Linee Guida 2020 Pancreas - AIOM

Linee guida CARCINOMA DEL

PANCREAS ESOCRINO

Edizione 2020 Aggiornata a ottobre 2020

In collaborazione con

CARCINOMA DEL PANCREAS ESOCRINO LINEE GUIDA 2020

2

Coordinatore Michele Reni Oncologia Medica - IRCCS S. Raffaele – Milano

Segretario Nicola Silvestris DIMO - Università degli studi di Bari – Bari Oncologia Medica –IRCCS Istituto Tumori “Giovanni Paolo II” – Bari

Estensori Alessandro Bittoni Oncologia Medica - A.O. Univ. Umberto I-Salesi – Ancona

Oronzo Brunetti Oncologia Medica –IRCCS Istituto Tumori “Giovanni Paolo II” – Bari

Ivana Cataldo Anatomia Patologica –Ospedale Ca’ Foncello di Treviso

Domenico Corsi UOC Oncologia Fatebenefratelli Isola Tiberina – Roma

Stefano Crippa Chirurgia Pancreatica - Univ. Vita e Salute - Ospedale San Raffaele – Milano

Mirko D'Onofrio Istituto di Radiologia - Policlinico GB Rossi - Università di Verona – Verona

Michele Fiore Radioterapia Oncologica - Università Campus Bio-Medico – Roma

Elisa Giommoni Oncologia Medica - A.O.U. Careggi - Firenze

Michele Milella Oncologia Medica– Universitàdegli studi di Verona–Verona

Raffaele Pezzilli Apparato Digerente - Azienda ospedaliero-universitaria Policlinico S.Orsola-Malpighi – Bologna

Enrico Vasile Oncologia Universitaria–Azienda Ospedaliero-Universitaria di Pisa–Pisa

Revisori Vincenzo Valentini AIRO Radioterapia Oncologica- Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS – Roma (RM)

Gianpaolo Balzano AISP Chirurgia Pancreatica -Università Vita e Salute - Istituto Scientifico Ospedale S. Raffaele IRCCS – Milano

Elisabetta Buscarini AIGO Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva – Ospedale Maggiore - ASST Crema

Ferdinando De Vita Oncologia Medica - Università degli Studi della Campania “L. Vanvitelli”

Massimo Di Maio

Dipartimento di Oncologia, Università di Torino - AO Ordine Mauriziano, Torino

Daniela Grosso Infermiera Divisione di Oncologia Medica – I.O.V. Istituto Oncologico Veneto, Padova

Salvatore Parisi Radioterapia - Ospedale Casa Sollievo Sofferenza - S. Giovanni Rotondo (FG)

Isabella Frigerio SICO Chirurgia Pancreatica - Ospedale P. Pederzoli Peschiera del Garda (VE)

Giampaolo Tortora Oncologia Medica - Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS – Roma (RM)

Giuseppe Zamboni SIAPEC Patologia e Diagnostica - Policlinico G.B. Rossi - Università – Verona

Gruppo Metodologico

Michela Cinquini Istituto di Ricerche farmacologiche Mario Negri IRCCS – valutazione e sintesi delle evidenze

Ivan Moschetti Istituto di Ricerche farmacologiche Mario Negri IRCCS – valutazione e sintesi delle evidenze

Veronica Andrea Fittipaldo

Istituto di Ricerche farmacologiche Mario Negri IRCCS – ricerca bibliografica


3

Come leggere le raccomandazioni *

Le raccomandazioni cliniche fondamentali vengono presentate in tabelle e vengono corredate dalla

qualità delle prove a supporto e dalla forza della raccomandazione

La riga d’intestazione della tabella è arancione, sianel caso di applicazione dell’intero processo

formale del metodo GRADE (v. capitolo specifico), sia nel caso in cui la sola valutazione della

qualità delle prove sia stata prodotta secondo le dimensioni suggerite dal metodo GRADE.

Qualità Globale delle

prove (1) Raccomandazione clinica (3) Forza della raccomandazione (2)

ALTA

I pazienti con tumore pN+ oppure sottoposti a intervento resettivo senza adeguata linfoadenectomia (<D2) o anche R1 devono essere sottoposti a radiochemioterapia adiuvante (68,73)

Positiva forte

(1) Qualità globale delle prove: PRECEDE LA RACCOMANDAZIONE

Per raccomandazioni prodotte dal 2016, infatti, la tabella delle raccomandazioni si avvicina a

quella derivante da tutto il processo formale GRADE (ALTA, MODERATA, BASSA, MOLTO

BASSA).

(2) LA FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE CLINICA

La forza della raccomandazione clinica viene graduata in base all’importanza clinica, su 4 livelli:

Forza della

raccomandazione clinica

Terminologia Significato

Positiva Forte

“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’intervento xxx dovrebbe essere preso inconsiderazione come opzione terapeutica di prima intenzione”

L’intervento in esame dovrebbe essere considerato come prima opzione terapeutica (evidenza che i benefici sono prevalenti sui danni)

Positiva Debole

“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’intervento xxx può essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione, in alternativa a yyy”

L’intervento in esame può essere considerato come opzione di prima intenzione, consapevoli dell’esistenza di alternative ugualmente proponibili (incertezza riguardo alla prevalenza dei benefici sui danni)

Negativa Debole

“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’intervento xxx non dovrebbe essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione, in alternativa a yyy”

L’intervento in esame non dovrebbe essere considerato come opzione di prima intenzione; esso potrebbe comunque essere suscettibile di impiego in casi altamente selezionati e previa completa condivisione con il paziente (incertezza riguardo alla prevalenza dei danni sui benefici)

Negativa Forte “Nei pazienti con (criteri di L’intervento in esame non deve essere in


4

selezione) l’intervento xxx non deve essere preso inconsiderazione come opzione terapeutica di prima intenzione”

alcun caso preso in considerazione (evidenza che i danni sono prevalenti sui benefici)

(3) LA RACCOMANDAZIONE CLINICA Deve esprimere l’importanza clinica di un intervento/procedura. Dovrebbe essere formulata sulla

base del P.I.C.O.* del quesito (popolazione, intervento, confronto, outcome). In alcuni casi può

contenere delle specifiche per i sottogruppi, indicate con il simbolo √.

QUESITI AFFRONTATI CON APPROCCIO FORMALE GRADE Le raccomandazioni scaturite dall’applicazione di tutto il processo formale GRADE sono strutturate

come nell’esempio sottostante.

CONFLITTO DI INTERESSE Come da Manuale Metodologico LG AIOM 2019, i membri del panel si astengono dalla votazione

della forza della raccomandazione quando fanno parte dell’authorship di uno o più lavori

considerati per la raccomandazione.

QUESITO xx: ……………….

RACCOMANDAZIONE:

Forza della raccomandazione: Motivazioni/Commenti al bilancio Beneficio/Danno:

Sono state rilevate le seguenti limitazioni:

Conclusioni per motivare il bilancio beneficio/danno:

Votazione forza raccomandazione Votazione bilancio Beneficio/Danno

Positiva forte

Positiva debole

Negativa debole

Negativa forte Favorevole Incerto Sfavorevole

Implicazioni per le ricerche future: Qualità globale dell’evidenza La qualità delle prove è stata giudicata ……. per i seguenti motivi: Qualità globale delle prove: …….


5

Nelle tabelle riassuntive delle raccomandazioni viene espressamente indicato il potenziale conflitto

di interesse per ciascuna raccomandazione (vedi esempio sottostante)

Qualità Globale delle prove Raccomandazione clinica Forza della

raccomandazione

MODERATA

In pazienti con melanoma in stadio IIIA (con metastasi al linfonodo sentinella di almeno 1 mm), IIIB, IIIC o IIID con mutazione BRAF V600 una terapia adiuvante con dabrafenib + trametinib dovrebbe essere presa in considerazione come prima opzione terapeutica

Positiva forte

COI: Astenuti per possibili conflitti di interesse: Dr. XX, Dr. YY

* La descrizione completa della metodologia applicata alle LG AIOM e la modalità di formulazione del quesito clinico sono reperibili sul sito www.aiom.it. GRADE= Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Le informazioni complete relative al processo GRADE (quando applicato) e le appendici con il flow della selezione dei lavori pertinenti sono riportate alla fine del documento.


6

Scopo e obiettivi della Linea Guida Le finalità delle Linee Guida AIOM sono:

1. Migliorare e standardizzare “la pratica clinica”

2. Offrire al paziente sull’intero territorio nazionale la possibilità della “migliore cura”

3. Garantire un riferimento basato sull’evidenza per le istituzioni nazionali e regionali, per gli organismi

regolatori ed i “payers”.

Attualmente le Linee Guida AIOM sono rivolte solo all’utilizzo medico, ma non ristretto al solo ambito

oncologico. Sono disponibili da aprile 2015 nel sito di AIOM Fondazione opuscoli informativi per i pazienti,

redatti dai singoli Gruppi di Lavoro delle Linee Guida, in attesa di produrre anche Linee Guida formali

rivolte ai pazienti.

All’interno del testo, nella sezione di appartenenza, vengono riportati i quesiti clinici, ai quali la Linea Guida

intende rispondere, formulati secondo l’acronimo PICO.

Per i quesiti NON sviluppati con l’intero processo GRADE, ma per i quali solo la certezza delle prove è stata

valutata secondo metodo GRADE, la forza della raccomandazione si basa su un consenso informale tra i

membri del panel.

La presente Linea Guida, come membro revisore esterno, ha un rappresentante dei pazienti, Per i quesiti

affrontati con l’intero processo GRADE viene cercata ad hoc la letteratura riguardante i valori e preferenze

dei pazienti. Qualora tale letteratura fosse assente, il panel esprime la sua opinione.

Le Linee Guida AIOM del Carcinoma del Pancreas hanno lo scopo di formulare le raccomandazioni per

quanto riguarda: la diagnosi del carcinoma pancreatico; il trattamento multimodale chirurgico

neoadiuvante/adiuvante della malattia iniziale resecabile, borderline resectable e localmente avanzata; il

trattamento della malattia avanzata e la palliazione chirurgica; la stadiazione e il follow-up.

Le principali aree di incertezza vengono approfondite o valutate con metodologia GRADE. La popolazione

cui si rivolge è rappresentata da soggetti con sospetto clinico o con diagnosi di carcinoma pancreatico senza

distinzione di sesso o altre condizioni cliniche. Tuttavia, per la valutazione di rilevanti condizioni cliniche (es

età e comorbidità) si rimanda al giudizio del clinico che ha in cura il soggetto.


7

Indice 1. Figure ......................................................................................................... 8

2. Epidemiologia, fattori di rischio e predisposizione genetica ......................17

3. Diagnosi ...................................................................................................19

4. Classificazione e stadiazione ....................................................................25

5. Incidentalomi pancreatici ..........................................................................34

6. Trattamento chirurgico della malattia localizzata .......................................38

7. Terapia adiuvante .....................................................................................51

8. Terapia neoadiuvante nei pazienti con malattia resecabile .......................59

9. Terapia della malattia localmente avanzata potenzialmente resecabile ......

(borderline resectable) ..............................................................................62

10. Terapia della malattia localmente avanzata ............................................66

11. Terapia della malattia sistemica ..............................................................71

12.Terapia di seconda linea ..........................................................................77

13.Trattamenti palliativi nella malattia localmente avanzata e metastatica ....84

14. Complicanze tromboemboliche ...............................................................91

15. Le cure simultanee nel paziente affetto da tumore del pancreas ............95

16. Follow Up ................................................................................................98

Appendice 1: Tabelle GRADE: evidence profile e evidence to decision framework (solo per quesiti affrontati con l’approccio GRADE) Appendice 2: Strategia di ricerca e PRISMA Flow di selezione degli studi Appendice 3: Manuale metodologico AIOM: LINEE GUIDA AIOM 2019. Finalità e caratteristiche.Metodologia applicata alle linee guida AIOM. Appendice 4: Conflitti di Interesse


8

1. Figure

FIG

UR

A 2

PRES

ENTA

ZIO

NECL

INIC

AW

ORK

UP

Sosp

etto

clin

ico d

i ca

rcin

oma

panc

reat

ico o

ev

iden

za s

trum

enta

le d

i di

lata

zione

del

le v

ie b

iliari

e/o

dotto

pan

crea

tico

a Il te

am m

ultid

iscip

linar

e do

vreb

be c

ompr

ende

re l’

onco

logo

med

ico, i

l rad

iolo

go, i

l rad

iolo

go

inte

rven

tista

, il r

adio

tera

pist

a l’e

ndos

copi

sta,

il c

hiru

rgo

ed il

pato

logo

b TC

mul

tislic

e (p

refe

ribilm

ente

alm

eno

64 fi

le d

i det

etto

ri), c

on s

ezio

ni <

3 m

m

Ec

ogra

fia a

ddom

e

TAC

add

ome

mul

tislic

eco

n m

dcb

o R

MN

add

ome

con

mdc

TA

C to

race

mul

tislic

e

Evid

enza

st

rum

enta

le d

i ne

opla

sia

panc

reat

ica

Asse

nza

di

met

asta

si

Pres

enza

di

met

asta

si

Te

am m

ultid

iscip

linar

ea

Ec

oend

osco

pia

Con

ferm

a cit

o/ist

olog

ica

sul s

ito m

etas

tatic

o (le

sione

più

facil

men

te

acce

ssib

ile)

med

iant

e bi

opsia

Trat

tam

ento

de

lla m

alat

tia

met

asta

tica

(FIG

UR

A 7)

Figu

ra 1

: Dia

gnos

i e S

tadi

azio

ne


9

Tipi

zzaz

ione

ci

to/s

tolo

gica

(v

alut

azio

ne c

hiru

rgia

pa

lliativ

a)

FIG

UR

A 4

Mal

attia

re

seca

bile

a La

conf

erm

a ci

to-is

tolo

gica

pre

oper

ator

ia

non

è in

disp

ensa

bile

in c

aso

di fo

rte

sosp

etto

clin

ico

e st

rum

enta

le d

i mal

igni

tà

Lapa

roto

mia

/La

paro

scop

ia m

inin

vasi

vaa

Res

ezio

ne

chiru

rgic

a

Pres

enza

di

met

asta

si

Trat

tam

ento

adi

uvan

te

Tipi

zzaz

ione

ci

to/s

tolo

gica

(v

alut

azio

ne

chiru

rgia

pal

liativ

a)

Trat

tam

ento

de

lla m

alat

tia

met

asta

tica

(FIG

UR

A 7)

Figu

ra 2

: Mal

attia

rese

cabi

le

FIG

UR

A 5/

6Lo

calm

ente

av

anza

ta

PEXG

(3 c

icli)

pr

eope

rato

rio d

opo

acce

rtam

ento

bi

optic

o

Res

ezio

ne

chiru

rgic

aPE

XG (3

cic

li)

post

oper

ator

io


10

Figu

ra 3

: Mal

attia

Bor

derli

ne R

esec

tabl

e

Mal

attia

“bor

derlin

e

rese

ctab

le”

Bi

opsi

a pr

eope

rato

ria, s

e po

ssib

ile in

co

rso

di e

coen

dosc

opia

Po

sizio

nare

ste

ntbi

liare

end

osco

pico

se

itter

oTr

atta

men

to n

eoad

iuva

nte

Ris

tadi

azio

ne

CA

19.9

TC

tora

ce-a

ddom

e co

n m

dc

TC-P

ET co

n 18

FDG

Lapa

rosc

opia

dia

gnos

tica

in c

asi s

elez

iona

ti (s

ospe

tto d

i mal

attia

met

asta

tica)

Prog

ress

ione

di m

alat

tia

Mal

attia

loca

lmen

te a

vanz

ata

M

alat

tia m

etas

tatic

a

Dow

nsta

ging

a

mal

attia

rese

cabi

le

Pers

isten

za m

alat

tia

“bor

derlin

e re

sect

able

”

Esclu

sione

de

finitiv

a da

lla

rese

zione

ch

irurg

ica

Lapa

roto

mia

es

plor

ativa

Se fa

llimen

to p

allia

zione

endo

scop

ica it

tero

, pos

izion

are

dren

aggi

o bi

liare

tran

sepa

tico


11

Figu

ra 4

: Ter

apia

Adi

uvan

te

Nes

suna

evi

denz

a st

rum

enta

le d

i mal

attia

in

reci

diva

o m

etas

tatic

a do

po c

hiru

rgia

R0/

R1

D

osag

gio

CA1

9.9

Va

luta

zion

e st

rum

enta

le

con

TAC

tora

ce-a

ddom

e co

n m

dc

Valu

tazi

one

PS

m

FOLF

IRIN

OX

(paz

ient

i FIT

)

Com

bina

zione

ge

mci

tabi

naco

n ca

peci

tabi

naain

ass

enza

di c

ontro

indi

cazi

oni

M

onoc

hem

iote

rapi

aaco

n•

gem

cita

bina

per 6

mes

i•

5FU

/leuc

ovor

inpe

r sei

m

esi

•C

apec

itabi

nape

r 6 m

esi

Tali

tera

pie

potre

bber

o es

sere

seg

uite

da

tratta

men

to

com

bina

to C

T/R

T in

ca

si s

elez

iona

ti

FOLL

OW

-UP

Es

ame

clin

ico

D

osag

gio

dei m

arca

tori

TC

tora

ce-a

ddom

e-pe

lvi o

gni 6

mes

ipe

r i p

rimi 3

ann

i

a Ipa

zien

tich

eha

nno

ricev

uto

chem

iote

rapi

ao

chem

iora

diot

erap

iain

neoa

diuv

ante

sono

cand

idat

iaric

ever

eun

tratta

men

toad

iuva

nte

dopo

chiru

rgia

.


12

Figu

ra 5

: Ter

apia

del

la M

alat

tia B

orde

rline

Res

ecta

ble

Mal

attia

bor

derli

ne re

sect

able

STAD

IO

TRAT

TAM

ENTO

FOLL

OW

-UP

Chem

iote

rapi

a si

stem

ica

(Fig

. 7)

Es

ame

clin

ico

Do

sagg

io d

ei m

arca

tori

TC

/RM

N og

ni 3

-4 m

esi

a La

dura

ta d

ella

tera

pia

può

esse

re d

ecis

a su

bas

e in

divi

dual

e te

nend

o co

nto

della

vol

ontà

del

paz

ient

e, d

el s

uo P

S, d

ella

fina

lità

del t

ratta

men

to, d

ella

toss

icità

e d

ella

risp

osta

oss

erva

ta fi

no a

nes

suna

risp

osta

o p

er u

n m

assi

mo

di 6

mes

i

In p

rese

nza

di

prog

ress

ione

a

dist

anza

, ve

di F

IGUR

A 7

In p

rese

nza

di ri

spos

ta

o m

alat

tia s

tabi

le:

Chi

rurg

ia

+/-C

T +/

-RT

In p

rese

nza

di

prog

ress

ione

loca

le:

CT/

RT

conc

omita

nte

+/-

CT


13

Figu

ra 6

: Ter

apia

del

la M

alat

tia L

ocal

men

te A

vanz

ata

PS E

COG

< 2

PS

ECO

G <

2

Asse

nza

di m

etas

tasi

Valu

tare

trat

tam

ento

co

mbi

nato

CT/

RT

Valu

tare

chi

rurg

iaIn

cas

o di

dow

nsta

ging

PS E

COG

> 2

G

emci

tabi

na

BSCCh

emio

tera

pia

sist

emic

a co

me

nella

m

attia

sist

emic

a(F

ig. 7

)

TRAT

TAM

ENTO


14

Figu

ra 7

: Ter

apia

Mal

attia

Met

asta

tica

Mal

attia

met

asta

tica

non

pre

tratta

ta

STAD

IOTR

ATTA

MEN

TO

Che

mio

tera

pia

sist

emic

a a

FOLF

IRIN

OX

Gem

cita

bina

+ N

ab-p

aclit

axel

PAXG

PEXG

Gem

cita

bina

(per

KPS

50-

70)

Mal

attia

in P

D

dopo

pre

cede

nte

tera

pia

Tera

pia

sist

emic

a co

n ag

ente

si

ngol

o o

com

bina

zion

ein

ba

se a

l PS

ed a

l tra

ttam

ento

pr

eced

ente

FO

LFO

X

Gem

cita

bina

Fl

uoro

pirim

idin

a

Folfi

ri

a La

dura

ta d

ella

tera

pia

può

esse

re d

ecis

a su

bas

e in

divi

dual

e te

nend

o co

nto

della

vol

ontà

del

paz

ient

e, d

el s

uo P

S, d

ella

fina

lità

del t

ratta

men

to, d

ella

to

ssic

ità e

del

la ri

spos

ta o

sser

vata

fino

a n

essu

na ri

spos

ta o

per

un

mas

sim

o di

6 m

esi


15

Figu

ra 8

a: O

stru

zion

e Bi

liare

nel

la M

alat

tia R

esec

abile

o B

orde

rline

Res

ecta

ble

Ost

ruzio

ne b

iliare

in

mal

attia

res

ecab

ile o

“b

orde

rline

res

ecta

ble”

Lapa

roto

mia

es

plor

ativa

N

o co

lang

ite

Bilir

ubin

a<10

mg/

dL

Indi

cazio

ne a

tra

ttam

ento

ne

oadi

uvan

te

Indi

cazio

ne a

re

sezio

ne

C

olan

gite

Bi

lirub

ina>

15 m

g/dL

Posiz

iona

men

to d

i st

ent b

iliare

a

Mal

attia

non

rese

cabi

le

Mal

attia

loca

lmen

te

avan

zata

M

alat

tia m

etas

tatic

a

Bypa

ss b

iliare

±by

pass

ga

stric

o (d

eriva

tiva

gast

rica

prof

ilatti

ca)

Posiz

iona

men

to

di s

tent

bilia

re

met

allic

o*

Rist

adia

zion

e do

po tr

atta

men

to

neoa

diuv

ante

Mal

attia

res

ecab

ile o

pe

rsist

enza

mal

attia

“b

orde

rline

rese

ctab

le”

Prog

ress

ione

di m

alat

tia

Mal

attia

loca

lmen

te

avan

zata

M

alat

tia m

etas

tatic

aPr

esen

za d

i os

truzio

ne

gast

rica

Asse

nza

di

ostru

zione

ga

stric

a

Valu

tare

byp

ass

bilia

re e

by

pass

gas

trico

(dup

lice

deriv

ativ

a bi

liodi

gest

iva)

a Il

posiz

iona

men

to d

ello

ste

nt b

iliare

vie

ne e

segu

ito p

er v

ia e

ndos

copi

ca. I

n ca

so d

i fal

limen

to o

se

vi so

no c

ontro

indi

cazio

ni

all’e

ndos

copi

a vie

ne c

onsid

erat

o il

dren

aggi

o bi

liare

tran

sepa

tico

perc

utan

eo

Res

ezio

ne p

ancr

eatic

a


16

Figu

ra 8

b: O

stru

zion

e Bi

liare

nel

la M

alat

tia A

vanz

ata

Asse

nza

di

ostru

zione

ga

stro

duod

enal

e

Ba

sso

perfo

rman

ce s

tatu

s

Aspe

ttativ

a <

3 m

esi

M

alat

tia m

ultim

etas

tatic

a (c

arcin

osi

perit

onea

le)

Pres

enza

di

ostru

zione

ga

stro

duod

enal

e

a Il p

osizi

onam

ento

del

lo s

tent

bilia

re v

iene

ese

guito

per

via

end

osco

pica

. In

caso

di f

allim

ento

o s

e vi

sono

con

troin

dica

zioni

al

l’end

osco

pia

viene

con

sider

ato

il dr

enag

gio

bilia

re tr

anse

patic

o pe

rcut

aneo

Ost

ruzio

ne b

iliare

in

mal

attia

met

asta

tica

o lo

calm

ente

ava

nzat

a

Bu

one

cond

izion

i clin

iche

As

petta

tiva

> 3

mes

i

Con

sider

a pr

otes

i duo

dena

le e

/o

PEG

con

“bes

t sup

porti

ve c

are”

Bypa

ss g

astri

co e

bilia

re(d

uplic

e de

rivat

iva

bilio

-dig

estiv

a)

Posiz

iona

men

to d

i ste

nt b

iliare

m

etal

licoa

Com

pars

a di

os

truzio

ne g

astri

ca


17

2. Epidemiologia, fattori di rischio e predisposizione genetica Nel 2019 sono attesi in Italia circa 13500 nuovi casi di carcinoma del pancreas, circa il 3% di tutti i nuovi

casi di tumore, secondo le ultime stime AIRTUM (Associazione Italiana dei Registri Tumori) (1).

L’andamento temporale dell’incidenza di questa neoplasia è in crescita significativa tra gli uomini. Netto

anche per questa malattia il gradiente Nord-Sud: rispetto all’Italia Settentrionale il Centro mostra livelli di

incidenza pari a –20% nei maschi e a –12% nelle femmine, il Sud pari a –29% e –24% rispettivamente. Per

quanto concerne la mortalità, il carcinoma pancreatico rappresenta la quarta causa di morte nel sesso

femminile (7%) e la sesta nel sesso maschile (5%). Nelle età centrali della vita occupa il quarto posto tra i

maschi (7%) e tra le femmine (7%). Il carcinoma del pancreas resta una delle neoplasie a prognosi più

infausta con una sopravvivenza a 5 anni dell’8.1%. La sopravvivenza a 10 anni è pari al 3%.

Il fumo di sigaretta rappresenta il fattore di rischio più chiaramente associato all’insorgenza del cancro del

pancreas. I fumatori presentano un rischio di incidenza da doppio a triplo rispetto ai non fumatori; ben

documentata, inoltre, è la diminuzione del rischio in rapporto alla cessazione del fumo (2). La proporzione di

carcinoma pancreatico attribuibile al fumo è dell’ordine del 20-30% nei maschi e del 10% nelle femmine.

Tra gli altri fattori di rischio chiamati in causa troviamo fattori dietetici ed abitudini di vita. In particolare,

l’obesità, la ridotta attività fisica, l’alto consumo di grassi saturi e la scarsa assunzione di verdure e frutta

fresca sono correlati a un più alto rischio di sviluppare un carcinoma del pancreas. (3;4) Presente, anche se

meno marcata, l’associazione con il consumo di alcool. Tra le patologie d’organo che possono predisporre

allo sviluppo del carcinoma pancreatico troviamo la pancreatite cronica che si associa ad un rischio fino a 10

volte più elevato rispetto alla popolazione generale così come il diabete mellito (1.5-2 volte) e la pregressa

gastrectomia (3-5 volte) (5).

Per quanto riguarda i fattori predisponenti genetici, fino al 10% dei pazienti con tumori pancreatici

evidenziano una storia familiare. In alcuni casi è possibile spiegare questa familiarità nel contesto di

sindromi note quali la sindrome di Peutz-Jeghers (rischio aumentato di oltre100 volte), (6) la “sindrome

familiare con nevi atipici multipli e melanoma” (20-30 volte), (7) la mutazione germline del gene BRCA-2

(3-10 volte), (8) la pancreatite ereditaria (10 volte) (9) e la sindrome di Lynch.


18

Bibliografia 1. I numeri del cancro in Italia 2019. AIOM-AIRTUM-Fondazione AIOM. Pancreas esocrino. Available from:

https://www.aiom.it/wp-content/uploads/2019/09/2019_Numeri_Cancro-operatori-web.pdf 2. International Agency for Research on Cancer. IARC Monographs in the evaluation of the carcinogenic risk to

humans. Vol. 83: Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC, Lyon, France, 2004. 3. World Cancer Research Fund, American Institute for Cancer Research (eds). Food, nutrition, physical activity and

the prevention of cancer: a global perspective. Second Expert Report. AICR, Washington DC, 2007. 4. Arslan AA, HelzlsouerKJ, Kooperberg C, et al. Anthropometric measures, body mass index and pancreatic cancer:

a pooled analysis from the Pancreatic Cancer Cohort Consortium (PanScan). Arch Intern Med 2010;170:791-802. 5. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND (eds). WHO classification of tumours of the digestive system (4th

edition). WHO-IARC, Lyon, 2010. 6. Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome.

Gastroenterology 2000;119:1447-53. 7. Lynch HT, Fusaro RM. Pancreatic cancer and the familial atypical multiple mole melanoma (FAMMM) syndrome.

Pancreas 1991;6:127-31. 8. Liede A, Karlan BY, Narod SA. Cancer risk for male carriers of germiline mutations in BRCA1 or BRCA2: a

review of the literature. J Clin Oncol. 2004;22:735-42. 9. Lowenfels AB, Maisonneuve P, Dimagno EP, et al. Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic cancer.

International Hereditary Pancreatitis Study Group. J Natl Cancer Inst. 1997;89:442-6.

http://www.registri-tumori.it/PDF/AIOM2016/I_numeri_del_cancro_2016.pdf


19

3. Diagnosi Quesito 1: Nei pazienti con sospetto clinico e radiologico di adenocarcinoma duttale la diagnosi (istologica o citologica) preoperatoria è sempre indicata o deve essere considerata in assenza di chiari segni radiologici di malignità e nei pazienti inoperabili? Il gruppo di studio internazionale per la chirurgia pancreatica nel 2014 (1) ha evidenziato che in casi con

imaging radiologico fortemente sospetto per malignità operati senza diagnosi istologica preoperatoria, il

riscontro di neoplasia benigna su pezzo operatorio dopo resezione chirurgica si attesta tra il 5 e il 13%,

mentre una diagnosi istologica di cancro è stata riportata nel 5-9% dei pazienti operati per pancreatite

cronica.Il gruppo di studio della società europea per gli ultrasuoni in medicina e biologia (EFSUMB) nel

2015 ha promulgato delle linee guida sull'utilizzo delle procedure interventistiche eco-guidate dove, per il

pancreas, viene ribadita la necessità di una conferma istopatologica nei casi con imaging dubbio e nei

pazienti inoperabili, candidabili o meno a trattamento neoadiuvante. La diagnosi citologica o istologica può

essere ottenuta con varie metodiche tra loro equivalenti, a seconda dell'indicazione e dei protocolli locali.

Una combinazione di tecniche può essere utilizzata per migliorare l'accuratezza diagnostica(2). Tuttavia,

bisogna considerare che sebbene la specificità della diagnosi preoperatoria (citologica o istologica), con le

varie metodiche, sia molto elevata, la sensibilità è spesso bassa e per una quota di pazienti una diagnosi di

cancro non può essere esclusa se non con un intervento chirurgico.

Qualità Globale

delle prove Raccomandazione clinica Forza della raccomandazione

*

Nei pazienti con sospetto clinico e radiologico di adenocarcinoma duttale la diagnosi (istologica o citologica) preoperatoria dovrebbe essere presa in considerazione in assenza di chiari segni di malignità e nei pazienti non candidabili a chirurgia.

Positiva forte

COI: Nessun conflitto dichiarato *Opinione espressa dal panel


20

Quesito 2: Nei pazienti con sospetto di adenocarcinoma pancreatico o affetti da massa pancreatica sospetta per adenocarcinoma, la TC è indicata rispetto alla RMN addome per la diagnosi differenziale e la stadiazione?

