orizzonte temporale

6. Tipologia costi

7. Applicazione modelli

8. Fonte efficacia

9. Misura di efficacia

10. Fonte consumo risorse

11. Fonte costi unitari

12. Risultati efficacia

13. Risultati costi

14. Analisi statistica costi

15. Analisi sensibilità

16. Conclusioni autori

17. Sponsorizzazione studio

Figura 3. Parametri di valutazione dei CT

ct= clinical trial

1. Alternative

2. Tipologia pazienti

3. Follow-up

4. Dimensione campione

5. Endpoint clinici

6. Effetti collaterali

7. Sponsorizzazione studio

CM= Cancro alla mammella

DFS= Disease-free Survival

DDFS= Distant Disease-free Survival

DR= Duration of Response

IC= insufficienza cardiaca

ICH= test immunostochimico

FISH= test a ibridazione tramite

fluorescenza

OS= Overall Survival

PFS= Progression-free Survival

PM= Progressione metastatica

TTF= Time to Treatment Failure

TTP= Time to Progression

TS= Terapia Standard

Abbreviazioni:

te le due tecniche contemporaneamen-te;20,21,22,23,24,25 un lavoro ha realizzato unaACE e una Budget Impact Analysis (BIA).26

Le fonti di efficacia principalmente utiliz-zate sono stati tre CT.10,12,13

Tutti gli studi, tranne due,16,17 sono statirealizzati ricorrendo alla modellistica; ilprincipale modello utilizzato è stato quellodi transizione di Markov, due25,26 hannooptato per un semplice modello a albero.Tra gli studi che usano il modello diMarkov, sei considerano un orizzonte tem-po-vita; il rimanente24 ha un orizzonte tem-porale di 15 anni. Infine, dei 2 studi chenon adottano modelli, uno16 prende inconsiderazione retrospettivamente il perio-do diagnosi-morte e l’altro17 ha un follow-up medio di circa un anno, ma limita il cal-colo dei costi solo alle ventiquattro setti-mane in cui il paziente riceve la terapia. Nella metà dei lavori è stato applicato untasso di sconto, variabile a seconda deglistudi, da 1,5% a 5% nei casi di orizzontetemporale di lungo periodo (differenzian-dolo per costi ed efficacia solo in tre ca-si19,21,26); i rimanenti tre studi, di cui solouno17 di breve periodo, non dichiarano al-cun tasso di sconto.16,17,23 La prospettiva d’a-nalisi è stata quella del terzo pagante inquattro studi,16-18,26 sebbene uno di questi26

consideri anche la compartecipazione allaspesa da parte dei pazienti; quattro studisono invece realizzati dal punto di vista del-la società,20,22,23,25 uno dei quali20 non consi-dera la perdita di produttività lavorativa (li-mitandosi ai costi a carico del paziente) eun altro23 include solo i costi delle cure pal-liative in fase terminale ricevute al domici-lio o in apposite istituzioni sostenute da au-torità locali non sanitarie; infine, due stu-di21,24 vengono condotti sia dal punto divista del terzo pagante che da quello dellasocietà. Per il consumo di risorse, tre stu-di19,23,26 si sono avvalsi di opinioni di esper-ti, cartelle cliniche e in un caso19 anche ri-cerche di mercato. Un lavoro24 si è avvalsodel protocollo del CT12 di riferimento e dilinee-guida nazionali/internazionali; dei ri-manenti, due studi18,25 si sono riferiti preva-lentemente a linee-guida, quattro lavo-ri16,17,20,22 hanno usato i dati contenuti nellecartelle cliniche; infine un lavoro21 ha fattoriferimento esclusivamente a un poster maipubblicato e a opinioni di esperti.

Nei costi diretti vengono considerati il co-sto del TR e di altri farmaci chemiotera-pici somministrati in combinazione al TRo separatamente, il costo di somministra-zione del TR, la radioterapia, la degenza,le visite ambulatoriali, il trattamento dieventuali recidive e metastasi; quattro la-vori18,21,24,26 inseriscono anche il costo per ilmonitoraggio cardiaco e la cura diInsufficienza Cardiaca (IC), tre studi si li-mitano a valutare solo il monitoraggiocardiaco;16,22,23 infine, solo un lavoro nonconsidera in alcun modo gli effetti colla-terali legati al trattamento con TR.17 Il co-sto dei test necessari per identificare lamutazione è stato considerato solo in cin-que studi.17,21- 23,26

E’ stata condotta un’analisi di sensibilità auna o più vie in tutti gli studi, tranneuno.17 Nella maggior parte dei casi vienesvolta un’analisi di sensibilità probabilisti-ca con simulazione Monte Carlo, e in al-cuni casi anche con bootstrapping, valu-tando soprattutto le distribuzioni di costi,utilità ed efficacia del TR.Gli Autori degli studi concludono che l’u-so del TR è costo-efficace sia in fase ini-ziale che in fase avanzata, anche se in unostudio26 affermano che sarebbe auspicabi-le condurre ulteriori ricerche per verifica-re il risultato di una somministrazione diTR di maggiore durata. Infine, uno stu-dio23 non dichiara alcuna sponsorizzazio-ne, sette16-18,20,24-26 hanno ricevuto un finan-ziamento pubblico, mentre solo tre risul-tano supportati dall’azienda farmaceuticacommercializzatrice del TR. 19,21,22

RISULTATIAi fine di una migliore comprensioneesponiamo qui di seguito l’analisi criticadettagliata di ciascuna VEC in ordinetemporale decrescente, trattando separa-tamente gli studi riferiti al CM in fase ini-ziale e avanzata.

VEC riferite al CM in fase iniziale

Purmonen (Finlandia), 2011Il primo studio include un’analisi costo-ef-ficacia (ACE) e un’analisi costo-utilità(ACU) condotte nel contesto finlandese,confrontando due tipologie di Terapia



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Standard (TS), docetaxel e vinorelbina, ri-spetto a TR in combinazione con esse.L’analisi, basata su modelling, ha considera-to una coorte ipotetica di 1.000 pazienticon HER2 mutato dopo asportazione delCM ed età media di 50 anni, suddiviso in2 bracci in base al CT di riferimento.14

Il punto di vista dichiarato è stato quellodella società, sebbene non siano poi stati in-clusi incomprensibilmente i costi indiretti.È stato considerato un orizzonte tempo-vita attraverso l’applicazione di un model-lo a due fasi: la prima basata su un mo-dello decisionale ad albero e riguardante iprimi 5 anni di trattamento; la seconda,dal quinto anno in avanti, ha previsto l’a-dozione di un modello di transizione diMarkov costruito su numerose assunzioni(tra le quali il trattamento con TR dellaProgressione Metastatica (PM), indipen-dentemente dal braccio di appartenenza,e l’assenza di differenze nell’efficacia deltrattamento fra i due gruppi dopo il quin-to anno di follow-up). Infine, viene appli-cato un tasso di sconto del 3% ai costi eagli outcome futuri.

Gli endpoint di efficacia considerati sonol’OS e la DDFS desunti dal CT FinHerdi riferimento, estrapolati attraverso unmodello di sopravvivenza parametricolog-logistico a partire dalle curve di so-pravvivenza Kaplan-Meier; i QALY mi-surati con il questionario EQ-5D, sonoderivati da uno studio27 svedese su pa-zienti con CM. La fonte del consumo di risorse e dei co-sti diretti sanitari è uno studio di BIAcondotto in un ospedale universitariofinlandese.28

Gli autori hanno calcolato un IncrementalCost Utility Ratio (ICUR) pari a€12.000/QALY e un Incremental CostEffectiveness Ratio (ICER) di€9.300/LYG.Sono state effettuate ampie analisi di sen-sibilità probabilistica, con variazione si-multanea di tutte le variabili (probabilitàdi transizione fra gli stati del modello,qualità della vita e costi), sintetizzate in trediverse curve di willingness to pay, e un’a-nalisi di sensibilità deterministica a unavia che ha mostrato risultati relativamen-



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Quadro sinottico dei CT di riferimento delle VEC

TABELLA 1

a Valori espressi in percentuale o in mesi per tr rispetto a no-tr. sono stati riportati solo i valori statisticamente significativi (p ≤ 0,05).* si tratta di uno studio clinico condotto parallelamente alla Vec.a= anno; cm= cancro alla mammella; ct= clinical trials; d= docetaxel; ddfs=distant disease-free survival; dfs= disease-free survival; ec=effetti collaterali; fec= fluorouracile, epirubicina, ciclofosfamide; Her2= Human epidermal factor Growth receptor type 2; ic= insufficienzacardiaca; icc= insufficienza cardiaca congestizia; lVef= left Ventricular ejection fraction; m= mese; os= overall survival, P= paclitaxel; tr=trastuzumab, ts= terapia standard; Vec= Valutazione economica completa; Vi= vinorelbina.

autori alternative Pazienti follow-up dimensione endpoints clinicia effetti collaterali(anni) campione

Piccart-Gebhart, 1)tr 1a cm asportato 1 3.387 dfs: 85,8% vs 77,4% ec di grado 3/4: 7,9% vs 4,4%2005 (Hera) 2) do nothing riduzione lVef: 7,08% vs 2,21%

romond, 2005 1) tr+P cm asportato 2 3.351 os: 94,3% vs 91,7% icc di classe 3/4: 3,5% vs 0,4%2) P dfs: 87,1% vs 75,4% tr: riduzioni lVef

Joensuu, 2006 1) tr+d+ fec cm asportato 3 232 dfs: 89,3% vs 77,6% riduzione lVef: 3,5% vs. 6%(finHer) 2) d+fec

3)tr+Vi+ fec4) Vi+fec

smith, 2007 1) tr cm asportato 2 3.401 os: 92,4% vs 89,7% ec di grado 3/4: 11% vs. 6%(Hera) 2) do nothing dfs: 80,6% vs 74,3% riduzione lVef: 3% vs. 0,5%

Joensuu, 2009 1) tr+d+fec cm asportato 5 232 ddfs: 94,4% vs 77,6% ic: 0,9% vs. 0,7%(finHer) 2) d+fec riduzione lVef>20%:

3) tr+Vi+fec 6,8% vs 10,5%4) Vi+fec

marty, 2005 1) tr+d cm metastatico 3,2 188 os: 31,2m vs 22,7m ec di grado 3/4: 50,5% vs 39%2) d riduzione lVef: 17% vs 8%

Poncet, 2008* 1) tr+P cm metastatico 1,2 45 os: 85% vs 47% ec di grado 3/4: 63 vs 542) ts nessun effetto cardiaco con tr


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te sensibili a variabili rilevanti, quali il tas-so di sconto, i costi di trattamento conTR, e ancor più le variazioni dei parame-tri di efficacia. Sono stati considerati inaggiunta più scenari, dai quali si evinceche l’estensione del periodo di sommini-strazione a 12 mesi di TR peggiora note-volmente il rapporto costo-efficacia e leassunzioni alla base della durata del bene-ficio derivante dal trattamento con TRpotrebbero influenzare fortementel’ICER.In conclusione, gli Autori ritengonoche, nonostante la breve durata, il trat-tamento con TR sia costo efficace.Inoltre, sottolineano che i risultati di ef-ficacia sarebbero stati ancor più favore-voli per TR qualora la TS fosse stata abase di docetaxel (e non di vinorelbina),precisazione invero alquanto discutibilenella fattispecie.

Hall, (Regno Unito), 2011In questo studio è stata condotta unaACU, nella quale viene effettuato un con-fronto fra terapia con TR e assenza totaledi trattamento in un’ipotetica coorte omo-genea di pazienti di 50 anni con CM in fa-se iniziale. Lo studio è stato condotto dalpunto di vista del NHS inglese, con unorizzonte tempo-vita, attraverso l’impiegodi un modello di transizione di Markov,ispirato alle linee-guida del NICE, checonsidera in modo dettagliato il tasso diRecidiva Metastatica (RM) e i diversi tipidi tossicità cardiaca. Il tasso di sconto ap-plicato a costi e a efficacia è stato il 3,5%.L’efficacia è stata derivata da differentiCT.10,11,29,30 Va notato che l’hazard ratiodella DFS resta costante per i primi quat-tro anni, assumendo successivamente va-lore pari a uno, e quindi implicitamenteun tasso di recidive identico nei due grup-

Quadro sinottico delle VEC inserite nella revisione

Vec tipologia alternative ct Pazienti Punto di vista orizzonte modelli

Purmonen, (finlandia) 2011 ace-acu tr+ts ts Joensuu 2009 coorte ipoteticab paziente tempo-vita sopravvivenzad

markovd

Hall, (regno unito) 2011 acu tr do nothing smith 2007 coorte ipoteticab terzo pagante tempo-vita markov

essers, (olanda) 2010 ace-acu tr do nothing Piccart-Gebhart 2005 coorte ipoteticab terzo pagante 45 a markov

società

Van Vlaenderen, (Belgio) 2009 acu tr ts Piccart-Gebhart 2005 coorte ipoteticab terzo pagante tempo-vita markov

neyt, (Belgio) 2008 ace tr 1 a do nothing Piccart-Gebhart 2005 coorte ipoteticab paziente tempo-vita albero

tr 9 s +ts ts Joensuu 2006

lidgren, (svezia) ace-acu tra ts Piccart-Gebhart 2005 coorte ipoteticab società tempo-vita markov

(annals of oncology) 2008 smith 2007

liberato (italia) 2007 ace-acu tr+P P romond 2005 coorte ipoteticab terzo pagante 15 a markov

norum (norvegia) 2007 ace-acu tr+fec fec romond 2005 coorte ipoteticab società diagnosi-morte albero

Piccart-Ghebart 2005

Joensuu 2006

Bonadonna 2005

Perez-ellis, (francia) 2009 ace tr+ts ts no 47 terzo pagante diagnosi-morte no

tr post ts

Poncet, (francia) 2008 ace tr+P ts Poncet 2008 45 terzo pagante 1,2 a no

lidgren, (svezia) ace-acu tra+ d d marty 2005 coorte ipoteticac società tempo-vita markov

(acta oncologica) 2008

TABELLA 2

a= anno; ace= analisi costo efficacia; acu= analisi costo utilità; cm= cancro alla mammella; d= docetaxel; fec= fluorouracile, epirubicina,ciclofosfamide; P= Paclitaxel; s= settimana; tr= trastuzumab; ts= terapia standard; Vec= Valutazione economica completa.

