PROGETTO AISP

STUDIO SULLA SUSCETTIBILITA’GENETICA AL CANCRO DEL PANCREAS

Silvano PresciuttiniCentro di Genetica Statistica

Dip. Patologia Sperimentale – Università di Pisa

II Congresso AIFEG - Chieti 19-20 Novembre 2003

Presentazione dello studio

Nel 2002 il gruppo di Pisa dell’AISP (prof. Franco Nel 2002 il gruppo di Pisa dell’AISP (prof. Franco Mosca, Chirurgia Generale e Sperimentale) ha Mosca, Chirurgia Generale e Sperimentale) ha presentato un progetto di studio per la presentato un progetto di studio per la realizzazione di uno Studio Nazionale sui Tumori realizzazione di uno Studio Nazionale sui Tumori Familiari del PancreasFamiliari del Pancreas

Si è costituita una commissione, inizialmente Si è costituita una commissione, inizialmente tricentrica, per iniziativa di clinici di Pisa, Milano tricentrica, per iniziativa di clinici di Pisa, Milano (San Raffaele) e Verona (San Raffaele) e Verona

Scopo del progetto

Documentare il fenomeno “tumore del pancreas familiare” Documentare il fenomeno “tumore del pancreas familiare” in in ItaliaItalia attraverso la raccolta degli alberi genealogiciattraverso la raccolta degli alberi genealogici dei dei casi incidenticasi incidenti

Determinare i Determinare i rischi empirici di cancrorischi empirici di cancro (del pancreas e di (del pancreas e di altre sedi) per i parenti dei pazienti affettialtre sedi) per i parenti dei pazienti affetti

Determinare le aggregazioni di tumori specifiche di tali Determinare le aggregazioni di tumori specifiche di tali famiglie e l’incidenza di famiglie e l’incidenza di sindromi ereditarie notesindromi ereditarie note (HNPCC, HBC, FM)(HNPCC, HBC, FM)

Effettuare Effettuare analisi della segregazioneanalisi della segregazione per determinare i per determinare i modi di una trasmissione genetica specificamodi di una trasmissione genetica specifica

Identificare famiglie eleggibili Identificare famiglie eleggibili all’analisi di linkageall’analisi di linkage per per identificare eventuali geni di suscettibilitàidentificare eventuali geni di suscettibilità

Raccolta dati e campioni biologici

E’ stata approntata una scheda di raccolta dei dati di E’ stata approntata una scheda di raccolta dei dati di familiarità tumorale dei probandi con cancro del pancreasfamiliarità tumorale dei probandi con cancro del pancreas

Per ciascun caso incidente di carcinoma duttale viene Per ciascun caso incidente di carcinoma duttale viene raccolto l’albero genealogico e un campione di sangueraccolto l’albero genealogico e un campione di sangue

In caso di familiarità positiva si prelevano i campioni dei In caso di familiarità positiva si prelevano i campioni dei familiarifamiliari

Le schede vengono archiviate nel database centrale dello Le schede vengono archiviate nel database centrale dello studio (“Progeny 5”)studio (“Progeny 5”)

I campioni ematici vengono conservati in ciascun centro e I campioni ematici vengono conservati in ciascun centro e inviati al laboratorio competente per analisi specificheinviati al laboratorio competente per analisi specifiche

CONSISTENZA ATTUALE DEL DATABASE(probandi)

Adenocarcinomi duttali1 129Altra istologia2 24Serie storica3 6Altri cancri4 12Pancreatiti 7_________________________________Totale 178

1Adenocarcinomi duttali (casi consecutivi raccolti dall’inizio dello studio prospettico)

2Tumori neuroendocrini (10), mucinosi (4), benigni (10)3Casi raccolti retrospettivamente4Tumori del coledoco (3), duodeno (1), polmone(1),

rene (1), ampolla di vater (3), colon (2), mammella(1)

Familiarità di ca pancreas(I e II grado)