La Tomografia Computerizzata (TC) diagnostica l’adenocarcinoma duttale con sensibilità e specificità

dal70% fino al 100% (3-9) quindi è sempre indicata nel sospetto di tumore pancreatico.

Tuttavia il 27% degli adenocarcinomi pancreatici con dimensione inferiore a 2 centimetri sono isodensi in

TC quindi non direttamente identificabili (10). I segni secondari sono presenti in una percentuale

statisticamente differente in relazione alle dimensioni tumorali se inferiori o superiori ai 2 centimetri. La

identificabilità degli adenocarcinomi pancreatici è risultata superiore per la Risonanza Magnetica (RM)

rispetto alla TC (11). Nei tumori di piccole dimensioni le sequenze per lo studio della diffusione in RM

possono giocare un ruolo nella identificazione lesionale e dovrebbero essere sempre incluse nel protocollo di

studio (11). Choi TW et al riportano come la sensibilità della RM nella identificazione diretta

dell’adenocarcinoma di piccole dimensioni sia statisticamente superiore a quella della TC (12). Va inoltre

riportato che in presenza di lesione solida identificata ecograficamente non vi sia differenza statisticamente

significativa nella caratterizzazione dell’adenocarcinoma duttale del pancreas tra CEUS e TC (13). Quanto

riportato orienterebbe la gestione della lesione focale solida del pancreas in base alle dimensioni se

identificata ecograficamente. Cioè a dire in presenza di masse pancreatiche di piccole dimensioni, la

esecuzione immediata della CEUS in caso di lesione identificata ecograficamente per una pronta

caratterizzazione, e quindi la prosecuzione delle indagini con esame RM è da preferire alla TC. In presenza

di masse pancreatiche di grosse dimensioni la TC rimane l’esame di riferimento.

Uno studio di Granata et al ha comparato RMN, TC e tecnica ecografica con e senza contrasto su 35 pazienti

affetti da metastasi epatiche: tutte le lesioni erano evidenziate alla RMN, pertanto in questo studio la RMN

ha ottenuto la migliore performance diagnostica. I limiti di questa esperienza risiedono nella sua natura

retrospettiva, nel numero limitato di pazienti e nella non omogeneità della popolazione in studio, che

comprendeva pazienti affetti da vari tumori del tratto gastroenterico, e non solo carcinomi pancreatici (14).

Una revisione sistematica condotta nel 2013 ha comparato la CEUS conla RMN con mdc in pazienti affetti

da lesioni focali epatiche non caratterizzate dall’imaging ecografico su dati derivanti da 22 studi. Non sono

state identificate differenze nella performance delle due tecniche nella identificazione di metastasi epatiche


21

(15). Nella fase di stadiazione sia della malattia resecabile che avanzata è raccomandabile estendere la TC

anche al torace, per la possibile presenza di micronoduli polmonari non rilevabili alla radiografia standard, in

alcuni casi (5%) anche in assenza di metastasi addominali (16).

La Risonanza Magnetica è riportato essere superiore alla TC per la identificazione delle metastasi epatiche

(17). In particolare, l’impatto della RM dopo la stadiazione TC incide significativamente sulla stadiazione

epatica (18-19).

Limiti: distribuzione delle metodiche in termini di presenza ed accuratezza per quanto riguarda CEUS ed

RM. Conseguentemente resta consolidato il ruolo della TC.

Bilancio beneficio/danno: nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico potenzialmente resecabile la

Risonanza Magnetica con sequenze dedicate allo studio della diffusione (DWI) migliora significativamente

la performance diagnostica nella caratterizzazione delle lesioni focali epatiche specie se di piccole

dimensioni (≤ 1 cm) identificate alla TC come indetermitate o sospette, migliorando la stadiazione epatica

(17).


raccomandazione

MODERATA

Nei pazienti affetti da neoformazione solida pancreatica sospetta per adenocarcinoma, l’esecuzione di una TC multislice torace ed addome dovrebbe essere considerata come esame di prima scelta per la diagnosi differenziale e la stadiazione. Nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico potenzialmente resecabile la Risonanza Magnetica migliora la stadiazione epatica (9-10;17).

Positiva forte

COI:Nessun conflitto dichiarato Quesito 3: Nei pazienti affetti da massa pancreatica sospetta per adenocarcinoma localmente avanzata la TC multislice è raccomandabile rispetto alla RMN per una corretta definizione di non resecabilità locoregionale? La TC presenta un valore predittivo positivo di non resecabilitàche varia tra l’89% e il 100% mentre il valore

predittivo positivo di resecabilità scende al 45%-79% (20-21).

In una metanalisi su studi che comparavano 5 metodiche di imaging (TC, RMN, Angiografia, PET, EUS)

utilizzate nelle masse pancreatiche sospette, è stata valutata l’accuratezza della diagnosi e la definizione di

resecabilità, includendo parametri come il T, N, M e l’invasione vascolare. L’analisi, con conferme in


22

letteratura, suggeriscecon evidenza moderata che la TC e la RM hanno simile sensibilità e specificità per

definire l’invasione vascolare (11;22). L’accuratezza dell’imaging risulta inferiore nella ristadiazione post-

chemioterapia, e soprattutto la variabilità interosservatore risulta incrementata (23). I criteri predittivi di

invasione vascolare basati sul contatto della neoplasia a livello locoregionale non risulterebbero più affidabili

dopo terapia neoadiuvante (24).

Limiti: la presenza di stent metallici nelle masse cefalopancreatiche può dare artefatti riducendo la

accuratezza in termini di definizione dell’immagine. La ristadiazione TC post chemioterapia presenta

documentata riduzione dell’accuratezza diagnostica.

Bilancio beneficio/danno: la presenza di endoprotesi biliare può dare artefatti anche in corso di esame RM,

inoltre anche la ristadiazione RM a livello locoregionale presenta riduzione ell’accuratezza diagnostica.

Quindi consolidato il ruolo della TC.

Qualità Globale


MODERATA

Nei pazienti affetti da massa pancreatica sospetta l’esecuzione di una TC addome dovrebbe essere considerata come opzione di prima scelta per la definizione di non resecabilità (11;22).

Positiva forte

COI: Nessun conflitto dichiarato


23

Quesito 4: Nei pazienti affetti da eteroplasia pancreatica non metastatica con infiltrazione vascolare alla TC, la EUS è utile per la conferma della invasione vascolare ai fini della resecabilità? Yang et al hanno valutato un totale di 1554 pazienti da 30 studi, di cui solo 9 comparavano EUS con la TC

direttamente. La pooled analysis ha evidenziato una sensibilità di EUS e TC di 72 % (95 % CI 67-77 %) e

63 % (95 % CI 58-67 %) rispettivamente, con una specificità dell’89 % (95 % CI 86-92 %) vs 92 % (95 %

CI 90-94 %). Nell’analisi, che includeva solo gli studi di confronto diretto, la TC aveva minore sensibilità

48 % (95 % CI 0.40-0.56), vs 69 % (95 % CI 0.61-0.77) rispetto all’EUS. La EUS dimostra una migliore

definizione dell’invasione vascolare (22).

Li et al hanno eseguito una metanalisi (726 pazienti) per definire la accuratezza diagnostica di EUS nella

stadiazione linfonodale e vascolare di pazienti affetti da tumore pancreatico in sede. I risultati ottenuti in fase

preoperatoria venivano comparati con il risultato ottenuto alla stadiazione intraoperatoria o sull’analisi

istopatologica definitiva dell’intervento resettivo. La sensibilità e la specificità di EUS sono state 0.72 e 0.90

per definire stadi T1-T2 e 0.90 e 0.72 per la definizione di stadi T3 e T4. Globalmente, la sensibilità e la

specificità sono state 0.62 e 0.74 per la stadiazione linfonodale (N+ vs N-) e 0.87 e 0.92 per la invasione

vascolare. Gli autori concludono che EUS abbia un’accuratezza diagnostica importante per quanto riguarda

la descrizione di una eventuale invasione vascolare, e quindi per la definizione di resecabilità (23).

Limiti: Un limite dell’esame EUS può essere individuato nella distribuzione delle metodiche in termini di

accuratezza.

Bilancio beneficio/danno: nei chiari quadri di non resecabilità locoregionale con evidente infiltrazione

massiva degli assi vascolari peripancreatici la TC è sufficiente in quanto accurata nel giudizio di non

resecabilità. La documentata elevata risoluzione spaziale della EUS nel giudizio di rapporti vascolari ne può

giustificare l’mpiego nei casi di resecabilità dubbia.


raccomandazione

MODERATA

Nei pazienti affetti da eteroplasia pancreatica non metastatica e con dubbia resecabilità alla TC la EUS può essere eseguita per una valutazione più accurata dell’eventuale coinvolgimento vascolare (22-23).

Positiva debole

COI: Nessun conflitto dichiarato Bibliografia


24

1. Asbun HJ, Conlon K, Fernandez-Cruz L, et al. When to perform a pancreatoduodenectomy in the absence of

positive histology? A consensus statement by the International Study Group of Pancreatic Surgery. Surgery 2014;155(5):887-92.

2. Dietrich CF, Lorentzen T, Appelbaum L, et al. .EFSUMB Guidelines on Interventional Ultrasound (INVUS), Part III – Abdominal treatment procedures. Ultraschall Med. 2016;37(1):27-45.

3. Bronstein YL, Loyer EM, Kaur H, et al.Detection of small pancreatic tumors with multiphasic helical CT. AJR Am J Roentgenol. 2004;182:619–23;

4. DeWitt J, Devereaux B, Chriswell M, et al.Comparison of endoscopic ultrasonography and multidetector computed tomography for detecting and staging pancreatic cancer. Ann Intern Med. 2004;141:753-63.

5. Fusari M, Maurea S, Imbriaco M, et al. Comparison between multislice CT and MR imaging in the diagnostic evaluation of patients with pancreatic masses. Radiol Med.2010;115:453-66.

6. Legmann P, Vignaux O, Dousset B, et al.Pancreatic tumors: comparison of dual-phase helical CT and endoscopic sonography. AJR Am J Roentgenol.1998;170:1315-22.

7. Agarwal B, Abu-Hamda E, Molke KL, et al.Endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration and multidetector spiral CT in the diagnosis of pancreatic cancer. Am J Gastroenterol.2004;99:844-50.

8. Baum U, Lell M, Nomayr A, et al. Multiplanar spiral CT in the diagnosis of pancreatic tumors. Radiologe 1999;39(11):958–64.

9. Schima W, Ba-Ssalamah A, Kolblinger C, et al. Pancreatic adenocarcinoma. Eur Radiol. 2007;17(3):638-49. 10. Yoon SH, Lee JM, Cho JYet al. Small (≤ 20 mm) pancreatic adenocarcinomas: analysis of enhancement patterns

and secondary signs with multiphasic multidetector CT.Radiology 2011;259(2):442-52. 11. Park HS, Lee JM, Choi HK, et al. Preoperative evaluation ofpancreatic cancer: comparison of gadolinium-

enhanced dynamic MRI with MRcholangiopancreatography versus MDCT. J Magn Reson Imaging. 2009;30(3):586-95.

12. Choi TW, Lee JM, Kim JH, et al. Comparison of multidetector CT and gadobutrol-enhanced MR imaging for evaluation of small, solid pancreatic lesions. Korean J Radiol. 2016;17(4):509-21.

13. D'Onofrio M, Crosara S, Signorini M, et al. Comparison between CT and CEUS in the diagnosis of pancreaticadenocarcinoma. Ultraschall Med. 2013;34(4):377-81.

14. Granata V, Fusco R, Catalano O, et al Diagnostic accuracy of magnetic resonance, computed tomography and contrast enhanced ultrasound in radiological multimodality assessment of peribiliary liver metastases. PLoS One. 2017;12(6):e0179951.

15. Westwood M, Joore M, Grutters J, et al. Contrast-enhanced ultrasound using SonoVue® (sulphur hexafluoride microbubbles) compared with contrast-enhanced computed tomography and contrast-enhanced magnetic resonance imaging for the characterisation of focal liver lesions and detection of liver metastases: a systematic review and cost-effectiveness analysis.Health Technol Assess. 2013;17(16):1-243.

16. Seufferlein T, Bachet JB, Van Cutsem E, et al.Pancreatic adenocarcinoma: ESMO-ESDO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;S7:33-40.

17. Jeon SK, Lee JM, Joo I, et al.Magnetic resonance with diffusion-weighted imaging improves assessment of focalliver lesions in patients with potentially resectable pancreatic cancer on CT.Eur Radiol. 2018;28(8):3484-93.

18. Marion-Audibert AM, Vullierme MP, Ronot M, et al. Routine MRI With DWI sequences to detect liver metastases in patients with potentially resectable pancreatic ductal carcinoma and normal liver CT: A prospective multicenter study. AJR Am J Roentgenol. 2018;2011(5):W217-25.

19. Kim HJ, Park MS, Lee JY, et al. Incremental role of pancreatic magnetic resonance imaging after staging computed tomography to evaluate patients with pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Res Treat. 2019;51(1):24-33. Wong JC, Lu DS. Staging of pancreatic adenocarcinoma by imaging studies. ClinGastroenterolHepatol. 2008;6:1301-8.

20. Al-Hawary MM, Francis IR, Chari ST, et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma radiology reporting template:consensus statement of the society of abdominal radiology and the American pancreatic association. Gastroenterology. 2014;146(1):291-304.

21. Treadwell JR, Zafar HM, Mitchell MD, et al. Imaging tests for the diagnosis and staging of pancreatic adenocarcinoma: A meta-analysis. Pancreas. 2016;45(6):789-95.

22. Yang R, Lu M, Qian X, et al. Diagnostic accuracy of EUS and CT of vascular invasion in pancreatic cancer: a systematic review. J Cancer Res ClinOncol. 2014;140(12):2077-86.

23. Beleù A, Calabrese A, Rizzo G, et al. Preoperative imaging evaluation after downstaging of pancreatic ductal adenocarcinoma: A multi-center study. Cancers (Basel). 2019;25;11(2): E267.

24. Zins M, Matos C, Cassinotto C. Pancreatic adenocarcinoma staging in the era of preoperative chemotherapy and radiation therapy. Radiology. 2018;287(2):374-90. Li JH, He R, Li YM, et al. Endoscopic ultrasonography for tumor node staging and vascular invasion in pancreatic cancer: a meta-analysis.Dig Surg. 2014;31(4-5):297-305.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Granata%20V%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28632786

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Fusco%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28632786

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Catalano%20O%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28632786

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28632786


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Westwood%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23611316

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Joore%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23611316

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Grutters%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23611316


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Treadwell%20JR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26745859

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zafar%20HM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26745859

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mitchell%20MD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26745859



25

4. Classificazione e stadiazione Quesito 5: Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale sottoposti a resezione chirurgica è raccomandato l’utilizzo di un protocollo standardizzato per il campionamento e il report diagnostico? In uno studio osservazionale di popolazione pubblicato nel 2009 da Westgaard A. et al, sono stati per la

prima volta comparati gli effetti sulla stima della sopravvivenza per ogni singolo parametro riportato in un

report istopatologico standardizzato vs. un report istopatologico non-standardizzato, su un campione di 506

duodenocefalopancreasectomie per adenocarcinoma del pancreas, della via biliare distale, dell’ampolla di

Vater e del duodeno. Sono stati comparati i dati ottenuti dai report istopatologici di un singolo centro (n=

113) in cui veniva applicato un protocollo interno per il report diagnostico verso quelli ottenuti da 24

differenti centri (n=393), in quanto nel periodo dello studio non esistevano in Norvegia linee guida e

protocolli nazionali. Lo studio ha confermato che un report non-standardizzato determina una sottostima

dello stato linfonodale e del coinvolgimento dei margini di resezione, riconosciuti in letteratura come fattori

prognostici indipendenti per il carcinoma del pancreas. Inoltre si è dimostrato che un report non-

standardizzato implica una incompleta/insufficiente valutazione di tutti i fattori istopatologici (i.e.

dimensioni del tumore, presenza di invasione vascolo-linfatica e/o perineurale, coinvolgimento degli organi e

strutture vicine, indicazione del pTNM) ad eccezione del grado di differenziazione della neoplasia. Una

possibile limitazione del presente studio è data dal fatto che l’analisi ha preso in considerazione solo i

parametri istopatologici e non le tecniche e modalità di campionamento dei pezzi operatori che comunque

influenzano il report diagnostico finale (1).

Un altro studio osservazionale retrospettivo di coorte, pubblicato da Katz 2011 ha esaminato i dati di

arruolamento di 80 pazienti trattati nell’ACOSOG (American College of Surgeons Oncology Group) Z5031

trial, sottoposti a resezione pancreatica. Gli obiettivi dello studio erano: 1. identificare e valutare possibili

fonti di variabilità nelle tecniche chirurgiche e nel metodo istopatologico tra i pazienti con carcinoma del

pancreas resecabile, prima dell’arruolamento in trial multicentrici per la valutazione dell’efficacia della

chemioterapia adiuvante post-operatoria; 2. esaminare la completezza della documentazione relativa ai report

chirurgici e istopatologici dei pazienti. Il report istopatologico soddisfaceva i criteri riportati dal CAP

(College of American Pathologists) sia per il campionamento che per la diagnosi solo nel 34% dei casi. Lo

studio in esame ha messo in evidenza la mancanza di riproducibilità e di standardizzazione sia nell’approccio


26

chirurgico che nell’analisi istopatologia in assenza di un protocollo standardizzato di campionamento e

report (2).

Limiti: Entrambi gli studi sono retrospettivi e hanno incluso casi in un range temporale ampio, con

variabilità delle tecniche di campionamento.

Bilancio beneficio/danno: la variabilità nel campionamento e quindi nella successiva interpretazione dei

parametri istologici influenza pesantemente il peso prognostico di ciascun parametro istopatologico e quindi

anche i risultati degli studi clinici che ne derivano, pertanto l'utilizzo di un report diagnostico standardizzato

è indispensabile per garantire l'oggettività dell'analisi dei dati e quindi dei risultati.

Qualità Globale


MODERATA

Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale sottoposti a resezione chirurgica dovrebbe essere preso in considerazione l’utilizzo di un protocollo standardizzato per il campionamento e il report diagnostico (1-2).

Positiva Forte

COI: Nessun conflitto dichiarato Quesito 6:Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale sottoposti a resezione chirurgica un numero di linfonodi <12 può essere considerato adeguato ai fini stadiativi? La presenza di metastasi linfonodali è associata ad una prognosi sfavorevole, pertanto è importante

identificare e analizzare quanti più linfonodi locoregionali possibili.

Lo studio retrospettivo di Schwarz 2006, ha analizzato una coorte di 20631 pazienti, i cui dati erano

disponibili all’interno del SEER-database, con diagnosi di carcinoma esocrino del pancreas, classificati sec.

TNM 6° ed., sottoposti a resezione chirurgica, non metastatici e senza infiltrazione dell’arteria mesenterica

superiore (non T4) con almeno 1 linfonodo esaminato. Sono stati inclusi nell’analisi pazienti sottoposti a

chemio o radioterapia neoadiuvante o con dati chirurgici incompleti, purchè questi ultimi fossero

estrapolabili dai dati disponibili (tipicamente dal report istopatologico). E’ stata analizzata la relazione

esistente tra numero di linfonodi esaminati e outcome nell’intera coorte, nei gruppi N0 ed N1 e in 4

sottogruppi specifici (T1/2N0, T3N0, T1/2N1 e T3N1). L’endpoint primario è stato fissato nella

sopravvivenza generale. Al fine di identificare il numero ottimale di linfonodi, è stata comparata la

sopravvivenza per tutti gli stadi al crescere del numero di linfonodi (range 3-26). Una migliore

sopravvivenza è stata riportata all’analisi multivariata sempre in favore dei gruppi con numero di linfonodi


27

maggiore. Il numero di linfonodi negativo (95% CI, 0.97-0.99; p<0.0001) e il numero totale di linfonodi

asportati hanno dimostrato lo stesso livello di significatività. Inoltre la sopravvivenza migliore è sempre stata

rilevata nei gruppi con numero maggiore di linfonodi esaminati. La differenza di sopravvivenza maggiore è

stata osservata per l’intera coorte per un valore di cut-off di 11 linfonodi, sebbene la sopravvivenza migliore

è stata raggiunta nel gruppo con un numero di linfonodi superiore a 16 (rispettivamente 11-15 linfonodi per

gli N0 e 14-19 per gli N1). Gli autori concludono che, tenendo conto anche dei limiti chirurgici legati a

dissezioni linfonodali ampie, almeno 15 linfonodi totali, o circa 10 linfonodi negativi, dovrebbero essere

presenti in un pezzo operatorio per definire una chirurgia ad intento curativo e stratificare in modo più

accurato la sopravvivenza dei pazienti (3).

Limiti: i limiti dello studio sono la sua retrospettività e l'assenza di una standardizzazione del report

diagnostico. Inoltre il numero di linfonodi aveva un range di variabilità molto ampio (3-26 linfonodi).

Lo studio pubblicato successivamente da Tomlinson 2007 ha analizzato una coorte di 3505 pazienti,

provenienti dal SEER-database, sottoposti a pancreasectomia per adenocarcinoma del pancreas, di cui 1150

pazienti classificati come N0 e 584 come N1a (un singolo linfonodo positivo). L’obiettivo dello studio era

quello di determinare il numero ottimale di linfonodi necessari per stadiare accuratamente i pazienti N0;

l’end-point primario era la sopravvivenza generale. Gli autori hanno rilevato che un numero di 15 linfonodi è

risultato un importante fattore prognostico indipendente sia all’analisi univariata (log-rank chi2 = 14.49) che

multivariata (hazard ratio, 0.63; 95% CI, 0.49-0.80; P < .0001) e che pertanto rappresenta il cut-off ottimale

per definire la categoria degli N0 dal momento che per incrementi del numero di linfonodi si sono rilevati

soltanto incrementi marginali e non significativi della sopravvivenza.

Limiti: i limiti dello studio sono la sua retrospettività con un range temporale di raccolta dei dati molto

ampio (1988-2002) in cui si sono succedute metodiche chirurgiche e di analisi istopatologica differenti;

inoltre la mediana del numero di linfonodi riportato nel database è 7 (range 1-54) e solo nel 19% dei casi gli

autori hanno riportano pazienti con ≥15 linfonodi (4).


28

Bilancio beneficio/danno: dai risultati degli studi sopra descritti emerge che sebbene il numero di 15

linfonodi sia il cut-off ottimale per definire una chirurgia ad intento curativo e garantire un’accurata

stadiazione linfonodale, tale numero risulta raggiungibile in una piccola percentuale di casi (4) . Pertanto, il

cut-off di 12 linfonodi riportato da Schwarz (3), rappresenta un valore soglia che definisce una differenza di

sopravvivenza statisticamente significativa, più facilmente raggiungibile nell’analisi istopatologica.

Qualità Globale


MODERATA Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale sottoposti a resezione chirurgica un numero di linfonodi <12 non deve essere considerato adeguato ai fini stadiativi (3-4) .

Negativa Forte

COI: nessun conflitto dichiarato Quesito 7: Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale sottoposti a resezione chirurgica un margine di resezione chirurgico dovrebbe essere considerato positivo (R1) all’esame microscopico quando il tumore giunge fino a 1 mm dallo stesso oppure solo quando risulta presente in corrispondenza del margine?

L’importanza del valore prognostico della definizione R1 come margine di resezione con clearance < o =

1mm è stata confermata da uno studio prospettico di coorte, pubblicato da Hartwig nel 2011, su 1071

pazienti sottoposti a resezione pancreatica per adenocarcinoma, dove l’assenza di coinvolgimento dei

margini (R0= distanza >1mm) risulta essere un fattore prognostico favorevole indipendente all’analisi

multivariata. E’ stata effettuata una revisione istologica dei casi antecedenti al 2005 per uniformare la

definizione di R0 a >1 mm. Mentre non è stata dimostrata una differenza di sopravvivenza significativa tra i

gruppi R0 ed R1 applicando la precedente definizione (i.e. R1: presenza di tumore sul margine; R0: assenza

di tumore sul margine), si è dimostrata una sopravvivenza migliore nel gruppo di pazienti ridefiniti R0 (con

clearance >1 mm). L’analisi multivariata ha confermatoinfatti che la nuova definizione di R0 risulta un

fattore prognostico indipendente di migliore sopravvivenza nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico

sottoposti a resezione (R0 rivisto vs. R0 precedente/R1/R2,HR 0.64, CI 0.50–0.83, p=0.0005).

Limiti:inclusione all’interno della casistica di casi di adenocarcinoma insorto su neoplasia mucinosa

intraduttale papillare (62 casi) e su neoplasia cistica mucinosa (3 casi) e di casi avanzati (sia locoregionali

che con metastasi a distanza resecabili) che sono stati comunque sottoposti a chirurgia; questa commistione


29

potrebbe influenzare il dato di sopravvivenza generale, nel primo caso per una differente biologia delle

lesioni invasive rispetto all’adenocarcinoma duttale convenzionale. Inoltre un altro possibile bias può essere

legato al fatto che una quota di pazienti inclusi era stato sottoposto a terapia neoadiuvante (5).

Un altro studio prospettico pubblicato da Gebauer nel 2015 ha evidenziato come, aumentando la clearance a

più di 2 mm per definire un campione R0, la sopravvivenza generale aumentava consensualmente. Tale

studio ha paragonato i dati di un singolo centro, raccolti prospetticamente dal 2007, di 118 pazienti i cui

pezzi operatori sono stati campionati secondo il protocollo standardizzato proposto da CS Verbeke, che

definisce R0 i casi con una distanza tumorale dal margine > 1 mm, con quelli ottenuti da 116 pazienti

(operati dal 2002 al 2006) in cui non è stato applicato tale protocollo per il campionamento. Applicando tale

protocollo la percentuale di R1 aumenta significativamente dal 13 % (R0 n = 92; R1 n = 14; coorte 2002-

2006) al 52 % (R0 n= 57; R1 n= 61 coorte dal 2007; P<0.001), tuttavia l’analisi statistica non ha evidenziato

una diffrerenza di sopravvivenza significativa tra R0 ed R1 in entrambe le coorti. Per 49 pazienti del gruppo

R0 della coorte dal 2007, era disponibile il valore della distanza dal margine: 23 pazienti (48 %)

presentavano una distanza >2 mm, mentre 26 pazienti tra 1–2 mm. Comparando le soravvivenze per questi

due sottogruppi gli autori hanno evidenziato una sopravvivenza significativamente migliore nel gruppo con

clearance dei margini > o = a 2mm rispetto al gruppo con valori <2mm(22.2 mesi vs. 15.1 mesi)(P= 0.046).

L’analisi multivariata ha confermato che solo una distanza dai margini > o = a 2mm ha un valore prognostico

indipendente (6).

Limiti: la natura retrospettiva dello studio e il limitato numero dei caso potrebbe influenzare la significatività

statistica dei risultati.

Nel 2017, Kim et al hanno pubblicato una metanalisi che valutava il rischio di morte in diversi gruppi di

pazienti identificati da diverse distanze della neoplasia dal margine di resezione (i.e. R0, margine coinvolto;

R 0-1, clearance <1 mm; R 1, distanza >1 mm) (7) L'analisi ha incluso studi che riportavano gli outcomes di

sopravvivenza correlandoli con lo stato dei marginidi resezione. Di 2894 studi,solo 8 hanno soddisfatto i

criteri di inclusione, per un totale di 1932 pazienti valutati. Sono stati esclusi studi che includevano neoplasie


30

pancreatiche diverse oltre al PDAC, studi che non riportavano lo stato dei imargini e studi che non

riportavano dati sufficienti per la valutazione del rischio di morte (hazard ratio, HR) e degli intervalli di

confidenza (CI) al 95%, per i diversi valori di distanza dai margini. Il gruppo R1 ha dimostrato un ridotto

HR rispetto al gruppo R0-1 (HR 0,74; 95% CI 0,61-0,88, p=0,001) che a sua volta aveva un ridotto rischio

rispetto al gruppo R0 (HR 0,81; 95% CI 0,61-0,88; p< 0,001). Gli autori concludono che il gruppo con

distanza dal margine >1mm ha il più ridotto rischio di morte.

Limiti: gli studi valutati non forniscono informazioni adeguate sulla stratificazione degli altri fattori

prognostici rispetto allo stato dei margini (es. T ed N) e solo in uno studio sono indicati rispetto allo stato del

margine, i casi che hanno ricevuto terapia adiuvante o neoadiuvante.

Bilancio beneficio/danno: Sembra chiaro che sebbene aumentando la clearance dei margini la

sopravvivenza tenda a migliorare, (anche in virtù di dimensioni tumorali inferiori), la probabilità di ottenere

margini R0 si riduce notevolmente. L’evidenza mutuata dallo studio prospettico pubblicato da Hartwig sulla

casistica più ampia suggerisce che la definizione di R0 (margine indenne)come clearance >1mm sembra

svolgere un ruolo prognostico indipendente all’analisi multivariata. Valore ulteriormente confermato dalla

metanalisi di Kim dove 1 mm appare il miglior cut-off per identificare pazienti a più basso rischio di morte.

Qualità Globale


BASSA*

Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale sottoposti a resezione chirurgica un margine di resezione dovrebbe essere considerato positivo (R1) all’esame microscopico quando il tumore giunge fino a 1 mm dallo stesso margine (5-7).

Positiva forte

COI: nessun conflitto dichiarato *La qualità dell'evidenza è influenzata dalla presenza di studi retrospettivi che talora si estendono ad un ampio spazio temporale; tuttavia il panel si esprime per una raccomandazione positiva forte dal momento che la valutazione dello stato dei margini di resezione è un fattore indispensabile per la completezza del report diagnostico, utile al fine di valutare la presenza di residuo tumorale, considerando come cut-off il valore fornito dallo studio più ampio di Hartwig (qualità delle prove Bassa). 4.1 Stadiazione 4.1.1 Il Sistema TNM


31

Le recenti modifiche apportate al sistema stadiativo e adottate dai maggiori sistemi di riferimento

internazionale (8), riguardano principalmente il parametro T, che negli stadi non localmente avanzati (T1-

T3) è definito dalla dimensione maggiore del tumore misurata microscopicamente. Nel caso di associata

presenza di lesioni non invasive (lesioni mucinose o neoplasie intraduttali) dovrà essere considerata la sola

componente invasiva ai fini stadiativi. Gli stadi localmente avanzati (T4) risultano prevalentemente non

resecabili e pertanto la loro stadiazione in termini di valutazione dimensionale, è principalmente radiologica.

La valutazione del T come valore dimensionale rende oggettiva la sua definizione rispetto alla precedente

identificazione dell'invasione dei tessuti molli peripancreatici, spesso difficile per le caratteristiche

anatomiche dell'organo.