a in questi studi vengono costruite diverse strategie, in cui si confronta non solo la terapia, ma anche combinazioni dei test icH/fisH


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pi, mentre in un altro studio clinico31 taleparametro aumenta gradualmente.I tassi di mortalità sono stati ricavati dalletabelle dell’Office of National Statistics bri-tannico;32 la sopravvivenza dopo lo svi-luppo di metastasi e il tasso di mortalitàper metastasi cerebrali sono derivati dadue ulteriori lavori clinici.33,34 La cardio-tossicità viene ricavata dallo studio HE-RA,35 da uno studio osservazionale di pra-tica clinica36 e da un’analisi retrospettiva.37

La qualità della vita è basata su uno studiosvedese per pazienti con CM27 (EQ-5D eTime Trade Off) e su due studi che utiliz-zano l’EQ-5D generico (pazienti con IC)38

e il QLQ-C30 (pazienti con metastasi ce-rebrali),39 rispettivamente. Peraltro, gliAutori ipotizzano che la qualità della vitaassociata al trattamento con TR sia pari aquella per lo stato senza patologia, annul-lando di fatto qualsiasi differenza che non

sia collegata all’aspettativa di vita.Il costo del TR è stato ricavato dal BritishNational Formulary, assumendo un pesomedio di 70 kg; ulteriori costi a carico delNHS sono stati ricavati dal rapporto na-zionale annuale del Dipartimento dellaSalute,40 mentre il test per la mutazioneHER2 non è stato considerato perché ese-guito su tutte le pazienti. I costi di recidi-va sono stati derivati da uno studio retro-spettivo,41 quelli associati a scompensi car-diaci sintomatici da un CT.42

Dall’analisi risulta un ICUR di €32.432per QALY, lievemente inferiore al livellosoglia stabilito dal NICE di37.674,95€/QALY. Nonostante la valu-tazione positiva, gli Autori ritengono sia-no necessari ulteriori studi per conferma-re il risultato ottenuto, facendo ad esem-pio variare la durata della terapia,suddividendo la popolazione in sotto-

Quadro sinottico delle VEC inserite nella revisione

Vec tipologia alternative ct Pazienti Punto di vista orizzonte modelli

Purmonen, (finlandia) 2011 ace-acu tr+ts ts Joensuu 2009 coorte ipoteticab paziente tempo-vita sopravvivenzad

markovd

Hall, (regno unito) 2011 acu tr do nothing smith 2007 coorte ipoteticab terzo pagante tempo-vita markov

essers, (olanda) 2010 ace-acu tr do nothing Piccart-Gebhart 2005 coorte ipoteticab terzo pagante 45 a markov

società

Van Vlaenderen, (Belgio) 2009 acu tr ts Piccart-Gebhart 2005 coorte ipoteticab terzo pagante tempo-vita markov

neyt, (Belgio) 2008 ace tr 1 a do nothing Piccart-Gebhart 2005 coorte ipoteticab paziente tempo-vita albero

tr 9 s +ts ts Joensuu 2006

lidgren, (svezia) ace-acu tra ts Piccart-Gebhart 2005 coorte ipoteticab società tempo-vita markov

(annals of oncology) 2008 smith 2007

liberato (italia) 2007 ace-acu tr+P P romond 2005 coorte ipoteticab terzo pagante 15 a markov

norum (norvegia) 2007 ace-acu tr+fec fec romond 2005 coorte ipoteticab società diagnosi-morte albero

Piccart-Ghebart 2005

Joensuu 2006

Bonadonna 2005

Perez-ellis, (francia) 2009 ace tr+ts ts no 47 terzo pagante diagnosi-morte no

tr post ts

Poncet, (francia) 2008 ace tr+P ts Poncet 2008 45 terzo pagante 1,2 a no

lidgren, (svezia) ace-acu tra+ d d marty 2005 coorte ipoteticac società tempo-vita markov

(acta oncologica) 2008

b coorte di pazienti con cm in fase inizialec coorte di pazienti di 65 anni con cm metastaticod il modello di sopravvivenza parametrico log-logistico viene usato per i primi 5 anni, il modello di transizione di markovdopo i 5 anni per un orizzonte tempo-vita


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gruppi o considerando CT con follow-uppiù lunghi e metodi di misurazione delletossicità più scrupolosi.Un’accurata analisi di sensibilità a unavia mostra che i fattori maggiormente in-

cidenti sul rapporto incrementale costo-efficacia sono molteplici: il rischio relati-vo di IC congestizia, la durata dell’effica-cia di TR e il suo costo, l’hazard ratio del-la DFS, il tasso di sconto per l’efficacia,

Prospetto riassuntivo delle fonti di efficacia, utilità, risorse consumate, costi unitari

Vec fonte efficacia fonte utilità tipologia costi fonte risorse consumate fonte costi unitari tasso sponsorizzazione

Purmonen 2011 ct letteratura estera tr cartelle cliniche Prezzi 3% noPm costi di struttura ospedaliera

Hall 2011 cts letteratura estera tr ct Prontuario nazionale 3,5% norevisione nice recidive (Pm inclusa) studio retrospettivo costi standard nHs

essers 2010 ct letteratura estera tr Poster estero Prontuario nazionale c: 4% sìmeta-analisi Poster estero test Her2 Panel di esperti tariffario nazionale e: 1,5%

meta-analisi monitoraggio manuale costiPmProduttività ec

Van Vlaenderen 2009 ct Poster estero tr letteratura nazionale Prontuario nazionale c: 3% sìletteratura estera test Her2 ricerca di mercato tariffario nazionale e: 1,5%

degenza (Pm inclusa) Panel di espertiec

neyt 2008 cts no farmaci agenzia Hta nazionale agenzia Hta nazionale c: 3% notest Her2 studio di costi estero tariffario nazionale e: 1,5%monitoraggio Panel di espertidegenzaPmec

lidgren (annals of oncology) 2008 cts letteratura nazionale tr cartelle cliniche Prontuario nazionale 3% sitest Her2 questionari tariffario ospedalierodegenza drGcure informali statistiche nazionaliProduttività ec

liberato 2007 ct letteratura estera farmaci studio osservazionale usa Prezzo di acquisto ospedaliero 3% noPm linee-guida tariffe localiec assunzioni drG

letteratura

norum 2007 cts letteratura estera tr linee-guida nazionali Prezzo di acquisto ospedaliero 3% norevisione su qol farmaci tariffeHarvard database Pm drG

trasporto statistiche nazionaliProduttivitàec

Perez-ellis 2009 cartelle cliniche - farmaci cartelle cliniche Prontuario nazionale no nomonitoraggio tariffario nazionaledegenza

Poncet 2008 Poncet 2008 no farmaci cartelle cliniche drG no notest Her2monitoraggiodegenza

lidgren (acta oncologica) 2008 ct letteratura nazionale farmaci cartelle cliniche Prontuario ospedaliero - notest Her2 Panel di esperti drGmonitoraggio studio di costi nazionalecure informali Panel di esperticure palliative ec

TABELLA 3

c= costi; ct= clinical trial; drG= diagnosis-related Groups; e= efficacia; ec= effetti collaterali; Her2= Human epidermal Growth factor receptor type 2; Hta= Health technology assessment;


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la percentuale di recidive locali rispettoalle metastasi e la percentuale relativa diquelle cerebrali. Inoltre, sono state con-dotte analisi di scenario e un’analisi disensibilità probabilistica con bootstrap-

ping attraverso una simulazione MonteCarlo.Infine, si può osservare che lo studio è sta-to finanziato dal National Institute forHealth Research britannico.

Prospetto riassuntivo delle fonti di efficacia, utilità, risorse consumate, costi unitari

Vec fonte efficacia fonte utilità tipologia costi fonte risorse consumate fonte costi unitari tasso sponsorizzazione

Purmonen 2011 ct letteratura estera tr cartelle cliniche Prezzi 3% noPm costi di struttura ospedaliera

Hall 2011 cts letteratura estera tr ct Prontuario nazionale 3,5% norevisione nice recidive (Pm inclusa) studio retrospettivo costi standard nHs

essers 2010 ct letteratura estera tr Poster estero Prontuario nazionale c: 4% sìmeta-analisi Poster estero test Her2 Panel di esperti tariffario nazionale e: 1,5%

meta-analisi monitoraggio manuale costiPmProduttività ec

Van Vlaenderen 2009 ct Poster estero tr letteratura nazionale Prontuario nazionale c: 3% sìletteratura estera test Her2 ricerca di mercato tariffario nazionale e: 1,5%

degenza (Pm inclusa) Panel di espertiec

neyt 2008 cts no farmaci agenzia Hta nazionale agenzia Hta nazionale c: 3% notest Her2 studio di costi estero tariffario nazionale e: 1,5%monitoraggio Panel di espertidegenzaPmec

lidgren (annals of oncology) 2008 cts letteratura nazionale tr cartelle cliniche Prontuario nazionale 3% sitest Her2 questionari tariffario ospedalierodegenza drGcure informali statistiche nazionaliProduttività ec

liberato 2007 ct letteratura estera farmaci studio osservazionale usa Prezzo di acquisto ospedaliero 3% noPm linee-guida tariffe localiec assunzioni drG

letteratura

norum 2007 cts letteratura estera tr linee-guida nazionali Prezzo di acquisto ospedaliero 3% norevisione su qol farmaci tariffeHarvard database Pm drG

trasporto statistiche nazionaliProduttivitàec

Perez-ellis 2009 cartelle cliniche - farmaci cartelle cliniche Prontuario nazionale no nomonitoraggio tariffario nazionaledegenza

Poncet 2008 Poncet 2008 no farmaci cartelle cliniche drG no notest Her2monitoraggiodegenza

lidgren (acta oncologica) 2008 ct letteratura nazionale farmaci cartelle cliniche Prontuario ospedaliero - notest Her2 Panel di esperti drGmonitoraggio studio di costi nazionalecure informali Panel di esperticure palliative ec

nHs= national Health service; Pm= Progressione metastatica; qol= quality of life; tr= trastuzumab.


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Essers, (Olanda), 2010Questo studio include una ACE e unaACU, trasferendo e adattando i risultatidi un’analisi britannica43 che confronta iltrattamento con TR rispetto a nessuna te-rapia. Il campione considerato è costitui-to da pazienti con CM in fase iniziale, conun’età superiore a cinquanta anni. Lo stu-dio, realizzato sia dal punto di vista del si-stema sanitario olandese sia da quello del-la società, utilizza un modello di Markov,con un orizzonte temporale di quaranta-cinque anni. Il tasso di sconto applicato èdifferenziato per costi (4%) ed efficacia(1,5%). Le fonti di efficacia di riferimento per leprobabilità di transizione fra gli stadi delmodello sono un CT10, un rapporto delNICE44 e una revisione della letteraturaclinica.45 L’utilità è stata ottenuta dal giàripetutamente citato studio svedese27 e daun poster.46

Il consumo risorse è stato derivato dallaVEC inglese e adattato al contesto olan-dese attraverso opinioni di esperti, mentrequello derivante dagli effetti avversi è trat-to da uno studio di costi pubblicato inolandese.47

I costi unitari delle prestazioni ambulato-riali e ospedaliere sono stati ricavati da unmanuale olandese di costi48 e dal tariffarionazionale,49 mentre quelli delle terapiefarmacologiche dal prontuario farmaceu-tico nazionale.50 Il costo dei test è stato ri-chiesto direttamente all’azienda commer-cializzatrice. La perdita di produttività èstata calcolata attraverso il metodo del co-sto frizionale, sulla base del manuale cita-to48 e di opinioni di esperti. Gli Autori ottengono un ICUR pari a€5.828/QALY e un ICER di €4.718/LYGnella prospettiva del sistema sanitarioolandese, mentre dal punto di vista dellasocietà la strategia con TR risulta domi-nante. Facendo riferimento al livello so-glia di €30.000 per la prospettiva del si-stema sanitario olandese, gli Autori con-cludono che TR è costo-efficace.E’ stata condotta un’analisi di sensibilitàprobabilistica per valutare la soliditàdell’ICER, il cui risultato confermerebbel’elevata probabilità che TR sia costo-effi-cace per il livello soglia fissato, e un’anali-si di sensibilità a una via, dalla quale si ri-cava che l’ICER è sensibile alla decisionedi non usare TR per la PM nel gruppo inosservazione, ma non a una riduzione delcosto del 50% del primo anno di TR perPM.Come limite principale, gli Autori citanol’impossibilità di misurare la distorsionenell’ICER dovuta all’utilizzo di dati diconsumo risorse derivanti dallo studio in-glese, a cui si ispira l’intera struttura del-l’articolo. Infine, è da notare che l’analisiè stata sponsorizzata dall’azienda farma-ceutica produttrice di TR e un autore è di-pendente della stessa.

Van Vlaenderen, (Belgio), 2009Questo lavoro realizza una ACU in cuiviene confrontata la terapia adiuvante conTR per un anno rispetto alla TS per duecoorti ipotetiche di 1.000 pazienti di 50anni con CM con HER2 mutato in faseiniziale, nella prospettiva del sistema sani-

Risultati di Costo-Efficacia delle VEC analizzate

TABELLA 4

icer= incremental cost-effectiveness ratio; lYG= life Years Gained; os=overall survival; qalY= quality adjusted life Years; s= società; tP= terzo pa-gante; Vec= Valutazione economica completa.