Familiare affetto Età (probando-familiare) N

Padre 56-82, 57-?,55-73, 82-?, 60-54 5Madre 61-71 1Frat/Sor 69-70, 64-64, 69-75, 64-?, 68-47 5Zii paterni 64-78, 80-90 2Cugini materni 60-66 1Due frat zio materno 61-59-70-? 1Frat + madre 57-62-75 1

Totale 16 (12.4% )

Familiarità I grado 13 (10% )

Aggregazione familiareper Ca Pancreas (I grado)

No parenti affetti Osservato Atteso Chisq0 116 114.4 0.0211 11 14.1 0.6932 2 0.4 5.609

Totale 129 129.0 6.323P = 0.012

Un recente studio di segregazione

Klein et al. Klein et al. Evidence for a Major Gene Influencing Risk Evidence for a Major Gene Influencing Risk of Pancreatic Cancerof Pancreatic Cancer.. Genet. Epidemiol.Genet. Epidemiol. 2323:133–149 :133–149 (2002)(2002)

““We performed complex segregation analysis on 287 families We performed complex segregation analysis on 287 families ascertained through an index case diagnosed with pancreatic ascertained through an index case diagnosed with pancreatic cancer (…). This analysis found evidence supporting the role of a cancer (…). This analysis found evidence supporting the role of a rare major gene influencing risk of pancreatic cancer”rare major gene influencing risk of pancreatic cancer”

Analisi di mutazioni germinali in BRCA2: uno studio recente

Hahn Hahn et alet al. . BRCA2 germline mutations in familial pancreatic BRCA2 germline mutations in familial pancreatic carcinoma.carcinoma. J Natl Cancer Inst.J Natl Cancer Inst. 2003 Feb 5;95(3):214-21. 2003 Feb 5;95(3):214-21.

““We identified 26 European families in which at least two first-degree We identified 26 European families in which at least two first-degree relatives had a histologically confirmed diagnosis of pancreatic ductal relatives had a histologically confirmed diagnosis of pancreatic ductal adenocarcinoma. We sequenced genomic DNA adenocarcinoma. We sequenced genomic DNA (...)(...) to identify germline to identify germline mutations in BRCA2. Three (12%, exact 95% confidence interval [CI] = 2% mutations in BRCA2. Three (12%, exact 95% confidence interval [CI] = 2% to 30%) families carried germline frameshift mutations in the BRCA2 gene to 30%) families carried germline frameshift mutations in the BRCA2 gene that are predicted to result in a truncated BRCA2 proteinthat are predicted to result in a truncated BRCA2 protein””

Famiglie analizzate per mutazioni

germinali in BRCA2

Le seguenti 11 famiglie sono state selezionate per analisi Le seguenti 11 famiglie sono state selezionate per analisi di sequenza del gene BRCA2 di sequenza del gene BRCA2

Famiglia Probando Storia familiareMAZ13 br+pa69 sib:leu; parent:pa74GRA23 pa55 sib:parot30; parent:pa73AME23 pa56 parent:pa82; g-parent:head96SOR112 pa56 avunc:br60RUB13 pa60 parent:pa54BART33 pa64 avunc:br45; avunc:pa78; g-parent:larinxLES13 pa65 sib:throat59; parent:br49DAL82 pa66 parent:pa+melSAL53 pa68 sib:pa47; parent:lu83ARI53 pa74 sib:br49+64; g-parent:pharinx58+lung80MEO63 pa82 parent:br52; parent:pa

Risultati dell’analisi mutazionale

Sono state individuate due mutazioni missenso non Sono state individuate due mutazioni missenso non precedentemente descritte:precedentemente descritte:

11/17/03

64pan 64

100 78

H-N

bre 45 pan 78

11/17/03

65pan 65

49bre 49

74

67 59H-N 59

BAR33: A1725G

LES13: S1558R

Pedigree candidabili all’analisi di linkage

09/15/03

62pan 61

66

34 32

57 75

34 27

70pan 70

7069 59pan 59

6859

pan

Pisa24-26 Aprile 2004

www.pancreascancer2004.org