Lo studio di Saka et al, ha adottato un protocollo di campionamento standardizzato su 223 pancreasectomie

consecutive rilevando la presenza di invasione del tessuto adiposo peripancreatico nel 91% dei casi che

venivano definiti T3, in aggiunta a un ulteriore 4.5 % dei casi che presentavano invasione di strutture

adiacenti, senza correlazioni significative con la sopravvivenza. Gli autori propongono una suddivizione

delle sottoclassi del parametro T su base dimensionale ( pT1: </=2, pT2: >2-</= 4, pT3: >4 cm) che

identifica 3 gruppi costituiti dal 13, 64 e 23% dei casi che presentavano una sopravvivenza mediana di 27,

24 e 9 mesi con differenze statisticamente significative (p=0.004) a 1 e 3 anni. Successivamente, applicando i

nuovi sottogruppi per definire il T a 757pancreasectomie consecutive è stata confermata la presenza di una

differenza di sopravvivenza statisticamente significativa a 1 e 3 anni tra i tre sotogruppi (9).

Uno studio multicentrico di validazione del nuovo sistema TNM è stato pubblicato nel 2017. Questo studio

ha analizzato i dati di 2318 pazienti sottoposti a pancreasectomia R0. Differenze di sopravvivenza media

sono state rilevate tra i centri applicando il sistema TNM 7^ edizione, mentre tali differenze venivano meno

applicando il sistema TNM 8^edizione, garantendo quest'ultimo una maggiore riproducibilità (10).

Pertanto il nuovo sistema stadiativo ha riconosciuto, per la valutazione del T, che il criterio dimensionale

rappresenta un parametro più oggettivo e che permette una stratificazione prognostica più accurata del

precedente (8).


32

In futuro, nuovi studi che integrano dati istopatologici a dati biologici/molecolari, potrebbero ulteriormente

modificare il sistema stadiativo e classificativo attuale, verso un sempre più personalizzato approccio alla

patologia neoplastica.


33

Per uniformità di linguaggio è necessario riferirsi ai sistemi classificativo e stadiativo riportato nel manualestadiativo AJCC/TNM 2017, ottava edizione (8).


34

Bibliografia 1. Westgaard A, Larønningen S, Mellem C, et al. Are survival predictions reliable? Hospital volume versus

standardisation of histopathologic reporting for accuracy of survival estimates after pancreatoduodenectomy for adenocarcinoma. Eur J Cancer. 2009;45(16):2850-9.

2. Katz MHG, Merchant NB, Brower S, et al. Standardization of surgical and pathologic variables is needed in multicenter trials of adjuvant therapy for pancreatic cancer: results from the ACOSOG Z5031 trial. Ann SurgOncol. 2011;18(2):337–44.

3. Schwarz RE, Smith DD. Extent of lymph node retrieval and pancreatic cancer survival: information from a large US population database. AnnSurgOncol. 2006;13(9):1189-200.

4. Tomlinson JS, Jain S, Bentrem DJ, et al. Accuracy of staging node-negative pancreas cancer: a potential quality measure. Arch Surg. 2007;142(8):767-74; discussion 773-4.

5. Hartwig W, Hackert T, Hinz U, et al. Pancreatic cancer surgery in the new millennium: better prediction of outcome. Ann Surg. 2011;254(2):311-9.

6. Gebauer F, Tachezy M, Vashist YK, et al. Resection margin clearance in pancreatic cancer after implementation of the Leeds Pathology Protocol (LEEPP): clinically relevant or just academic? World J Surg. 2015;39(2):493-9.

7. Kim KS, Kwon J, Kim K, et al. Impact of resection margin distance on survival of pancreatic cancer: A systematic review and meta-analysis. Cancer Res Treat. 2017;49(3):824‐33.

8. TNM AJCC 8th ed, 2017 AJCC cancer staging manual. 8th ed. New York: Spinger; 2017. pp. 337-347, Amin, Edge, Greene et al eds, ISBN: 978-3-319-40617-6.

9. Saka B, Balci S, Basturk O, et al. Pancreatc ductal adenocarcinoma is spead to peripancreatic soft tissue in the majority of resected cases, rendering the AJCC T-Stage protocol (7th Edition) inapplicable and insignificant: a size-based staging system (pT1: </=2, pT2: >2-</= 4, pT3: >4 cm) a more valid and clinically relevant. Ann SurgOncol. 2016;23(6):2010-8.

10. Allen PJ, Kulk D, Castillo FC, et al. Multi-institutional validation study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N staging in patients with pancreatic adenocarcinoma. Ann Surg. 2017;265(1):185-91.

5. Incidentalomi pancreatici Gli incidentalomi pancreatici possono essere solidi e cistici e sono di riscontro più frequente nell’età

avanzata; la percentuale di maschi varia dal 14.3% all’80.7%; la loro incidenza varia tra il 6% ed il 23 % di

tutte le resezioni pancreatiche eseguite per qualsiasi causa (1). Un dato clinico importante è che l’aumento

delle diagnosi degli incidentalomi pancreatici è dovuta in gran parte al numero crescente degli studi

radiologici eseguiti per altre ragioni. Un recente studio di coorte prospettico italiano che ha arruolato 1387

pazienti con lesioni cistiche pancreatiche ha confermato che le lesioni cistiche asintomatiche erano presenti

nel 75,5% dei pazienti. Dei 1370 pazienti con lesioni cistiche non infiammatorie del pancreas, l'89,9%

presentava una neoplasia mucinosa papillare intraduttale (IPMN) (70,1% IPMN con dotto irregolare, 6,2%

un IPMN di tipo misto e 4,6% un IPMN di condotto principale), il 12,7% presentava un cistoadenoma cistico

sieroso, 2,8% un cistoadenoma mucinoso, 1,5% una neoplasia neuroendocrina cistica non funzionante, 0,7%

neoplasia cistica asolid-pseudopapillare, 0,3% un adenocarcinoma cistico e 1,2% una neoplasia cistica

indeterminata. Settantotto (5,7%) pazienti sono stati operati dopo il lavoro iniziale (2).





35

Quesito 8: In pazienti che eseguono esami radiologici per altre ragioni il riscontro occasionale di una lesione solida del pancreas deve essere definita istologicamente oppure è indicato il solo monitoraggio strumentale? Una revisione sistematica sulle lesioni solide del pancreas ha preso in considerazione 5 studi che hanno

arruolato 380 pazienti (range 7-118) con lesioni incidentali solide e cistiche. Tutti gli studi erano retrospettivi

e per loro eterogeneicità non è stato possibile effettuare una metanalisi (1). La sola conclusione che può

essere tratta è che la maggior parte delle lesioni solide sono maligne e che per iniziare una chemioterapia o

per valutare la possibilità di un intervento chirurgico è necessaria una caratterizzazione patologicaanche per

evitare di operare lesioni solide benigne come la pancreatite cronica focale o la pancreatite autoimmune.

Limiti: i dati della letteratura basati su casistiche anatomo-patologiche retrospettive e basate su casistiche

selezionate e pertanto non si riece a calcolare un numero di pazienti da valutare per evitare l’evento.

Bilancio beneficio/danno: in caso di riscontro occasionale di massa solida pancreatica è altamente probabile

la diagnosi di tumore maligno: l’iter diagnostico terapeutico segue pertanto le linee guida della neoplasia

pancretica maligna fino a conferma o esclusione di questa ipotesi.

Qualità

Globale delle prove

Raccomandazione clinica Forza della raccomandazione

MODERATA

La definizione istologica di una lesione solida del pancreas riscontrata occasionalmente ad un esame radiologico dovrebbe essere presa in considerazione come opzione di prima intenzione, rispetto al solo monitoraggio radiologico (2).

Positiva forte

COI: nessun conflitto dichiarato Quesito 9:Quali sono le indicazioni chirurgiche per un incidentaloma cistico? Una revisione sistematica della letteratura ha preso in considerazione 4 studi retrospettivi che avevano

arruolato 356 pazienti asintomatici (range 73-112); la maggior parte con lesioni cistiche erano a potenziale

maligno o maligne. Per la eterogeneità degli studi non è stato possibile effettuare una metanalisi (3).

Una volta esclusi i pazienti non candidabili all’intervento chirurgico per età e comorbidità e quelli con

cistoadenoma sieroso, si indica l’intervento chirurgico ai pazienti con cistoadenomamucinoso e a quelli con

neoplasie cistiche papillari-mucinoseintraduttali (IPMN) con segni di alto rischio neoplastico (high-

riskstigmata). Una recente revisione della Consensus Guidelines di Fukuoka ha definito come high-


36

riskstigmata la presenza di ittero ostruttivo, noduli murali vascolarizzati ≥5 mm, diametro del dotto

principale ≥10 mm (1).

Limiti: I dati della letteratura basati su casistiche cliniche, chirurgiche ed anatomo-patologiche nella

maggior parte di casi retrospettivi.

Bilancio beneficio/danno: in caso di riscontro occasionale di cistoadenoma mucinoso la trasformazione

maligna è altamente probabile, e in caso di IPMN con high-risk stigmata, in circa il 50% dei pazienti è

possibile riscontrare una displasia grave che può evolvere in carcinoma invasivo.

Qualità

Globale delle prove


MODERATA

In caso di incidentaloma cistico, l’intervento chirurgico dovrebbe essere considerato come prima opzione terapeutica in caso di cistoadenomamucinoso e in caso di IPMN con high-risk stigmata(3).

Positiva forte

COI: nessun conflitto dichiarato Quesito10:Nei pazienti con IPMN dei dotti secondari quale follow-up è indicato per il riconoscimento della trasformazione neoplastica? Negli IPMN senza indicazione chirurgica immediata, in pazienti potenzialmente candidabili all’intervento

chirurgico, è indicato un monitoraggio preferibilmente con risonanza magnetica (RM) con mezzo di

contrasto associata a pancreatografia-RM che dovrebbe essere programmata come segue: diametro inferiore

a 10 mm ogni 12 mesi, diametro tra 10 ed i 20 mm ogni 6-12 mesi, diametro maggiore di 20 mm ogni 3–6

mesi. Se dopo 2 anni dalla diagnosi iniziale la lesione cistica è stabile, il timing del follow-up può essere

modificato come segue: diametro inferiore a 10 mm ogni 24 mesi, diametro tra 10 e 20 mm ogni 18 mesi,

diametro maggiore di 20 mm ogni 12 mesi (1-3). Il notevole incremento di riscontro incidentale di lesioni

cistiche pone il problema della durata del monitoraggio di queste lesioni. Non esistono studi clinici

prospettici osservazionali o randomizzati, ma solo pareri di esperti (4). I risultati di uno studio retrospettivo

multicentrico italiano che ha arruolato un elevato numero di soggetti portatori di IPMN dei dotti secondari ha

dimostrato come la gestione non operativa a lungo termine è sicura per gli IPMN dei dotti secondari senza

segni clinici e radiologici di allarme e segni di alto rischio di evoluzione verso il cancro; l'interruzione della


37

sorveglianza non può essere raccomandata poiché il 17% dei pazienti (1/6) ha sviluppato segni clinici e

radiologici di allarme e segni di alto rischio di evoluzione verso il cancro ben oltre i 5 anni di sorveglianza e

senza precedenti modifiche rilevanti. In conclusione, un'intensificazione del follow-up dovrebbe essere presa

in considerazione dopo 5 anni (5-6).

E’ da sottolineare che sono pochi gli studi che hanno confrontato, diverse strategie di gestione di pazienti

affetti da IPMN dei dotti secondari e sono basati nella maggior parte dei casi su studi di coorte e

retrospettivi. Huang (7)hanno confrontato tre diverse strategie ha per una coorte di pazienti di 60 anni con

IPMN del dottosecondari: una strategia di sorveglianza, una basata sulla resezione chirurgica basata

sull'insorgenza dei sintomi ma senza sorveglianza e chirurgia immediata dopo la diagnosi iniziale. L'outcome

primario era il costo degli anni di vita (QALY) adeguati alla qualità e la strategia di non sorveglianza era la

meno costosa, ma anche la meno efficace, mentre la strategia di chirurgia era la più costosa ed efficace. La

strategia di sorveglianza è stato calcolato costare 20.096 dollari aggiuntivi per QALY rispetto alla strategia

di non sorveglianza, ma è più efficace, quindi la strategia di sorveglianza sembra essere un'opzione

economica rispetto a nessuna sorveglianza. L'altro aspetto che bisogna considerare è la qualità della vita dei

pazienti con IPMN dei dotti secondari ed è stato dimostrato in uno studio prospettico che un follow-up di 6 o

12 mesi con la risonanza magnetica non influisce sulla qualità della vita dei pazienti(8).

Limiti: I dati della letteratura basati basati su studi prospettici e retrospettivi hanno durata nella maggior

parte dei casi non superiori a 10 anni e pertanto sono attesi studi a più lungo follow-up che sono incorso.

Bilancio beneficio/danno: il monitoraggio costante delle gli IPMN senza segni disospetta degenerazioneè

indicato per evitare, nei casi privi di segni di degenerazione, un overtreatment chirurgico, dati i rischi di

morbidità e mortalità postoperatoria:il beneficio di una gestione medicagarantisce quindiun buon rapporto

costo-efficacia.


raccomandazione

MODERATA Il monitoraggio mediante tecniche di imaging dovrebbe essere previsto per gli IPMN senza high-riskstigmata e va continuato finchè il paziente rimarrà potenzialmente operabile (5-6).

Positiva forte

COI: S. Crippa e R. Pezzilli sono autori di uno studio preso a supporto della raccomandazione


38

Bibliografia 1. Pezzilli R. Asymptomatic lesions of the pancreas: an overview. J Gastroenterol Hepatol Res. 2014;3:1216-9. 2. Berland LL, Silverman SG, Gore RM, et al. Managing incidental findings on abdominal CT: white paper of the

ACR incidental findings committee. J Am CollRadiol.2010;7:754-73. 3. Tanaka M, Fernández-Del Castillo C, Kamisawa T, et al. Revisions of international consensus Fukuoka guidelines

for the management of IPMN of the pancreas. Pancreatology 2017;17:738-53. 4. Buscarini E, Pezzilli R, Cannizzaro R, et al. Italian consensus guidelines for the diagnostic work-up and follow-up

of cystic pancreatic neoplasms. Dig Liver Dis. 2014;46:479-93. 5. Jais B, Rebours V, Malleo G, et al. Serous cystic neoplasm of the pancreas: a multinational study of 2622 patients

under the auspices of the International Association of Pancreatology and European Pancreatic Club. Gut 2016;65:305-12.

6. Crippa S, Pezzilli R, Bissolati M, et al. Active surveillance beyond 5 years is required for presumed branch-duct intraductal papillary mucinous neoplasms undergoing non-operative management. Am J Gastroenterol. 2017;112:1153-61.

7. Huang ES, Gazelle GS, Hur C. Consensus guidelines in the management of branch duct intraductal papillary mucinous neoplasm: A cost-effectiveness analysis. Dig Dis Sci. 2010;55:852-60.

8. Pezzilli R, Calculli L. Branch-type intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas: clinically and patient-reported outcomes. Pancreas 2015;44:221-6.

6. Trattamento chirurgico della malattia localizzata Quesito 11: Nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico sottoposti a pancreasectomia parziale con riscontro intraoperatorio di margine chirurgico pancreatico positivo per displasia severa/carcinoma, la pancreasectomia totale di completamento migliora la sopravvivenza? Petrucciani nel 2016 (1) ha pubblicato una revisione sistematica con l’obiettivo di valutare se i pazienti con

adenocarcinoma duttale sottoposti a una estensione della resezione pancreatica fino a pancreasectomia totale

per ottenere un margine pancreatico R0 avessero una prognosi differente rispetto ai pazienti con resezione

R1 o con resezione primaria R0. In questo lavoro sono stati inclusi quattro studi retrospettivi per un totale di

2580 pazienti. 1947 pazienti (75.5%) sono stati sottoposti a una resezione R0 primaria, 176 (6.8%) a una

resezione R0 secondaria (sR0; R1 intraoperatorio convertito a R0 per ulteriore resezione) e 457 (17.7%)

pazienti con resezione R1 finale. In tutti gli studi inclusi nella revisione sistematica, la sopravvivenza

mediana per i pazienti sottoposti a resezione primaria R0 (range: 19-29 mesi) è stata significativamente

superiore rispetto a quella dei pazienti sottoposti a resezione sR0 (range: 11.9-18 mesi) o R1 (range: 13.7-23

mesi). L’estensione della resezione chirurgica successiva a pancreasectomia parziale R1 al fine di ottenere

margini di resezione negativi (sR0) non migliora la sopravvivenza.

Limiti: elevata eterogeneità tra i diversi studi retrospettivi inclusi nel lavoro per quanto concerne gli

outcomes primari (sopravvivenza, dati patologici, caratteristiche chirurgiche); un possibile e importante bias


39

di selezione è rappresentato dalla diversa definizione di resezione R0/R1 nei diversi studi. Tre studi riportano

informazioni sul trattamento neoadiuvante/adiuvante senza specifici dettagli sugli schemi di trattamento; solo

uno studio riporta dati riguardo il timing e la sede di ricorrenza.

Tutti gli studi inseriti in tale revisione sistematica sono concordi nell’affermare una mancanza di beneficio

dalla ri-resezione pancreatica (fino a pancreasectomia totale) in presenza di una trancia pancreatica R1.

Bilancio beneficio/danno: l’estensione della resezione pancreatica fino a pancreasectomia totale di

completamento per ottenere un R0 non sembra aumentare la sopravvivenza, a fronte di possibili complicanze

legate all’intervento chirurgico (diabete, insufficienza esocrina, peggioramento della qualità di vita).

Crippa nel 2020 (2) ha valutato il significato prognostico della positività intraoperatoria della trancia di

resezione pancreatica in pazienti sottoposti a duodenocefalopancreasectomia (DCP) per adenocarcinoma

della testa del pancreas. Tutti i pazienti con trancia pancreatica positiva sono stati sottoposti a allargamento

della resezione pancreatica fino ad ottenere una trancia negativa mediante procedure di DCP estesa o

pancreasectomia totale. Lo studio retrospettivo multicentrico ha incluso 371 pazienti, 58 (16%) con trancia

pancreatica positiva per adenocarcinoma/displasia ad alto grado. 313 (84%) pazienti sono stati sottoposti a

DCP “standard”, 22 (6%) DCP estesa e 36 (10%) a pancreasectomia totale. La mortalità postoperatoria è

risultata significativamente maggiore nei pazienti sottoposti a pancreasectomia totale (11% versus 4.5% 1%

nelle DCP estese e standard, rispettivamente; p = 0.01). Le resezioni R1 (considerando il margine mediale,

retroperitoneale/vasi mesenterici e circonferenziale) sono state il 60% nelle DCP standard, 95% nelle DCP

estese e 81% nelle pancreasectomie totali (p=0.01). Complessivamente il tasso di R1 è stato del 60% nei

pazienti con trancia pancreatica intraoperatoria negativa e 86% per i pazienti con trancia positiva

successivamente convertita a negativa con l’estensione della resezione chirurgica (p < 0.0001). Le DFS e

DSS mediane sono state di 20 e 37 mesi rispettivamente nei pazienti con trancia pancreatica intraoperatoria

negative e di 12 e 23 mesi per i pazienti con trancia positiva. La presenza di una trancia pancreatica positiva

all’esame estemporaneo è risultata essere un fattore indipendente di ricorrenza di malattia e di ridotta

sopravvivenza all’analisi multivariata, insieme ad altri fattori prognostici noti (presenza di una resezione R1

all’esame istologico definitivo, presenza di metastasi linfonodali, presenza di infiltrazione perineurale).


40

Limiti: studio retrospettivo, assenza di un gruppo di controllo costituito da pazienti con trancia pancreatica

intraoperatoria “positiva” ma non sottoposti a sua conversione in trancia negativa mediante estensione della

chirurgia; assenza di un gruppo di controllo costituito da pancreasectomia parziale con trancia pancreatica

positiva all’esame istologico definitivo; assenza di dati di qualità di vita.

Bilancio beneficio/danno: la presenza di una trancia pancreatica positiva all’esame istologico estemporaneo

rappresenta un fattore indipendente di ricorrenza di malattia e di ridotta sopravvivenza; questo dato dovrebbe

essere considerato dal chirurgo prima di procedere a estensione della resezione soprattutto in caso di

eventuale pancreasectomia totale, procedura gravata da una mortalità postoperatoria significativamente più

elevata delle pancreasectomie parziali.

Qualità Globale


MOLTO BASSA

Nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico sottoposti a pancreasectomia parziale con riscontro intraoperatorio di margine chirurgico pancreatico positivo per displasia severa/carcinoma, la pancreasectomia totale di completamento non dovrebbe esssere presa in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione al fine di migliorare la sopravvivenza (1,2).

Negativa debole

COI: S. Crippa è autore di uno studio preso a supporto della raccomandazione Bibliografia 1. Petrucciani N, Nigri G, Debs T, et al. Frozen section analysis of the pancreatic margin during

pancreaticoduodenectomy for cancer: Does extending the resection to obtain a secondary R0 provide a survival benefit? Results of a systematic review. Pancreatology 2016;16:1037-43.

2. Crippa S, Guarneri G, Belfiori G, et al. Positive neck margin at frozen section analysis is a significant predictor of tumour recurrence and poor survival after pancreatodudenectomy for pancreatic cancer. Eur J Surg Oncol. 2020;46:1524-1531

Quesito 12: Nei pazienti con adenocarcinoma della testa del pancreas candidati ad intervento chirurgico radicale con ittero ostruttivo, è indicata la palliazione preoperatoria dell’ittero? Fang l ha pubblicato nel 2013 una revisione sistematica e meta-analisi (1) per valutare l’utilità del

posizionamento del drenaggio biliare nei pazienti con ittero ostruttivo e neoplasia periampollare candidati a

pancreasectomia. Nella meta-analisi sono stati inclusi sei studi prospettici randomizzati con 520 pazienti,

randomizzati a drenaggio biliare prima della chirurgia (265 pazienti) o chirurgia senza drenaggio biliare (255

pazienti). Sono stati identificati tre outcomes primari: mortalità postoperatoria, complicanze maggiori,

qualità di vita. Il drenaggio biliare preoperatorio è stato rappresentato dal drenaggio percutaneo in quattro


41

trials e dal drenaggio endoscopico in due. Il livello di bilirubinemia era compreso tra 40 e 250 micromoli per

decilitro (2,3-14,6 mg/ decilitro). La percentuale di pazienti con adenocarcinoma era variabile dal 60 al 95%.

La meta-analisi ha dimostrato che non c’è alcuna differenza tra i due gruppi per quanto riguarda la mortalità

postoperatoria (risk ratio 1.12, 95% c.i. 0.73 to 1.71; P = 0.60). Le complicanze postoperatorie maggiori

(grado III-IV secondo Clavien-Dindo) sono significativamente più frequenti nei pazienti sottoposti a

drenaggio biliare preoperatorio (599 complicazioni per 1000 pazienti) rispetto ai pazienti sottoposti a

chirurgia immediata (361 complicazioni per 1000 patienti) (rate ratio 1,66, 95% c.i. 1,28 to 2,16; P < 0,001).

Non ci sono differenze statisticamente significative in termini di durata della degenza ospedaliera

postchirurgica tra i due gruppi: differenza media di 4,87 giorni (95% c.i. −1,28 to 11,02; P = 0,12).

Limiti: assenza di dati riguardanti la qualità di vita; presenza di diversi istotipi tumorali nei trials incluse

neoplasie non invasive che tuttavia sembrerebbe non influenzare l’outcome a breve termine; assenza di dati

di sopravvivenza a lungo termine; non vi è una sottoanalisi rispetto alla procedura per effettaure il drenaggio

(endoscopica o radiologica).

Bilancio beneficio/danno: la palliazione preoperatoria del’ittero ottenuta mediante drenaggio biliare

endoscopico/radiologico si associa ad un rischio significativo di complicanze infettive postoperatorie; tali

procedure sono indispensabili in pazienti con colangite o con elevati livelli di bilirubina mentre l’intervento

chirurgico diretto può essere la miglior scelta in termini di rischi/benefici per gli altri pazienti.

Qualità globale dell’evidenza Raccomandazione clinica

Forza della raccomandazione

clinica

ALTA

Nel paziente itterico candidato ad un intervento chirurgico curativo, la palliazione preoperatoria dell’ittero non è indicata poiché aumenta le complicanze postoperatorie. Andrebbe pertanto riservata esclusivamente ai pazienti con colangite o con livelli di bilirubina > 15 mg/dl (1).

Negativa forte

COI: nessun conflitto dichiarato Bibliografia 1. Fang Y, Gurusamy KS, Wang Q, et al. Meta-analysis of randomized clinical trials on safety and efficacy of biliary

drainage before surgery for obstructive jaundice. Br J Surg. 2013;100:1589-96. Quesito 13: Nei pazienti con adenocarcinoma del pancreas candidatiad intervento chirurgico radicale e con elevati valori di CA19.9, è indicata la laparoscopia diagnostica?


42

Allen ha pubblicato nel 2016 una revisione sistematica e meta-analisi (1) per valutare l’accuratezza

diagnostica della laparoscopia di stadiazione in pazienti con adenocarcinoma della testa del

pancreas/adenocarcinoma periampollare sottoposti a stadiazione preoperatoria con tomografia

computerizzata (TC). In questa meta-analisi sono stati inclusi 16 studi, prevalentemente retrospettivi

pubblicati tra il 1995 e il 2014, per un totale di 1146 pazienti. Sette studi hanno incluso solo pazienti con

adenocarcinoma pancreatico istologicamente confermato. La probabilità mediana pre-test di neoplasia non-

resecabile dopo TC è stata del 41.4% (41/100 pazienti con neoplasia definita resecabile hanno avuto un

tumore non resecabile alla laparotomia). La sensibilità globale della laparoscopia diagnostica è stata del

64.4% (95% intervallo di confidenza (IC) 50.1% - 76.6%). Considerando una probabilità pre-test del 41.4%,

la probabilità post-test di avere una malattia non resecabile per i soggetti sottoposti a TC e laparoscopia con

entrambi i test negativi è pari a 0.20 (95% IC 0.15 - 0.27). Questo vuol dire che se un paziente ha una

neoplasia definita come resecabile alla TC e alla laparoscopia diagnostica, c’è una probabilità pari al 20%

che la neoplasia sia non resecabile alla laparotomia contro il 41% dei pazienti che hanno ricevuto solo la TC.

E’ stata effettuata una sotto-analisi considerando esclusivamente i pazienti con carcinoma pancreatico. In

questo sotto-gruppo la sensibilità globale della laparoscopia diagnostica è stata pari al 67.9% (95% IC 41.1%

- 86.5%). La probabilità post-test di avere un carcinoma non resecabile alla laparotomia in pazienti

considerati resecabili alla TC e alla laparoscopia è stata del 18% contro il 40% nei pazienti sottoposti

esclusivamente a TC.

Limiti: solo uno studio con 52 pazienti è stato considerato a basso rischio di bias; studi inclusi pubblicati in

un arco temporale ampio con tecniche e sensibilità di imaging che si sono modificate nel tempo; non

vengono specificati i criteri in base ai quali i pazienti sono stati selezionati o meno per la laparoscopia

diagnostica; assenza di valutazione costo-efficacia della laparoscopia diagnostica versus imaging

preoperatorio con TC; assenza di comparazione con TC di ultima generazione/ecoendoscopia.

De Rosa ha pubblicato nel 2016 una review di studi di coorte retrospettivi (2) con l’obiettivo di identificare

possibili indicazioni per effettuare una laparoscopia di stadiazione nei pazienti con un carcinoma del

pancreas potenzialmente resecabile all’imaging preoperatorio. Il lavoro in oggetto ha analizzato 24 studi


43

senza effettuare una revisione sistematica o una meta-analisi. Dall’analisi dei lavori considerati è emerso che

i due parametri associati maggiormente alla presenza di un tumore non resecabile alla laparotomia sono stati

il livello del marcatore CA 19.9 e il diametro della lesione. Nello studio viene anche prodotto un algoritmo

diagnostico basato sulle evidenze attuali suggerendo di effettuare la laparoscopia diagnostica nei pazienti con

CA 19.9 >150 U/mL e diametro > 3 cm.

Limiti: studi retrospettivi; assenza di valutazione costo-efficacia.

Bilancio beneficio/danno:la laproscopia diagnostica è una procedura da effettuarsi in anestesia generale ma

è a basso rischio per il paziente. Nei pazienti con elevato rischio di malattia metastatica (es. elevati valori di

CA 19.9) la laparoscopia diagnostica è una procedura mininvasiva che trova indicazione per escludere la

presenza di metastasi prima di effettuare una laparotomia.


raccomandazione

MOLTO BASSA

Nei pazienti con adenocarcinoma del pancreas candidatiad intervento chirurgico radicale e con elevati valori di CA19.9, la laparoscopia diagnostica può essere presa in considerazione come opzione di prima intenzione in quanto migliora la stadiazione preoperatoria (1-2).

Positiva debole

COI: nessun conflitto dichiarato Bibliografia 1. Allen VB, Gurusamy KS, Takwoingi Y, et al. Diagnostic accuracy of laparoscopy following computed

tomography (CT) scanning for assessing the resectability with curative intent in pancreatic and periampullary cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2016;7:CD009323.

2. De Rosa A, Cameron IC, Gomez D. Indications for staging laparoscopy in pancreatic cancer. HPB (Oxford) 2016;18:13-20.

Quesito 14: Nei pazienti con adenocarcinoma del pancreas candidati ad intervento chirurgico radicale, la linfoadenectomia allargata associata a duodenocefalopancreasectomia migliora la sopravvivenza rispetto ai pazienti che non la ricevono? Secondo l’International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS) la linfoadenectomia standard associata

alla duodenocefalopancreasectomia dovrebbe prevedere l’asportazione delle seguenti stazioni linfonodali:

pilorica superiore, pilorica inferiore, anteriore all’arteria epatica, versante portale e biliare dell’ilo epatico,

del dotto cistico, pancreaticoduodenale anteriore e posteriore, e del versante destro dell’arteria mesenterica


44

superiore (1). L’asportazione di altre stazioni linfonodali al di là di queste (più comunemente del versante

posteriore dell’arteria epatica, della regione para-aortica/inter-aortocavale, del tripode celiaco, e del versante

sinistro dell’arteria mesenterica superiore) è da considerarsi allargata.