Vec icer

Purmonen 2011 €12.000/qalY€9.300/lYG

Hall 2011 €32.403/qalY

essers 2010 tP: €5.828/qalY€4. 718/lYG

s: dominante

Van Vlaenderen 2009 €10.315/qalY

neyt 2008 €5.994/lYG (Hera)dominante (finHer)

lidgren (annals of oncology) 2008 €36.000/qalY€26.800/lYG

liberato 2007 €17.192/lYG€14.861/qalY

norum 2007 €30.290/lYG Δos 10%;€8.148/lYG Δos 20%;€37.862/qalY Δos 10%€10.185/qalY Δos 20%

Perez-ellis 2009 €17.800/lYG (con os)€69.111/lYG (con Pfs)

Poncet 2008 €15.371/lYG

lidgren (acta oncologica) 2008 €52.255,2/qalY€35.794,8/lYG


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tario belga e con orizzonte tempo-vita. Lostudio è basato su un modello di transi-zione degli stati di Markov ricavato da dueprecedenti lavori,43,51 di cui non è statopossibile reperire il testo completo, pren-dendo in considerazione il diverso rischiodi base di progressione della malattia (svi-luppo di metastasi e progressione da me-tastasi a morte) e le diverse aspettative divita in funzione dell’età. Le probabilità ditransizione sono state ricavate da un rap-porto del KCE52 (centro belga che si oc-cupa di HTA). Gli autori ipotizzano chetutte le pazienti con metastasi venganotrattate con TR per un anno, indipenden-temente dalla terapia ricevuta in fase adiu-vante, e che benefici e costi per questotrattamento in fase avanzata siano ugualiper i due bracci dello studio.La misura di efficacia usata è il rischio re-lativo (RR) di DFS, DDFS e morte pereventi cardiaci cronici, tutti valori ricava-ti da un CT.10 Gli Autori assumono chel’efficacia rimanga costante durante i pri-mi dieci anni dopo il trattamento e suc-cessivamente diminuisca del 30%.Peraltro, l’assunzione che i dati di effica-cia rimangano costanti durante i primidieci anni dopo il trattamento viene inde-bolita dai risultati del CT HERA11 confollow-up di due anni che mostra un au-mento dell’Hazard Ratio (HR) a sfavoredi TR. I costi annuali per paziente sono stati ri-cavati dal rapporto del KCE,52 da un da-tabase del Ministero belga di SalutePubblica, dall’analisi di opinioni di esper-ti e da ricerche di mercato. Siccome il da-tabase contiene solo dati con un follow-upannuale, è stato usato un modello di re-gressione parametrico di Weibull per cal-colare il costo medio del caso base e il re-lativo intervallo di confidenza. I costi uni-tari sono stati ricavati dal database delsistema mutualistico (RIZIV) e da quellodel CECODI (centro belga per prezzi). L’ICER medio è risultato €10.315/QALY,escludendo in un grafico inspiegabilmen-te sia il costo del trattamento sia i costidella TS. L’analisi di sensibilità probabilistica (consimulazione Monte Carlo) mostra che i ri-sultati sono simili al modello determini-stico e che per le donne <70 anni l’inter-

vallo di confidenza è molto inferiore a unlivello soglia di €40.000/QALY. Gli auto-ri affermano che un’ulteriore analisi disensibilità univariata/multivariata (peral-tro non pubblicata) mostrerebbe che ilRR di DDFS e il costo di TR sono le va-riabili che influenzano maggiormentel’ICER.Come osservato anche in altri studi,22,24,26

l’ICER è fortemente influenzato dall’etàdelle pazienti, in quanto il trattamentocon TR risulta meno costo-efficace se l’etàè maggiore. Peraltro, siccome i CT10,11 nonmostrano differenze sostanziali nell’effica-cia di TR fra gruppi di età, gli autori han-no applicato lo stesso fattore di riduzionedel rischio; di conseguenza, la variazionedell’ICER in funzione dell’età è principal-mente dovuta alla diminuzione dell’aspet-tativa di vita con l’aumentare dell’età enon a una riduzione dell’efficacia.53

Gli autori concludono che TR è costo-ef-ficace per CM con HER2 mutato in faseiniziale per pazienti <80 anni. È impor-tante evidenziare che l’esclusione del co-sto della terapia con TR nella rappresen-tazione grafica, giustificata asserendo cheil trattamento viene considerato aggiunti-vo rispetto alla TS, costituisce un grave er-rore metodologico, perché in un’analisiincrementale vengono esclusi solo i costicomuni ai trattamenti valutati.Lo studio è stato finanziato dall’aziendaproduttrice del farmaco e due co-autorisono dipendenti della stessa.

Neyt (Belgio), 2008Trattasi di uno studio in cui vengono svol-te due ACE in una coorte ipotetica di pa-zienti con CM in fase iniziale: a) TR som-ministrato per un anno (HERA)10 rispet-to a nessuna terapia e b) TR incombinazione con TS (a base di doce-taxel) per nove settimane (FinHer)13 ri-spetto a TS (a base di docetaxel).Lo studio è costruito attraverso un model-lo a albero su un orizzonte tempo-vita dalpunto di vista del sistema sanitario belga edel paziente. Infatti, vengono considerati icosti diretti della mutualità sanitaria belgae i contributi out-of-pocket del paziente.I dati di efficacia e consumo di risorse so-no derivati da due CT,10,13 dal già citato re-port KCE (a cui gli stessi autori apparten-


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gono)52 e da uno studio sui costi per CMin fase metastatica.54

Gli hazard ratio della DFS (0,5410 e0,4213) sono inseriti per stimare la preven-zione di recidive locali, mentre per ap-prossimare il beneficio incrementale intermini di PM evitate, sono stati moltipli-cati gli hazard ratio della DDFS (0,4910 e0,2913) per un tasso di rischio basale.52 Inparticolare, il TR non può prevenire lametastasi cerebrale nelle pazienti che sonoa rischio (26%), ma può ritardarla di 11,9mesi.55 La differenza fra l’aspettativa di vi-ta delle pazienti con/senza metastasi per-mette di calcolare il numero di anni di vi-ta guadagnati. La riduzione dell’aspettativa di vita a cau-sa della possibile insorgenza di IC conge-stizia è stata calcolata in base a dati olan-desi, usando il numero di pazienti belgicon CM distribuiti per età.52

I prezzi dei farmaci, del test, le tariffe del-le cure ambulatoriali e ospedaliere per re-cidive locali e monitoraggio sono quellidella mutualità sanitaria belga (INAMI).In Belgio TR viene rimborsato solo se iltest FISH, eseguito qualora il test ICH ri-sulti positivo, conferma la mutazione. Perquanto riguarda i costi dello scompensocardiaco, siccome non erano disponibilidati per il Belgio, è stata effettuata una sti-ma facendo riferimento anche in questocaso a dati olandesi.52 I costi di trattamen-to del CM metastatico e delle recidive lo-cali derivano da opinioni di esperti.52

L’ICER calcolato per il regime HERA ri-sulta più conveniente per il CM in stadioIII, essendo pari a €5.994/LYG; per lostudio FinHer i risultati di costo-efficaciasono ancora più favorevoli, dato il mino-re costo incrementale dovuto alla duratainferiore della terapia con TR. Viene for-nita anche una rappresentazione detta-gliata dell’ICER per pazienti nello stadioII della malattia nelle diverse fasce di età,che peggiora all’aumentare dell’età perchéil rischio di base di PM è maggiore neigiovani e quindi l’efficacia del TR è più ri-levante per questa classe di età.È stata effettuata un’analisi di sensibilitàprobabilistica a scenari con simulazioniMonte Carlo, da cui risulterebbe che laprobabilità di transizione a PM e l’hazardratio della DDFS sono le variabili che

hanno l’impatto maggiore sull’ICER.Gli autori concludono che, nonostante iltrattamento adiuvante con TR abbia unrilevante impatto immediato sui costi,può consentire risparmi consistenti, evi-tando lo sviluppo di metastasi e il relativotrattamento con TR. Il principale limite di questo lavoro consi-ste nel ricorso a fonti non locali e all’opi-nione di esperti per alcuni dati epidemio-logici e di costo. Inoltre, il confronto in-diretto tra i due regimi risente delle scelteassai diverse del comparator e del periododi somministrazione.

Lidgren, (Svezia), 2008 (Annals of Oncology)Lo studio include una ACU e una ACE,in cui vengono confrontate cinque strate-gie per pazienti di 55 anni con CM chehanno ricevuto TS. Le strategie si distin-guono in base al test che viene eseguito: 1)TR con ICH+3; 2) TR con ICH+2/+3; 3)TR con ICH+2/+3 e FISH+; 4) TR conFISH+. Le strategie vengono confrontatecon TS; la 4 solo con la 3.La prospettiva di studio è quella della so-cietà, con orizzonte tempo-vita e tasso disconto del 3%. Gli Autori usano un mo-dello di transizione degli stati di Markov.I tassi di recidiva e mortalità sono stati ri-cavati da un campione di 20.624 pazientisvedesi con CM attraverso una regressio-ne di Weibull. Il rischio di mortalità perpazienti che non sviluppano recidive vie-ne stimato con le statistiche di sopravvi-venza svedesi.56

Le stime dell’efficacia di TR sono state ri-cavate dal CT HERA.10,11 In particolare, lemisure di efficacia in termini di sopravvi-venza e QALY sono state ottenute molti-plicando il rischio assoluto di recidive perl’hazard ratio della DFS;11 nello scenariobase si ipotizza che la durata dell’effettodel trattamento persista tempo-vita.I prezzi sono stati ottenuti dal prontuariofarmaceutico svedese.57 I costi unitari rela-tivi al trattamento e al ricovero per IC perpazienti in terapia con TR sono stati rica-vati dai Diagnosis-related Group (DRG)svedesi. Il costo dei test è stato ricavato daltariffario di un ospedale universitario. Leprestazioni ospedaliere, ambulatoriali e lecure terminali a carico della municipalitàvengono ricavati da due studi.58,59 I costi


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indiretti sono stati derivati da uno di que-sti due58 e i costi futuri, inclusi solo nell’a-nalisi di sensibilità a una via, sono stati de-rivati da uno studio pubblicato in linguasvedese.60

L’Health-related Quality of Life (HRQoL)è relativa alla popolazione svedese,61 cor-retta per la riduzione dovuta al CM rica-vata in base allo studio già più volte cita-to;27 si assume inoltre che l’utilità delle pa-zienti con IC congestizia sintomaticavenga ridotta del 50% per sei mesi.62,63

L’utilità delle pazienti senza recidive o conrecidive locali è uguale, quella relativa al-lo stato metastatico è invece inferiore.Le prime due strategie sono dominate, lastrategia 3 è associata a un ICER inferiorerispetto alla 4, ma quest’ultima viene con-siderata comunque preferibile essendo in-feriore al valore soglia di €70.600/QALY,comunemente utilizzato in Svezia a dettadegli autori.L’analisi per sottogruppi mostra che ilrapporto incrementale peggiora progressi-vamente con l’età delle pazienti. Sono sta-te condotte anche varie analisi di sensibi-lità a una via: i parametri che fanno varia-re maggiormente l’ICER sono l’hazardratio, la durata dell’effetto del trattamen-to e l’introduzione di costi futuri.Tuttavia, nessuna variazione, con l’ecce-zione di variazioni nella riduzione del ri-schio, rende TR non costo-efficace. Lo studio è stato sponsorizzato dall’azien-da farmaceutica produttrice di TR.

Liberato (Italia) 2007 In questo lavoro vengono condotte unaACE e una ACU, in cui sono confrontatiTR in combinazione a TS (paclitaxel)versus TS in una ipotetica coorte di pa-zienti con età media di 50 anni e HER2mutato, condotta sia dal punto di vista delSSN italiano che del sistema sanitarioamericano su un orizzonte temporale diquindici anni, applicando un tasso disconto del 3%. Il lavoro è costruito attraverso un model-lo di Markov basato su varie assunzioni.Gli Autori ipotizzano che, dopo cinqueanni di follow-up, il rischio relativo di re-cidive in pazienti trattate o in trattamen-to sia uguale a quello delle pazienti nelgruppo di controllo e che la percentuale di

recidive locali in tutte le pazienti che han-no momentaneamente risolto la malattiasia nulla. Si assume che le recidive locali sisiano manifestate solo nei primi cinqueanni di follow-up e, inoltre, che le pazien-ti con disfunzioni cardiache non sosten-gano costi di lungo periodo.Le fonti di efficacia sono un CT12 e unameta-analisi,45 dalle quali sono state rica-vate le probabilità di transizione. La pro-babilità di morte per CM è stata dedottada un CT64 e la mortalità per cause non le-gate a CM è ricavata dai tassi nazionali ita-liani di mortalità femminile per età. L’utilità viene derivata da diversi lavoribritannici e statunitensi.65,66,67 Sono staticonsiderati solo i costi diretti (TR, altrifarmaci, cure ospedaliere e ambulatoriali). Il consumo di risorse viene ricavato dalprotocollo del CT12 di riferimento e as-sunzioni; il tipo e la frequenza di esami nelfollow-up per pazienti senza malattia è sta-to ricavato da linee-guida italiane e ame-ricane.I costi ospedalieri sono stati ricavati dafonti locali non ben precisate e dalla lette-ratura.68 In particolare, il costo ospedalie-ro di disfunzione cardiaca sintomatica èstato estrapolato dalla letteratura69 e il co-sto delle recidive locali viene calcolato sul-la base dei DRG relativi al mix di terapieriportate per tale condizione da uno stu-dio statunitense relativo ai costi.70

Dall’analisi emerge che il valore a 15 annidella DFS aumenterebbe da 39% a 52%,quello della OS da 44% a 58% e la ridu-zione delle recidive sarebbe pari al 17%.Considerando 1,02 LYG e 1,18 QALY eun costo incrementale con TR in Italia pa-ri a €17.536, gli Autori calcolano unICER di €17.192/LYG e un ICUR di€14.861/QALY.Nell’analisi di sensibilità probabilistica siosserva che, se l’orizzonte temporale au-menta, l’ICER si riduce; la variazionemaggiore in aumento dell’ICER si ottie-ne facendo variare il costo del TR, ridu-cendo il rischio di recidiva a dieci anniper pazienti che non hanno ricevuto TRe aumentando il rischio relativo di reci-diva per pazienti che ricevono TR.L’analisi di sensibilità a più vie mostrache lo scenario HERA rende TR ancorapiù costo-efficace.

La conclusione principale degli autori èche TR somministrato in combinazione aTS è costo-efficace per pazienti con CMad alto rischio con HER2 mutato.Il principale limite di questo studio consi-ste nell’avere fatto ricorso a uno studio cli-nico osservazionale americano per ricavareil consumo di risorse per il trattamento direcidive locali e nel non avere precisato lafonte di alcuni costi, indicando solo unagenerica provenienza locale. Inoltre, ven-gono fatte numerose assunzioni.