Nel 2019 Wang (2) ha pubblicato i risultati di una metanalisi che ha valutato 8 studi clinici, di cui 4 studi

clinici randomizzati controllati e 4 non-randomizzati aventi come obiettivo la valutazione dell’efficacia

oncologica della linfoadenectomia allargata. Sono stati arruolati 680 pazienti, 332 (48.3%) avevano ricevuto

la linfoadenectomia standard, 348 (51.7%) la linfoadenectomia allargata. Con la linfoadenectomia estesa è

stato prelevato un numero significativamente più elevato di linfonodi asportati rispetto alla linfoadenectomia

standard (differenza media = 15.73, 95% CI [15.2 - 6.17], p=0.000) con una elevata eterogeneità tra gli studi

I² 79.1%). Non sono stati identificati vantaggi statisticamente significativi associati alla linfoadenectomia

allargata per quanto riguarda il tasso di metastasi linfonodale (Odds Ratio 0.71, 95% CI [0.47-1.07],

P=0.105), e positività dei margini di resezione (Odds Ratio 1.28, 95% CI [0.73-2.25], P=0.392). La

metanalisi ha dimostrato che i pazienti sottoposti a linfoadenectomia estesa non hanno un beneficio in

termini prognostici, sia considerando soltanto gli studi clinici randomizzati controllati (Hazard Ratio 1.12,

95% CI [0.87-1.45], P=0.368), che i non-randomizzati (Hazard Ratio 0.75, 95% CI [0.56-1.02], P=0.065). La

linfoadenectomia estesa non è risultata associata a un rischio significativamente elevato di complicanze

postoperatorie totali (Gruppo degli studi randomizzati controllati: Odds Ratio 0.76, 95% CI [0.48-1.19],

P=0.227; gruppo degli studi non-randomizzati: Odds Ratio 0.84, 95% CI [0.48-1.47], P=0.544), né

dettagliatamente della maggior parte delle singole complicanze postoperatorie (fistola pancreatica: Odds

Ratio 0.81, 95% CI [0.41-1.58], P=0.536); svuotamento gastrico ritardato: Odds Ratio 1.02, 95% CI [0.55-

1.91], P=0.946); emorragie addominali: Odds Ratio 0.76, 95% CI [0.26-2.27], P=0.624); raccolte/ascessi

addominali: Odds Ratio 0.91, 95% CI [0.37-2.26], P=0.846); infezioni del sito chirurgico: Odds Ratio 0.79,

95% CI [0.35-1.77], P=0.573). Da segnalare un tasso più alto di diarrea postoperatoria (entro 3 mesi) nel

gruppo di pazienti sottoposti a linfoadenectomia allargata [45.1% vs 18.2%; odds radio (OR) 0.20, P=0.014],

e maggiori tempi di ospedalizzazione.

Limiti: Uno studio randomizzato controllato non è stato incluso nella metanalisi, che ha incluso invece 4

studi non-randomizzati, alcuni con pochi pazienti. In generale, la metanalisi ha presentato alti livelli di


45

eterogeneità (dal 79.1% al 97.2%) per le sottoanalisi riguardanti il tasso di metastasi linfonodali, di positività

del margine di resezione, e per le sottoanalisi di sopravvivenza.

Bilancio benficio/danno: La linfoadenectomia estesa, a fronte di un possibile incremento di complicanze

postoperatorie, non si associa a un miglioramento della sopravvivenza nei pazienti affetti da carcinomi della

testa del pancreas.


Forza della raccomandazione clinica

BASSA

La linfoadenectomia allargata non deve essere presa in considerazione come trattamento standard in quanto non migliora la sopravvivenza nell’adenocarcinoma duttale della testa del pancreas sottoposto a resezione chirurgica (2).

Negativa forte

COI: nessun conflitto dichiarato Bibliografia 1. Tol JAMG, Gouma DJ, Bassi C, et al. Definition of a standard lymphadenectomy in surgery for pancreatic ductal adenocarcinoma: a consensus statement by the International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS). Surgery. 2014 Sep;156(3):591-600 2. Wang W, He Y, Wu L, Ye L, Yao L, Tang Z. Efficacy of extended versus standard lymphadenectomy in pancreatoduodenectomy for pancreatic head adenocarcinoma. An update meta-analysis. HPB (Oxford). 2019, 19 (8), 1074-1080.

Quesito 15: Nei pazienti con adenocarcinoma del pancreas resecabile, è indicata la chirurgia pancreatica nei centri ad alto/altissimo volume rispetto ai centri a basso volume al fine di ridurre la morbilità e la mortalità postoperatoria? Hata ha pubblicato nel 2016 (1) i risultati di una meta-analisi che ha valutato l’influenza del volume di

attività di chirurgia pancreatica sulla mortalità e morbilità postoperatoria dopo intervento di

duodenocefalopancreasectomia (DCP). Gli autori hanno identificato 13 studi che analizzavano database

nazionali provenienti da 11 nazioni con 58023 pazienti (periodo 1990-2010). Il valore cut-off utilizzato per

definire un centro ad alto volume variava da 10 a 54 DCP/anno con un valore mediano pari a 20, e una

percentuale di centri ad alto volume compresa tra 3 e 64% nei vari studi. Il pooled odds ratio (OR) globale

per quanto riguarda la mortalità postoperatoria è stato di 2.37 a favore dei centri ad alto volume (intervallo

di confidenza (95%CI: 1.95–2.88) con una eterogeneità elevata (I²: 63%). Gli autori hanno effettuato una


46

analisi di sensibilità eliminando i tre studi con la più elevata eterogeneità e questa analisi ha dimostrato un

pooled OR di 2.04 (95% CI: 1.79–2.33), a favore dei centri ad alto volume senza eterogeneità (I²: 0%;

P<0.0001). Gli autori hanno inoltre definito una serie di categorie in base al numero di interventi effettuati. Il

pooled OR per mortalità postoperatoria è di 1.94 per la categoria 1-19 DCP/anno, 2.34 per la categoria 20-29

DCP/anno e di 4.05 per numero di DCP > 30/anno. La durata della degenza postoperatoria è risultata in

media 3.3 giorni (95% CI: 1.98–4.55, P<0.00001) in meno nel gruppo “ad alto volume” con moderata

eterogeneità per questa analisi (I²: 43%).

Limiti: differenze tra gli studi considerando la definizione di centro ad alto/basso volume e le caratteristiche

dei pazienti operati (in particolare età e comorbidlità associate); differenze tra sistemi sanitari di diversi Paesi

coinvolti (Asia, Europa, Stati Uniti); eterogeneità moderata/elevata per quanto concerne l’analisi di alcuni

outcomes.

Balzano ha pubblicato nel 2020 (2) i risultati di uno studio che ha esplorato il rapporto volume di

chirurgia/risultati chirurgici su scala nazionale italiana, utilizzando i dati provenienti dal Ministero della

Salute, considerando tutte le resezioni pancreatiche effettuate nel triennio 2014-2016. Gli ospedali sono stati

suddivisi in 5 gruppi in base al numero di resezioni effettuate utilizzando come cut-off i quintili. Nel periodo

di studio 12662 interventi sono stati eseguiti in 395 ospedali. Gli ospedali sono stati suddivisi in: volume

molto basso (0-10 interventi/anno, 305 centri, 2373 interventi, 18.7%), volume basso (10-25 interventi/anno,

52 centri, 2430 interventi, 19.2%), volume medio (25-60 interventi/anno, 26 centri, 2797 interventi, 22.1%),

volume alto (60-166 interventi/anno, 8 centri, 2226 interventi, 17.6%), volume molto alto (>166

interventi/anno, 4 centri, 2836 interventi, 22.4%). Su scala nazionale la mortalità ospedaliera post- chirurgia

pancreatica è stata pari al 6.2%, essendosi rivelata più alta per la pancreasectomia totale (10.2%) e più bassa

per la pancreasectomia distale (3.4%). La mortalità ospedaliera post- duodenocefalopancreasectomia è

risultata pari al 6.8%. I tassi di mortalità globale dei centri a volume molto basso e a volume molto alto si

sono dimostrati significativamente differenti (10.6% vs. 3.1%, rispettivamente, p<0.001). Questo dato si è

confermato considerando soltanto l’intervento di duodenocefalopancreasectomia (12.3% vs. 3.4%, p<0.001).


47

Considerando i 92 centri (23.3%) a volume molto basso (< 10 resezioni/anno), circa metà degli ospedali

presentavano tassi di mortalità superiori al 5%, con picchi fino al 20%. Tassi di mortalità similari sono stati

identificati anche in centri con almeno 25 interventi/anno. Se gli standard di cura dei centri ad alto volume

fossero stati applicati a tutti i pazienti operati, si sarebbero potuti evitare 396 decessi (50.2%).

Limiti: studio basato su un registro, quindi retrospettivo.

Bilancio beneficio/danno: l’esecuzione di interventi di chirurgia del pancreas in centri ad alto/altissimo

volume offre le maggiori probabilità di ridurre il rischio di morbilità e mortalità postoperatoria.

Qualità Globale delle prove


BASSA

Nei pazienti con adenocarcinoma del pancreas resecabile, la chirurgia pancreatica nei centri ad alto/altissimo volume dovrebbe essere presa in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione rispetto alla chirurgia nei centri di basso volume al fine di ridurre morbilità e la mortalità postoperatoria (1-2).

Positiva forte

COI: nessun conflitto dichiarato Bibliografia 1. Hata T, Motoi F, Ishida M, et al. Effect of hospital volume on surgical outcomes after

pancreaticoduodenectomy: A systematic review and meta-analysis. Ann Surg. 2016;263:664-72. 2. Balzano G, Guarneri G, Pecorelli N, et al. Modelling centralization of pancreatic surgery in a nationwide

analysis. Br J Surg. 2020. doi: 10.1002/bjs.11716.

Quesito 16: Nei pazienti con adenocarcinoma resecabile, la chirurgia pancreatica mini-invasiva (resezione robotica o laparoscopica) si associa a risultati operatori e di sopravvivenza simili alla chirurgia tradizionale?


48

Per quanto riguarda la duodenocefalopancreasectomia, quattro metanalisi hanno valutato il confronto dei

risultati chirurgici e di sopravvivenza dei pazienti affetti da adenocarcinoma pancreatico, comparando la

tecnica mini-invasiva (laparoscopica e/o robotica) con la tecnica open tradizionale.

La metanalisi di Peng (1) ha coinvolto 11.180 pazienti (da 10 studi) affetti da carcinoma pancreatico. Di

questi, 1437 avevano ricevuto la chirurgia mini-invasiva, i restanti 9743 quella tradizionale open. L’obiettivo

è stato quello di confrontare le due procedure in termini di efficacia oncologica. I pazienti sottoposti a

chirurgia mini-invasiva hanno presentato una sopravvivenza libera da malattia più lunga, rispetto a coloro

che sono stati sottoposti a chirurgia tradizionale (Hazard Ratio [HR]: 0.77, 95% CI [0.61- 0.98], P = .033),

ma non una più lunga sopravvivenza globale. Inoltre, i pazienti sottoposti a chirurgia mini-invasiva hanno

raggiunto la terapia adiuvante più precocemente (differenza media pesata: 10.17 giorni, 95% CI [2.45 -

17.9], P = .010).

Nella metanalisi di Jiang (2) di confronto tra chirurgia laparoscopica e tecnica open, che ha incluso 8 studi

per un totale di 15.278 pazienti affetti da adenocarcinoma del pancreas, sono stati valutati sia i risultati

operatori che quelli oncologici. Un totale di 1744 pazienti è stato sottoposto a chirurgia laparoscopica, contro

13534 pazienti sottoposti a chirurgia tradizionale. Dall’analisi non sono emerse differenze circa la

sopravvivenza a 5-anni (Hazard Ratio: 0.97, 95% CI [0.82–1.15], p = 0.76). Sono state identificate differenze

statisticamente significative in favore della chirurgia laparoscopica, per quanto riguarda il tasso di resezioni

R0, il numero di linfonodi asportati, le perdite ematiche intraoperatorie e la durata dell’ospedalizzazione.

Anche la metanalisi di Chen (3) ha confrontato la tecnica laparoscopica con quella tradizionale open da un

punto di vista oncologico, analizzando 6 studi di coorte, per un totale di 1264 pazienti (Laparoscopia/Open,

282/982). Non sono state identificate differenze statisticamente significative tra le due tecniche per quanto

concerne il numero di linfonodi asportati, il tasso di resezioni R0, il tasso di accesso alla terapia adiuvante e

la lunghezza del tempo di accesso alla terapia adiuvante. Inoltre, risultati sovrapponibili sono stati identificati

considerando la sopravvivenza a 1- e 2-anni, mentre la sopravvivenza a 3-, 4- e 5- anni è stata più lunga nei


49

pazienti sottoposti a chirurgia laparoscopica (3-anni: Odds Ratio 1.50, 95% CI [1.12 – 2], p = 0.007); 4-anni

(Odds Ratio 1.73, 95% CI [1.02 - 2.93], p = 0.04); 5 anni (Odds Ratio 2.11, 95% CI [1.35 - 3.31], p = 0.001).

Infine, la metanalisi di Sun (4) ha confrontato i pazienti affetti da adenocarcinoma pancreatico sottoposti a

chirurgia mini-invasiva (sia laparoscopica che robot-assistita) con quelli sottoposti a chirurgia tradizionale,

sia da un punto di vista chirurgico che oncologico. Sono stati considerati 9 studi retrospettivi, comprendenti

11.242 pazienti (1377 sottoposti a chirurgia mini-invasiva, di cui solo 19 a chirurgia robot-assistita e 9865

sottoposti a chirurgia tradizionale open). Per quanto riguarda i risultati operatori, la metanalisi riporta tassi di

complicanze postoperatorie sovrapponibili tra le due tecniche, mentre la durata della degenza ospedaliera è

più breve in favore della tecnica mini-invasiva (differenza media = 4.66 giorni; 95% CI [0.19 - 9.13]; P =

0.04), così come le perdite ematiche sono state minori nel caso della tecnica mini-invasiva. Da un punto di

vista oncologico, il tasso di resezione R0 (Rischio Relativo = 1.06; 95% CI [1.01 - 1.12]; P = 0.02 e la

sopravvivenza libera da malattia (Hazard Ratio 1.30, 95% CI [1.02 - 1.66], P = 0.04), sono stati gli unici

parametro in favore della tecnica mini-invasiva. Invece, il numero e la positività dei linfonodi asportati, il

tempo di accesso alla terapia adiuvante e la sopravvivenza globale hanno presentato risultati sovrapponibili

tra le due tecniche.

Limiti: gli studi inclusi hanno considerato solo studi clinici non-randomizzati, non è stato quasi mai

possibile valutare l’impatto della curva di apprendimento per quanto riguarda la tecnica mini-invasiva, le

informazioni sul tasso di R0 e sullo stadio di malattia dei singoli studi non erano sempre complete, e inoltre è

evidente uno sbilanciamento numerico in favore della tecnica open.

Due metanalisi hanno confrontato invece i risultati chirurgici e oncologici della pancreasectomia distale

mini-invasiva con la tecnica tradizionale, per l’adenocarcinoma del corpo-coda del pancreas.

Lo studio di Yang (5) ha valutato 11 studi retrospettivi per un totale di 4829 pazienti (1076 sottoposti a

tecnica mini-invasiva, 3753 a tecnica open). I risultati oncologici (sopravvivenza a 3- e 5-anni) erano

sovrapponibili tra le due tecniche, così come la maggior parte dei risultati operatori. La tecnica mini-invasiva


50

si associava a maggiori tassi di resezione R0, a minori perdite ematiche intraoperatorie, a una minore

degenza ospedaliera, e a migliori risultati in termini di morbilità e mortalità.

La metanalisi di van Hilst (6) ha incluso 21 studi per un totale di 11.246 pazienti. Di questi, 3013 erano stati

sottoposti a pancreasectomia distale mini-invasiva (di cui 527 a tecnica robot-assistita), e 8233 a tecnica

tradizionale open. La sopravvivenza globale, il tasso di resezioni R0 e il tasso di terapia adiuvante hanno

presentati risultati comparabili tra le due tecniche. Con la tecnica mini-invasiva sono stati asportati meno

linfonodi (differenza media pesata = - 1.3 linfonodi; 95%CI [-2.46 - 0.15]; p = 0.03). Parametri patologici

come diametro tumorale, infiltrazione perineurale e linfovascolare erano in favore della tecnica mini-

invasiva, come risultato di un bias di allocazione secondo cui i tumori trattati con la tecnica mini-invasiva

risultavano in uno stadio più precoce, pertanto il confronto sui risultati oncologici rimane incerti.

Bilancio beneficio/danno: la chirurgia mininvasiva offre risultati simili alla chirurgia tradizionale in termini

di morbilità e mortalità postoperatoria. La chirurgia mininvasiva ha il potenziale vantaggio di minori perdite

ematiche, di una minor degenza postoperatoria, di un più rapido accesso alla terapia adiuvante, con

sovrapponibili, o addirittura migliori, risultati in termini di tasso di resezioni R0, di sopravvivenza libera da

malattia e di sopravvivenza globale.

Qualità Globale delle prove


MOLTO BASSA

Nei pazienti con adenocarcinoma resecabile il trattamento chirurgico mini-invasivo può essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione rispetto alla chirurgia tradizionale associandosi a una percentuale di mortalità e morbilità postoperatorie simili. Potenziali vantaggi della chirurgia mininvasiva sono rappresentati dalla riduzione delle perdite ematiche e della durata del ricovero (1-6).

Positiva debole

COI: nessun conflitto dichiarato Bibliografia


51

1. Peng L, Zhou Z, Cao Z, et al. Long-Term Oncological Outcomes in Laparoscopic Versus Open Pancreaticoduodenectomy for Pancreatic Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Laparoendosc Adv Surg Tech. 2019 Jun;29(6):759-769.

2. Jiang YL, Zhang RC, Zhou YC. Comparison of overall survival and perioperative outcomes of laparoscopic pancreaticoduodenectomy and open pancreaticoduodenectomy for pancreatic ductal adenocarcinoma: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2019; 19(1):781.

3. Chen K, Zhou Y, Jin W, et al. Laparoscopic pancreaticoduodenectomy versus open pancreaticoduodenectomy for pancreatic ductal adenocarcinoma: oncologic outcomes and long‐term survival. Surg Endosc. 2020; 34:1948-1958.

4. Sun R, Yu J, Zhang Y, et al. Perioperative and oncological outcomes following minimally invasive versus open pancreaticoduodenectomy for pancreatic duct adenocarcinoma. Surg Endosc. 2020. doi: 10.1007/s00464-020-07641-1

5. Yang DJ, Xiong JJ, Lu HM, et al. The oncological safety in minimally invasive versus open distal pancreatectomy for pancreatic ductal adenocarcinoma: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2019 Feb 4;9(1):1159.

6. van Hilst J, Korrel M, de Rooji T, et al. Oncologic outcomes of minimally invasive versus open distal pancreatectomy for pancreatic ductal adenocarcinoma: A systematic review and meta-analysis. Eur J Surg Oncol. 2019 (45): 719-727.

7. Terapia adiuvante Quesito 17: Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale del pancreas stadio Ia-III resecato radicalmente e con Karnofsky di almeno 50%, è preferibile un regime chemioterapico adiuvante di combinazione con gemcitabina + capecitabina rispetto alla sola gemcitabina? Lo studio ESPAC-4 (1) ha randomizzato 732 pazienti a ricevere con proporzione 1:1 terapia adiuvante, con

gemcitabina associata a capecitabina verso sola gemcitabina. L’end-point primario dello studio era l’OS.

L’arruolamento nello studio è stato eseguito tra il 2008 e il 2014. Con un follow-up mediano di 43.2 mesi

(95% CI, 39.7-45.5), lo studio evidenzia una mOS di 28.0 mesi (95% CI, 23.5 – 31.5) per il braccio

sperimentale e di 25.5 mesi (22.7 – 27.9) per il controllo, con una HR di 0.82 [95% CI, 0.68 – 0.98],

p=0.032. Le OS stimate sono di 80.5% (95% CI 76.0–84.3) a 12 mesi e 52.1% (46.7–57.2) a 2 anni nel

braccio gem e 84.1% (79.9–87.5) a 1 anno e 53.8% (48.4–58.8) a 2 anni nel braccio di combinazione. La

RFS mediana, end-point secondario dello studio è 13.1 mesi (11.6–15.3) per il gruppo di pazienti trattati in

mono CT e 13.9 (12.1–16.6) per il braccio di associazione cap+gem (HR 0.86, 95% CI 0.73–1.02, p=0.082).

Pur essendo tali numeri incoraggianti a favore della terapia di combinazione, essi non possono essere

considerati conclusivi per la formulazione di una raccomandazione, in quanto il follow-up immaturo non

consente di considerare i risultati sufficientemente precisi e affidabili. Inoltre, non era previsto come criterio


52

di inclusione un limite massimo del valore di CA19.9 e non era necessario eseguire un restaging

postoperatorio. Questo comporta l’aver verosimilmente arruolato un’ampia quota di pazienti potenzialmente

metastatici che avrebbero beneficiato di più di una doppietta rispetto alla monoterapia, inficiando la

generalizzabilità dei risultati ottenuti nella pratica clinica alla popolazione radicalmente operata che di

conseguenza potrebbe essere esposta a maggiori tossicità senza un significativo beneficio. In effetti, nelle

analisi retrospettive per sottogruppo, il beneficio della combinazione sembra confermato solo nella

popolazione con CA19.9 postoperatorio elevato. Inoltre, l’assenza di differenza significativa in termini di

RFS tra i 2 gruppi non sembra coerente con un ipotetico beneficio della combinazione rispetto alla

monoterapia.

Limiti: indirectness legata al follow-up non adeguato e alla presenza verosimile di pazienti potenzialmente

metastatici.

Bilancio beneficio/danno: Complessivamente, valutati i benefici e i possibili eventi avversi legati alla

terapia adiuvante con capecitabina e gemcitabina, non si stimafavorevole il rapporto rischio/beneficio della

terapia adiuvante con la doppietta per tutti i pazienti radicalmente operati.

Qualità Globale


BASSA

Per i pazienti affetti da adenocarcinoma duttale del pancreas stadio Ia-III resecato in modo macroscopicamente radicale (R0-R1) con Karnofsky di almeno 50 può essere considerata una chemioterapia di combinazione con gemcitabina e capecitabina (1).

Positiva debole

COI: nessun conflitto dichiarato Bibliografia 1. Neoptolemos JP, Palmer DH, Ganeh P, et al. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with

gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet2017;389(10073):1011–24.

Quesito 18:Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale del pancreas stadio Ia-III resecato radicalmente (R0-R1) con Karnofsky di almeno 50% un trattamento chemioradioterapico postoperatorio somministrato con una dose di radioterapia di almeno 50 Gy in associazione a gemcitabina o a fluoropirimidina ottiene un beneficioin termini di miglioramento della sopravvivenza? Lo studio randomizzato ESPAC-1 pubblicato da Neoptolemos nel 2004 (1) ha valutato (con disegno

fattoriale 2x2) l’efficacia della chemioterapia sistemica post-operatoria verso nessuna CT e del trattamento

http://thelancet.com/journals/lancet/issue/vol389no10073/PIIS0140-6736(17)X0011-1


53

chemioradioterapicocon 5-FUcome radiosensibilizzante verso nessuna chemioradioterapiain 289 pazienti

con adenocarcinoma duttale del pancreas sottoposti a chirurgia R0-R1. Obiettivo primario dello studio è stato

la sopravvivenza globale. E’ stato evidenziato un vantaggio statisticamente significativo in termini di

sopravvivenza globale (OS) nei pazienti che hanno ricevuto chemioterapia sistemica associata o meno a

chemioradioterapia rispetto a quelli che non hanno ricevuto chemioterapia sistemica (hazard ratio for death,

0.71; 95% CI, 0.55 to 0.92; p=0.009). Al contrario, la sopravvivenza dei pazienti che avevano ricevuto

chemioradioterapia da sola o in associazione a chemioterapia sistemica è risultata peggiore rispetto a quella

dei pazienti non sottoposti a chemioradioterapia, che avevano ricevuto chemioterapia sistemica o sola

osservazione(hazard ratio for death, 1.28; 95% CI, 0.99 to 1.66; p=0.05). Anche se lo studio non era

dimensionato per confrontare i vari sottogruppi, non sono state osservate differenze statisticamente

significative tra i quattro bracci di trattamento (sola chirurgia, 69 pazienti; chirurgia seguita da chemioterapia

sistemica adiuvante,75 pazienti; chirurgia seguita da chemio-radioterapia, 73 pazienti; chirurgia e chemio-

radioterapia seguita da chemioterapia sistemica, 72 pazienti). Sulla base di questi risultati, gli autori hanno

concluso che la radiochemioterapia post-operatoria non solo non è efficace ma ha un effetto negativo sulla

sopravvivenza.

Limiti: lo studio ha gravi e numerosi limiti. I principali sono il diverso timing dei trattamenti (la

chemioterapia sistemica è stata ritardata nel braccio trattato con chemioradioterapia seguita da chemioterapia

rispetto al gruppo trattato con sola chemioterapia), e la modalità con cui è stato effettuato il trattamento

chemioradioterapico. Analizzando gli aspetti legati al trattamento radiante occorre infatti precisare che

l’assenza di un controllo relativo alla assicurazione di qualità del trattamento radiante, lo schema ‘split

course’, la dose inappropriata di 40 Gy somministrata, l’impiego del Cobalto60 come sorgente di trattamento

a fasci esterni e di obsolete tecniche di radioterapia 2D, rendono i risultati dello studio non generalizzabili

nella pratica clinica odierna. Inoltre, l’attività del 5FU, nel lavoro utilizzato in bolo come

radiosensibilizzante, è inferiore a quella del 5FU somministrato in infusione continua e alla gemcitabina,

pertanto non appare attualmente adeguato. In pratica, i risultati di questo studio sono da considerare

ininterpretabili e non conclusivi.


54

La meta-analisi pubblicata da Stocken nel 2005 (2) ha raccolto i dati di cinque studi clinici randomizzati per

investigare il ruolo della chemioterapia e della radiochemioterapia nel setting adiuvante su un campione di

875 pazienti affetti da adenocarcinoma del pancreas. Obiettivo primario dello studio è stato valutare

l’impatto sulla sopravvivenza. In particolare, dalla metanalisi emerge che la chemioterapia adiuvante induce

una riduzione del rischio di morte del 25% (HR 0.75, 95% CI: 0.64, 0.90, p=0.001) con una mediana di

sopravvivenza di 19 mesi (95% CI: 16.4, 21.1) rispetto ai 13.5 mesi (95% CI: 12.2, 15.8) di chi non veniva

sottoposto al trattamento. La sopravvivenza a 2 e a 5 anni è stata del 38% e del 19% rispettivamente, rispetto

al 28% e 12% del gruppo di pazienti non trattati. Dalla meta-analisi non emerge un dato significativo di

riduzione del rischio di morte nei pazienti trattati con chemioradioterapia (HR 1.09, 95% CI: 0.89, 1.32,

p=0.43), con una mediana di sopravvivenza di 15.8 mesi (95% CI: 13.9, 18.1) rispetto ai 15.2 mesi (95% CI:

13.1, 18.2) dei pazienti non trattati. La sopravvivenza a 2 e 5 anni è stata del 30% e 12% rispettivamente,

rispetto al 34% e 17% dei pazienti non trattati. Un’analisi di sottogruppi ha mostrato che la

chemioradioterapia è più efficace della chemioterapia nei pazienti operati con margini di resezione positivi

(χ2= 4.2, p=0.04). Tuttavia, il numero limitato di pazienti, l’inadeguata qualità della radioterapia, l’assenza

di una correzione per analisi multiple e l’intervallo di confidenza molto ampio e a cavallo dell’unità, rendono

l’informazione imprecisa e inadeguata per trarre conclusioni serie.

Limiti: Una importante limitazione della meta-analisi è che gli studi con la radioterapia, hanno utilizzato

tutti lo schema radioterapico ‘split course’, una dose totale inappropriata di 40 Gy, l’impiego del Cobalto60 e

di obsolete tecniche di radioterapia, rendendo i risultati difficilmente trasferibili alla popolazione attuale.

Van Laethem ha pubblicato nel 2010 (3) i risultati di uno studio randomizzato di fase II che valutava dopo

resezione chirurgica 4 cicli di gemcitabina (braccio di controllo) o chemioterapia con gemcitabina per due

cicli seguita da gemcitabina settimanale in associazione a radioterapia (dose totale 50.4 Gy). L’obiettivo

principale dello studio era escludere una diminuzione di oltre il 60% del completamento del trattamento

adiuvante e un aumento superiore al 40% di tossicità ematologiche o gastrointestinali nel braccio di

associazione rispetto al controllo. Dei 90 pazienti arruolati (45 per braccio), l’86.7% e il 73.3%

rispettivamente ha completato il trattamento adiuvante (95% CI: 58.1% - 85.4%). Il profilo di tollerabilità


55

della terapia combinata è apparso buono, con solo tre casi di tossicità di grado 3 o superiore nel braccio

sperimentale. La DFS mediana (end-point secondario dello studio) è stata di 12 mesi nel braccio

sperimentale e di 11 mesi con sola chemioterapia. Il controllo locale di malattia appare soddisfacente (tasso

di recidiva locale 11% nel braccio di combinazione, 24% nel braccio di controllo).

Limiti: i pazienti inclusi avevano ricevuto tutti una resezione R0, pertanto l’effetto sul controllo locale di

malattia potrebbe essere sottostimato rispetto agli altri studi di terapia adiuvante. Lo studio è stato disegnato

prima della pubblicazione dello studio CONKO-001 e la durata del trattamento del braccio di controllo

appare inappropriata. Esso dimostra comunque la fattibilità del trattamento sequenziale di chemioterapia

seguito da chemioradioterapia con gemcitabina.

Lo studio di fase III RTOG 9704 pubblicato da Regine nel 2008 (4) ha valutato in 451 pazienti con

adenocarcinoma pancreatico, dopo resezione chirurgica, la terapia con gemcitabina1000 mg/m2/settimanale

(230 pazienti) o 5FU in infusione continua a 250 mg/m2/die (221 pazienti) per tre settimane prima e per 12

settimane dopo la radioterapia eseguita con una dose totale di 50.4 Gy (1.8 Gy/die) concomitante a 5-FU 250

mg/m2/die in infusione continua.L’endpoint primario è stato l’analisi della sopravvivenza globale per tutti i

pazienti, con una attenzione particolare per quelli con malattia cefalopancreatica. Gli autori hanno dimostrato

come, nel sottogruppo di pazienti con carcinoma della testa del pancreas (388 pazienti), non era evidente una

differenza statisticamente o clinicamente significativa in termini di sopravvivenza assoluta tra i due bracci

(OS mediana e sopravvivenza a 3 anni: 20.5 mesi e 31% versus 16.9 mesi e 22%, rispettivamente; HR 0.82,

95% CI 0.65-1.03; p=0.09). Il tasso di recidive locali nel braccio con gemcitabina è stato del 23% versus il

28% del braccio con fluorouracile. Un aggiornamento dei dati del RTOG 9704 a 5 anni ha confermato

l’assenza di differenza statisticamente significativa tra i due gruppi, sebbene i pazienti con neoplasie della

regione cefalopancreaticacontinuino a mostrareun trend positivo in termini di sopravvivenza assoluta nel

braccio con gemcitabina (p=0.08) (5).