Norum, (Norvegia) 2007 Il lavoro include una ACE e una ACU, incui vengono confrontati TR somministra-to dopo TS (FEC100: Fluoroacile, ciclofo-sfamide epirubicina 100mg/m2) con TS. La popolazione considerata è costituita dadonne norvegesi con età media ≥50 anniaffette da CM nel 2003, stimata attraver-so il Registro Nazionale del Cancro. Lo studio è impostato su un modello a al-bero, con orizzonte temporale diagnosi-morte, nella prospettiva della società, mavengono indicati anche i valori dell’ICERlimitatamente ai costi diretti sanitari. Gliautori ipotizzano che i benefici della TSsiano concentrati nei primi 4 anni e di-stribuiti uniformemente nei primi sei an-ni dopo la TS.Le fonti di efficacia per TR sono treCT,10,12,13 uno studio di coorte71 e una me-ta-analisi72 per TS, ma non sono chiare leassunzioni sulla base delle quali viene in-dividuata l’efficacia del farmaco. Il dosag-gio del TR deriva dalle linee-guida delNorwegian Breast Cancer Group.Per quanto riguarda la tipologia di costiinclusi, sono stati considerati quelli di-retti sanitari (farmaci, monitoraggio car-diaco, degenza, terapia ambulatoriale,trasporto) e quelli indiretti (perdita diproduttività). Da notare che in Norvegiai costi di trasporto rientrano nei costi di-retti sanitari perché sono sostenuti dal-l’ospedale. Sono stati, invece, esclusi icosti dei test, perché eseguiti su tutte lepazienti, e quelli delle cure terminali eormonali. La fonte dei costi unitari sono i prezzidella farmacia ospedaliera per TR, le ta-riffe dell’amministrazione sanitaria na-zionale per le visite ambulatoriali e il tra-

sporto, i DRG per l’IC congestizia; infi-ne, la perdita di produttività è stata rica-vata attraverso statistiche nazionali deicosti sostenuti dal datore di lavoro perreddito, pensione e costi sociali. Per sti-mare i guadagni di produttività, gliAutori hanno assunto che il 40% dellepazienti rimanga nella forza lavoro sino a10 anni dopo TR adiuvante e 3 anni perdonne nel gruppo di controllo dopo TS.La parte più rilevante del costo è costitui-ta da TR (87%) e i risparmi maggiori de-rivano da chemioterapia evitata (29%) eguadagni di produttività (60%). I LYG vengono stimati calcolando l’areafra la curva dell’OS dello studio di coor-te71 precedentemente menzionato e le cur-ve che rappresentano un incremento del10% o del 20% di OS, stima basata suiCT di riferimento.12

In base a queste ipotesi, gli autori hannocalcolato in 26,5 anni l’aspettativa di so-pravvivenza con TR. Questo valore è sta-to successivamente ridotto a una media di20 anni, a causa del potenziale aumentodel tasso di mortalità legato a effetti colla-terali di lungo termine (problemi cardiacie nuovi tumori non mammari). Considerando solo i costi diretti sanitari,l’ICER risulta €15.341/LYG e l’ICUR€19.176/QALY con un incremento di OSdel 20%; invece l’ICER è €35.947/LYG el’ICUR è pari a €44.934/QALY con unincremento di OS del 10%; consideran-do i costi di tutte le risorse e i risparmi ilrisultato è il seguente €8.148/LYG(€10.185/QALY) con ΔOS 20%;€30.290/LYG (€37.862/QALY) conΔOS 10%. L’assunzione che il 40% delle donne ri-manga nella forza lavoro sino a 10 annidopo TR adiuvante e 3 anni nel gruppo dicontrollo dopo TS migliorano in modo ri-levante l’esito della valutazione, sebbenel’inclusione dei costi indiretti non alteri ilrisultato positivo.Sono state condotte varie analisi di sensibi-lità a una via, da cui emerge che i parame-tri che modificano maggiormente l’ICERsono: i LYG, il prezzo del TR, i guadagni diproduttività e il tasso di sconto.Assumendo un livello soglia di€54.000/LYG,73 TR è considerato costo-efficace. Gli Autori affermano che i ri-



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sparmi nel trattamento di metastasi evita-te non producono variazioni rilevantinell’ICER.Il limite principale di questo studio con-siste nel calcolo dell’efficacia, non chiara-mente specificato, nelle relative ipotesi esoprattutto nell’inclusione dei costi indi-retti, che potrebbe condurre a un risulta-to molto superiore alla realtà data l’etàavanzata delle pazienti (inferiore perma-nenza nella forza lavoro) e la situazione didisoccupazione che sta colpendo l’Europain questo periodo.

VEC riferite al CM in fase avanzata

Perez-Ellis (Francia), 2009In questo studio mono-centrico è stata ef-fettuata una ACE, dove viene confronta-to TR come monoterapia o in combina-zione a TS (taxani) rispetto a TS (taxanie/o antracicline). Il campione d’analisi ècostituito complessivamente da 47 pa-zienti affette da CM metastatico conHER2 mutato seguite fino al decesso, perun periodo di monitoraggio complessivodi 4,5 anni (gennaio 2000 - agosto 2004).Il punto di vista dell’analisi è quello del si-stema sanitario francese, includendo soloi costi diretti sanitari.Gli endpoint clinici dell’analisi sono statila Progression Free Survival (PFS) e la OS,stimati con il metodo Kaplan-Meier,mentre la probabilità di PM è stata calco-lata attraverso l’incidenza cumulata.Il consumo di risorse, ricavato dalle car-telle cliniche ospedaliere, ha riguardato ri-coveri, farmaci e diagnostica. I costi uni-tari sono stati derivati dal sistema conta-bile dell’ospedale: è stato stimato un costomedio giornaliero di degenza compren-dente le spese generali. I prezzi dei farma-ci sono quelli d’acquisto negoziati dallaFederazione Nazionale degli OspedaliOncologici francesi, mentre il costo diesami di diagnostica viene ricavato dal ta-riffario nazionale.La OS con TR è risultata di 37 mesi ver-sus 19 mesi senza TR (p<0,001), la PFSmediana con TR 11,5 mesi versus 8 me-si senza TR, anche se in questo secondocaso la differenza non è risultata statisti-camente significativa (p=0,283). I risul-tati positivi in termini di sopravvivenza

sono caratterizzati da un cospicuo incre-mento di costo, pari a €26.812. Il costodel TR stesso costituisce la parte più ri-levante (40%) del costo totale per pa-ziente, mentre il costo di degenza costi-tuisce il 60% del totale per il gruppo dicontrollo.Da questa analisi risulta un ICER, diffe-renziato sulla base del dato di efficacia (OSe PFS), pari a €17.800/ LYG e €69.111/LYG. La robustezza dei risultati dello stu-dio viene valutata con un’analisi di sensi-bilità bivariata sul costo unitario del TR esu quello di degenza, distinguendo fra OSe PFS e inferendo che nel secondo caso lavariabilità è maggiore; inoltre viene appli-cato il metodo bootstrapping per testarel’incertezza sull’ICER.Gli autori concludono che, considerandoil livello soglia del National Institute forClinical Excellence (NICE) inglese, il trat-tamento con TR è costo efficace per il si-stema sanitario francese. Nonostante alcuni limiti, quali l’esclusio-ne del costo di alcuni farmaci e dei test(affatto trascurabili) e il campione ridot-to, gli Autori giudicano comunque gene-ralizzabili i risultati della ricerca, in quan-to la popolazione studiata sembra rappre-sentativa della pratica routinaria nelPaese, la PFS e la OS riportati sono mol-to simili a altri CT in letteratura e, infi-ne, il loro centro viene ritenuto altamen-te rappresentativo delle cure di questamalattia.

Poncet, (Francia), 2008Questa VEC include una ACE condottaparallelamente a uno studio multi-centri-co prospettico aperto e non randomizza-to. Le alternative a confronto sono TR incombinazione con paclitaxel in prima li-nea versus TS, non specificata nel detta-glio. Il campione di 45 pazienti affette daCM metastatico con HER2 mutato è sud-diviso in 2 bracci ben bilanciati per età ecaratteristiche della patologia. Le pazientisono state arruolate da Gennaio 2001 aGennaio 2003 e lo studio è terminato aottobre 2003 con un follow-up medio di1,2 anni, ma il calcolo dei costi viene li-mitato a 24 settimane (8 cicli terapici di 3settimane ciascuno) o sino a PM o a de-cesso qualora avvengano prima della sca-



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denza delle 24 settimane. La prospettivadi analisi è quella del sistema sanitariofrancese. I risultati di efficacia, stimati in base allecartelle cliniche, sono diversi fra i gruppi,ma solo in due casi la differenza è statisti-camente significativa. Infatti, sia il tasso dirisposta obiettivo (42% con TR versus6% con TS) sia il tasso di sopravvivenza aun anno (85% con TR versus 47% conTS) sono significativamente superiori emostrano una differenza significativa a fa-vore del gruppo di studio. I costi diretti sanitari (farmaci, test, mo-nitoraggio e ricoveri) sono stimati sullabase delle cartelle cliniche delle pazienti emonetizzati con i DRG nazionali. Nonviene considerato il costo degli effetti col-laterali.L’uso di TR è associato a un incrementodel costo tre volte superiore rispetto algruppo di controllo: €33.271 vs.€11.291. Con questi dati di efficacia e dicosto gli Autori stimano quindi un ICERpari a €15.370/LYG. La conclusione degli Autori è che questoICER è accettabile in un sistema sanitarioeuropeo. Il principale limite di questaVEC è che la valutazione economica vie-ne eseguita durante le prime 24 settimanedi trattamento, ragione per cui le strategiescelte dopo tale periodo non vengono pre-se in considerazione.

Lidgren, (Svezia) 2008 (Acta Oncologica)Gli stessi Autori del precedente lavoroavevano già realizzato un’ulteriore analisicon la stessa struttura della precedente,ma in questo caso specificando che TS ècostituita da docetaxel e, soprattutto, chela coorte ipotetica è composta da pazientidi 65 anni con CM metastatico.La fonte dell’efficacia clinica è un CT,15

che, a differenza di un altro relativo alCM metastatico,64 esclude dal gruppo dicontrollo le pazienti che passano a TR. Gliautori ritengono che, considerando la OSdi pazienti che passano a TR, si tendereb-be a sottostimare la reale differenza di OSfra i due gruppi e quindi a sovrastimarel’ICER. Il consumo di risorse è stato rica-vato dal CT precedentemente menziona-to.15 E’ da notare che l’utilità viene ipotiz-zata uguale per tutte le pazienti senza

prendere in considerazione lo stadio diprogressione e non viene inclusa la QoLriferita agli effetti collaterali.Oltre ai costi considerati nella precedenteVEC, è stato inserito il costo ambulato-riale dei farmaci dopo la terapia in primalinea, stimato in base a opinioni di esper-ti e calcolato come costo medio ambula-toriale di somministrazione (esclusi doce-taxel e TR). I risultati di OS dedotti dal modello sono31,2 mesi con TR e 16,6 mesi nel gruppodi controllo.Gli Autori ottengono un’ICUR pari a€52.255/QALY per la strategia 3 e€60.461/QALY per la strategia 4 con la 3;le strategie 2 e 3 sono dominate. Sono state effettuate varie analisi di sensi-bilità a una via: i risultati sono sensibili avariazioni nelle utilità, nel rischio di mor-te legata al CM, nei costi ospedalieri e am-bulatoriali. Un’analisi di sensibilità a duevie relativa alle caratteristiche di sensibi-lità e specificità del test ICH ha mostratoche queste ultime modificano solo l’ICERdella strategia 4, facendolo aumentare.Facendo riferimento al livello soglia cita-to nella precedente VEC, le strategie 3 e 4sono considerate costo-efficaci; tuttavia lastrategia di eseguire il test FISH su tutti ipazienti e somministrare TR in combina-zione a chemioterapia solo se il test FISHrisulta positivo è considerata preferibile. Infine, gli Autori fanno notare che lacoorte considerata potrebbe non essererappresentativa della popolazione svedesecon CM metastatico e i dati di costo, ri-cavati dalla contea di Stoccolma, potreb-bero non essere generalizzabili.

CONSIDERAZIONI FINALIÈ stata effettuata un’analisi critica delleVEC riguardanti il TR per il trattamentodel CM, mirata soprattutto a valutare lametodologia utilizzata e le relative criti-cità, per fornire alcune considerazioni po-tenzialmente utili al Servizio SanitarioNazionale (SSN) in merito all’opportu-nità economica (sulla base anche delle evi-denze cliniche disponibili) dell’utilizzodel farmaco. Sempre in questa logica, l’a-nalisi è stata limitata ai Paesi appartenen-ti alla UE, in quanto appartenenti a una