Un’analisi secondaria del trial RTOG 9704 (6) è stata condotta valutando il controllo di qualità del

trattamento di radioterapia (RT Quality Assurance, RTQA) in due gruppi di pazienti trattati (“per protocol”


56

versus “not per protocol”). La sopravvivenza è stata significativamente maggiore nei pazienti trattati in

maniera aderente a quanto imposto nel protocollo (p=0.019).

Bilancio beneficio/danno: In pratica è la prima volta che viene dimostrato che l’efficacia della radioterapia è

funzione della qualità della stessa. Pertanto, la somministrazione di un trattamento RT non aderente agli

standard prefissati, potrebbe inficiare l’esito del trattamento adiuvante di combinazione in termini di

outcome.

Qualità Globale


BASSA

La chemioradioterapia può essere considerata nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale del pancreas stadio Ia-III resecato in modo macroscopicamente radicale (R0-R1) con Karnofsky di almeno 50 sia dopo chirurgia R0 sia dopo chirurgia R1, con una dose di radioterapia di almeno 50 Gy (frazionamento convenzionale e con le moderne tecniche di radioterapia conformazionale) in associazione a gemcitabina o a fluoropirimidina (1-4).

Positiva debole


1. Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapyafter resection of pancreatic cancer. N Engl J Med.2004;350:1200-10.

2. Stocken DD, Büchler MW, Dervenis C, et al. Meta-analysis of randomised adjuvant therapy trials for pancreaticcancer. Br J Cancer2005;92(8):1372-81.

3. Van Laethem JL, Hammel P, Mornex F, et al. Adjuvant gemcitabine alone versus gemcitabine-based chemoradiotherapy after curative resection for pancreatic cancer: a randomized EORTC-40013-22012/FFCD-9203/GERCOR phase II study. J ClinOncol. 2010; 28(29):4450-6.

4. Regine WF, Winter KA, Abrams RA, et al. Fluorouracil vsgemcitabinechemotherapybefore and afterfluorouracil-basedchemoradiationfollowingresection of pancreatic adenocarcinoma: a randomized controlled trial. JAMA 2008;299:1019-26.

5. Regine WF, Winter KA, Abrams R, et al. Fluorouracil-basedchemoradiation with eithergemcitabine or fluorouracilchemotherapy after resection of pancreatic adenocarcinoma: 5-year analysis of the U.S. Intergroup/RTOG 9704 phase III trial. AnnSurgOncol.2011;18:1319-26.

6. Abrams RA, Winter KA, Regine WF, et al. Failure to adhere to protocol specified radiation therapy guidelines was associated with decreased survival in RTOG 9704a phase III trial of adjuvantchemotherapy and chemoradiotherapy for patients with resectedadenocarcinoma of the pancreas. Int J RadiatOncolBiolPhys.2012:82:809-16.

Quesito 19:Nei pazienti affetti da adenocarcinoma del pancreas resecato radicalmente (R0/R1) con PS ECOG 0-1 ed età compresa tra i 18 e i 70 anni un regime chemioterapico adiuvante di combinazione secondo schema FOLFIRINOX modificato è superiore rispetto alla sola gemcitabina in termini di DFS? Lo studio francese PRODIGE24/ACCORD6 di fase III randomizzato, recentemente pubblicato da Conroy

(1), ha randomizzato 493 pazienti radicalmente operati per adenocarcinoma pancreatico (R0/R1), con un PS

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Stocken%20DD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15812554

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=B%C3%BCchler%20MW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15812554

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Dervenis%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15812554

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Stocken+BJC+2005


57

(secondo ECOG) tra 0 e 1 ed età compresa tra 18 e 79 anni, a ricevere un trattamento adiuvante secondo

schema FOLFIRINOX modificato (5 fluorouracile, irinotecan, oxaliplatino) vs gemcitabinain monoterapia.

La gemcitabina era somministrata secondo la schedulaclassica (1000 mg/mq 1,8,15 ogni 28 giorni), mentre il

braccio mFOLFIRINOX prevedeva una riduzione di dose dell’irinotecan (eseguita dopo un’analisi di

sicurezza prevista nel protocollo) e l’omissione del bolo di 5-FU rispetto alla schedulaoriginale (oxaliplatino

85 mg/mq, leucovorin 400 mg/mq, irinotecano 150 mg/mq e 5FU 2400 mg/mq in infusione continua per 46

ore, ogni 14 giorni). Era prevista una durata del trattamento di 6 mesi in entrambi i bracci.

Sono stati arruolati 493 pazienti (247 nel braccio mFOLFIRINOX e 246 nel braccio gemcitabina), stratificati

per centro, interessamento linfonodale, stato di margini di resezione e livelli post-operatori di CA19.9 (≤ 90

U/mL vs 91-180). L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia (DFS), mentre endpoint

secondari erano la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da metastasi (MFS) e il profilo di

tossicità.

Le caratteristiche demografiche e di malattia sono risultate bilanciate tra i due bracci di trattamento, fatta

eccezione per l’invasione linfovascolare, più frequente nel braccio mFOLFIRINOX (73.7% vs. 63.1%,

p=0.02).

Ad un follow-up mediano di 33.6 mesi, la sopravvivenza mediana libera da malattia è stata di 21.6 mesi nel

gruppo mFOLFIRINOX e 12.8 mesi nel gruppo gemcitabina (HR 0.58; 95% CI: 0.46 -0.73; p<0,001). Il

tasso di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni era del 39.7% nel gruppo mFOLFIRINOX e del 21.4% nel

gruppo gemcitabina. La mOS è stata di 54.4 mesi nel gruppo mFOLFIRINOX e 35.0 mesi in quello di

controllo (HR 0.64, CI 95%: 0.48-0.86, p = 0.003), mentre la MFS mediana è risultata 30.4 mesi vs 17.7

mesi (HR 0.59). Il tasso di sopravvivenza globale a 3 anni è stato del 63.4% nel gruppo mFOLFIRINOX e

del 48.6% nel gruppo gemcitabina.

Il vantaggio del trattamento con FOLFIRINOX in termini di OS e DFS è stato mantenuto in quasi tutti i

sottogruppi di pazienti analizzati. In particolare, ilbeneficio del regime sperimentale vsgemcitabina era simile

tra i pazienti di età < 65 anni equelli con età ≥65 anni. Nei 101 pazienti con età ≥70 anni (20.5%), tuttavia il

vantaggio in termini di DFS di mFOLFIRINOX rispetto agemcitabina non ha raggiunto la significatività (HR

0.86; IC 95%:da 0,53- 1.39).


58

L’ incidenza di eventi avversi di grado 3/4 è stata superiore per il braccio sperimentale rispetto allo standard

(75.9% vs 52.9%), soprattutto in termini di diarrea (18.9% vs 3.7%), fatigue (11% vs 4.6%), mucosite (2.5%

vs 0%), neuropatia periferica (9.3% vs 0%) e vomito (5.1% vs 1.2%). Tali eventi hanno condizionato il

mancato completamento dei cicli previsti di trattamento: solo il 66.4% dei pazienti nel braccio

mFOLFIRINOX ha completato i 6 mesi di terapia, verso il 79% di quelli arruolati nel braccio gemcitabina

(p= 0.002), e nell’ 8.8% dei casi del braccio sperimentale ciò è stato imputabile alle tossicità. È stata

registrata una morte tossica nel braccio di controllo (polmonite interstiziale).

Punto di forza di questo studio è la selezione dei pazienti arruolati, con obbligo di stadiazione basale con TC

postchirurgica e l’esclusione dei pazienti con elevati livelli di Ca19.9 (>180 U/mL) post-intervento: ciò ha

permesso di escludere i casi con potenziale malattia avanzata dall’arruolamento.

Lo studio dimostra dunque un ampio vantaggio per la popolazione in oggetto del trattamento sperimentale

rispetto allo standard ma deve essere utilizzata cautela ad estendere l’indicazione a tutti i pazienti

radicalmente operati in quanto devono essere considerati gli effetti collaterali extra-ematologiciche gravano

sul braccio sperimentale, ed il fatto che l’accrual lento (approssimativamente 1,5 pazienti per centro per

anno) suggerisce una attenta selezione dei pazienti.

Occorre poi considerare che il follow-up dello studio è eccessivamente breve per questa tipologia di pazienti,

con un numero di pazienti esposti al rischio molto basso dopo i 30 mesi, rendendo poco affidabili i risultati

di sopravvivenza a medio-lungo termine. Inoltre, la mediana di sopravvivenza è stata erroneamente calcolata

stimandola dalle curve attuariali di Kaplan-Meier e non è pertanto noto il valore corretto.

Limiti: indirectness legata al follow-up inadeguato.

Bilancio beneficio/danno:I dati sostengono una modifica della pratica clinica ponendo mFOLFIRINOX

come trattamento adiuvante di scelta in pazienti accuratamente selezionati, di età < 70 anni e con buon PS,

visto l’aggravio di tossicità evidenziato.

Complessivamente, valutati i benefici e i possibili eventi avversi legati alla terapia adiuvante con tripletta si

stima favorevole il rapporto rischio/beneficio della terapia adiuvante con mFOLFIRINOX in pazienti

selezionati con PS ECOG 0-1 ed età <70 anni .


59


raccomandazione

MODERATA

Nei pazienti affetti da adenocarcinoma del pancreas operato con un PS ECOG 0-1ed età <70 anni, accuratamente selezionati, un trattamento chemioterapico adiuvante con mFOLFIRINOX per 6 mesi dovrebbe essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione in alternativa alla monoterapia con gemcitabina (1).

Positiva forte

COI: nessun conflitto dichiarato Bibliografia 1. Conroy T, Hammel P, Hebba M, et al. FOLFIRINOX or gemcitabine as adjuvant therapy for pancreatic cancer. N

Engl J Med.2018;379:2395-2406.

8. Terapia neoadiuvante nei pazienti con malattia resecabile Quesito 20: Nei pazienti con adenocarcinoma duttale del pancreas resecabile, laddove non vi siano controindicazioni ad un intervento chirurgico, un trattamento neoadiuvante (chemioterapia o chemioradioterapia) potrebbe essere indicato per migliorare gli outcome oncologici e chirurgici? In una recente meta-analisi pubblicata da Zhan nel 2017 (1) gli autori hanno considerato 14 studi clinici

prospettici (compresi tra fase 1 fase 3) sulla terapia neoadiuvante del paziente con adenocarcinoma del

pancreas resecabile per un totale di 616 pazienti.

Tra questi pazienti indipendentemente dal tipo di terapia eseguita, 1.8% (95% CI:1.0-3.4%) ha avuto una

risposta completa [I 2 = 0.0% (n = 13)], il 14.6% (95% CI: 7.5-26.4%) ha avuto una risposta parziale [I 2

=44.3% (n = 12)], il 62.2% (95% CI: 46.5-75.7%) ha avuto una stabilità di malattia [I 2 = 45.7% (n = 12)] e

il 13.4% (95% CI:8.4-20.7%) ha avuto una progressione di malattia [I 2 = 36.0% (n = 12)]. Inoltre, il 73.0%

(95% CI: 64.8-79.9%) [I 2 = 40.7% (n = 14)] di questi pazientiha avuto una resezione e l’88.2% (95% CI:

82.1-92.5%) dei resecati aveva margini microscopici esenti da malattia [I 2 = 34.2% (n = 12)].

La sopravvivenza globale mediana era di 17.76 (95% CI: 9.4–27.2) mesi che variava da 25.29 (95% CI:

11.7–34) mesi per coloro che venivano resecati a 8.82 (95% CI: 7.1–11) mesi per i non resecati.

Il valore clinico di questo approccio è ancora poco chiaro, a causa delle limitazioni derivate dagli studi

analizzati cioè, di piccole dimensioni del campione, dove mancano i gruppi di controllo, ci sono definizioni

ambigue di resecabilità e differenti regimi di terapia. Molti studi in questo setting sono stati terminati

precocemente a causa di reclutamento lento dei pazienti e dei risultati preliminari poco significativi.


60

Inoltre, la maggiore critica che può essere mossa agli studi pubblicati finora è l’utilizzo di schemi di

chemioterapia meno attivi rispetto a quelli abitualmente impiegati nella malattia metastatica. Inoltre alcuni

studi hanno utilizzato un trattamento finalizzato unicamente a migliorare il controllo locale della malattia

(CT-RT), dimenticando che il problema principale del carcinoma pancreatico sono le metastasi occulte e non

la possibile recidiva locale.

Infine la meta-analisi include, in un gruppo misto, sei studi in cui vengono trattati con terapia neoadiuvante

non solo pazienti resecabili, ma anche borderline resectable e localmente avanzati. Tuttavia,i dati di questi

pazienti non vengono esclusie sono analizzati con gli altri resecabili. Inoltre gli outcome nei resecabili non

vengono analizzati suddividendo chemioterapia e chemioradioterapia neoadiuvante, rendendo i dati

disomogenei e non generalizzabili alla popolazione del nostro quesito (1). Pertanto diventa difficile

esprimere una raccomandazione sulla base di questa evidenza.

Recentemente Reni e colleghi (2) hanno pubblicato i risultati di un lavoro di fase 2 randomizzato condotto in

nove centri italiani. Sono stati arruolati 88 pazienti con malattia resecabile istologicamente accertata

suddivisi in 3 gruppi: 26 sottoposti a chirurgia seguita da chemioterapia adiuvante con gemcitabina 1000

mg/m2 nei giorni 1, 8, 15 ogni 4 settimane per sei cicli (Gruppo A); 30 hanno ricevuto chirurgia seguita da

sei cicli di chemioterapia adiuvante secondo lo schema PEXG (cisplatino 30 mg/m2, epirubicina 30 mg/m2 e

gemcitabina 800 mg/m2 nei giorni 1 e 15 ogni 4 settimane e capecitabina 1250 mg/m2 nei giorni 1-28,

gruppo B); 32 hanno ricevuto tre cicli di PEXG prima e tre cicli dopo l'intervento (gruppo C). L'obiettivo

principale dello studio è stato la percentuale di pazienti senza eventi a 1 anno, laddove per eventi si intende

progressione, recidiva, nuova comparsa di tumore, metastasi a distanza o morte.

Sei pazienti del gruppo A (23%, IC95% 7-39) sono risultati senza eventi a 1 anno, così come 15 nel gruppo

B (50%, IC95% 32-68%) e 19 (66%, IC95% 49-83%) nel gruppo C. La sopravvivenza globale mediana è

stata pari a 20.4 mesi (IC95% 14,6-25,8) per i pazienti del gruppo A, 26.4 mesi (IC95% 15,8-26,7) per i

pazienti del gruppo B, e 38.2 mesi (IC95% 27,3-49,1) per i pazienti del gruppo C.

Le principali tossicità di grado 3 sono risultate la neutropenia (28% nel gruppo A, 38% nel gruppo B, e per il

gruppo C 28% prima e 48% l'intervento chirurgico) e l’anemia (6% nel gruppo A, 19% nel gruppo B, e per il

gruppo C 28% prima e 24% dopo l'intervento). Non sono stati osservati decessi correlati al trattamento.


61

Limiti: Lo studio è di fase 2 randomizzato e potrebbe non riflettere la realtà di altri centri (indirectness).

Bilancio beneficio/danno: Questo studio di fase 2 randomizzato fornisce evidenza dell'efficacia della

chemioterapia neoadiuvante nell'adenocarcinoma duttale pancreatico resecabile. Anche se è necessario uno

studio di fase 3 confermatorio, un trattamento periperatorio con PEXG potrebbe migliorare gli outcome

chirurgici e oncologici.

Qualità Globale


BASSA

Nei pazienti con malattia resecabile un trattamento perioperatorio con PEXG può essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione per migliorare gli outcome chirurgici e oncologici (2).

Positiva debole

COI: M. Reni è autore di uno studio preso a supporto della raccomandazione

Bibliografia 1. Zhan HX, Xu JW, Wu D, et al. Neoadjuvant therapy in pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis of

prospective studies. Cancer Med. 2017; 6: 1201-9. 2. Reni M, Balzano G, Zanon S, et al. Safety and efficacy of preoperative or postoperative chemotherapy for

resectable pancreatic adenocarcinoma (PACT-15): a randomised, open-label, phase2-3trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018;3:413-23.





62

9. Terapia della malattia localmente avanzata potenzialmente resecabile (borderline resectable) Esistono in letteratura diverse definizioni di malattia “borderline resectable”, che sono andate modificandosi

nel tempo e il cui significato prognostico al momento non è stato validato in adeguati studi prospettici.

In generale, questa condizione è relativamente rara e si caratterizza per un elevato rischio di resezione non

radicale in caso di esplorazione chirurgica e di recidiva precoce dopo intervento chirurgico (1-3).

Considerando la disomogeneità nella definizione di questo specifico setting di pazienti, i pazienti con

malattia “borderline resectable” sono spesso inclusi in studi clinici insieme ai pazienti con malattia resecabile

o insieme a quelli con malattia localmente avanzata.

Quesito 21: Nei pazienti affetti da adenocarcinoma del pancreas “borderline resectable” un trattamento preoperatorio incrementa la sopravvivenza rispetto a una resezione chirurgica immediata? Ci sono molteplici meta-analisi disponibili sull’argomento ma nessuna include studi randomizzati inerenti il

trattamento dei pazienti con malattia “borderline resectable”.

Una meta-analisi del DutchPancreaticCancer Group pubblicata ad aprile 2018 ha valutato il ruolo di un

trattamento neoadiuvante rispetto alla chirurgia immediata in pazienti con carcinoma del pancreas resecabile

o borderline resecabile (1). La meta-analisi ha incluso 3 studi randomizzati (tutti inerenti pazienti con

malattia resecabile e in solo 2 dei quali è effettuata una randomizzazione tra chirurgia immediata e terapia

neoadiuvante), 12 studi di coorte prospettici e 14 studi di coorte retrospettivi.

Il trattamento neoadiuvante includeva sempre un trattamento chemioterapico, contenente Gemcitabina in 26

studi. La radioterapia era utilizzata come parte del trattamento neoadiuvante in combinazione alla

chemioterapia in 29 studi, con dosi che variavano da 30 a 54 Gy. L’utilizzo di una chemioterapia adiuvante

postoperatoria era previsto in 10 su 12 studi includenti pazienti trattati con chirurgia iniziale e in 18 su 35

studi con pazienti trattati con chemioterapia o chemioradioterapianeoadiuvante.


63

Per quanto riguarda i pazienti con carcinoma pancreatico borderline resecabile, sono stati inclusi 927 pazienti

trattati con chirurgia upfront e 881 trattati con terapia neoadiuvante. Nessuno degli studi randomizzati inclusi

nella meta-analisi riguardava pazienti con carcinoma pancreatico borderline resecabile.

La percentuale di pazienti sottoposti a resezione chirurgica nei due gruppi è stata 85.3% (82.9%-87.5%) tra

quelli trattati con chirurgia immediata e 65% (61.8%-68.2%) tra quelli trattati con terapia neoadiuvante, ma

la percentuale di resezioni chirurgiche radicali tra i pazienti operati è stata del 63.9% in assenza di

trattamenti neoadiuvanti e dell’88.6% per i pazienti trattati prima dell’intervento. Pertanto, sebbene sembri

esserci una differenza di circa il 20% in termini di pazienti operati a svantaggio del trattamento

neoadiuvante, la percentuale di pazienti sottoposti a resezione chirurgica risultata radicale R0 è similare

(55% vs 58%).

Le tossicità riportate con il trattamento neoadiuvante sono quelle attese per i trattamenti chemioterapici o

chemioradioterapici utilizzati, prevalentemente con eventi di tipo gastroenterico o ematologico, con

percentuali differenti in base al trattamento utilizzato ma apparentemente non aumentate di intensità o

frequenza rispetto a trattamenti usati in fase postoperatoria. Non vi sono inoltre aumenti delle morbilità e

mortalità dell’intervento chirurgico.

La sopravvivenza mediana è risultata a vantaggio del trattamento neoadiuvante con una sopravvivenza

mediana di 19.2 mesi (11-32) per i pazienti trattati in fase preoperatoria contro i 12.8 mesi (11.6-16.3) per i

pazienti con carcinoma pancreatico borderline resecabile trattati con chirurgia upfront.

Rispetto al tipo di trattamento neoadiuvante ricevuto, la sopravvivenza è stata di 20.9 mesi (range13.6-27.2)

per i pazienti trattati con chemioterapia esclusiva e 17.8 mesi (range 9.4-32) per quelli trattati con

chemioradioterapia.

Analoghi risultati sono in termini di sopravvivenza e resezioni chirurgiche sono stati ottenuti in una meta-

analisi più recente (5), in cui un’analisi aggiuntiva indica che l’aggiunta di un trattamento radiante alla

chemioterapia neoadiuvante non ha effetti significativi sulla sopravvivenza globale.

Un’altra recente meta-analisi ha incluso solo pazienti con malattia “borderline resectable” trattati con

FOLFIRINOX come chemioterapia neoadiuvante all’interno di 24 studi clinici (8 prospettici e 16


64

retrospettivi) per un totale di 313 pazienti (per 283 dei quali, arruolati in 20 studi, è stato possibile analizzare

i dati dei singoli pazienti) (6). Questo studio dimostra risultati vantaggiosi in termini di sopravvivenza e tassi

di resezione con il trattamento neoadiuvante.

I maggiori limiti di queste meta-analisi sono rappresentati dall’inclusione di soli studi di coorte per i pazienti

con malattia “borderline resectable” in assenza di risultati di studi randomizzati, e dall’eterogeneità dei

trattamenti, delle procedure e della definizione stessa del setting di malattia.

Dopo la pubblicazione di queste meta-analisi, altri studi retrospettivi hanno confermato questi risultati; in

particolare, una recente analisi del “National Cancer Database” che ha incluso 1980 pazienti con malattia

“borderline resectable” ha dimostrato un incremento nella sopravvivenza mediana (25.7 versus 19.6 mesi,

p<0.0001) riscontrando interessanti segni di risposta patologica (riduzione della positività linfonodale e della

positività dei margini di resezione chirurgica) nei pazienti operati dopo chemioterapia neoadiuvante rispetto

a quelli sottoposti a chirurgia upfront e successiva chemioterapia adiuvante (7).

Infine, recentemente, sono stati pubblicati anche i risultati di due studi randomizzati non inclusi nelle meta-

analisi ad oggi disponibili: uno studio coreano di fase 2-3 condotto su pazienti con carcinoma pancreatico

borderline resecabile randomizzati a ricevere chemio-radioterapia con gemcitabina e 54 Gy di radioterapia

prima o dopo l’intervento chirurgico (8); uno studio olandese di fase 3, denominato PREOPANC trial (9).

Lo studio coreano ha avuto un’interruzione precoce dell’arruolamento in seguito a un’analisi preliminare dei

dati dopo i primi 57 pazienti arruolati (su 110 previsti). Tutti i pazienti ricevevano anche un trattamento

chemioterapico adiuvante con gemcitabina per 4 mesi al termine di chirurgia e chemioradioterapia. Lo studio

ha dimostrato una sopravvivenza a 2 anni e una sopravvivenza mediana superiori nel braccio di pazienti

trattati con chemio-radioterapia preoperatoria; in particolare, la sopravvivenza a 2 anni è stata del 40.7% per

i pazienti trattati in neoadiuvante verso il 26.1% dei pazienti andati a chirurgia immediata e la sopravvivenza

mediana è stata di 21 mesi contro 12 mesi. Anche il tasso di resezioni radicali è stato superiore nel braccio

neoadiuvante, con resezioni R0 nel 51.8% verso 26.1% dei casi. Inoltre, i tumori trattati con chemio-

radioterapia neoadiuvante risultavano di dimensioni minori rispetto a quelli operati e con minore impegno


65

linfonodale. Non sono state osservate differenze significative in merito alle tossicità del trattamento chemio-

radioterapico e alla morbilità e mortalità della chirurgia nei due bracci.

Lo studio olandese PREOPANC ha randomizzato 246 pazienti a ricevere chemioradioterapia con

Gemcitabina o chirurgia immediata, 113 dei quali avevano malattia a resecabilità borderline.

Considerando solo i pazienti con malattia “borderline resectable”, la chemioradioterapia preoperatoria ha

aumentato la sopravvivenza globale e quella libera da malattia rispetto alla chirurgia immediata (HR per OS

0.62, 95% CI: 0.40-0.95, p= 0.029; HR per DFS 0.59, 95%CI: 0.39-0.89, p=0.013), incrementato la

percentuale di resezioni radicali R0 (79% versus 13%, p<0.001) senza evidenziare peggioramenti

significativi in termini di tossicità.

Limiti:la letteratura disponibile sull’argomento presenta diversi limiti; esistono pochi studi randomizzati,

con problemi di numerosità campionaria per interruzione precoce o per inclusione nello studio di differenti

tipologie di pazienti per stadio di malattia (resecabile e “borderline resectable”); le meta-analisi disponibili

non includono gli studi randomizzati ma solo studi di coorte (prospettici o retrospettivi); negli studi

disponibili vi è un’elevata eterogeneità nei trattamenti utilizzati (tipo di farmaci chemioterapici e schedula,

uso o meno della radioterapia), nella definizione di malattia resecabile o a resecabilità borderline e nelle

procedure degli studi inclusi.

Bilancio beneficio/danno:tutti gli studi disponibili indicano in maniera omogenea un beneficio in termini di

sopravvivenza con il trattamento chemioterapico neoadiuvante; il trattamento neoadiuvante si associa agli

eventi avversi previsti per questa tipologia di trattamento (che comunque sarebbe alternativamente prevista

in fase postoperatoria), senza modificare la morbilità e la mortalità dell’atto chirurgico.

Qualità globale


BASSA

Nei pazienti con adenocarcinoma del pancreas borderline resectable (potenzialmente resecabile), un trattamento chemioterapico preoperatorio dovrebbe essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione in alternativa a una resezione chirurgica immediata (4-9).

Positiva debole

COI:M. Reni è autore di uno studio preso a supporto della raccomandazione Bibliografia


66

1. Petrelli F, Inno A, Barni S, et al. Borderline resectable pancreatic cancer: More than an anatomical concept. Dig Liver Dis. 2017;49(2):223-6.

2. Varadhachary GR, Tamm EP, Abbruzzese JL, et al. Borderline resectable pancreatic cancer: definitions, management, and role of preoperative therapy. AnnSurgOncol.2006;13:1035-46.

3. Bockhorn M, Uzunoglu FG, Adham M, et al. Borderline resectable pancreatic cancer: a consensus statement by the International Study Group of Pancreatic Surgery (ISGPS). Surgery 2014;155:977-88.

4. Versteijne E, Vogel JA, Besselink MG, et al. Meta-analysis comparing upfront surgery with neoadjuvant treatment in patients with resectable or borderline resectable pancreatic cancer. Br J Surg. 2018;105(8):946-58.

5. Pan L, Fang J, Tong C, et al. Survival benefits of neoadjuvant chemo(radio)therapy versus surgery first in patients with resectable or borderline resectable pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis. World J Surg Oncol 18:1-13; 2020.

6. Janssen QP, Buettner S, Suker M, et al. Neoadjuvant FOLFIRINOX in Patients With Borderline Resectable Pancreatic Cancer: A Systematic Review and Patient-Level Meta-Analysis. J Natl Cancer Inst 2019; 111(8):782-794.

7. Chawla A, Molina G, Pak LM, et al. Neoadjuvant therapy is associated with improved survival in borderline-resectable pancreatic cancer. Ann Surg Oncol 2020;27(4):1191-1200

8. Jang JY, Han Y, Lee H, et al. Oncological Benefits of Neoadjuvant Chemoradiation With Gemcitabine Versus Upfront Surgery in Patients with Borderline Resectable Pancreatic Cancer: A Prospective, Randomized, Open-label, Multicenter Phase 2/3 Trial. Ann Surg 2018; 268(2):215-222.

9. Versteijne E, Suker M, Groothiuis K, et al. Preoperative chemoradiotherapy versus immediate surgery for resectable and borderline resectable pancreatic cancer: results of the Dutch randomized phase III PREOPANC trial. J Clin Oncol 2020 Jun 1;38(16):1763-1773.; doi:10-1200/JCO,19,02274

10. Terapia della malattia localmente avanzata

GRADE Quesito 22. Nei pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato non resecabile (Stadio III) è raccomandabile l’impiego, come terapia iniziale, di chemioterapia verso chemioradioterapia?

RACCOMANDAZIONE: Nei pazienti affetti da adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato non resecabile in stadio III la chemioterapia può essere presa in considerazione come opzione di prima scelta come terapia iniziale, in alternativa alla chemioradioterapia. Forza della raccomandazione: POSITIVA DEBOLE Motivazioni/Commenti al bilancio Beneficio/Danno: Una recente revisione della letteratura e meta-analisi ha preso in considerazione questo quesito e valutato 5 studi randomizzati e 3 studi osservazionali per un totale di 832 pazienti inclusi nell’analisi, 593 negli studi randomizzati e 239 in quelli osservazionali (1). In tutti gli studi era previsto un confronto tra un trattamento chemioterapico esclusivo verso un trattamento iniziale chemio-radioterapico, eccetto in uno studio (LAP-07 di Hammel e colleghi) in cui in entrambi i bracci era previsto un trattamento chemioterapico esclusivo iniziale seguito o meno da chemio-radioterapia. La chemioterapia utilizzata era a base di gemcitabina in 6 studi (3 randomizzati e 3 osservazionali) oppure a base di 5-fluorouracile nei rimanenti 2 studi randomizzati. La dose di radioterapia utilizzata è stata superiore a 50 Gy in 6 studi, di 45 Gy in 1 studio e di 40 Gyin un altro; il trattamento radiante era somministrato mediante tecniche conformazionali 3D in 6 su 8 studi. L’età mediana dei pazienti nei diversi studi variava tra i 60 e i 68 anni. Il performance status secondo la scala ECOG era 0-1 in una percentuale di pazienti tra l’80% e il 100% nei diversi studi. L’utilizzo di chemioradioterapia iniziale non produce un miglioramento significativo della sopravvivenza dei pazienti (HR 0.87; 95% CI, 0.63–1.21; p = 0.41) né della sopravvivenza libera da progressione di malattia (HR 0.90; 95% CI, 0.74–1.10; p = 0.30) nei 5 studi randomizzati analizzati, mentre nei 3 studi osservazionali è stato evidenziato un vantaggio in termini di sopravvivenza globale (HR 0.48; 95% CI, 0.35–0.66, p < 0.001) e libera da progressione di malattia (HR 0.58; 95% CI, 0.37–0.92; p = 0.02) per i pazienti trattati con chemio-radioterapia. È stata riscontrata un’eterogeneità significativa tra gli studi (p = 0.02; I2 = 67%).


67

La qualità degli studi sui vari “outcomes” misurati è risultata molto bassa. L’uso della chemio-radioterapia è risultato associato a un maggior rischio di eventi avversi come diarrea di grado 3 o 4 sia negli studi randomizzati HR 3.99; 95% CI, 1.12–14.22; p = 0.03) che in quelli osservazionali (HR 3.59; 95% CI, 0.18–71.37; p = 0.40), così come è risultato incrementato il rischio di nausea o vomito di grado 3-4 (negli studi randomizzati: HR 2.53; 95% CI, 1.31–4.87; p = 0.006; in quelli osservazionali: HR 3.59; 95% CI, 0.43– 29.74; p = 0.24). Le differenze nei risultati in termini di efficacia tra gli studi randomizzati e quelli osservazionali sono interpretate dagli autori come probabilmente legate a sbilanciamenti nelle caratteristiche dei pazienti negli studi osservazionali con ad esempio una minore percentuale di interessamento linfonodale nei pazienti che ricevono radioterapia rispetto a quelli che effettuano sola chemioterapia. Non è possibile sulla base dei dati disponibili trarre conclusioni forti. I singoli studi randomizzati in questo setting hanno dato risultati contraddittori. La meta-analisi degli studi randomizzati sembra non indicare vantaggi nell’aggiunta della radioterapia iniziale con invece possibili peggioramenti degli eventi avversi.

Votazione forza raccomandazione Votazione bilancio Beneficio/Danno Positiva

forte Positiva debole

Negativa debole

Negativa forte Favorevole Incerto Sfavorevole

9

9 Implicazioni per le ricerche future: uno studio prospettico con adeguato potere statistico che abbia possibilità di arrivare a concludere l’accrual nei pazienti con questo stadio di malattia è auspicabile. La difficoltà principale consiste nell’individuare lo standard di riferimento che, dati i risultati contraddittori degli studi finora eseguiti, è oggetto di controversia. I quesiti più interessanti cui dare una risposta potrebbero essere il ruolo della polichemioterapia e ruolo e timing della chemio-radioterapia. Qualità delle Evidenze La qualità delle evidenze è stata giudicata MOLTO BASSA per i seguenti motivi: i dati sono contraddittori e si riferiscono a studi che non hanno completato l’arruolamento; il range temporale degli studi considerati nella meta-analisi è troppo ampio; gli schemi di trattamento chemioterapico, la chemioterapia concomitante alla radioterapia e le schedule di radioterapia sono troppo eterogenee. Qualità globale delle evidenze: MOLTO BASSA

COI: nessun conflitto dichiarato Per il razionale, la sintesi delle prove e i dettagli alla raccomandazione vedi Appendice I Bibliografia 1. Ng IW, Soon YY, Chen D, et al. Chemoradiotherapy versus chemotherapy for locally advanced unresectable

pancreatic cancer: A systematic review and meta-analysis. Asia Pac J ClinOncol. 2018;14(6):392-401. Quesito 23: Nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico localmente avanzato è raccomandabile l’impiego, come radiosensibilizzante, di capecitabina verso gemcitabina? Rispetto al trattamento chemioterapico da utilizzare in concomitanza alla radioterapia, sono stati di recente

pubblicati i risultati a lungo termine dello studio SCALOP che ha randomizzato 74 pazienti a ricevere

chemioradioterapia in associazione a gemcitabina (38 pazienti) o a capecitabina (36 pazienti) dopo 4 cicli di

chemioterapia esclusiva con gemcitabina e capecitabina (1). I risultati a lungo termine (dopo il decesso di 69

pazienti su 74 arruolati e un follow up mediano per quelli vivi di 12.2 mesi) confermano un trend in


68

sopravvivenza a vantaggio dei pazienti trattati con capecitabina e radioterapia con una sopravvivenza

mediana di 17.6 mesi (95% CI: 14.6-22.7) contro 14.6 mesi (95% CI: 11.1-16.0) per quelli trattati con

gemcitabina e radioterapia (HR 0.68 (95% CI: 0.38-1.21).

Inoltre è stata riscontrata una migliore tollerabilità del trattamento con capecitabina con una maggiore

percentuale di pazienti esposti ad eventi avversi ematologici di grado3 o 4 (7 vs 0, p=0.008) e non-

ematologici di grado 3 o 4 (10 vs 4, p=0.12) se trattati con gemcitabina rispetto a capecitabina durante la fase

di trattamento chemioradioterapico.

Limiti: Si tratta di uno studio multicentrico, open-label, di fase II, di piccole dimensioni, non formalmente

potenziato per confrontare le differenze tra i due gruppi.

Bilancio beneficio/danno:Tali risultati sembrano quindi suggerire una maggior efficacia ed una migliore

maneggevolezza della capecitabina rispetto alla gemcitabina come radiosensibilizzante.


raccomandazione

BASSA

Nei pazienti affetti da adenocarcinoma non resecabile del pancreas in stadio III la capecitabina può essere somministrata in concomitanza alla radioterapia come opzione terapeutica di prima intenzione, in alternativa alla gemcitabina (1).

Positiva debole

Bibliografia 1. Hurt CN, Falk S, Crosby T, et al. Long-term results and recurrence patterns from SCALOP: a phase II randomised

trial of gemcitabine- or capecitabine-based chemoradiation for locally advanced pancreatic cancer. Br J Cancer. 2017;116(10):1264-70.

Quesito 24:Nell’adenocarcinoma duttale del pancreas localmente avanzato, nei pazienti liberi da progressione dopo chemioterapia di induzione, è indicata la chemioradioterapia di consolidamento? In una revisione qualitativa sistematica della letteratura di tipo comparativo su 21 studi (due meta-analisi, 13

trial randomizzati e 6 trial non randomizzati) riguardanti complessivamente 1854 pazienti affetti da

adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato, il ruolo della radioterapia è stato valutato in rapporto ai

seguenti possibili trattamenti: radiochemioterapia vs best supportive care; radiochemioterapia vs radioterapia

esclusiva; radiochemioterapia vs chemioterapia; chemioterapia di induzione seguita da radiochemioterapia vs

radiochemioterapia vs chemioterapia (1). Lo studio ha evidenziato che la radiochemioterapia concomitante è

superiore alla migliore terapia di supporto in termini di sopravvivenza globale (OS 13.2 mesi vs 6.4 mesi,


69

p<0.001) e in qualità di vita (p<0.001). La radiochemioterapia concomitante prolunga la sopravvivenza

rispetto alla sola radioterapia (HR = 0.69; 95% Cl, 0.51-0.94). La sopravvivenza globale non è stata

significativamente diversa dopo radiochemioterapia o sola chemioterapia negli studi che hanno valutato il

confronto tra i due approcci terapeutici (HR = 0.79; 95% CI, 0.32-1.95). La chemioterapia di induzione

seguita dalla radiochemioterapia si associa ad un aumento della sopravvivenza rispetto alla

radiochemioterapia esclusiva o alla sola chemioterapia.

Limiti: Non sono riportati nello studio risultati numerici in termini di beneficio né risultati rispetto ad

outcome di danno. Ulteriore limite di questa revisione è rappresentato dalla eterogeneità degli studi analizzati

per disegno, tecniche di radioterapia e farmaci chemioterapici utilizzati. In particolare, rispetto al confronto

tra chemioradioterapia dopo chemioterapia e sola chemioterapia sono risultati eleggibili solo 3 studi (1 studio

prospettico di fase 2 e 2 studi retrospettivi) per un totale di circa 470 pazienti valutati.

Lo studio clinico randomizzato LAP07 ha valutato 442 pazienti affetti da malattia localmente avanzata del

pancreas, sottoposti in una prima randomizzazione a chemioterapia con gemcitabina da sola o associata ad

erlotinib (2). Dopo quattro mesi di chemioterapia, 269 pazienti (61%) con quadro di malattia controllata sono

stati sottoposti ad ulteriore randomizzazione a chemioradioterapia verso due mesi ulteriori della stessa

chemioterapia. Il follow-up mediano è stato di 36.7 mesi (95% CI, 27.6-44.2 mesi). In riferimento alla prima

randomizzazione (chemioterapia con gemcitabina vs gemcitabina-erlotinib) nessuna differenza in

sopravvivenza globale è stata riscontrata (mediana, 13.6 mesi vs 11.9 mesi rispettivamente); allo stesso modo

nessuna differenza in sopravvivenza libera da progressione nei due bracci (HR, 1.12; 95% CI, 0.92-1.36;

p=0.26). Anche nella seconda randomizzazione (chemioradioterapia vs chemioterapia) non è stata riscontrata

alcuna differenza in termini di sopravvivenza globale mediana tra i due gruppi (15.2 mesi vs 16.5 mesi; HR

1.03; 95% CI, 0.79-1.34; p=0.83), né in sopravvivenza libera da progressione (mediana 9.9 mesi vs 8.4 mesi;

HR, 0.78; 95% CI, 0.61-1.01; p=0.06). La radioterapia è stata somministrata fino alla dose totale di 54 Gy,

associando capecitabina, seguendo un protocollo di qualità e valutando eventuali deviazioni dallo stesso (nel

50% dei casi sono state registrate deviazioni minori, nel 18% deviazioni maggiori). I pazienti che nella

seconda randomizzazione hanno ricevuto chemioterapia con gemcitabina ed erlotinib hanno presentato una


70

sopravvivenza globale minore rispetto ai pazienti trattati con sola gemcitabina (14.5 mesi vs 17.1; HR, 1.32;

95%CI, 1.01-1.72; p=0.04). Di tutti i pazienti dello studio l’87% ha presentato una progressione di malattia:

23% loco-regionale, 54% sistemica. Dei pazienti della seconda randomizzazione la progressione locale è

stata meno frequente nel braccio della radiochemioterapia rispetto al braccio della sola chemioterapia (32%

vs 46%), mentre la progressione a distanza maggiore (60% vs 44%). Se si considera l’intervallo di tempo

senza terapie nel successivo follow-up, questo è stato più lungo nel braccio di pazienti trattati con

radiochemioterapia (6.1 mesi vs 3.7 mesi, p=0.02). La tolleranza ai trattamenti è stata equivalente nei due

bracci, se si esclude la nausea (di grado 3-4 nel 6% dei pazienti trattati con chemioradioterapia contro 0% per

quelli che hanno proseguito sola chemioterapia); le maggiori tossicità sono state registrate nel braccio di

trattamento con gemcitabina ed erlotinib.

Limiti:Principali limiti dello studio sono la doppia randomizzazione (con l’utilizzo di erlotinib nella prima

randomizzazione che potrebbe interferire con la successiva radioterapia) e l’impiego di chemioterapici non

ottimali, essendo stato lo studio disegnato nel 2005, prima dell’era degli schemi con FOLFIRINOX e nab-

paclitaxel + gemcitabina.

Un’ampia analisi retrospettiva dei dati del National Cancer Database americano è stata recentemente

pubblicata, analizzando oltre 5000 casi per gruppo, accoppiati attraverso analisi propensity-score, trattati con

chemioterapia esclusiva o seguita da chemio-radioterapia (3). L’utilizzo di chemioradioterapia porta a una

sopravvivenza superiore con una sopravvivenza mediana di 12.3 mesi contro 9.8 mesi, una sopravvivenza a

2 anni del 16.3% (15.3–17.3%) verso 12.9% (12.0–13.9%), e un HR di 0.79 (0.76–0.83). In merito al tipo di

trattamento di induzione da utilizzare, lo studio evidenzia come l’utilizzo di un trattamento

polichemioterapico risulta superiore in termini di sopravvivenza rispetto a una monochemioterapia con HR

0.71 (0.68–0.74) (p< 0.001).

Limiti:Natura retrospettiva dello studio.

Bilancio beneficio/danno: L’utilizzo di chemioradioterapia si correla ad un vantaggio in sopravvivenza.


raccomandazione


71

BASSA

Nei pazienti con malattia localmente avanzata non resecabile, liberi da progressione dopo chemioterapia sistemica (con riferimento agli schemi utilizzati nella malattia avanzata), la chemioradioterapia concomitante di consolidamento può essere presa in considerazione (1-3).

Positiva debole

COI: nessun conflitto dichiarato Bibliografia 1. Huguet F, Girard N, Guerche CS, et al: Chemoradiotherapy in the management of locally advanced pancreatic

carcinoma: a qualitative systematic review. J ClinOncol. 2009;27:2269-77. 2. Hammel P, Huguet F, van Laethem JL, et al. Effect of chemoradiotherapy vs chemotherapy on survival in patients

with locally advanced pancreatic cancer controlled after 4 months of gemcitabine with or without erlotinib: The LAP07 randomized clinical trial. JAMA 2016;15:1844-53.

3. Zhong J, Switchenko J, Behera M, et al. Chemotherapy with or without definitive radiation therapy in inoperable pancreatic cancer. Ann SurgOncol. 2018;25(4):1026-33. 11.

11. Terapia della malattia sistemica Quesito 25: Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale del pancreas metastatico con un KPS>70 ed età ≤ 70 anni, è indicato un trattamento chemioterapico di prima linea con 3 o 4 farmaci in termini di aumentodella sopravvivenza? In un trial clinico di fase III condotto da Reni, pubblicato nel 2005, che ha valutato 99 pazienti con

adenocarcinoma del pancreas metastatico, KPS > 70 ed età ≤ 70 anni è stato osservato un vantaggio

statisticamente e clinicamente significativo in termini di PFS e OS correlato all’impiego di uno schema con

quattro farmaci (cisplatino, epirubicina, gemcitabina e 5FU) rispetto alla gemcitabina in monoterapia.

PFS a 4 mesi e mediana sono risultate maggiori nel braccio di combinazione rispetto alla gemcitabina,

rispettivamente 60% vs 28%(HR 0.46 [0.26-0.79]; p=0.001) e 5.4 vs 3.3 (HR 0.51[0.33-0.68]; p=0.0033).

Lesopravvivenze ad un anno sono state rispettivamente pari al 38.5% vs 21.3% (HR 0.65 [0.42-1.09];

p=0.047). Le tossicità osservate, in particolare quella midollare, sono state più elevate nel braccio di

combinazione. In particolare la neutropenia G3/G4 era del 43% nel braccio di combinazione rispetto al 16%

nel braccio della monoterapia (p<0.0001) e la piastrinopenia G3/G4 era del 30% nel braccio di combinazione

rispetto al 1% nel braccio della monoterapia (p<0.0001). Non vi era impatto sulla qualità di vita dei pazienti

sebbenela dimensione del campione era insufficiente per ottenere un potere statistico adeguato a rilevare

differenze affidabili tra i gruppi per confronti multipli (1).

Uno studio francese di fase II-III randomizzato pubblicato da Conroy et al. nel 2011 ha valutato 342 pazienti

affetti da adenocarcinoma del pancreas avanzato non precedentemente trattati ed età compresa tra i 18 ed i75


72

anni e con un PS (secondo ECOG) tra 0 e 1 randomizzati a ricevere FOLFIRINOX (5 fluorouracile,

irinotecan, oxaliplatino) vs gemcitabina in monoterapia.

Lo schema a più farmaci ha consentito di ottenere un vantaggio significativo, rispetto alla sola gemcitabina,

in termini di PFS (mediana 6.4 mesi vs 3.3 mesi; HR 0.47 [0.37-0.59]; p<0.0001) ed OS (mediana 11.1 mesi

vs 6.8 mesi; HR 0.57 [0.45-0.73]; p=0.001 - 1-y OS 48.4% vs 20.6%).

Considerato l’elevato numero di pazienti censorizzati prima del raggiungimento della mediana a causa di un

follow-up immaturo e/o inadeguato e il fatto che lo studio era di fase II-III (quindi la mediana stimata è stata

influenzata maggiormente dai pazienti randomizzati dai centri selezionati che hanno partecipato alla parte di

fase II) il dato va preso in considerazione con estrema cautela. Devono inoltre essere considerati il profilo di

tossicità extra-ematologica G3-G4 (astenia 23%; vomito 15%; diarrea 13%; neuropatia periferica 9%) non

completamente accettabile per il trattamento palliativo di questa neoplasia e l'importante impegno per il

paziente (4 accessi ospedalieri al mese, salvo complicazioni; necessità di impiantare un catetere venoso

centrale per la somministrazione del 5FU; utilizzo pressoché sistematico dei fattori di crescita). Non sono

state osservate tuttavia differenze significative nella Global Health Status and Quality of Life scale eccetto

coloro i quali avevano ricevuto lo schema FOLFIRINOX con diarrea di grado G3-4 durante i primi 8 cicli.

Tuttavia, dopo 6 mesi, il 31% dei pazienti nel gruppo FOLFIRINOX ha avuto una diminuzione definitiva dei

punteggi sullo stato di salute globale e sulla qualità della vita rispetto al 66% nel gruppo gemcitabina (hazard

ratio, 0,47, IC 95%, da 0,30 a 0,70 ; P <0,001).I risultati di questo studio devono essere tuttavia interpretati

con cautela a causa della selezione dei pazienti suggerita dai risultati superiori alle aspettative ottenuti nel

braccio di controllo e dalla considerazione che sono stati necessari 4 anni perché 48 centri arruolassero 342

pazienti (2).

Limiti: Entrambi gli studi non erano in cieco a causa della monoterapia di controllo.

Bilancio beneficio/danno:Incremento della sopravvivenza mediana rispetto a monoterapia, a discapito di

maggiore tossicità che implica la fattibilità di questi soggetti in pazienti a buon PS e non anziani.

Qualità Globale


MODERATA Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale del pancreas metastatico con un KPS>70 ed età ≤ 70 anni un trattamento chemioterapico di prima linea con 3 o 4 farmaci può essere

Positiva debole


73

presoin considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione in alternativa alla monoterapia con gemcitabina (1-2).

COI:M. Reni è autore di uno studio preso a supporto della raccomandazione

Bibliografia

4. Reni M, Cordio S, Milandri C, et al. Gemcitabine versus cisplatin, epirubicin, fluorouracil, and gemcitabine in advanced pancreatic cancer: a randomised controlled multicentre phase III trial. Lancet Oncol 6: 369-76,2005

5. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 364: 1817-25, 2011

Quesito 26: Il trattamento di mantenimento con Olaparib è raccomandato nei PDAC metastatici gBRCA1–2 mutati, che sono liberi da progressione dopo almeno 4 mesi di chemioterapia di prima linea contenente un sale di platino? Uno studio multicentrico in doppio cieco di fase III, ha valutato 154 pazienti (su 3315 pazienti screenati) con

PDAC metastatico e mutazione germinale di BRCA 1–2 senza progressione della malattia durante almeno 4

mesi di chemioterapia di prima linea a base di un derivato del platino [1]. I pazienti sono stati randomizzati a

ricevere olaparib (92 pazienti) o placebo (62) con un rapporto 3: 2. Questo studio ha mostrato che la PFS

mediana era più lunga nel gruppo olaparib rispetto al gruppo di controllo (mediana 7,4 mesi contro 3,8 mesi,

rispettivamente; con un HR per progressione della malattia o morte di 0,53; IC 95%, da 0,35 a 0,82; p =

0,004). Un'analisi ad interim dell'OS, a un follow-up del 46%, non ha mostrato differenze tra il gruppo

sperimentale e il gruppo placebo (mOS: 18,9 mesi vs 18,1 mesi, rispettivamente; HR per morte, 0,91; IC

95%, 0,56-1,46; p = 0,68). L'incidenza di eventi avversi di grado 3-4 è stata del 40% e del 23% nel gruppo

olaparib e di controllo, rispettivamente (95% CI, da −0,02 a 31). Inoltre, il 5% dei pazienti ha interrotto la

terapia sperimentata a causa di eventi avversi.

Limiti: Il trial è limitato per non aver maturato i dati di sopravvivenza. Allo stato attuale, AIFA non ha

approvato l’indicazione, sebbene in alcuni centri sia disponibile un programma di expanded access.

Bilancio beneficio/danno: Il beneficio della PFS di questa terapia, insieme al suo profilo di tossicità

relativamente sicuro, potrebbe suggerire un possibile ruolo di olaparib come trattamento di mantenimento

dopo una chemioterapia basata sui Sali di platino come induzione. Tuttavia, per valutare appieno il vantaggio

di questa strategia, sono necessari dati maturi sulla sopravvivenza.

Qualità Globale



74

BASSA

Il trattamento di mantenimento con olaparib è indicato in pazienti con adenocarcinoma del pancreas metastatico e mutazioni germinali di BRCA1-2 in assenza di progressione dopo almeno 4 mesi di prima linea chemioterapia contenente un derivato del platino.

Positiva debole


Bibliografia

1. Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):317-27.

Quesito 27: Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale del pancreas metastatico, con un PS ≥ 70 ed età >18 anni, è indicato un trattamento chemioterapico di prima linea secondo lo schema gemcitabina/nab-paclitaxel, in termini di aumento della sopravvivenza? Uno studio multicentrico di fase III pubblicato da Von Hoffnel 2013 (1) ha valutato 861 pazienti con

adenocarcinoma del pancreas metastatico, di età superiore ai 18 anni e Karnofsky PS ≥ 70, randomizzati a

ricevere un trattamento di chemioterapia di I linea con sola gemcitabina (430 pazienti) vs gemcitabina + nab-

paclitaxel (431 pazienti). Lo studio ha dimostrato che il regime di combinazione si associa ad un incremento

sia della PFS (mediana 5.5 mesi vs 3.7 mesi; HR 0.69 [0.62-0.83]; p<0.0001) sia della OS (mediana 8.5 mesi

vs 6.7 mesi; HR 0.72 [0.62-0.83]; p< 0.0001).

In questo studio è stata anche osservata una sopravvivenza a 3 anni del 4% nel braccio trattato con terapia di

combinazione rispetto all’assenza di lungo sopravviventi tra i pazienti trattati con sola gemcitabina.

L’incidenza di tossicità di grado ≥ 3 è statasuperiore nel braccio di combinazione (neutropenia 38% vs 27%,

affaticamento 17% vs 7% e neuropatia 17% vs 1%; la mortalità è stata pari al 4% La neuropatia è risultata

rapidamente reversibile consentendo la ripresa del trattamento nel 44% dei casi.

Il beneficio visto in termini di outcome di sopravvivenza e la stessa sopravvivenza a lungo termine, fanno

sìche questa combinazione superi i rischi di un possibile danno, data la reversibilità degli effetti collaterali in

particolar modo della neuropatia.

Limiti:Il trial non è stato eseguito in cieco.

Bilancio beneficio/danno:Incremento della sopravvivenza rispetto a monoterapia.

Qualità Globale


MODERATA Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale del pancreas metastatico con un KPS>70 ed età > 18 anni, un trattamento Positiva forte


75

con gemcitabina-nabpaclitaxel può essere presoin considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione in alternativa alla monoterapia con gemcitabina (1).


Bibliografia

1. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med.2013;369:1691-703.

Quesito 28: Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale del pancreas metastatico, con un PS ≥ 70 ed età compresa tra 18 e 75 anni, è indicato un trattamento chemioterapico di prima linea secondo lo schema PAXG, in termini di aumento della sopravvivenza? Più recentemente, è stata valutata una ulterioreopzione terapeutica con uno schema a 4 farmaci, il PAXG

(cisplatino 30 mg/m², nab-paclitaxel 150 mg/m² e gemcitabina 800 mg/m² nei giorni 1 e 15 e capecitabina

orale 1250 mg/m² in giorni 1-28 ogni 4 settimane) (1). Reni et al hanno condotto uno studio monocentrico

randomizzato di fase 2. Sono stato arruolati 83 pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni con adenocarcinoma

duttale pancreatico di stadio IV confermati patologicamente che non avevano ricevuto

precedentechemioterapia e con KPS di almeno 70. A 6 mesi, 31 (74%, IC 95% 58-86) di 42 pazienti nel

gruppo PAXG erano vivi e privi di progressione della malattia rispetto a 19 (46%, 31-63) di 41 pazienti

trattati con nab-paclitaxel/gemcitabina. La sopravvivenza globale mediana è stata di 14.4 mesi (IC 95% 2.7-

37.4) nel gruppo PAXG e 10.7 mesi (IC 95% 1.7-31.9) nel gruppo nab-paclitaxel più gemcitabina (HR 0.60

- CI 95% 0.39–0.95; p=0.03). Gli eventi avversi di grado 3 più frequenti sono stati neutropenia (29% nel

gruppo PAXG vs 34%nel gruppo nab-paclitaxel + gemcitabina), anemia (21% vs 22%) e affaticamento (17%

vs 17%). L'evento avverso di grado 4 più comune è stato neutropenia (12% PAXG vs 5% nab-

paclitaxel/gemcitabina). Due (5%) decessi correlati al trattamento si sono verificati nel gruppo nab-paclitaxel

più gemcitabina rispetto a nessuno nel gruppo PAXG.

Il raggiungimento dell’outcome primario e la relativa maneggevolezza del trattamento rende il PAXG una

valida alternativa in prima linea. Una limitazione del presente studio è losbilanciamentoin diverse

caratteristiche basali del paziente (KPS, sesso, posizionamento di stent biliare, concentrazione di CA19-9

mediana, sito metastatico), anche se l’analisi multivariata ha confermato il valore prognosticamente


76

indipendente dalle altre variabili dello schema di chemioterapia. Il trial non è in cieco e sono necessari studi

di fase 3 con un campione più vasto che ne rafforzi la potenza statistica.

Limiti:Il trial non è stato eseguito in cieco.

Bilancio beneficio/danno:Incremento della sopravvivenza rispetto a monoterapia.

Qualità Globale


MODERATA

In pazienti con PS ≥ 70 ed età compresa18 e 75 anni un trattamento chemioterapico di I linea secondo lo schema PAXG può essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione in termini di incremento di PFS e OS (1).

Positiva debole

COI:M. Reni è autore di uno studio preso a supporto della raccomandazione

Bibliografia

1. Reni M, Zanon S, Peretti U, et al. Nab-paclitaxel plus gemcitabine with or without capecitabine and cisplatin in metastatic pancreatic adenocarcinoma (PACT-19): a randomised phase 2 trial. Lancet GastroenterolHepatol.2018;3:691-7.

Quesito 29: Nei pazienti con adenocarcinoma duttale del pancreas avanzato con un KPS compreso tra 50 e 70 (dove viene escluso un trattamento di combinazione) è indicato un trattamento chemioterapico di prima linea con gemcitabina in monoterapia? In uno studio di fase III pubblicato da Burris nel 1997 (1) i pazienti affetti da adenocarcinoma del pancreas

venivano randomizzati a ricevere gemcitabina o 5FU. Complessivamente, 87 pazienti, con malattia in stadio

III o IV, avevano un KPS compreso tra 50 e 70. I risultati relativi all’intera popolazione oggetto dello studio

sono stati i seguenti: beneficio clinico (endpoint primario) in 23.8 % dei pazienti trattati con gemcitabina

rispetto al 4.8% trattati con 5-FU (p=0.0022); sopravvivenza mediana pari a 5.6 e 4.4 mesi rispettivamente

nei bracci trattati con gemcitabina e 5-FU (p = 0.0025); sopravvivenza a 12 mesi pari al 18% nel braccio con

gemcitabina e 2% nel braccio con 5-FU. I principali effetti collaterali di grado 3/4 della gemcitabina erano

neutropenia (25.9%), piastrinopenia (9.7%), nausea/vomito (12.8%) e stipsi (3.2%), relativamente inferiori

nel braccio del 5-FU con dati non statisticamente significativi. Va considerato che nel 1997 non erano

disponibili i farmaci relativi alla prevenzione antiemetica e alla stipsi presenti al giorno d’oggi.

Limiti:I dati riportati sono relativi a tutta la popolazione e non alla sottopopolazione indicata, sebbene gli 87

pazienti con KPS≤70 siano ben distribuiti (44 nel gruppo gemcitabina, 43 nel gruppo 5-FU). Non è noto se i


77

risultati di beneficio e rischio della popolazione in toto siano applicabili al sottogruppo di pazienti

considerato in questo quesito.

Bilancio beneficio/danno:La possibilità di eseguire una monoterapia nei pazienti con un KPS 50-70 deve

essere presa in considerazione, dato il favorevole rapporto rischio-beneficio (scevri effetti collaterali/discreta

sopravvivenza) associato all’uso della gemcitabina.



clinica

MOLTO BASSA La gemcitabina somministrata settimanalmente può essere presa in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione in pazienti con malattia avanzata e KPS 50-70 (1).

Positiva debole


1. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997;2403-13.

12.Terapia di seconda linea Quesito 30: In pazienti affetti da adenocarcinoma pancreatico avanzato in progressione dopo una prima linea di trattamento sistemico è indicato un trattamento chemioterapico di seconda linea? Uno studio clinico di fase III (1) ha randomizzato 46 pazienti con malattia avanzata e KPS 70-100%, in

progressione durante trattamento con gemcitabina, ad un trattamento attivo (regime OFF:

oxaliplatino/fluorouracile/acido folinico, 23 pazienti) versus BSC (23 pazienti); l’endpoint primario dello

studio era l’OS ed il campione inizialmente previsto era di 165 pazienti. Due revisioni sistematiche della

letteratura hanno considerato, rispettivamente, 1503 e 3112 pazienti affetti da carcinoma pancreatico

localmente avanzato o metastatico (2-3), in progressione dopo un trattamento sistemico di I linea e

confrontato i bracci includenti sola BSC (2 studi) o terapia a scelta dell’investigatore (1 studio) con bracci di

trattamento attivo (38 bracci di trattamento nella prima revisione sistematica; 83 nella seconda).

Nonostante la prematura chiusura dello studio randomizzato condotto da Pelzer, dovuta a difficoltà di

arruolamento per la presenza del braccio di BSC, la sopravvivenza globale (OS) è risultata

significativamente migliore (mediana 4.82 mesi, 95% CI: 4.29-5.35) per il braccio di trattamento attivo

(regime OFF) rispetto al braccio di BSC (mediana 2.30 mesi, 95% CI: 1.76-2.83), con un HR di 0.45 (95%


78

CI: 0.24-0.83), p=0.008). Un significativo vantaggio in OS mediana per il trattamento attivo versus BSC è

stato altresì evidenziato anche in entrambe le revisioni sistematiche (6 vs 2.8 mesi, p=0.013, nel primo

studio; 4.6 vs 2.5 mesi, p=0.02, nel secondo); nel contesto del primo studio, che ha preso in considerazione

come obiettivi secondari anche il tasso di risposta obiettiva (RR) e la sopravvivenza libera da progressione

(PFS), non è stato evidenziato alcun vantaggio in RR (p=0.2) o PFS (p=0.26) per il trattamento attivo.

Nonostante alcuni evidenti limiti metodologici [studio randomizzato OFF versus BSC: piccolo numero di

pazienti, chiusura prematura dello studio; revisioni sistematiche: piccolo numero di pazienti inclusi in ogni

singolo braccio (mediana 30, range 8-198, nel secondo studio), evidenza retrospettiva derivante da un’analisi

combinata di singoli bracci di trattamento; per tutti i lavori: popolazioni eterogenee includenti sia pazienti

con malattia localmente avanzata che pazienti metastatici], i risultati di tutti e tre gli studi presi in esame

sono consistenti con l’ipotesi che un trattamento sistemico di II linea, in pazienti “fit” per la chemioterapia,

prolunghi la OS.