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realtà relativamente conosciuta per noi e,quindi, più compatibili in termini di me-todologia e ipotesi di studio. Il principale limite del nostro studio risie-de nell’adozione di un unico database bi-bliografico per l’individuazione delleVEC da analizzare. Al fine di ridurre la di-screzionalità di tale strategia, abbiamoconfrontato i risultati raggiunti con quel-li pubblicati nelle altre revisioni disponi-bili in letteratura,74,75 senza constatare di-screpanze rilevanti nell’elenco degli studitrattati per il periodo oggetto di indagine.Complessivamente, la prospettiva di ana-lisi è stata equamente suddivisa fra quelladi terzo pagante e società. In particolare,in due casi su sei in cui è stata adottataquest’ultima, che dovrebbe includere icosti indiretti, è stata considerata solo lacompartecipazione del paziente, senzaperaltro influire granché sull’esito co-munque favorevole della valutazione delfarmaco. Va inoltre segnalato che dalpunto di vista della società nell’unico stu-dio in cui è stata confrontata tale pro-spettiva con quella del terzo pagante iltrattamento con TR si è rivelato addirit-tura dominante. Nella quasi totalità dei casi gli autori han-no fatto ricorso a modelli (soprattutto diMarkov) basati su coorti ipotetiche e conun orizzonte di lungo periodo, sebbene iCT di riferimento fossero tutti di brevetermine; soltanto due studi hanno consi-derato orizzonti temporali brevi, collegatia studi clinici locali non randomizzati e ri-feriti a campioni molto esigui (inferiori a50 pazienti). Per quanto riguarda la scelta delle alterna-tive, TS è risultata spesso diversa nei varilavori; tale eterogeneità ha influito in mo-do affatto irrilevante sul risultato finale dicosto-efficacia, visti anche i differentiprezzi dei farmaci inclusi.Con riferimento ai costi unitari e alle ri-sorse consumate, al di là di limitati casi diapplicazione di dati riferiti a un contestodiverso da quello di studio, è interessantesoffermarci sull’utilizzo dei due test dia-gnostici per la mutazione del recettoreHER2 (ICH e FISH), inclusi singolar-mente o in abbinamento in più della metàdegli studi. Nei due terzi dei lavori tale co-sto è stato considerato in entrambi i grup-

pi di studio, mentre nel restante terzo so-lo per le pazienti trattate con TR, alteran-do così le stime del costo incrementale nelprimo caso, dal momento che il costo deitest non è necessariamente riconducibilealla TS. Inoltre, nei due lavori in cui ven-gono valutate diverse combinazioni di te-st prima della somministrazione di TR sievidenzia che la strategia inclusiva del te-st ICH seguito da quello FISH mostra unICER più vantaggioso rispetto a quelleche utilizzano singolarmente ICH o FI-SH, nonostante quest’ultimo sembrereb-be contribuire a miglioramenti consisten-ti nella qualità della vita. Infine, nei settelavori che hanno considerato la qualitàdella vita, cinque hanno adottato comefonte di utilità studi condotti in un paesediverso da quello di analisi, senza fornirealcuna giustificazione di tale scelta.Analizzando i risultati finali, emerge che iltrattamento con TR risulta meno costo-efficace all’aumentare dell’età delle pa-zienti in più di un terzo degli studi, no-nostante l’assenza di dati clinici in lettera-tura che mostrino differenze sostanzialinell’efficacia di TR fra gruppi di età. Diconseguenza, tale tendenza appare esclu-sivamente correlata alla inferiore aspetta-tiva di vita in età avanzata e, di conse-guenza, anche all’orizzonte temporalescelto per lo studio. Inoltre, nell’unico confronto diretto tra idue principali regimi terapeutici conte-nenti TR (vedi HERA e FinHer) è statoosservato che l’ICER è assai più favorevo-le nel caso del trattamento di durata infe-riore (FinHer), quasi a denotare l’elevatainfluenza del costo del farmaco e dei suoieffetti collaterali sul rapporto costo-effica-cia, peraltro confermata nella maggiorparte delle analisi di sensibilità degli studianalizzati. Infine, per quanto riguarda i potenziali ef-fetti collaterali cardiaci imputabili al TR,si può notare che un terzo degli studi noninclude i costi a essi associati, con eviden-te sottostima del costo incrementale delfarmaco.Confrontando i nostri risultati con quellicontenuti nelle due più recenti revisionidella letteratura economica, rispettiva-mente per lo stadio iniziale74 e metastati-co75 del CM, non abbiamo rilevato diffe-



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6 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu-ment_library/ePar_-_scientific_discussion/hu-man/000278/Wc500049816.pdf.

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8 curto a, lomuto r, Garattini l revisione delle valu-tazioni economiche sul cetuximab applicato al ccr.quaderni di farmacoeconomia 2012; 17: 8-21.

9 ufficio italiano cambi, Banca d’italia. http://uif.ban-caditalia.it/uicfeWebroot/index.jsp?whicharea=cambi&lingua=it.

BIBLIOGRAFIA

renze degne di nota nell’analisi del detta-glio dei singoli articoli.Nel primo studio, oltre a evidenziare ladurata del trattamento con TR e i costi deitest per la mutazione di HER2 quali fat-tori chiave di variazione dell’ICER, si evi-denziano alcune criticità irrisolte relativa-mente a scelta della TS, numero di pa-zienti sottoposti ai test e poi trattati,accuratezza del test e suo utilizzo nellapratica clinica locale che potrebbero alte-rare in modo significativo i risultati finalidegli studi, per lo più basati su coorti ipo-tetiche e risorse consumate desunte da CTe dalla letteratura che impediscono unavalutazione effettiva delle modalità ditrattamento nella pratica clinica dello spe-cifico contesto di studio.Nel secondo studio emergono, come ele-menti fondamentali condizionanti il rap-porto costo-efficacia, il costo dei test, il li-vello di cross-over dal braccio di controlloa quello con TR dopo la ProgressioneMetastatica (PM), la tipologia di tratta-mento dopo PM, l’inclusione dello spre-co di TR residuo e degli effetti collaterali.Peraltro, con riferimento ai tre articoli incomune con la nostra revisione, risultanoassenti le problematiche connesse al cross-over e al trattamento successivo alla PM.Molte agenzie pubbliche, internazionali enazionali, hanno prodotto rapporti di va-lutazione sul TR. In particolare, ilNational Institute for health and ClinicalExcellence (NICE), in un suo rapporto del

2002,76 afferma che, nonostante alcuneriserve circa la qualità e la robustezza del-le VE, il TR sembrerebbe costo-efficace inmonoterapia per il trattamento del CMmetastatico, mentre rimane incerto il giu-dizio finale sul trattamento combinatocon chemioterapia. Più recentemente, unnuovo rapporto del NICE77 ha invece ri-tenuto non costo-efficace il trattamentoin prima linea con TR associato a un ini-bitore dell’aromatasi (IA) rispetto al soloIA sempre per il CM metastatico. Nel ca-so di CM in stadio iniziale, infine,78 sep-pur con qualche incertezza riguardo agliesiti di lungo termine e alle diverse moda-lità di somministrazione, l’utilizzo di TRper un periodo di un anno potrebbe esse-re considerato costo-efficace in funzioneadiuvante (anti-recidivante).In conclusione, al di là della difficoltà diesprimere una valutazione complessiva sulfarmaco in questione, a causa della relati-va validità delle evidenze a tutt’oggi a di-sposizione, è possibile concludere che, no-nostante la sua provata efficacia, perman-gono alcuni dubbi sulla sua convenienzaeconomica, alla luce anche di alcune scel-te metodologiche importanti, dubbi inrealtà generalizzabili alla più ampia e di-scussa categoria delle nuove targeted thera-pies.79 In generale, viste le caratteristichedella patologia in questione, si può ragio-nevolmente ipotizzare che il rapporto co-sto-efficacia migliori per le pazienti piùgiovani e a stadi iniziali.



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Politica sanitaria

1 CESAV, centro di Economia Sanitaria“Angelo e Angela Valenti”

La nuova continuità assistenziale: tre esperienze regionali

di Alessandro Curto,1 Livio Garattini1

Abstract La presente indagine ha l’obiettivo di descrivere tre fra le più in-teressanti esperienze regionali italiane (Emilia-Romagna, Lombardia,Veneto) nell’ambito dell’assistenza primaria. La strategia di ricerca è stata ca-ratterizzata da un approccio a due fasi: 1) studio preliminare della normati-va, della letteratura e analisi delle informazioni provenienti dalle principalifonti primarie e secondarie nazionali e regionali; 2) interviste semi-struttu-rate con tre gruppi regionali di Medici di Medicina Generale (MMG) eser-citanti la professione in forma associativa. Il principale risultato che emerge, al di là del diverso stato di avanzamentodelle sperimentazioni, è il diverso approccio alle mutate esigenze di assi-stenza primaria, assai ampio e omnicomprensivo nelle Case della Salute(CdS) dell’Emilia-Romagna e nelle Aggregazioni Funzionali Territoriali(AFT) venete, focalizzato sulla gestione e presa in cura di determinate ti-pologie di pazienti cronici nei Chronic Related Group (CReG) lombardi.


MEDICO MEDICINA GENERALE(MMG)

CONTINUITà ASSISTENZIALE

CURE PRIMARIE

REGIONI


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Politica sanitaria

INTRODUZIONELe cure primarie rappresentano il primolivello attraverso il quale gli individui, lefamiglie e la collettività entrano in con-tatto con i sistemi sanitari (Dichiarazioneinternazionale di Alma Ata1 del 1978) e sicontraddistinguono fondamentalmenteper l’estensività e l’equità nell’assistenza enell’accesso alle cure, la prossimità ai luo-ghi di vita dei cittadini, l’integrazione traattività sanitaria e sociale, la valorizzazio-ne del capitale umano e sociale a disposi-zione dell’individuo, nonché la parteci-pazione della comunità locale e dei citta-dini alla programmazione dei servizi ealla valutazione delle attività e dei risulta-ti di salute.2

L’esigenza di una “modernizzazione soste-nibile” del nostro SSN a fronte della crisieconomica ne ha di fatto rivalutato l’im-portanza strategica, al fine di garantireuna più efficace presa in carico dei nuovibisogni di salute e di assistenza emergen-ti, tra i quali hanno un impatto crescentele malattie croniche collegate all’invec-chiamento della popolazione. In questadirezione sembra volersi muovere la re-cente riforma, da tempo invocata e auspi-cata, di “un’assistenza socio-sanitaria di-strettuale h24” (L. 189/2012), più cono-sciuta come “decreto Balduzzi” dal nomedell’ex ministro che l’ha proposta, che sipone come obiettivo principale la riorga-nizzazione delle cure primarie in Italia, icui sviluppi recenti regionali hanno con-tribuito a creare un sistema assai comples-so ed eterogeneo, di difficile valutazione. Gli elementi essenziali della riforma sonofondamentalmente due: 1) la distinzionetra Aggregazioni Funzionali Territoriali(AFT) monoprofessionali (di soli medici)e Unità Complesse di Cure Primarie(UCCP) multiprofessionali (includenti,ad esempio, infermieri, ostetriche, tecnicidella riabilitazione, della prevenzione e delsociale) aperte al pubblico per l’intero ar-co della giornata, nonché nei giorni prefe-stivi e festivi con idonea turnazione; 2) ladelega alle regioni di organizzare operati-vamente le UCCP in reti integrate di po-liambulatori, dotati di strumentazioni dibase e collegamento telematico con lestrutture ospedaliere, orientate alla pro-mozione e condivisione di buone prassi, in

grado di offrire soluzioni assistenziali e or-ganizzative qualitativamente elevate e al-ternative all’ospedale, ancora troppo spes-so visto dai più come l’unica struttura ingrado di risolvere i problemi di salute. In attesa di norme attuative mirate a con-cretizzare tali concetti, invero molto gene-rali, l’obiettivo della presente indagine èquello di descrivere tre fra le più differen-ti esperienze regionali italiane in materiadi assistenza primaria, che hanno di fattoanticipato i contenuti e le aspirazioni del-la riforma, con risultati però ancora diffi-cilmente valutabili. Data la vastità delconcetto di cure primarie, concentreremola nostra attenzione sull’analisi dell’assi-stenza di Medicina Generale (MG), conparticolare riferimento a continuità dellecure e approccio integrato fra i diversi li-velli di assistenza e le varie professiona-lità.3 Ai fini di agevolare la comprensioneda parte lettore, elenchiamo la lista degliacronimi presenti nel testo con le relativedescrizioni per esteso (Tabella 1).

MATERIALI E METODILa presente indagine ha l’obiettivo di de-scrivere tre fra le più avanzate esperienzeregionali italiane (Emilia-Romagna,Lombardia, Veneto) nell’ambito dell’assi-stenza primaria. La strategia di ricerca del-

Acronimi utilizzati nel testo

TABELLA 1

aft = aggregazioni funzionali territoriali

Bda = Banca dati assistito

cds = case della salute

creG = chronic related Group

cs = centro servizi

dcP = dipartimento di cure Primarie

mca = medico di continuità assistenziale

mG = medicina generale

mmG = medico di medicina Generale

mdGi = medicina di Gruppo integrata

ncP = nuclei di cure Primarie

Pai = Piano assistenziale individuale

Pdt = Percorso diagnostico terapeutico

Pls = Pediatra di libera scelta

uccP = unità complesse di cure Primarie

utaP = unità territoriali di assistenza Primaria

le informazioni disponibili si è concretiz-zata nello studio preliminare della norma-tiva e della letteratura in materia e dellasusseguente analisi dei dati provenientidalle principali fonti primarie e seconda-rie nazionali e regionali. Inoltre, allo scopo di tracciare una rappre-sentazione più esaustiva del fenomeno,sono state condotte alcune interviste se-mi-strutturate con tre gruppi di almenotre Medici di Medicina Generale (MMG)esercitanti la professione in forma associa-tiva e appartenenti ad aree geografica-mente diverse nelle tre regioni oggettodell’analisi (Emilia-Romagna, Lombardiae Veneto).Dopo un’accurata esposizione delle carat-teristiche dei tre modelli regionali sullabase di alcune variabili di riferimento,preventivamente selezionate per ridurre apochi punti essenziali l’esteso ed eteroge-neo campo d’indagine, si è proceduto aun’analisi critica degli stessi, delineando irelativi punti di forza e di debolezza dellesingole esperienze regionali, al fine di trar-ne indicazioni di più ampio raggio sullepossibili prospettive future.

RISULTATIDi seguito, è esposta in dettaglio l’analisicritica, di ciascuna delle tre esperienze re-gionali di assistenza primaria da noi sele-zionate.

Emilia RomagnaL’oramai decennale percorso di ridefini-zione dei servizi territoriali in RegioneEmilia Romagna ha portato alla costitu-zione in ogni Azienda Unità SanitariaLocale (AUSL) dei “Dipartimenti delleCure Primarie” (DCP) e alla loro articola-zione territoriale nella forma di “Nuclei diCure Primarie” (NCP), consistenti in ag-gregazioni funzionali obbligatorie e mul-tiprofessionali di MMG, PLS, infermierie assistenti sociali mirate a garantire unservizio di assistenza primaria fino a 12ore al giorno, sul modello delleAggregazioni Funzionali Territoriali(AFT) ministeriali; tali organizzazioni so-no state recentemente affiancate dalle“Case della Salute” (CdS), veri e propripresidi sanitari e sociosanitari di comples-

sità variabile, realizzati recuperando e ri-valorizzando nella maggioranza dei casistrutture e spazi già esistenti, con il dupli-ce obiettivo di assicurare, attraverso lacontiguità spaziale dei servizi e degli ope-ratori, una migliore presa in carico dei pa-zienti affetti da patologie croniche e, so-prattutto, di offrire una continuità assi-stenziale h 24 per 7 giorni su 7, anche perproblemi ambulatoriali urgenti. In base alle linee di indirizzo regionali(DGR 291/2010), la direzione della CdS,pur essendo dotata di un assetto organiz-zativo autonomo, è nella quasi totalità deicasi affidata a un dirigente medico delDCP. Da un punto di vista operativo, imedici costituitisi in medicina di gruppopossono scegliere di erogare l’assistenza aipropri pazienti direttamente presso laCdS, ma è fatta comunque salva la possi-bilità da parte del singolo di mantenereanche il proprio ambulatorio, svolgendoa turno e in modo coordinato con altricolleghi parte della propria attività pressola CdS, allo scopo di garantire in ogni ca-so l’apertura continuativa della stessa du-rante l’intero arco della giornata, even-tualmente in collaborazione con i Medicidi Continuità Assistenziale (MCA, ex“guardia medica”) nei giorni prefestivi efestivi. Alla CdS possono rivolgersi tutti i cittadi-ni dell’ambito territoriale di riferimentonegli orari in cui il proprio medico non èpresente nel proprio ambulatorio, per unproblema ambulatoriale urgente o per at-tività programmate (si pensi, ad esempio,alla somministrazione di cicli di terapia eall’esecuzione di prelievi ematici). La dimensione della CdS dipende dallecaratteristiche del territorio e dalla densitàdella popolazione presente, oltre che ov-viamente dalla complessità dei servizi of-ferti. Con riferimento a questi ultimi, sidistinguono tre tipologie principali:

piccola, una sorta di “infrastruttura fi-sica” del NCP, dotata obbligatoria-mente di ambulatorio infermieristicoe specialistico, studio dell’assistentesociale e Centro Unico Prenotazioni(CUP);media, in cui sono previsti, in aggiun-ta ai precedenti, una medicina di grup-po con almeno tre ambulatori coin-


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volti, ambulatorio pediatrico e ostetri-co e guardia medica, oltre a servizi sa-nitari quali prelievi, ecografie e vacci-nazioni;grande, comprendente oltre ai prece-denti, vari servizi sanitari, sociosanita-ri e di prevenzione, tra i quali necessa-riamente poliambulatori per anziani edisabili, consultorio, Servizi per leTossicodipendenze (SerT), assistenzadomiciliare e attività di riabilitazione edi screening.

L’ultimo rapporto sullo “Stato dell’artedelle cure primarie in Regione” (basato suquestionari inviati alle AUSL)4 ha rilevatol’esistenza di 49 CdS dichiarate funzio-nanti al 30 giugno 2012, su un totale di111 programmate (Tabella 2), anche sesolo 23 sono risultate già dotate di appo-sita pagina web di presentazione. Con ri-guardo alle tipologie dimensionali previ-ste dagli atti di indirizzo regionali, preval-gono complessivamente quelle piccole(24 su 55 pianificate) su quelle medie (11su 31 pianificate) e grandi (14 su 25 pia-nificate). Da un punto di vista di geogra-

fico, si osserva una maggiore densità diCdS nell’Area Vasta Emilia Nord(AVEN), comprendente le AUSL diPiacenza, Parma, Reggio Emilia eModena (41 CdS), rispetto all’Area VastaEmilia Centro (AVEC), comprendente leAUSL di Bologna, Ferrara e Imola (17CdS), e soprattutto all’Area VastaRomagna (AVR), comprendente le AUSLdi Forlì, Cesena, Ravenna e Rimini (sola-mente 4 CdS). In AVEN e AVR preval-gono la tipologia dimensionale piccola(rispettivamente 56% e 50%), su quellamedia (29% e 25%) e grande (15% e25%), mentre in AVEC prevale lievemen-te la tipologia dimensionale media (41%)rispetto a quelle piccola (35%) e grande(24%).

LombardiaLa sperimentazione regionale più interes-sante è costituita dal progetto CReG(Chronic Related Group), ispirato al mo-dello statunitense di chronic care model 5 edefinito come “una innovativa modalitàdi presa in carico dei pazienti che, a fron-

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Case della Salute (CdS) in Regione Emilia-Romagna

TABELLA 2

P = piccola; m = media; G = grande.

case della salute

azienda usl funzionanti Pianificate

P m G totale Web P m G totale

Piacenza - - - - 1 6 3 - 9

Parma 3 4 3 10 12 11 7 8 26

reggio emilia 9 - - 9 3 16 5 1 22

modena 2 - - 2 0 4 1 - 5

aVen 14 4 3 21 15 37 16 9 62

Bologna - 4 3 7 1 6 10 6 22

imola 1 1 - 2 1 1 1 - 2

ferrara 1 - 2 3 1 1 1 3 5

aVec 2 5 5 12 3 8 12 9 29

ravenna 2 1 2 5 - 2 1 2 5

forlì - 1 1 2 5 1 2 2 5

cesena 1 - 3 4 - 1 - 3 4

rimini 5 - - 5 - 6 - 6 12

aVr 8 2 6 16 5 10 3 7 20

totale 24 11 14 49 23 55 31 25 111

te della corresponsione anticipata di unaquota predefinita di risorse, deve garanti-re, senza soluzioni di continuità e cali dicure, tutti i servizi extraospedalieri (am-bulatoriale, protesica, farmaceutica, ospe-dalizzazione domiciliare) necessari peruna buona gestione clinico-organizzativadelle patologie croniche”.6 Il razionalepoggia essenzialmente su tre obiettiviprincipali:1. contenere la crescente spesa sanitaria

derivante da fenomeni quali l’invec-chiamento della popolazione e l’im-patto della cronicità, evitando l’aggra-vamento e/o l’acutizzazione delle pa-tologie e rafforzando l’appropriatezzae l’aderenza alle terapie (una recenteanalisi regionale7 condotta sul databa-se amministrativo regionale ha mostra-to che, nonostante i pazienti classifica-ti come “cronici” siano poco meno del30%, la quota di spesa a loro ricondu-cibile è pari al 70% del totale, di cuicirca il 4% dei malati in condizionipiù gravi consuma circa il 20% dellerisorse totali);

2. riorganizzare le cure per le malattiecroniche, al fine di ridurre la fram-mentarietà dei Percorsi DiagnosticoTerapeutici (PDT), migliorando lascarsa conoscenza dei servizi disponi-bili da parte dei cittadini e l’insuffi-ciente coinvolgimento dei MMG;

3. superare l’approccio “ospedalocentri-co” a vantaggio di un percorso di con-tinuità e integrazione delle cure, rial-locando parte delle risorse all’assisten-za primaria.

L’intera piattaforma organizzativa si fon-da su tre pilastri fondamentali: 1) la BancaDati Assistito (BDA) come sistema infor-mativo fondante per la selezione dei pa-zienti e il monitoraggio del progetto; 2) iPDT di cura differenziabili a livello terri-toriale e appositamente riordinati sullabase della stessa BDA da parte di un grup-po ristretto di medici convenzionati, peruna più appropriata presa in carico del pa-ziente; 3) un criterio di remunerazionebasato su tariffe anticipate e omnicom-prensive (in aggiunta a quota capitaria etariffe ospedaliere e riabilitative), sul mo-dello di quelle ospedaliere del DiagnosisRelated Group (DRG).8

La fase di sperimentazione, con un girod’affari stimato di circa 120 milioni di eu-ro, di durata annuale e rinnovabile peruno successivo, coinvolge 5 ASL (Milano,Milano 2, Bergamo, Como, Lecco) appo-sitamente individuate dalla DirezioneGenerale (DG) regionale.9

Le patologie croniche considerate si limi-tano a tre grandi categorie (nefropatie,bronco-pneumopatie cronico ostruttive ecardiopatie), sebbene inizialmente ne fos-sero comprese anche altre (osteoporosi epatologie neuromuscolari a maggiore li-vello di disabilità), successivamente ac-cantonate in corso d’opera per ragioni dipraticità gestionale.10

I pazienti cronici reclutabili per la speri-mentazione sono individuati senza alcunlimite di età dalla DG regionale, sulla ba-se di un algoritmo applicato alla BDA chetiene conto di due principali criteri di se-lezione (esenzione e consumi farmaceuti-ci appropriati), e vengono arruolati su ba-se spontanea dai MMG aderenti al pro-getto, tutti appartenenti a forme dimedicina associativa. La tariffazione è stimata dalla DG in basealle serie storiche regionali dei consumiper patologia al 2010, eventualmentemaggiorata di una quota che tenga contodell’adeguamento all’inflazione, e includeun elenco di patologie “prevalenti”, consi-derate singolarmente oppure in abbina-mento a un’altra patologia/comorbidità(CReG multipatologici), per un totale di155 tariffe. Per ciascun CReG multipato-logico è indicato un valore base e un valo-re standard di incremento per ciascunapatologia aggiuntiva rispetto alle dueprincipali costituenti il CReG, dal mo-mento che, stando ai dati BDA, per ognipatologia successiva alla seconda si regi-stra un aumento di costo pressoché co-stante; di converso, l’eventuale assenza delvalore standard di incremento per un’ul-teriore comorbidità ne indica l’irrilevanzastatistica della prevalenza. Gli introiti derivanti dalle tariffe sono as-segnati al netto dei consumi sanitari effet-tivi, sulla base di un contratto stipulatocon l’ASL competente, a uno o più “ge-stori dei CReG”, con bacino d’utenza mi-nimo di 200.000 assistiti, e funzione dicoordinamento tra tutti gli attori del si-

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stema. Sebbene, tali soggetti possano teo-ricamente essere un’associazione diMMG, una Organizzazione NonLucrativa di Utilità Sociale (ONLUS),una fondazione, un’Azienda Ospedaliera(AO) o addirittura un privato accreditato,in pratica i MMG (oltre a ricevere un in-centivo per ciascun paziente aderente alprogetto in fase sperimentale) godono diuna sorta di “diritto di prelazione”, seppurnon previsto originariamente, potendoessere indetta una gara pubblica solo qua-lora non vi fosse una proposta da parte diuna loro associazione.11

I gestori dei CReG, oltre all’attivazionedi un electronic patient file (EPR) persingolo paziente aggiornato e accessibi-le, che registri tutte le prestazioni sanita-rie ai fini della valutazione di aderenza alPDT (con relativi meccanismi “premipunizioni” ancora da definire) e al sin-golo Piano Assistenziale Individuale(PAI) di cura personalizzato, devono ga-rantire al contempo: 1) un “CentroServizi” (CS), aperto dalle h8 alle h20per 365 giorni all’anno, con presenza dipersonale tecnico-sanitario che riceveaggiornamenti professionali annuali cer-tificati, e di un case manager per ogni pa-ziente cronico con la supervisione di un

medico coordinatore; 2) servizi specifici(tra cui call center e centro unico preno-tazioni, gestione dei sistemi informatici,installazione, utilizzo e manutenzione diapparecchiature per la telemedicina, as-sistenza domiciliare, formazione, triageclinico e tecnico, sistema informativocon gestione degli allarmi, consegna adomicilio di farmaci e ausili, trasporto,espletamento delle pratiche burocrati-che e amministrative); 3) protocollid’intesa con altri soggetti sanitari coin-volti; 4) un sistema di valutazione dellaqualità del servizio basato su indicatoridi processo/risultato e su strumenti dicustomer satisfaction.Essendo il progetto CReG evidentemen-te molto ambizioso, ne consegue unastruttura organizzativa e una dotazionetecnologica di una certa rilevanza, moti-vo per cui i soggetti che si propongonocome gestori del CReG possono avvaler-si di società di servizi private che siano ingrado di fornire (parzialmente o integral-mente) i servizi richiesti al CS, stipulan-do appositi contratti ad hoc. Ogni gesto-re del CReG è contrattualizzato e finan-ziato dall’ASL di riferimento, sulla qualericade anche la funzione di controllo emonitoraggio dell’adeguatezza e dell’ade-

Figura 1. Gli attori e le funzioni nel progetto CReG

mmG = medici di medicina Generale; cs = centro servizi; creG = chronic related Group.

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renza ai PDT e al PAI, attraverso le infor-mazioni loro fornite dai gestori dei CReGe dal CS. Le complesse relazioni esistentitra gli attori e i meccanismi economici so-no rappresentate schematicamente inFigura 1; la Tabella 3 riassume le statisti-che della sperimentazione finora resepubbliche, in attesa della decisione sulrinnovo della stessa.

VenetoNell’Ottobre del 2011 è stata approvatala delibera di riordino delle cure prima-rie, con l’obiettivo principale di garanti-re la continuità delle cure e dell’assisten-za primaria attraverso l’istituzione di unnuovo modello funzionale di distrettosocio-sanitario fondato su AggregazioniFunzionali Territoriali (AFT), nell’am-bito delle quali opera il personale medi-co convenzionato, eventualmente riuni-to in forme associative. La regione pre-vede che la riorganizzazione andrà aregime a partire dal 2014, dopo due an-ni di sperimentazione (sotto il controllodi una commissione tecnica) e 21 milio-ni di euro di investimento iniziali, a cuiseguiranno ulteriori investimenti daprogrammare.E’ stata pianificata l’attivazione di 3 AFTper ciascuno dei 53 distretti attualmenteesistenti, per un totale quindi di 159 AFTa livello regionale. Ciascuna AULSS ha ilcompito di istituire le AFT di propria

competenza, sulla base di criteri demogra-fici (popolazione assistita ≤ 30.000 abi-tanti) e dimensionali (numero di MMG ≥15), con particolare riguardo all’accessibi-lità e alle caratteristiche morfologiche delterritorio (urbano, rurale, montano). Unavolta costituita l’AFT con atto delDirettore Generale, i singoli medici chene fanno parte designano, mediante con-sultazione avviata dall’Azienda, il medicocoordinatore che sarà poi nominato uffi-cialmente dal Direttore Generale. Dal punto di vista operativo, il nuovomodello organizzativo “raccoglierà l’ere-dità” delle 35 Unità Territoriali diAssistenza Primaria (UTAP) tuttora esi-stenti, ponendosi l’obiettivo di un pro-gressivo e completo passaggio, previa au-torizzazione della Giunta regionale, delsingolo medico e dell’associazionismosemplice e a rete (rappresentante la granparte dei MMG), a Medicine di GruppoIntegrate (MdGI), cioè multiprofessio-nali, con la presenza di personale ammi-nistrativo, infermieristico e medico spe-cialistico in grado di fornire le più sva-riate prestazioni aggiuntive e accessorie,definite con elenco non tassativo in deli-bera e stabilite sulla base di specificocontratto di esercizio stipulato conl’AULSS (Tabella 4). Le AFT potrannoessere transitoriamente anche senza sedeunica per preservare la capillarità deglistudi, al fine ultimo di garantire una ri-

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I numeri della sperimentazione CReG in Lombardia

TABELLA 3

* n° mmG coinvoltimmG = medici di medicina Generale; creG = chronic related Group; co.s. = cooperativa sociale.

asl mmG aderenti al creG Gestori del creG centro servizi

milano 65 6,6% co. s. medici milano centro telbios

milano 2 40 10,8% co. s. iniziativa medica lombarda telbios

Bergamo 240 35,0% co. s. iniziativa medica lombarda telbios

como 101 25,4% co. s. mmG creG (25*); telbios

co. s. cosma 2000 (30*); accura

co. s. Paxme Gestioni (11*); co. s. Paxme assistance

co. s. medicare (35*)

lecco 9 3,9% co. s. cosma 2000 accura

totale 455 17,0% 6 3

sposta appropriata ai bisogni di assisten-za durante l’intero arco della giornata; almedico che scelga la medicina di gruppointegrata senza sede unica viene richiestodi: 1) aderire al coordinamento degli ora-ri di apertura dei singoli studi, dedican-do parte delle 32 ore settimanali in mo-do tale che sia garantito un orario di al-meno 8 ore giornaliere, distribuite tramattino e pomeriggio per 5 giorni la set-timana e la mattina del sabato, per quan-to possibile su prenotazione (ad eccezio-ne delle urgenze); 2) impegnarsi a svol-gere la propria attività ambulatorialeanche per gli assistiti dei colleghi aderen-ti al proprio gruppo; 3) coordinarsi perl´effettuazione delle visite domiciliari.Infine, la guardia medica può collabora-re con le medicine di gruppo integrate,utilizzando 14 ore a settimana in attivitàdiurna, per la gestione delle prestazioniaggiuntive.