In questa direzione vanno anche i dati derivanti dall’analisi dell’utilizzo della terapia di II linea nello studio

MPACT (4), nella quale ricevere un trattamento di II linea (nella maggioranza dei casi contenente

fluoropirimidine) ed un KPS >70% risultavano essere tra i fattori indipendentemente associati ad una più

lunga sopravvivenza dopo il trattamento di I linea all’analisi multivariata; gli altri fattori identificati in questa

analisi includevano: l’aver ricevuto la combinazione di nab-Paclitaxel e Gemcitabina (rispetto alla sola

Gemcitabina) in I linea, un PFS più lungo in I linea ed un rapporto neutrofili/linfociti <5 al termine della I

linea.

In questo contesto, considerato anche l’impatto apparentemente marginale del trattamento di II linea su

“endpoints” secondari quali RR e PFS, un’accurata valutazione dei fattori prognostici ed un’attenta selezione

del paziente da candidare ad un trattamento di II linea risultano cruciali, così come la rilevazione di dati

relativi alla QoL, attualmente non disponibili.

Limiti: I principali limiti sono rappresentati: i) dall'assenza di studi prospettici randomizzati di potenza

sufficiente per poter rilevare un effettivo beneficio sia in OS che negli endpoints secondari; ii) dall'assenza di

dati relativi alla QoL, in un contesto clinico di trattamento essenzialmente palliativo.


79

Bilancio beneficio/danno: Nonostante la bassa qualità delle evidenze, la prognosi rapidamente infausta (< 3

mesi negli studi analizzati), il potenziale (ancorchè non dimostrato) vantaggio in OS conferito dal

trattamento di II linea e la generale maneggevolezza dei regimi generalmente utilizzati in questo contesto

clinico suggeriscono un bilancio beneficio/danno favorevole, particolarmente per i pazienti con ECOG PS

conservato (< 2).

Qualità Globale


BASSA

In pazienti affetti da adenocarcinoma pancreatico avanzato in progressione dopo una prima linea di trattamento sistemico e con PS conservato, un trattamento chemioterapico di seconda linea può essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione (1-4).

Positiva debole

COI: nessun conflitto dichiarato Bibliografia 1. Pelzer U, Schwaner I, Stieler J, et al. Best supportive care (BSC) versus oxaliplatin, folinic acid and 5-fluorouracil

(OFF) plus BSC in patients for second-line advanced pancreatic cancer: a phase III-study from the German CONKO-study group.Eur J Cancer 2011;47:1676-81.

2. RahmaOE, Duffy A, Liewehr DJ, et al. Second-line treatment in advanced pancreatic cancer: a comprehensive analysis of published clinical trials. Ann Oncol. 2013;24:1972–9.

3. NagrialAM, Chin VT, Sjoquist KM, et al.Second-line treatment in inoperable pancreatic adenocarcinoma: A systematic review and synthesis of all clinical trials. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;96:483-97.

4. Chiorean EG, Von Hoff DD, Tabernero Jet al. Second-line therapy after nab-paclitaxel plus gemcitabine or after gemcitabine for patients with metastatic pancreatic cancer. Br J Cancer. 2016;115(2):188-94.

La letteratura per la formulazione della risposta ai quesiti è stata ricercata su PubMed utilizzando MESH

terms (“pancreaticcancer/tumor/adenocarcinoma/neoplasm” and “second line chemotherapy” with the

limits“clinical trial” or “review”) dal Gennaio 1995 al Maggio 2018; per l'Edizione 2019 delle LG la ricerca

è stata aggiornata dal Maggio 2018 all'Agosto 2019. L'ulteriore aggiornamento della ricerca dal Settembre

2019 all'Agosto 2020, non ha fornito ulteriori elementi rilevanti per la formulazione delle raccomandazioni.

Quesito 31: In pazienti affetti da adenocarcinoma pancreatico avanzato in progressione dopo una prima linea di trattamento è indicata una chemioterapia di combinazione?

Come per la revisione 2019, la revisione 2020 delle linee guida tiene conto degli schemi di I linea più

frequentemente utilizzati (Gemcitabina/nab-Paclitaxel e FOLFIRINOX) e dell'attuale mancata rimborsabilità

in Italia della combinazione di irinotecanonanoliposomiale (nal-IRI)/fluorouracile/acido folinico, pur

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nagrial%20AM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26481952

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Chin%20VT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26481952

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sjoquist%20KM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26481952

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Chiorean%20EG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27351217

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Von%20Hoff%20DD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27351217

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tabernero%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27351217

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed


80

supportato dallo studio randomizzato di fase III NAPOLI-1 (1), i cui limiti metodologici (eterogeneità della

popolazione di pazienti, trattati in prima, seconda e successive linee metastatiche, inclusione di pazienti pre-

trattati con flurorouracile o irinotecano, disegno dello studio emendato in corso) erano stati messi in evidenza

nella versione 2018 delle linee guida AIOM.

Pazienti pretrattati con Gemcitabina/nab-Paclitaxel.

Non esistono ad oggi studi randomizzati che abbiano arruolato prevalentemente pazienti in progressione alla

combinazione Gemcitabina/nab-Paclitaxel.

Lo studio CONKO-3 (studio randomizzato di fase III, open label, comparativo, condotto in 16 Istituzioni in

Germania) ha confrontato il regime OFF (oxaliplatino/fluorouracile/acido folinico) versus un regime di FF in

un campione di 165 pazienti affetti da adenocarcinoma pancreatico avanzato, in progressione dopo una

monoterapia con gemcitabina di prima linea, con almeno una lesione target misurabile ed un KPS ≥70% (2).

L’obiettivo primario dello studio era dimostrare la superiorità del regime OFF in termini di OS. La mediana

di OS nello studio CONKO-3 è stata di 5.9 mesi (95% CI: 4.1-7.4) per il regime OFF versus 3.3 mesi

(95%CI: 2.7-4.0) per il regime FF (HR: 0.66, 95%CI: 0.48-0.91, P=0.010), con un vantaggio significativo

anche in TTP (HR: 0.68, 95% CI: 0.50-0.94, P=0.019) ed una maggior incidenza di neuropatia periferica.

In apparente contrasto con i risultati dello studio CONKO-3, lo studio randomizzato di fase III PANCREOX,

non ha evidenziato alcun vantaggio in termini di ORR, PFS e tempo al deterioramento della QoL per

l’aggiunta di oxaliplatino ad un regime di fluoro/folato (mFOLFOX6), con un significativo effetto

detrimentale sulla OS (3). Tale discrepanza nei risultati potrebbe essere dovuta ad una diversa selezione dei

pazienti nei due studi e a differenze nei regimi utilizzati.

Ad oggi non esistono studi di fase III che abbiano confrontato l'aggiunta di irinotecano ad un regime di FF

rispetto ad un regime di FF in monoterapia. L'evidenza a supporto di regimi contenenti irinotecano deriva da

studi retrospettivi e prospettici a braccio singolo (numero medio di pazienti inclusi per singolo studio: 41),

che hanno ottenuto PFS variabili da 2 a 3.7 mesi e OS variabili da 4.2 a 6.6 mesi e da uno studio

randomizzato di fase II che ha confrontato, in una popolazione di 61 pazienti pretrattati con regimi a base di


81

gemcitabina, due regimi di irinotecano/FF e oxaliplatino/FF, senza rilevare sostanziali differenze in termini

di efficacia o tossicità (4).

Una recente revisione sistematica della letteratura che ha considerato 24 studi di chemioterapia di II linea

con regimi contenenti oxaliplatino o irinotecano non ha evidenziato sostanziali differenze tra i due approcci

in termini di ORR, PFS od OS, rispettivamente 11.8%, 2.87 mesi e 5.48 mesi in tutta la popolazione

considerata (5), mentre i risultati di due recenti metanalisi (6-7), che hanno tuttavia incluso anche lo studio

NAPOLI-1, sembrano suggerire un vantaggio per gli schemi contenenti irinotecano.

Complessivamente, la qualità delle evidenze che supportano l'utilizzo di regimi di combinazione a base di

fluoropirimidine come trattamento di II linea in pazienti pretrattati con gemcitabina/nab-paclitaxel è

estremamente bassa, soprattutto a causa della generale indirectness di tale evidenza in questa specifica

popolazione di pazienti, dei risultati contrastanti dei due studi randomizzati che hanno valutato l'aggiunta di

oxaliplatino a regimi di FF e della mancanza di studi di fase III che abbiano valutato l'impatto dell'aggiunta

di irinotecano. Pertanto, l'inclusione di pazienti progressivi dopo una prima linea di trattamento con

gemcitabina/nab-paclitaxel in studi clinici dovrebbe essere considerata come l'opzione di prima scelta;

tuttavia, in assenza di alternative terapeutiche, la combinazione di oxaliplatino o irinotecano e

fluoropirimidine può essere presa in considerazione.

Limiti: relativamente all'utilizzo di combinazioni contenenti oxaliplatino, il limite principale è rappresentato

dai risultati contrastanti dei due studi randomizzati di fase III attualmente disponibili; relativamente

all'utilizzo di combinazioni contenenti irinotecano non nanoliposomiale, non sono disponibili studi

randomizzati di fase III. In questo contesto clinico, l'utilizzo di nal-IRI, pur supportato da uno studio

randomizzato di fase III, non è attualmente rimborsato in Italia. Per tutti i regimi considerati, la generale

indirectness, legata alla conduzione degli studi in popolazioni di pazienti pretrattati con regimi dall'attuale

standard terapeutico di I linea (gemcitabina/nab-paclitaxel).

Bilancio beneficio/danno: In ragione dei limiti sopra enunciati e della qualità molto bassa delle evidenze

disponibili, il bilancio beneficio/danno è da considerarsi incerto, anche in considerazione dell'aumento di

tossicità clinicamente rilevanti osservato con i regimi di combinazione. Pertanto tali opzioni terapeutiche

andrebbero approfonditamente discusse con il paziente, tenendo conto della prognosi, dell'intento palliativo


82

del trattamento, delle eventuali tossicità residue dal trattamento di I linea, delle condizioni cliniche e delle

comorbidità del paziente, nonchè della propensione del paziente stesso ad intraprendere un'ulteriore linea di

trattamento.

Qualità Globale


MOLTO BASSA

In pazienti affetti da adenocarcinoma pancreatico avanzato in progressione dopo una prima linea di trattamento sistemico con regimi contenenti Gemcitabina e con PS conservato, un trattamento chemioterapico di seconda linea con Oxaliplatino/5-FU/AF o Irinotecano/FP può essere preso in considerazione (1-6).

Positiva debole

COI: nessun conflitto dichiarato Pazienti pretrattati con FOLFIRINOX.

L'utilizzo di gemcitabina in monoterapia come trattamento di II linea a progressione da FOLFIRINOX è

supportata solo da evidenze retrospettive che indicano un ORR di circa il 10%, una PFS mediana variabile da

1.5 a 2.5 mesi, un OS mediana variabile da 3.6 a 5.7 mesi (8-11). Esperienze con la combinazione di

Gemcitabina/nab-Paclitaxel come trattamento di II linea dopo FOLFIRINOX sono state riportate (12), ma ad

oggi non esistono confronti diretti con la gemcitabina in monoterapia in questo setting e tale combinazione

non è né autorizzata né rimborsata in Italia. In considerazione della bassissima qualità delle evidenze nel

contesto del trattamento di II linea dopo progressione a FOLFIRINOX, l'inclusione di questa popolazione di

pazienti in studi clinici dovrebbe essere presa in considerazione.


83

Bibliografia 1. Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G, Dean A, et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in

metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2016;387:545-57.

2. OettleH, Riess H, Stieler JMet al. Second-line oxaliplatin, folinic acid, and fluorouracil versus folinic acid and fluorouracil alone for gemcitabine-refractory pancreatic cancer: outcomes from the CONKO-003 trial. J Clin Oncol. 2014;23:2423–9.

3. Gill S, Ko YJ, Cripps C, et al. pancreox: a randomized phase iii study of fluorouracil/leucovorin with or without oxaliplatin for second-line advanced pancreatic cancer in patients who have received gemcitabine-based chemotherapy.J Clin Oncol. 2016;34(32):3914-20.

4. Yoo C, Hwang JY, Kim JE, et al A randomised phase II study of modified FOLFIRI.3 vs modified FOLFOX as second-line therapy in patients with gemcitabine-refractory advanced pancreatic cancer.Br J Cancer. 2009;101(10):1658-63.

5. Petrelli F, Inno A, Ghidini A, et al. Second line with oxaliplatin- or irinotecan-based chemotherapy for gemcitabine-pretreated pancreatic cancer: A systematic review.Eur J Cancer. 2017;81:174-82.

6. Sonbol MB, Firwana B, Wang Z, et al. Second-line treatment in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma: A meta-analysis. Cancer. 2017; 123:4680–6.

7. Citterio C, Baccini M, Orlandi E, et al. Second-line chemotherapy for the treatment of metastatic pancreatic cancer after first-line gemcitabine-based chemotherapy: a network meta-analysis.Oncotarget. 2018;9(51):29801-9.

8. Da Rocha Lino, A, Abrahão CM, Brandão RM, et al. Role of gemcitabine as second-line therapy after progression on FOLFIRINOX in advanced pancreatic cancer: A retrospective analysis. J Gastrointest Oncol. 2015;6:511–5.

9. Viaud J, Brac C, Artru P, et al. Gemcitabine as second-line chemotherapy after Folfirinox failure in advanced pancreatic adenocarcinoma: A retrospective study. Dig Liver Dis. 2017;49:692–6.

10. Gilabert M, Chanez B, Rho YS, et al. Evaluation of gemcitabine efficacy after the FOLFIRINOX regimen in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma. Medicine 2017;96:1–4.

11. Sarabi M, Mais L, Oussaid N,et al. Use of gemcitabine as a second-line treatment following chemotherapy with folfirinox for metastatic pancreatic adenocarcinoma. Oncol Lett. 2017;13:4917–24.

12. Portal A, Pernot S, Tougeron D,et al. Nab-paclitaxel plus gemcitabine for metastatic pancreatic adenocarcinoma after Folfirinox failure: An AGEO prospective multicentre cohort. Br J Cancer2015;113:989–95.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gill%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27621395

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ko%20YJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27621395

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cripps%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27621395







https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Petrelli%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28633088

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Inno%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28633088

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ghidini%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28633088




https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Citterio%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=30038721

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Baccini%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=30038721

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Orlandi%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=30038721

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cavanna+L+2018+pancreatic


84

13.Trattamenti palliativi nella malattia localmente avanzata e metastatica Quesito 32: Nei pazienti con adenocarcinoma duttale avanzato del pancreas ed ostruzione biliare, la palliazione non chirurgica mediante drenaggio biliare è indicata rispetto alla palliazione chirurgica in termini di diminuzione di complicanze?

In uno studio prospettico randomizzato controllato condotto da Artifon nel 2006 (1) 30 pazienti con

adenocarcinoma del pancreas metastatico e livelli elevati di bilirubina in assenza di ostruzione gastrica sono

stati randomizzati a ricevere drenaggio biliare endoscopico con l'inserimento di uno stent metallico nel dotto

biliare (15 pazienti) o procedura di drenaggio chirurgico (coledocodigiunostomia e gastrodigiunostomia, 15

pazienti). La qualità di vita è risultata migliore nel gruppo sottoposto a procedura endoscopica sia a 30 giorni

(p = 0.042) che a 60 giorni (p = 0.05). Inoltre, non è stata osservata alcuna differenza tra i pazienti sottoposti

a palliazione endoscopica e chirurgica in termini di durata della sopravvivenza mediana (media: 162 vs 202

giorni, p = 0.06). Sebbene la differenza non sia risultata statisticamente significativa, il tasso di ricoveri per

complicanze (26% vs 40%, p = 0.054) è risultato inferiore per i pazienti sottoposti a procedure endoscopiche.

Anche i costi globali del trattamento endoscopico (costo della singola procedura chirurgica/endoscopica,

costo del ricovero, costo globale delle cure inclusi successivi ricoveri e successive procedure

interventistiche) è risultato minore per i pazienti sottoposti a palliazione endoscopica. Questo studio

suggerisce che il drenaggio biliare è associato a una migliore qualità della vita nei pazienti con ostruzione

delle vie biliari e adenocarcinoma pancreatico metastatico.

Limiti: il numero limitato dei pazienti considerato rende necessari studi prospettici con un numero di

pazienti più elevato. Lo studio è stato pubblicato nel 2006 in epoca pre-FOLFIRINOX/nab-paclitaxel e i dati

di sopravvivenza andrebbero rivalutati alla luce dei nuovi schemi chemioterapici.

Scott nel 2009 (2) ha pubblicato i risultati di uno studio retrospettivo monocentrico in cui sono stati valutati i

risultati postprocedura e la sopravvivenza a distanza di un gruppo di pazienti con carcinoma del pancreas

localmente avanzato con ittero ostruttivo osservati in un periodo di 15 mesi. Sono stati identificati 56

pazienti; 33 sono stati sottoposti a stenting endoscopico e 23 a bypass chirurgico con

epaticodigiunoanastomosi e gastroenteroanastomosi. La percentuale di morbilità/mortalità


85

postoperatoria/post-procedura è stata simile nei due gruppi. Escludendo le complicanze legate al trattamento

chemioterapico, i pazienti sottoposti a stenting endoscopico hanno avuto una percentuale di nuovi ricoveri

significativamente superiori rispetto ai pazienti sottoposti a palliazione chirurgica (39.4% vs. 13.0%; P <

0.05). Inoltre la sopravvivenza globale dei pazienti sottoposti a palliazione chirurgica è risultata maggiore

rispetto ai pazienti sottoposti a palliazione endoscopica (382 giorni vs. 135 giorni; P < 0.05). Gli autori

hanno concluso che la chirurgia rappresenta una valida forma di palliazione per l’ittero ostruttivo nei pazienti

con carcinoma localmente avanzato del pancreas sottolineando che la scelta dell’approccio

chirurgico/endoscopico dovrebbe tenere in considerazione le condizioni cliniche dei pazienti (performance

status, comorbilità associate), il rischio di possibile complicanze postoperatorie e l’aspettativa di vita alla

diagnosi.

Limiti: studio retrospettivo. E’ altamente probabile che siano stati selezionati per chirurgia i pazienti con

migliori condizioni cliniche, miglior performance status, maggiore aspettativa di vita alla diagnosi

(indirectness).

Una situazione clinica particolare è come comportarsi in caso di inaspettato riscontro intra-operatorio di non-

resecabilità in pazienti candidati ad intervento resettivo e con ostruzione biliare. Stackhouse ha pubblicato

nel 2000 uno studio retrospettivo (3) che ha confrontato 52 pazienti sottoposti direttamente a by-pass

chirurgico con 29 in cui è stato successivamente posizionato uno stent biliare metallico. Il gruppo chirurgico

ha presentato più complicanze precoci ed una degenza più lunga, il gruppo endoscopico più complicanze

tardive e maggiori recidive dell’ostruzione biliare; la sopravvivenza è risultata simile. Lo studio non supporta

la superiorità di una scelta clinica rispetto all’altra.

Limiti: studio retrospettivo, lungo periodo di reclutamento (11 anni), numero limitato di casi; non è stato

valutato l’impatto delle recidive dell’ostruzione biliare sul trattamento chemioterapico in corso.

Inoltre, nella scelta di palliare chirurgicamente un paziente con cancro del pancreas, deve essere considerata

la possibile mortalità degli interventi palliativi per carcinoma pancreatico. Se nelle serie monocentriche la

mortalità operatoria è vicina allo zero, i tassi di mortalità ricavati da database nazionali sono molto diversi:


86

un’analisi eseguita in Italia ha evidenziato un tasso di mortalità dopo by-pass biliare pari al 6.1%, dopo

doppio by-pass al 6.5%, dopo by-pass gastrico all’8.8% (4). Una simile mortalità operatoria dopo interventi

palliativi (6.5%) è stata riportata anche negli USA in uno studio che ha utilizzato il database dell’American

College of Surgeons (5).

Bilancio beneficio/danno: la palliazione endoscopica sembra associata a minori complicanze rispetto alla

palliazione chirurgica e andrebbe considerata come prima scelta soprattutto nei pazienti con aspettativa di

vita limitata e/o in scadenti condizioni cliniche.

Qualità Globale


BASSA

Nei pazienti con ostruzione biliare e neoplasia avanzata, la palliazione non chirurgica mediante posizionamento di stent biliare per via endoscopica potrebbe essere associata a minori complicanze rispetto alla palliazione chirurgica. La palliazione endoscopica mediante stent metallico può essere considerata come prima scelta, soprattutto nei pazienti con peggiore performance status e minore aspettativa di vita (1-5).

Positive debole

COI: nessun conflitto dichiarato Bibliografia 1. Artifon EL, Sakai P, Cunha JE, et al. Surgery or endoscopy for palliation of biliary obstruction due to metastatic

pancreatic cancer. Am J Gastroenterol. 2006;101(9):2031-7. 2. Scott EN, Garcea G, Doucas Het al. Surgical bypass vs. endoscopic stenting for pancreatic ductal adenocarcinoma.

HPB (Oxford). 2009;11(2):118-24. 3. Stackhouse KA, Storino A, Watkins AA et al. Biliary palliation for unresectable pancreatic adenocarcinoma:

surgical bypass or self-expanding metal stent ? HPB 2000; 22: 563-9. 4. Balzano G, Capretti G, Callea G, et al. Overuse of surgery in patients with pancreatic cancer. A nationwide analysis

in Italy. HPB (Oxford) 2016;18:470-8. 5. Bartlett EK, Wachtel H, Fraker DL, et al. Surgical palliation for pancreatic malignancy: practice patterns and

predictors of morbidity and mortality. J Gastrointest Surg. 2014;18:1292–8.

Quesito 33: Nei pazienti con adenocarcinoma duttale avanzato del pancreas ed ostruzione duodenale, è indicata la palliazione chirurgica rispetto alla palliazione endoscopica al fine di migliorare la ripresa dell’alimentazione? Jeurnink (1) nel 2010 ha pubblicato i risultati di uno studio prospettico randomizzato multicentrico condotto

in 21 centri in Olanda in cui sono stati confrontati la gastrodigiunoanastomosi e il posizionamento di stent

enterale per palliare l’ostruzione duodenale in pazienti con carcinoma periampollare avanzato. In questo

studio sono stati randomizzati 40 pazienti: 18 sono stati sottoposti a gastrodigiunoanastomosi e 21 al


87

posizionamento di uno stent duodenale. L’assunzione di cibo è significativamente migliorata dopo il

posizionamento di stent (mediana: 5 vs 8 giorni,P <0.01) mentre i risultati a lungo termine hanno dimostrato

che la gastrodigiunoanastomosi ha garantito una miglior sopravvivenza senza difficoltà di alimentazione (72

vs 50 giorni, P = 0.05).

Il posizionamento di stent è risultato inoltre associato a un numero maggiore di complicanze maggiori,

sintomi da ostruzione ricorrente e necessità di reintervento. Non ci sono state differenze per quanto riguarda

la sopravvivenza e la qualità di vita dei pazienti. I costi sono risultati maggiori per la

gastrodigiunoanastomosi rispetto al posizionamento di stent (costi mediani: $16,535 vs $11,720, P = 0.049).

Gli autori hanno concluso che nonostante il posizionamento di stent sia associato a un miglioramento

immediato dei sintomi e a una più rapida ripresa dell’alimentazione, la gastrodigiunoanastomosi presenta dei

risultati migliori nel tempo.

Limiti: numero limitato di pazienti inclusi; presenza di un tumore periampolare e non esclusivamente

pancreatico; non viene valutato l’inizio della chemioterapia dall’esecuzione delle diverse procedure

(endoscopiche o chirurgiche).

Bilancio beneficio/danno:la palliazione endoscopica sembra associata a minori complicanze rispetto alla

palliazione chirurgica e andrebbe considerata come prima scelta soprattutto nei pazienti con aspettativa di

vita limitata e/o in scadenti condizioni cliniche. In pazienti con buone condizioni generali e più lunga

aspettativa di vita la palliazione chirurgica può essere considerata la miglior scelta terapeutica.



clinica

MOLTO BASSA

Nei pazienti con adenocarcinoma duttale avanzato del pancreas ed ostruzione duodenale, la palliazione chirurgica può essere presa in considerazione come prima opzione rispetto alla palliazione endoscopica al fine di offrire una più duratura alimentazione. Gli stent endoscopici offrono una più rapida ripresa dell’alimentazione (1).

Positive debole

COI: nessun conflitto dichiarato Bibliografia 1. Jeurnink SM, Steyerberg EW, van Hooft JE, et al. Surgical gastrojejunostomy or endoscopic stent placement for

the palliation of malignantgastric outlet obstruction (SUSTENT study): a multicenter randomized trial.Gastrointest Endosc. 2010;71(3):490-9.


88

Quesito 34: Nel paziente con carcinoma del pancreas localmente avanzato non metastatico i trattamenti ablativi locali sono indicati per migliorare la sopravvivenza? Giardino e colleghi (1) nel 2013 hanno riportato in uno studio retrospettivo monocentrico l’esperienza nel

trattamento di carcinoma localmente avanzati del pancreas con radiofrequenza (RFA) eseguita in corso di

laparotomia.Tra il Febbraio 2007 e il Dicembre 2011, 168 pazienti consecutivi sono stati sottoposti a RFA;

nello studio ne sono stati inclusi 107 selezionati in relazione alla durata del follow-up > 18 mesi. I pazienti

avevano un buon performance status (ECOG 0-1). 47 pazienti (Gruppo 1) sono stati sottoposti alla RFA

come terapia up-front seguita poi da chemioterapia (gemcitabina o gemcitabina+cisplatino/oxaliplatino) o

chemioradioterapia. In altri 60 pazienti (Gruppo 2) la RFA è stata eseguita dopo

chemioterapia/chemioradioterapia/chemioterapia intra-arteriosa ed è stata seguita da un ulteriore trattamento

multimodale. La morbilità postoperatoria complessiva nell’intera coorte è stata del 25% con una mortalità

post-procedura pari all’1.8%. La sopravvivenza mediana globale è stata di 25.6 mesi, con una differenza

statisticamente significativa tra i pazienti del Gruppo 1 e Gruppo 2 (14.7 versus 25.6 mesi, P = 0.004). 32

pazienti sottoposti a radiochemioterapia, RFA e chemioterapia intra-arteriosa hanno avuto una sopravvivenza

mediana di 34 mesi versus 18.4 mesi negli altri pazienti.

Limiti: studio retrospettivo; eterogeneità dei trattamenti chemioterapici e delle sequenze di trattamento;

probabilmente i pazienti con biologia di malattia più favorevolee già “selezionati” dai trattamenti pre-RFA

sono stati sottoposti a trattamenti più aggressivi; mancanza di confronto rispetto a schemi di chemioterapia

(es. FOLFIRINOX, gemcitabina+abraxane) e chemio-radioterapia (es. radioterapia stereotassica) più recenti.

Martin et al (2) nel 2015 hanno riportato i risultati di uno studio prospettico multicentrico in cui è stata

valutata l’efficacia della elettroporazione irreversibile (IRE) nel trattamento di pazienti con carcinoma del

pancreas localmente avanzato non metastatico. Nel periodo di studio (2010-2014) 200 pazienti sono stati

sottoposti a un trattamento chemioterapico (100% dei pazienti, con FOLFIRINOX o gemcitabine-based) e

chemioradioterapico (52%). Successivamente 150 pazienti sono stati sottoposti esclusivamente a IRE mentre

50 pazienti a pancreasectomia + IRE a livello del margine chirurgico nel caso di una sospetta resezione R1. Il

37% dei pazienti ha sviluppato complicanze post-procedura. 3 pazienti (2%) tra i 150 sottoposti a IRE sono


89

deceduti per complicanze postoperatorie mentre non si è verificata mortalità postoperatoria nel gruppo

sottoposto a resezione pancreatica + IRE.

La sopravvivenza mediana globale è stata di 24.9 mesi (range: 4.9–85).La sopravvivenza mediana è stata di

28.3 mesi (range: 9.2–85) per pazienti sottoposti a resezione chirurgica + IREe di 23.2 mesi (range: 4.9–

76.1) per i pazienti sottoposti esclusivamente a IRE (P=ns).

Limiti: assenza di un gruppo di confronto sottoposto esclusivamente a chemioterapia/chemioradioterapia;

eterogeneità dei trattamenti chemioterapici; possibile limite di generalizzabilità dei risultati considerando

che sono stati selezionati per IRE i pazienti senza progressione al termine della

chemioterapia/chemioradioterapia e in buone condizioni cliniche generali.

Bilancio beneficio/danno: allo stato attuale i trattamenti ablativi locali devono essere presi in

considerazione solo nell’ambito di studi clinici controllati perché le evidenze attuali non supportano il loro

utilizzo nella pratica clinica per aumentare la sopravvivenza

Qualità Globale


MOLTO BASSA Nel paziente con carcinoma del pancreas localmente avanzato non metastatico i trattamenti ablativi locali non dovrebbero essere presi in considerazione (1).

Negativa debole

√

Nel paziente con carcinoma del pancreas localmente avanzato non metastatico i trattamenti ablativi locali possono essere presi in considerazione nell’ambito di trial clinici

COI: nessun conflitto dichiarato Bibliografia 1. Giardino A, Girelli R, Frigerio I, et al. Triple approachstrategy for patients with locallyadvancedpancreatic

carcinoma. HPB (Oxford) 2013;15:623-7. 2. Martin RC 2nd, Kwon D, Chalikonda Set al. Treatment of 200 locally advanced (stage III) pancreatic

adenocarcinoma patients with irreversible electroporation: safety and efficacy. AnnSurg. 2015;262:486-94. Quesito 35: Nel paziente con carcinoma del pancreas oligometastatico al fegato, è indicata la chirurgia resettiva alla diagnosi o dopo chemioterapia primaria al fine di migliorare la sopravvivenza? Crippa (1) ha pubblicato nel 2016 i risultati di uno studio retrospettivo bi-istituzionale sul ruolo della

chirurgia in pazienti con adenocarcinoma duttale del pancreas metastatico con buon performance status

(ECOG 0-1) sottoposti a chemioterapia primaria con successiva risposta radiologica e biochimica. Nello


90

studio sono stati inclusi 127 pazienti che presentavano esclusivamente metastasi epatiche e sottoposti a vari

schemi chemioterapici (gemcitabina sola o in associazione con altri farmaci 44%; FOLFIRINOX 8%;

PEXG/PDXG/PEFG 48%). 56 pazienti (44%) hanno avuto una risposta radiologica completa (7%) o parziale

(37%) delle metastasi. Il trattamento chirurgico è stato considerato nei pazienti con risposta radiologica

completa o parziale e con normalizzazione del CA 19.9 o riduzione del CA 19.9 > 90% rispetto al valore

iniziale. 11 pazienti (8.5%) sono stati sottoposti a resezione chirurgica. La sopravvivenza mediana è stata di

11 mesi nell’intera coorte e di 15 mesi per i pazienti con risposta completa/parziale. In questo sottogruppo, la

sopravvivenza è stata significativamente più lunga nei pazienti sottoposti a resezione chirurgica

(sopravvivenza mediana: 46 versus 11 mesi; p< 0.0001). Gli autori hanno identificato come fattori

indipendenti di sopravvivenza: multi-chemioterapia (HR: 0.512), resezione chirurgica (HR: 0.360), >5

metastasi epatiche alla diagnosi (HR: 3.515), eriduzione del CA 19.9 < 50% rispetto al valorealla diagnosi

(HR: 2.708).