DISCUSSIONEÈ opportuno innanzitutto evidenziare ilimiti della seguente indagine. La selezio-ne delle tre regioni oggetto di studio, seda un lato ha tenuto conto delle princi-pali sperimentazioni innovative in attonel nostro Paese, rispondendo a un crite-rio di stretta contiguità territoriale, dal-l’altro può avere di fatto escluso altre in-teressanti esperienze (ad esempio quelladella Regione Toscana), non avendo co-munque alcuna pretesa di fornire una pa-noramica completa delle situazioni a li-vello regionale. Inoltre, trattandosi preva-lentemente di un’analisi critica dellanormativa e della documentazione uffi-ciale, è possibile che i dati in essa presen-ti possano non corrispondere al reale sta-to di attuazione nelle tre regioni analizza-te. Da qui, anche la decisione dieffettuare alcune interviste semi-struttu-rate a gruppi ristretti di MMG che, sep-

I numeri della sperimentazione in Veneto

TABELLA 4

aulss = azienda unità locale socio sanitaria; utaP = unità territoriale di assistenza Primaria; mdGi = medicina di Gruppo integrata.

azienda ulssutaP mdGi

funzionanti Programmate adesione mmG attivate

Belluno 2 17%

feltre 1 1 21%

Bassano del Grappa 2 0%

thiene 2 15% 1

arzignano 2 11% 1

Vicenza 2 7%

Pieve di soligo 2 8%

asolo 2 9%

treviso 2 2%

san donà di Piave 2 9%

Veneziana 2 1%

mirano 2 7%

chioggia 1 1 14%

Padova 15 2 14% 1

Padova 16 1 3 6%

este 3 28%

rovigo 2 14%

adria 2 16%

Verona 1 2%

legnago 1 5%

Bussolengo 1 5%

totale 35 7 8% 3

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pure non statisticamente rappresentativi,sono comunque stati selezionati tenendoconto del livello di coinvolgimento attivodegli stessi nelle attuali strategie sanitarieregionali di assistenza primaria. Il punto cruciale che emerge dall’analisidelle tre esperienze regionali è il diversoapproccio alle mutate esigenze di assi-stenza primaria, assai più ampio e omni-comprensivo nelle CdS dell’Emilia-Romagna e nelle AFT venete rispetto aiCReG lombardi, focalizzati sulla gestionee presa in cura del paziente cronico. Daciò deriva anche il diverso livello di soste-gno alle variegate forme di medicina as-sociativa, storicamente assai più sviluppa-te nelle prime due regioni, che hanno lafunzione di facilitare l’integrazione con ilresto del sistema, attraverso l’utilizzo dipiattaforme informatiche interconnesse,e favorire la crescita professionale deiMMG coinvolti attraverso il confrontoreciproco e la condivisione di buone pra-tiche cliniche, agevolando nel contempol’organizzazione di un servizio assisten-ziale continuativo durante l’arco dellagiornata; obiettivo cardine della riformaBalduzzi, rispetto al quale la disponibilitàcomplementare di un call center telefoni-co (come nel caso lombardo) sembra cor-rispondere solo parzialmente. Il livello di adesione da parte dei MMGalle nuove sperimentazioni ha evidenziatodifferenze geografiche notevoli anche al-l’interno delle stesse regioni, che sembra-no rispecchiare solo in parte una maggio-re predisposizione storica all’associazioni-smo e/o al sindacalismo di alcune realtàprovinciali. Al di là del fatto che lo statoreale di attuazione potrebbe comunquediscostarsi non poco dai dati pubblica-mente forniti, l’Emilia Romagna è l’unicaregione in cui ad oggi è prevista l’istitu-zione di una sede fisica di riferimento ingrado di aggregare realmente una molte-plicità di funzioni e personale con caratte-ristiche differenti. Coerentemente con lepolitiche regionali di riferimento, il coin-volgimento di soggetti privati sembra in-vece assai più rilevante in RegioneLombardia, dove addirittura si prefiguraun loro possibile coinvolgimento comegestori unici del CReG, mentre risultamolto più ridotto in Veneto (dove si limi-

terebbe all’eventuale fornitura di serviziaccessori) e quasi del tutto assente inEmilia Romagna.In generale, a dispetto del livello ancora li-mitato di attuazione del nuovo sistema dicontinuità assistenziale territoriale h24,va segnalato che la proposta ha avuto co-munque un successo mediatico notevolenel nostro Paese, determinato, a detta deisuoi sostenitori, da due principali ordinidi motivi: 1) l’accesso ai servizi primariappare oramai inadeguato, a fronte deisempre più lunghi orari di apertura diesercizi e centri commerciali; 2) la propo-sta potrebbe migliorare la situazione didebolezza della MG nell’assicurare una ri-sposta adeguata, sia in termini qualitativi(competenze e strumentazioni) che quan-titativi (tempi di apertura), alle esigenzedegli assistiti, che preferiscono comunquerivolgersi in condizioni di bisogno alPronto Soccorso (PS) ospedaliero, al cuiricorso improprio non possono che segui-re lunghe attese per gli utenti, disagi e dif-ficoltà nell’assistenza di pazienti a mag-giore criticità e un incremento rilevantedei costi e della pressione sul personale sa-nitario coinvolto.12

Per quanto riguarda il primo punto, pe-raltro forse il più banale, appare condivi-sibile l’opinione13 che l’idea di trasferiretout court il modello dei servizi ospedalie-ri (aperti 24 ore su 24) a quelli di assi-stenza primaria potrebbe essere poten-zialmente assai dispendiosa e fors’anchecontroproducente, dato che non si puòdare per scontato che a un maggior con-sumo di prestazioni sanitarie corrispondanecessariamente più benessere in terminidi salute. In riferimento al secondo, appare utile di-stinguere concettualmente fra risposta al-l’urgenza e presa in carico della cronicità.Oggi i cittadini si rivolgono ai PS per ot-tenere una risposta tempestiva a un pro-blema di salute che nella maggioranza deicasi non è una grave urgenza oggettiva, maspesso un’urgenza lieve o un problema dif-feribile. È chiaro che, in questo caso,l‘apertura di studi aggregati di MMG per24 ore, 7 giorni su 7 non potrà mai offrireuna risposta sufficiente a colmare tale bi-sogno, in quanto tali strutture offrono pre-valentemente assistenza di MG con dota-

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6 thomas Bodenheimer, edward H. Wagner, KevinGrumbach, improving primary care for patients with

BIBLIOGRAFIA

zioni limitate alle tecnologie di base. Allostesso modo, la presenza di alcune figurespecialistiche per alcune ore al giorno nonsarebbe comunque in grado di soddisfarein modo completo le soggettive necessitàdei cittadini che si rivolgono al PS. Si cor-re perciò il rischio di una parziale duplica-zione di strutture, senza effettivi beneficiné di salute né di risparmio. Anche limi-tando il ragionamento alla presa in caricodel paziente cronico, non è ben chiara l’u-tilità di uno studio medico aperto h24, chepotrebbe solamente finire per produrre ag-gravi di spesa sanitaria, dato che l’assisten-za al cronico è un’attività programmabileper definizione. Infine, sullo sfondo rimane irrisolta l’an-nosa questione del rapporto di tipo con-venzionale tra MMG e SSN fondato sul-la quota capitaria, che determina un’ati-picità del contratto, di fatto noncompletamente libero-professionale, manemmeno subordinato. Tale situazionegenera comportamenti potenzialmentedistorti da parte degli attori e situazionidi equilibrio sub-ottimali; ad esempio,un giovane medico neo-convenzionatopercepisce stipendi irrisori finché nonriuscirà ad avere un congruo numero dipazienti in carico. D’altro canto, il medi-co curante si trova a lavorare costante-mente “sotto la spada di Damocle” dellalibera scelta da parte dell’utente, il quale,nel momento in cui si vede negato unaprestazione (magari superflua) o un gior-no di malattia ulteriore rispetto al neces-sario, può decidere di cambiare medico, atutto danno del medico che adotta com-portamenti virtuosi e in linea con il codi-

ce deontologico. Non è forse un caso che,in un periodo di forte crisi economica co-me quello attuale e di grandi difficoltàoccupazionali anche tra i giovani medici,si incomincino a levare le prime voci didissenso14 nei confronti dell’attuale rap-porto di prestazione d’opera di tipo libe-ro-professionale, in favore di uno subor-dinato, con i relativi “onori ed oneri”, so-prattutto da quando, per accedere allaconvenzione di MG, è previsto un per-corso formativo triennale post-laurea conrelativo tirocinio ospedaliero a frequenzaobbligatoria. Concludendo, se è pur vero che è diffici-le definire a priori un unico modello or-ganizzativo valido per tutte le realtà terri-toriali (metropolitana, urbana, rurale omontana), d’altro canto è altrettanto cer-to che la differenziazione e moltiplicazio-ne (per non dire duplicazione in alcunicasi) di acronimi e soggetti con funzionidifficilmente distinguibili le une dalle al-tre disorienta l’assistito e potrebbe finireper ricondurlo, paradossalmente, ai servi-zi ospedalieri come unica certezza. Inquesto senso, un’armonizzazione com-plessiva delle politiche organizzative inmateria di cure primarie appare quantomai auspicabile, una volta raggiunto l’ac-cordo sul modello assistenziale di riferi-mento. In questa prospettiva, l’ “h247giorni/7” qualora non venga inquadratoin una riorganizzazione armonica di tuttii servizi sanitari attualmente erogati, ri-schia di rimanere un semplice slogan, sen-za creare reale valore aggiunto per i pa-zienti e con un possibile incremento dispesa per il SSN.

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chronic illness: the chronic care model Jama.2002;288(15):1909-1914. doi:10.1001/ja-ma.288.15.1909.

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8 carlo zocchetti, luca merlino, mauro agnello,donatello Bragato. una nuova proposta per la croni-cità: i creG (chronic related Group). tendenze nuo-ve 2011; (5): 377-398. doi: 10.1450/35709

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13 mola e. così l'h24 diventa realtà. sole 24 ore sanità16 aprile 2013, p. 24

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Politica sanitaria


21 - maggio 2013


1 Daniela Carati Servizio Politica del FarmacoDirezione Generale Sanità e PoliticheSociali - Regione Emilia Romagna

2 Ida FortinoStruttura Farmaceutica, Protesica eDispositivi MediciDirezione Generale Sanità - RegioneLombardia

Sostenibilità delle nuove terapie personalizzatenel cancro al colon retto

Intervista a Daniela Carati1 e Ida Fortino2

Abstract Il Cancro Colon Rettale (CCR) rappresenta uno dei tumori piùdiffusi e aggressivi. I nuovi farmaci oncologici biologici, classificati nella ca-tegoria delle terapie personalizzate, contribuiscono al miglioramento dellasopravvivenza dei pazienti affetti da tale patologia, sebbene l’attuale eviden-za clinica mostri risultati contenuti a fronte di un costo molto alto. Questasituazione pone problemi di sostenibilità della spesa farmaceutica da partedel Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Tale questione è stata affrontata nel-le interviste qui riportate, approfondendo l’eticità del rimborso di tali far-maci data la limitatezza delle risorse, la diffusione di una corretta informa-zione da parte dei medici curanti e potenziali forme di compartecipazioneda parte dei pazienti.


TERAPIE PERSONALIZZATE,

CCR,

RIMBORSABILITà


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È A VOSTRO AVVISO ETICAMENTEACCETTABILE RIMBORSARETERAPIE, COME QUELLE RIFERITEAL CANCRO COLON RETTALE(CCR), IN UNA SITUAZIONE DIRISORSE SEMPRE PIÙ SCARSE?

Daniela CaratiDa un punto di vista etico, ritengo chela decisione di rimborsabilità di tali far-maci non possa prescindere da due con-cetti chiave: “appropriatezza d’uso” e“equità di accesso alle cure”. LaRegione Emilia Romagna ha adottatodiversi strumenti e strategie inerenti illoro utilizzo, sempre nell’ottica di unamaggiore sostenibilità del SSR.Innanzitutto, esiste un ProntuarioTerapeutico vincolante e tutte le ASLdevono di conseguenza adeguarsi alleindicazioni d’uso dei farmaci approvatedalla Commissione Regionale delFarmaco. In particolare, per questa ti-pologia di carattere innovativo (reale opresunta tale), la Regione si è appog-giata a gruppi speciali di valutazionedelle terapie. In campo oncologico èstato istituito un gruppo multidiscipli-nare composto da varie figure, non so-lo clinici oncologi, ma anche medici didirezione sanitaria, farmacisti, palliati-visti e radioterapisti, oltre a un rappre-sentante delle associazioni dei pazienti,con un approccio “di insieme” al pro-blema. Le valutazioni sono state realiz-zate attraverso il metodo GRADE(Grading of RecommendationsAssessment, Development andEvaluation). Tale sistema permette diarrivare a una sintesi di raccomandazio-ni, votata da tutti i partecipanti, sui rea-li benefici clinici che questi farmacipossono apportare, al termine di unpercorso che prevede, attraverso la par-tecipazione attiva di tutti gli esperti, l’a-nalisi delle evidenze in letteratura el’apporto dell’esperienza della praticaclinica. Per quanto riguarda bevacizu-mab e cetuximab, esistono specifici do-cumenti di valutazione pubblici. Adesempio, in quello sul cetuximab la gra-dualità delle evidenze si è tradotta inraccomandazioni che hanno una valu-

tazione (di grado “positivo debole oforte” e “negativo debole o forte”) inbase ai singoli quesiti clinici, arrivandoa delineare una linea guida di indirizzoper il medico attraverso la quale, anchenel caso peggiore (negativa forte) in cuinon vi siano evidenze di un reale bene-ficio atteso (in base alla media di quel-le segnalate nella letteratura clinica),una piccola parte di pazienti (dal 5% al10% di quelli in cura) potrà comunquebeneficiare della terapia, a seconda delquadro clinico del singolo caso e dell’e-sperienza personale dell’oncologo.

Ida FortinoPer rispondere a una questione cosìspinosa provo a partire dall’osservazio-ne di ciò che sta accadendo nelle nostraRegione, dove recentemente è stato di-scusso il finanziamento relativo all’an-no 2011, i cui dati di spesa evidenzia-no una crescita assai rilevante dellacomponente ospedaliera, in particolarequella relativa ai farmaci innovativi, afronte di un calo di quella territoriale.Oggi, dunque, la vera domanda daporsi dovrebbe essere: “come renderesostenibile la spesa farmaceutica ospe-daliera?” Nel 2011, su 700 milioni dieuro di File F, la Regione Lombardia haincassato solo 5 milioni di euro daicontratti di risk e cost sharing rispettoagli 8 milioni indicati nel registro AI-FA. Di conseguenza, bisogna valutarequanto effettivamente tali strumentipossano essere considerati un sistemarealmente in grado di sostenere la spe-sa per l’innovazione; ci si dovrebbe an-che interrogare su quali possano esserele alternative da mettere in campo perrispondere alle mutate esigenze odier-ne, visto l’aggravarsi della crisi econo-mica.Regione Lombardia è di fatto una dellepoche regioni italiane che obbliga lesingole Aziende Ospedaliere (AO) arendicontare nel cosiddetto File F tuttoquanto derivi dai contratti d’esito, af-finché le risorse rimangano a disposi-zione per il finanziamento della spesafarmaceutica e dell’innovatività (l’ASL,in questo caso, svolge solo una funzio-



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ne di controllo). Personalmente, riten-go tale sistema piuttosto efficace ed ef-ficiente.Esaminando il caso specifico del CCR,il decisore pubblico non può che limi-tarsi a un’analisi tecnica della questio-ne, evidenziando come oggi siamo difronte a una sorta di “situazione pla-teau”, dal momento che i benefici intermini di sopravvivenza derivanti dainuovi e costosissimi farmaci biologiciattualmente in uso sono assai modestirispetto a quelli ottenuti in passato dafarmaci storici quali il fluorouracile.Da questo punto di vista, RegioneLombardia non può che insistere nellaricerca di nuovi strumenti per far fron-te a tale situazione, che è comunque ra-dicalmente cambiata rispetto al 2011,a causa dell’incombere della spendingreview e del prospettato ridimensiona-mento del fondo sanitario nazionaleper il 2012.

A VOSTRO AVVISO, QUALIINDICAZIONI POSSONO ESSEREDATE AI MEDICI CURANTI PERINFORMARE CORRETTAMENTEPAZIENTI E FAMILIARI IN QUESTOTIPO DI PATOLOGIE DALL’ESITOINFAUSTO? QUALE CONTRIBUTOPOTREBBERO FORNIRE, IN TALSENSO, I FAMILIARI DEI PAZIENTICHE HANNO GIÀ SPERIMENTATOQUESTO TIPO DI SITUAZIONI?

Daniela CaratiInnanzitutto, bisogna distinguere duelivelli di medici curanti: il primo, lospecialista, è solitamente inserito in unarete di professionisti altamente specia-lizzata che conosce le principali eviden-ze della letteratura, ed è anche il primoprescrittore, che identifica il caso clini-co e imposta una terapia, una volta va-lutate tutte le condizioni del paziente; ilsecondo livello è quello dei Medici diMedicina Generale (MMG), su cui ri-tengo bisognerebbe investire maggior-mente, per far sì che si sentano parte in-tegrante e attiva di un sistema saluteche non può prescindere dalla loro fi-

gura, anche e soprattutto per i pazientioncologici, come del resto è stato sot-tolineato in una recente intervista al se-gretario generale nazionale dellaFIMMG. Urge un cambio di mentalitàche riesca a far sì che il MMG trasmet-ta al suo paziente tutta la propria pro-fessionalità anche per queste patologie,contribuendo a una migliore gestionedel quadro clinico.Per quanto riguarda i familiari, pensosia molto difficile farsi trovare preparatiad affrontare la situazione di avere in ca-sa un malato affetto da questo tipo dipatologia. Credo che, a questo livello, leassociazioni dei pazienti possano faremolto, riuscendo a inserirsi in un per-corso di confronto con situazioni pre-gresse già vissute, per aiutare la famigliaa comprendere quali possano essere leesigenze reali dei malati oncologici. Inquesto modo, si potrebbe avere un ca-nale privilegiato per riuscire a sfruttaretutte le potenzialità terapeutiche di cuioggi disponiamo, anche e soprattutto intermini di terapia del dolore e cure pal-liative nella circostanza di un malatoterminale.

Ida FortinoOggi i pazienti hanno accesso, tramiteinternet, a molte più informazioni ri-spetto al passato (quando esistevano solotelevisione e stampa) anche in tema di sa-lute e terapie emergenti, spesso purtrop-po senza alcun filtro. Di fatto, bisognaprendere atto che oggi il sistema infor-mativo attuale nei confronti dei pazientinon è più solo quello istituzionale (sia es-so regionale o nazionale di AIFA) e clini-co. Oggi i pazienti richiedono persino te-rapie che non possono nemmeno defi-nirsi tali; allora il quesito da porsidovrebbe essere: “il sistema pubblico è ingrado di competere per dare una corret-ta informazione al paziente?” Regione Lombardia sta predisponendouna serie di raccomandazioni in collabo-razione con un gruppo di oncologi, cheverranno poi condivise con le associazio-ni dei pazienti. Allora viene spontaneochiedersi se quello che stiamo portandoavanti, con tutti gli sforzi del caso, sia ab-



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bastanza efficace in un sistema dovel’informazione è oramai disponibile intempo reale. Non bisogna infine dimenticare la piùampia questione dell’informazione me-dico-scientifica, in cui le ASL hanno sìil dovere di collaborare, ma viene anchespontaneo interrogarsi su quanto il si-stema industriale farmaceutico rispon-da sempre adeguatamente a questa esi-genza. Di fatto, il sistema della comuni-cazione pubblica (sia essa regionale onazionale) dovrà necessariamente evol-vere, magari anche attraverso strumenticertificati e adeguati a diverse tipologiedi pubblico, evitando che i pazienti e iloro familiari, in mancanza di chiarezza,si dirigano autonomamente verso altrefonti di informazione, non sempre vali-de e indipendenti.

SONO A VOSTRO AVVISOIPOTIZZABILI FORME DI CO-PAGAMENTO DA PARTE DEIPAZIENTI NELL’AMBITO DI QUESTETERAPIE?

Daniela CaratiParlando di terapie che abbiamo vistoessere messe in discussione dal puntodi vista sia dell’efficacia sia della costo-efficacia anche a livello internazionale,non possiamo non richiamarci al prin-cipio di universalità del nostro SSN.Questo è un “filo conduttore” chedobbiamo tenere presente. In una si-tuazione di risorse sempre più limita-te, è opportuno vengano messi sulmercato dei farmaci con criteri d’uti-lizzo più rigorosi, facilitando il percor-so d’uso più appropriato per questa ti-pologia di bene. Nel mondo dell’inno-vazione, se vi è un uso inappropriatodelle risorse, la sostenibilità del siste-ma può essere messa in crisi. RegioneEmilia Romagna è stata sempre con-traria ai ticket, sebbene sia stata obbli-gata a introdurli di recente, a seguitodell’ultima manovra governativa delLuglio 2011, senza peraltro applicare i10 euro sulle visite specialistiche e mo-dulando il resto sulla base del reddito

delle famiglie; dando quindi, in ulti-ma analisi, almeno un’apparenza diequità a questo provvedimento. Ilticket, che si configura come uno stru-mento di sostegno finanziario delSSN, non è vissuto da molte regionicome strumento di appropriatezza efondamentale per le politiche sanita-rie, come mostrato da una recente in-dagine del CEIS di Tor Vergata, che hacontattato 9 regioni (tra cui RegioneEmilia Romagna) interrogando asses-sori, direttori generali e responsabilidei servizi farmaceutici. Esistono poiesempi come quello dell’Olanda, cheapplica una franchigia annuale (220euro a famiglia). Si sta discutendo an-che di questa modalità, ma c’è chi pen-sa che tale strumento possa essere vis-suto in modo anomalo perché, oltreun certo limite, i soggetti potrebberorichiedere prestazioni e risorse illimi-tatamente. Quindi, nonostante la stra-da per una soluzione sia ancora lunga,è comunque certo che il ticket non de-ve essere uno strumento per produrreulteriori iniquità di accesso alle perso-ne o per indirizzare verso il settore pri-vato delle prestazioni che adesso sonoerogate in ambito pubblico. Il proble-ma vero è cercare di abbassare il prez-zo di questi farmaci in campo oncolo-gico, evitando di scaricare sul pazienteuna serie di responsabilità e scelte pre-se da altri, e qui ritorniamo al proble-ma della corretta informazione.

Ida FortinoLa politica sanitaria di RegioneLombardia, pur essendo da sempre ba-sata sui ticket territoriali, è stata moltocritica nei confronti dell’ultima mano-vra economica governativa del Luglio2011, adottando, a differenza di altreregioni, particolari esenzioni e riduzio-ni del livello di compartecipazione pre-visto sulla base del reddito e della tipo-logia di prestazione.In un sistema dove le prestazioni nonhanno un valore eccessivamente alto(e non è questo il caso dei nuovi far-maci biologici antitumorali), si po-trebbe discutere di applicare un ticket,


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ragionando magari in termini di gran-di aggregati, unendo il comparto far-maco a quello dei dispositivi medici,cercando di capire quanto di tale spe-sa possa essere effettivamente sostenu-ta dall’assistito, e quanto, invece, deb-ba comunque rimanere a carico delSSN. Ricordiamoci che ancora oggi, alivello nazionale, abbiamo alcune pre-stazioni a carico forse fin troppo este-se. Escludendo il comparto farmaco, sipensi ad esempio a esigenze particola-ri, quali l’alimentazione per celiaci, to-talmente a carico SSN; scelta solo par-zialmente giustificabile dal maggiorcosto che tali pazienti devono sostene-

re per l’acquisto di generi di prima ne-cessità. Nel caso dell’oncologia, discutere diticket diventa difficile da un punto divista etico, sollevando problematicheche potrebbero divenire facilmenteoggetto di dibattito politico. Un sog-getto affetto da una patologia, sia essacronica o oncologica, non accettereb-be mai un discorso del genere. Concludendo, sarebbe doveroso aprireuna discussione per rivedere in manie-ra complessiva gli attuali LivelliEssenziali di Assistenza (LEA), indivi-duando quelli realmente essenziali esostenibili da parte del SSN.


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INVIO E PREPARAZIONE DEI MANOSCRITTI

i manoscritti devono essere impostati come segue:a. Prima pagina con il titolo del manoscritto, nome degli autori e loro affiliazione, seguito da

un abstract in lingua italiana (massimo 200 parole) e da tre parole chiave.b. testo dell’articolo indicativamente suddiviso in:

-introduzione-materiali e metodi-risultati-discussione-conclusioni-eventuali ringraziamenti-Bibliografia

c. tabelle (ognuna numerata e compresa di didascalia stampata su una pagina distinta)d. figure (ognuna numerata e stampata su una pagina distinta)

le pagine dei manoscritti devono essere numerate. nel testo devono comparire i riferimenti atutte le tabelle e figure con numerazione progressiva (in numeri arabi) secondo l’ordine di com-parsa nel testo stesso.

i termini in lingua straniera (eccettuati quelli di uso comune) devono essere scritti in corsivo. non devono comparire note a pie’ di pagina.

BIBLIOGRAFIA

Citazioni nel testo: identificare i riferimenti nel testo, nelle tabelle e nelle legende con un nu-mero arabo progressivo in apice, scritto dopo l’eventuale punteggiatura. le eventuali citazionibibliografiche presenti soltanto in tabelle, grafici, ecc. devono seguire la numerazione progres-siva secondo l’ordine di comparsa delle tabelle nel testo.

Voci bibliografiche: devono essere elencate nell’ordine numerico di comparsa nel testo, pos-sibilmente inserite in automatico come “note di chiusura”. inoltre, se gli autori sono tre o me-no, devono essere indicati tutti; se sono più di tre, se ne devono indicare due, aggiungendo etal. dopo il secondo autore. le iniziali dei nomi non devono essere puntate.

Alcuni esempi Articoli da riviste:Garattini l, tediosi f. l’ossigenoterapia domiciliare in cinque Paesi europei:un’analisi comparativa. mecosan 2000; 35:137-148.

Libri o monografie:libro standard: drummond mf, o’Brien B et al. methods for the economicevaluation of Health care Programme. oxford: oxford university Press, 1997.

Capitoli di libri:arcangeli l, france G. la logica del nuovo sistema di remunerazione dell’as-sistenza ospedaliera. in: falcitelli n, langiano t, editors. “Politiche innovativenel ssn: i primi dieci anni dei drg in italia”. Bologna: il mulino, 2004.

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QF numero 21 - maggio 2013

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