Limiti: analisi retrospettiva; basso numero di pazienti sottoposti a resezione chirurgica.

Hackert (2) ha pubblicato i risultati di uno studio retrospettivo monocentrico in cui sono state valutate le

complicanze postoperatorie e la sopravvivenza in 62 pazienti affetti da adenocarcinoma duttale del pancreas

con metastasi epatiche sincrone sottoposti a resezione chirurgica pancreatica e epatica. I pazienti avevano

una malattia epatica limitata (carcinoma pancreatico oligometastatico) e in 57 pazienti è stata eseguita una

resezione epatica atipica di una o due metastasi. Il 9.7% dei pazienti ha sviluppato una fistola pancreatica

clinicamente significativa, il 6.4% un sanguinamento postoperatorio; il 3.2% dei pazienti è stato sottoposto a

re-intervento e la mortalità a 30 giorni è stata del 1.6%. La sopravvivenza mediana è stata di 12.3 mesi e la

sopravvivenza a 5 anni è risultata essere pari a 8.1%.

Limiti: analisi retrospettiva; dati sul trattamento adiuvante presenti per il 70% dei pazienti.

Una review sistematica pubblicata da Crippa nel 2020 (3) ha analizzato 204 pazienti reclutati in 6 studi

retrospettivi: 129 sottoposti a resezione combinata upfront pancreatica ed epatica, 71 operati dopo

chemioterapia primaria con stretti criteri selettivi (38 di sola resezione pancreatica per scomparsa delle


91

lesioni epatiche). La mortalità operatoria a 30 giorni è stata inferiore al 2% in tutti gli studi. La

sopravvivenza mediana è risultata 7.6-14.5 mesi in caso di chirurgia upfront, 34-56 mesi nei pazienti

sottoposti a chemioterapia primaria. La review supporta il possibile ruolo della chirurgia nel carcinoma

oligometastatico sincrono al fegato in casi selezionati dopo chemioterapia primaria.

Limiti: assenza di studi prospettici, casistiche limitate, eterogeneità dei trattamenti chemioterapici

Bilancio beneficio/danno: La chirurgia upfront non migliora la sopravvivenza nei pazienti con carcinoma

del pancreas oligometastatico al fegato, esponendo i pazienti alle possibili complicanze della chirurgia senza

un vantaggio prognostico. La chirurgia può essere presa in considerazione nei pazienti che hanno avuto una

risposta radiologica/biochimica dopo iniziale chemioterapia.



clinica

MOLTO BASSA

Nei pazienti con carcinoma del pancreas oligometastatico al fegato la chirurgia resettiva alla diagnosi non migliora la sopravvivenza. Un trattamento chirurgico può essere preso in considerazione in casi altamente selezionati con risposta alla chemioterapia primaria nell’ambito di studi clinici presso centri di riferimento (1-3).

Positiva debole

COI: S. Crippa è autore di uno studio preso a supporto della raccomandazione Bibliografia 1. Crippa S, Bittoni A, Sebastiani E, et al. Is there a role for surgical resection in patients with pancreatic cancer with

liver metastases responding to chemotherapy? Eur J Surg Oncol. 2016;42:1533-9. 2. Hackert T, Niesen W, Hinz U, et al. Radical surgery of oligometastatic pancreatic cancer. Eur J Surg Oncol.

2017;43:358-63. 3. Crippa S, Cirocchi R, Weiss MJ et al. A systematic review of surgical resection of liver-only synchronous

metastases from pancreatic cancer in the era of multiagent chemotherapy. Updates Surg 2020; 72: 39-45.

14. Complicanze tromboemboliche Quesito 36: Nei pazienti ambulatoriali affetti da carcinoma pancreatico è indicata una profilassi antitrombotica primaria con eparina a basso peso molecolare per ridurre l’incidenza di eventi tromboembolici? Nella risposta al quesito è stata presa in considerazione la meta-analisi di Di Nisio et al del 2012 (aggiornata

nel 2016) (1). La meta-analisi ha preso in considerazione 26 studi clinici, per un totale di 12352 pazienti


92

inclusi, che hanno valutato un trattamento antitrombotico farmacologico con anticoagulanti orali o

parenterali o terapia meccanica verso placebo o sola osservazione in pazienti oncologici ambulatoriali.

Obiettivo principale dello studio era valutare efficacia e sicurezza della profilassi primaria per eventi

tromboembolici venosi (TEV) in pazienti ambulatoriali con neoplasie di diverso tipo che ricevevano

chemioterapia. Obiettivi secondari della meta-analisi erano confrontare efficacia e sicurezza di diversi tipi di

profilassi antitrombotica stratificando i pazienti per tipologia di farmaco o intervento meccanico e

aggregando poi i risultati per confronti testa a testa.Outcome principale di efficacia era l’incidenza di TEV

sintomatici, valutati con Doppler o venografia per le trombosi venose e con TC o angiografia polmonare per

le embolie polmonari. Outcome principale di sicurezza erano i sanguinamenti maggiori, definiti come

sanguinamenti che determinavano un calo di più di 2 g/dl di emoglobina o richiedevano trasfusioni di più di

due unità di emazie o sanguinamenti in siti critici (es. cerebrali) o che determinavano il decesso. Gli outcome

secondari includevano: embolie polmonari e trombosi venose sintomatiche, sanguinamenti clinicamente

rilevanti, tasso di mortalità ad un anno.

Un singolo studio incluso nella meta-analisi con 3212 pazienti arruolati di Agnelli et al pubblicato nel 2012

(2) (studio SAVE-ONCO), multicentrico, in doppio cieco, che valutava efficacia e sicurezza di una profilassi

con l’eparina a peso molecolare ultrabassosemuloparina nella prevenzione di TEV in pazienti che ricevevano

chemioterapia per tumori solidi localmente avanzati o metastatici verso placebo, ha dimostrato una

riduzione del rischio di TEV sintomatiche del 64% (risk ratio RR 0.36, 95% intervallo di confidenza CI 0.22-

0.60) con l’utilizzo di eparina a peso molecolare ultrabassosemuloparina confrontata cconplacebo, in assenza

di una apparente differenza nel tasso di emorragie maggiori (RR 1.05, 95% CI 0.55-2.00).

In pazienti con carcinoma del pancreas la semuloparina ha ridotto del 78% il rischio di TEV sintomatica

(3/126 verso 14/128; RR 0.22, 95% CI 0.06-0.74). L’incidenza di emorragie maggiori non è stata riportata

separatamente per questo setting di pazienti.

La meta-analisi di Di Nisio ha inoltre dimostrato come eparina a basso peso molecolare (EBPM) confrontata

verso nessuna profilassi antitrombotica, comporti una riduzione significativa dell’incidenza di TEV

sintomatica in pazienti con tumori solidi sottoposti a chemioterapia (RR 0.54, 95% CI 0.38-0.75; non

eterogeneità, Tau2 = 0.00%) con un incremento non statisticamente significativo del rischio di


93

sanguinamenti maggiori del 44% (RR 1.44, 95% CI 0.98-2.11). In particolare, il rischio di TEV risultava di

71 per 1000 nei pazienti non sottoposti a profilassi eparinica verso 39 per 1000 nei pazienti sottoposti a

profilassi con EBPM mentre il rischio di sanguinamenti maggiori era di 25 per 1000 nei pazienti trattati con

eparina verso 17 per 1000 nei pazienti non sottoposti a profilassi.

Limiti: tra i limiti di questa analisi vanno segnalati l’eterogeneità dei pazienti inclusi (pazienti adulti e

pediatrici con neoplasie solide o ematologiche in qualunque stadio) e dei trattamenti antitrombotici eseguiti

(anticoagulanti orali o parenterali, interventi meccanici) oltre al fatto che la semuloparina citata nello studio

SAVE-ONCO è un farmaco attualmente non disponibile in commercio (indirectness). I principali fattori

limitanti che hanno determinate una riduzione nella qualità per alcuni outcomes sono stati imprecision e

rischio di bias.Inoltre il numero relativamente basso di studi, pazienti inclusi ed eventi impedisce di

determinare l’influenza del tipo e stadio della neoplasia sull’efficacia del trattamento e sul rischio di

sanguinamento e non permette di trarre conclusioni definitive sui pazienti con carcinoma pancreatico.

Bilancio beneficio/danno: a frontedella riduzione significativa dell’incidenza di TEV sintomatica in pazienti

con tumori solidi sottoposti a chemioterapia la profilassi antitrombotica potrebbe essere presa in

considerazione considerato però l'aumentato rischio di sanguinamento (25 per 1000 nei pazienti trattati con

eparina verso 17 per 1000 nei pazienti non sottoposti a profilassi).



clinica

MODERATA

Nei pazienti ambulatoriali in trattamento per carcinoma pancreatico un trattamento di profilassi antitrombotica primaria con EBPM può essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione (1-2).

Positiva debole

COI: nessun conflitto dichiarato Bibliografia 1. Di Nisio M, Porreca E, Candeloro M, et al. Primary prophylaxis for venous thromboembolism in ambulatory

cancer patients receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev. 2016;12:CD008500. 2. Agnelli G, George DJ, Kakkar AK, et al. Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy

for cancer. N Engl J Med. 2012;366(7):601-9.


94

Quesito 37: Nei pazienti ambulatoriali affetti da carcinoma pancreatico è indicata una profilassi antitrombotica primaria con rivaroxaban per ridurre l’incidenza di eventi tromboembolici? Recentemente sono stati pubblicati i risultati di una analisi di sottogruppo pre-pianificata su pazienti con

carcinoma pancreatico arruolati nello studio CASSINI (1). Lo studio CASSINI è uno studio randomizzato,

controllato con placebo, a doppio cieco condotto su 841 pazienti con neoplasia localmente avanzata o

metastatica a rischio intermedio o elevato di trombosi (Khorana score ≥2) candidati ad iniziare un

trattamento antineoplastico sistemico. Lo studio ha valutato l’efficacia e sicurezza di rivaroxaban, un

anticoagulante orale diretto, nel prevenire l’insorgenza di eventi tromboembolici. In partiolare i pazienti

venivano randomizzati a ricevere rivaroxaban 10 mg al dì o placebo per un periodo massimo di 180 giorni.

Obiettivi primari dello studio erano TVP (trombosi venosa profonda) prossimale degli arti inferiori

sintomatica o rilevata mediante gli esami di screening, TVP degli arti inferiori o superiori sintomatica, EP

(embolia polmonare) sintomatica o incidentale o morte correlata a TEV (tromboembolismo venoso).

Outcome principale di sicurezza erano i sanguinamenti maggiori, definiti come sanguinamenti che

determinavano un calo di più di 2 g/dl di emoglobina o richiedevano trasfusioni di più di due unità di emazie

o sanguinamenti in siti critici (es. cerebrali) o che determinavano il decesso. Lo studio prevedeva ecografie

bilaterali degli arti inferiori all’arruolamento, a 8, 16 e 24 settimane. La sotto-analisi ha preso in

considerazione 273 pazienti arruolati nello studio con diagnosi di carcinoma pancreatico. Rivaroxaban si è

associato ad una riduzione non significativa di eventi inclusi nell’outcome primario nel periodo complessivo

di osservazione (fino a 180 giorni dall’arruolamento) con 13/135(9.6%) pazienti con TEVnel braccio

rivaroxaban e 18/138 (13.0%) nel braccio placebo (hazard ratio [HR] = 0.70; 95% CI, 0.34-1.43; P = 0.328)

e ad una riduzione significativa di TEV nel periodo di trattamento con (3.7% nel braccio rivaroxaban e

10.1% nel braccio placebo (HR = 0.35; 95% CI, 0.13-0.97; P = 0.034). I sangunamenti maggiori sono

risultati simili nei due bracci (1.5% con rivaroxaban vs 2.3% con placebo).

Limiti: I dati provengono da una analisi di sottogruppo di uno studio che includeva pazienti con diversi tipi

di neoplasia sottoposti a diversi tipi di terapia sistemica. Lo score di Khorana non è uno strumento adeguato

per valutare il rischio trombotico in pazienti ad alto rischio come i pazienti affetti da neoplasia del pancreas.

Inoltre lo studio prevedeva un monitoraggio con eco-doppler degli arti inferiori che non riflette la normale


95

pratica clinica. Infine lo studio non aveva un potere statistico adeguato per valutare la safety come endpoint

rilevante.

Bilancio beneficio/danno: la terapia con rivaroxaban si è dimostrata in grado di ridurre l’incidenza di TEV

durante il periodo di trattamento con una differenza del 6% circa rispetto al placebo, senza incrementare in

modo significativo il rischio di sanguinamento. Sarebbero auspicabili studio di fase 3b o 4 che confermino la

la sicurezza degli anticoagulanti orali diretti in pazienti con carcinoma pancreatico.



clinica

MODERATA

Nei pazienti ambulatoriali in trattamento per carcinoma pancreatico un trattamento di profilassi antitrombotica primaria con rivaroxaban può essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione (1).

Positiva debole


1. Vadhan-Raj S, McNamaraMG, Venerito M, et al. Rivaroxaban thromboprophylaxisin ambulatory patients with pancreatic cancer: Resultsfrom a pre-specified subgroup analysis of therandomized CASSINI study. Cancer Med. 2020;9(17):6193-6204..

15. Le cure simultanee nel paziente affetto da tumore del pancreas Quesito 38: Nei pazienti affetti da neoplasia del pancreas sintomatica o in fase metastatica una precoce integrazione delle cure palliative con le terapie oncologiche è in grado di migliorare l’outcome in termini di qualità di vita o di prolungamento della sopravvivenza? Il tumore del pancreas è considerato una patologia ad alto bisogno di cure simultanee per il fatto di essere

caratterizzato da intensa sintomatologia, non essendo disponibili soluzioni terapeutiche che comportino una

sopravvivenza mediana > a 12 mesi e dal momento che alcuni trattamenti presentano effetti collaterali

limitanti in termini di qualità della vita (1-3).

Un gruppo italiano coordinato da Maltoni in due lavori del 2016 ha analizzato il ruolo delle cure palliative

precoci nel tumore del pancreas (4-5), intendendo come tale un modello organizzativo finalizzato alla presa

in carico globale del malato oncologico attraverso un'assistenza continua e un’integrazione progressiva fra

terapie oncologiche e cure palliative.


96

In uno primo studio prospettico multicentrico 207 pazienti con adenocarcinoma del pancreas in fase

localmente avanzata o metastatica sono stati randomizzati a ricevere il trattamento antineoplastico standard

in associazione a cure palliative precoci “on demand” (100 pz) o il trattamento antineoplastico standard in

associazione alle cure palliative precoci offerte in maniera sistematica (107 pz) (4). Nel braccio sperimentale

le cure palliative precoci consistevano in incontri pianificati con il medico palliativista al momento basale e

successivamente almeno ogni 2 mesi, fino al decesso.

Lo studio si proponeva di dimostrare differenze nella qualità di vita tra i due gruppi di trattamento con

l’utilizzo del questionario Functional Assessment of Cancer Therapy - Hepatobiliary (FACT-Hep) e la

valutazione del Hepatobiliary Cancer Sub-scale [HCS] e del Trial Outcome Index (TOI) al momento della

randomizzazione e a distanza di circa 3 mesi dalla stessa. Obiettivi secondari dello studio erano la

valutazione della sopravvivenza globale, del tono umorale dei pazienti, della soddisfazione dei familiari nei

confronti della cura.

Nel braccio sperimentale dopo tre mesi si apprezzava un trend a migliore qualità di vita rispetto al braccio di

controllo con un incremento dei punteggi del FACT-Hep (119.6 vs 113 p 0.08), e un beneficio significativo

in termini di HCS, che valuta direttamente le problematiche della malattia (52 vs 48.2 p 0.008) e del TOI,

che prevede la combinazione di punteggi relativi a sintomi fisici, funzionali e specifici della malattia (84.4

vs 78.1 p 0.022); non venivano tuttavia evidenziate differenze nella sopravvivenza globale, nel tono umorale

e nella soddisfazione della famiglia nei confronti delle cure di fine vita.

In una successiva pubblicazione gli autori hanno condotto un’analisi secondaria nella stessa casistica di

pazienti per definire l'effetto delle cure palliative precoci sistematiche sulla qualità della cura valutata

mediante indicatori espressivi dell’aggressività del trattamento nella fase di fine vita: utilizzo dei servizi

sanitari disponibili, utilizzo della chemioterapia nell’ultimo mese di vita e luogo del decesso in accordo con

la volontà del paziente (5).

I pazienti del braccio sperimentale presentavano un accesso maggiore agli Hospice e un periodo di degenza

più lungo all’interno degli stessi; in questo gruppo inoltre si apprezzava una riduzione statisticamente

significativa del ricorso alla chemioterapia negli ultimi 30 giorni di vita (18.7% vs 27.8% nel braccio

standard p = 0.036) e il decesso avveniva più frequentemente a domicilio o in Hospice rispetto al braccio


97

standard (77.8% vs 66.7%) anche se questa differenza non raggiungeva la significatività statistica (p =

0.102). Non venivano invece evidenziate differenze nella frequenza dei ricoveri e degli accessi al pronto

soccorso tra i due gruppi di trattamento.

Questi dati a favore del braccio sperimentale suggeriscono che la qualità della cura dei pazienti affetti da

carcinoma del pancreas in fase metastatica è migliorata da un approccio che prevede l’offerta sistematica

delle cure palliative precoci.

Gli studi confermano i risultati degli studi nordamericani dedicati ad altre patologie e rappresentano la prima

esperienza di applicazione delle cure palliative precoci nei pazienti con tumore del pancreas in fase avanzata;

perlatro uno studio pilota randomizzato, condotto presso l'Università di Pittsburgh Cancer Institute (UPCI) e

progettato per valutare la fattibilità, l'accettabilità e l'efficacia percepita di un intervento di cure palliative

specialistiche in pazienti con carcinoma del pancreas in fase avanzata, non ha raggiunto gli obiettivi di

fattibilità (6).

Gli studi italiani hanno inoltre coinvolto anche piccoli ospedali, ben rappresentando la realtà del nostro paese

dove la consapevolezza del paziente circa la prognosi è piuttosto limitata ed è spesso presente

un’ingiustificata fiducia sull’efficacia della chemioterapia.

Limiti: Agli studi hanno partecipato per lo più rappresentanti di centri oncologici accreditati ESMO per le

cure palliative; la conseguente presenza di oncologi competenti nella gestione dei sintomi può aver

potenzialmente limitato l'impatto positivo del braccio sperimentale; per quanto fosse stato consigliato a tutti i

centri di compilare una check list degli argomenti da affrontare durante la consulenza di Cure Palliative non

c’è stata una verifica della compilazione delle stessa; la valutazione dei questionari non è stata effettuata in

cieco; lo studio non aveva la potenza statistica per esaminare indicatori specifici di aggressività di cura nella

fase di fine vita.

Bilancio beneficio/danno: Miglioramento della qualità di vita e della qualità di cura a fronte di nessun

danno.


98


raccomandazione

MOLTO BASSA

L’integrazione delle cure palliative precoci con le terapie oncologiche attive può essere presa in considerazione al fine di migliorare la qualità di vita e la qualità di cura dei pazienti affetti da neoplasia del pancreas con malatttia metastatica o in fase sintomatica (4-5).

Positiva debole

COI: D. Corsi è autore di uno studio preso a supporto della raccomandazione Bibliografia 1. Corsi DC, Turriziani A, Cavanna L, et al. Consensus document of the Italian Association of Medical Oncology and

the Italian Society of palliative care on early palliative care tumori. 2019;105(2):103-12. 2. Maltoni M, Scarpi E, Dall’Agata M, et al. Systematic versus on-demand early palliative care: results from a

multicentre, randomised clinical trial. Eur J Cancer 2016;65:61-8. 3. Maltoni M, Scarpi E, Dall'Agata M, et al. Systematic versus on-demand early palliative care: A randomised clinical

trial assessing quality of care and treatment aggressiveness near the end of life. Eur J Cancer 2016;69:110-8. 4. Walling AM, Tisnado D, Ettner SL, et al. Palliative care specialist consultation is associated with

supportive care quality in advanced cancer. J Pain Symptom Manage 2016;52(4):507-14. 5. Rabow MW, Petzel MQB, Adkins SH. Symptom management and palliative care in pancreatic cancer. Cancer J.

2017;23(6):362-73. 6. Schenker Y, Bahary N,Claxton R,Childers J, Chu E, Kavalieratos D et al. A Pilot Trial of Early Specialty Palliative

Care for Patients with Advanced Pancreatic Cancer: Challenges Encountered and Lessons Learned. J Pall Med 2018; 21:28-36. doi: 10.1089/jpm.2017.0113.

16. Follow Up Quesito 39: Nei pazienti con carcinoma pancreatico resecato, è indicata l’anticipazione diagnostica della recidiva asintomatica attraverso il follow up al fine di aumentare la sopravvivenza? Nordby (1) nel 2013 ha condotto uno studio retrospettivo su 164 pazienti sottoposti a pancreasectomia ed ad

un follow up con TC torace-addome-pelvi ogni 6 mesi oppure alla comparsa dei sintomi. Il primo dato che è

emerso è rappresentato dal fatto che circa i 3/4 dei pazienti asintomatici hanno ricevuto un trattamento

oncologico rispetto a solo 1/3 dei pazienti sintomatici. Inoltre, gli autori hanno osservato una differenza

significativa in termini di tempo mediano alla recidiva tra i pazienti asintomatici (12 mesi) e sintomatici (7

mesi). La sopravvivenza mediana post-recidiva è stata significativamente più lunga nei pazienti asintomatici

(10 mesi versus 4 mesi, p<0.00001).

Analoghi risultati sono stati osservati da alcuni ricercatori del MD Anderson Center (2) inuno studio

retrospettivo su 327 pazienti. Il follow-up mediante TC potrebbe identificare i pazienti con buon PS e

biologia favorevole che presentano una maggiore probabilità di beneficiare di trattamenti oncologici

specifici. In particolare, un totale di 216 (66.1%) pazienti resecati hanno sviluppato recidiva. La recidiva


99

asintomatica è stata rilevata in 118 pazienti (54.6%), che sono proprio quelli che beneficiano del follow-up. I

restanti pazienti hanno sviluppato una recidiva sintomatica associata a malattia multifocale o carcinomatosi e

stato clinico scadente (riducendo la possibilità di trattamenti successivi). Il tempo mediano di recidiva non

differiva tra i gruppi, ma la sopravvivenza dopo l'individuazione era più breve nei pazienti sintomatici (5.1

mesi vs. 13.0 mesi; P <0.001). Il tempo mediano per la ricorrenza non era diverso tra i gruppi, ma la

sopravvivenza mediana post-recidiva era inferiore nei pazienti sintomatici (5.1 mesi vs 13.0 mesi, P <0.001).

Il trattamento di salvataggio è stato somministrato più frequentemente a pazienti asintomatici (91.2% vs

61.4%, P <0.001)(2).

Gli stessi autori hanno costruito un modello di Markov per confrontare il rapporto costo-efficacia delle

seguenti 5 strategie di sorveglianza post-chirurgica: 1) visita ed indagini radiologiche solo a comparsa dei

sintomi, 2-3) esame clinico e determinazione del CA 19.9 ogni 3 o 6 mesi, 4-5) esame clinico e TC addome-

pelvi + Rx torace ogni 3 o 6 mesi (3). I risultati di questo studio hanno indicato come l’esame clinico e la

valutazione del marcatore ogni 6 mesi si sia associata ad una sopravvivenza assoluta di 32.8 mesi (rispetto ai

24.6 mesi in assenza di follow-up). Una strategia di follow-up più intensiva ha comportato un peggioramento

del rapporto costo-efficacia in assenza di un significativo beneficio clinico.

Limiti:studi retrospettivi.

Bilancio beneficio/danno:Vantaggio di sopravvivenza a fronte di nessun danno.



clinica

BASSA

Un follow-up comprensivo di esame clinico, CEA, CA19.9 e TC torace-addome-pelvi può essere preso in considerazione al fine di migliorare la sopravvivenza neipazienti affetti da carcinoma del pancreas resecato (1-3).

Positiva debole


1. Nordby T, Hugenschmidt H, Fagerland MW, et al. Follow-up after curative surgery for pancreatic ductal adenocarcinoma:asymptomaticrecurrenceisassociatedwithimprovedsurvival. EurJSurgOncol. 2013;39:559-66.

2. Tzeng CW, Fleming JB, Lee JE, et al. Yield of clinical and radiographic surveillance in patients with resected pancreatic adenocarcinoma following multimodality therapy. HPB (Oxford) 2012;14:365-72.

3. Tzeng CWD, Abbott DE, Cantor SB, et al. Frequency and intensity of postoperative surveillance after curative treatment of pancreatic cancer: a cost-effectiveness analysis. Ann Surg Oncol.2013;20:2197-203.


100

Appendice I: Tabelle GRADE evidence profile

QUESITO 22 Author(s): MC Date: 2012-09-06 Question: Should chemoradiotherapy vs chemotherapy be used for unresectable pancreatic carcinoma? Settings: hospital Bibliography: Sultana British Journal of Cancer (2007) 96, 1183 – 1190 Loehrer (2011) J Clin Oncol 29:4105-4112

Quality assessment No of patients Effect Quality Importance

No of studies Design Risk of

bias Inconsistency Indirectness Imprecision Other considerations Chemoradiotherapy Chemotherapy Relative

(95% CI) Absolute

Overall survival – Sultana

41 randomised trials

no serious risk of bias2 serious3 no serious

indirectness serious4 reporting bias5 4/104 (3.8%)6

15/106 (14.2%)6

HR 0.79 (0.32 to 1.95)

3 fewer per 100 (from 9 fewer to 12

more) ⊕ΟΟΟ

VERY LOW CRITICAL

Overall survival – Loehrer

1 randomised trials7

no serious risk of bias8

no serious inconsistency

no serious indirectness serious9 None 33/34

(97.1%)10 33/37

(89.2%)10

HR 0.56 (0.32 to 0.96)11


fewer) ⊕⊕⊕Ο

MODERATE CRITICAL

Progression free survival – Sultana

412 randomised trials



no serious indirectness serious4 reporting bias5 4/44

(9.1%)6 15/47

(31.9%)6 HR 1.03

(0.73 to 1.47)

1 more per 100 (from 7 fewer to 11

more) ⊕⊕ΟΟ LOW CRITICAL

Progression free survival - Loehrer (assessed with: data not shown)

1 randomised trials7



no serious indirectness serious13,14 None 27/37

(73%) 25/34

(73.5%)

HR 0.90 (0.52 to 1.55)11


more) ⊕⊕⊕Ο

MODERATE CRITICAL

Toxicity grade 3-4 - Sultana - not reported CRITICAL

Toxicity grade 3-4 – Loehrer

1 randomised trials



no serious indirectness

no serious imprecision None 27/35

(77.1%) 27/34

(79.4%) RR 0.97

(0.75 to 1.25)


more) ⊕⊕⊕⊕ HIGH CRITICAL

Surgical resectability - Sultana - not reported IMPORTANT

Surgical resectability - Loehrer - not reported

IMPORTANT

On study progression - Sultana - not reported NOT


103

IMPORTANT

On study progression - Loehrer - not reported

NOT IMPORTANT

1 Overall survival data for time-to-event analysis was only available in two studies (134 patients) 2 Adequate methods of allocation generation were described in two studies, adequate methods of concealment in one study and adequate losses to follow-up in 3. 3 There was significant heterogeneity among trials analyzed (p=0.01, I-squared=83.4%) 4 95% confidence interval includes no effect and the upper and lower confidence limit crosses the minimal important difference (MID), both for benefit and harm 5 Despite the exhaustive searches, examination of the funnel plots revealed evidence of bias, possibly publication bias, for the comparison assessed. However, due to the small number of trials included, interpretation of funnel plots is difficult. 6 Number of randomized patients to intervention and control arm refere only to the two studies included in this analysis. (Hazel and GITSG did not provide information). Number of death are estimated by HR) 7 Patients randomly assigned to receive gemcitabine alone or gemcitabine plus radiotherapy 8 The study did not report information about allocation concealment and random sequence generation. We decided not to downgrade after assessing balance in baseline characteristics of eligible patients 9 Imprecision due to low number of enrolled patients 10 We reported data at follow-up time of 28 months 11 Calculated by O-E and variance method 12 progression free survival data for time-to-event analysis was only available in one study (91 patients) 13 The paper reported only "lack of difference in PFS" 14 95% confidence interval includes no effect and the lower and upper limit crosses the minimal important difference both for benefit and harm


104

Appendice 2: Strategia di ricerca e flow di selezione degli studi


105

Q1:Nei pazienti con sospetto clinico e radiologico di adenocarcinoma duttale la diagnosi (istologica o citologica) preoperatoria è sempre indicata o deve essere considerata in assenza di chiari segni radiologici di malignità e nei pazienti inoperabili? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020) (((("Carcinoma, Pancreatic Ductal/diagnosis"[Mesh]) OR "Adenocarcinoma/diagnosis"[Mesh]) OR (“Carcinomas, Pancreatic Ductal”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Ductal Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Duct-Cell Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Duct Cell Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Ductal Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Ductal Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Duct Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Pancreas Duct-Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Pancreas Duct-Cell Carcinomas”[Title/Abstract])) OR (Adenocarcinomas[Title/Abstract] OR “Malignant Adenoma”[Title/Abstract] OR “Malignant Adenomas”[Title/Abstract] OR “Granular Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Granular Cell Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Granular Cell Adenocarcinoma”[Title/Abstract] OR “Granular Cell Adenocarcinomas”[Title/Abstract] OR “Tubular Adenocarcinoma”[Title/Abstract] OR “Tubular Adenocarcinomas”[Title/Abstract] OR “Tubular Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Tubular Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Cribriform Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Cribriform Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Basal Cell Adenocarcinoma”[Title/Abstract] OR “Basal Cell Adenocarcinomas”[Title/Abstract] OR “Oxyphilic Adenocarcinoma”[Title/Abstract] OR “Oxyphilic Adenocarcinomas”[Title/Abstract])) AND ("Precision Medicine"[Mesh]) Records: 163 Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'pancreas carcinoma'/exp/mj OR 'adenocarcinoma'/exp/mj #2 'carcinomas, pancreatic ductal' OR 'pancreatic ductal carcinomas' OR 'duct-cell carcinoma of the pancreas' OR 'duct cell carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic ductal carcinoma' OR 'ductal carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic duct cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinomas' OR adenocarcinomas OR 'malignant adenoma' OR 'malignant adenomas' OR 'granular cell carcinoma' OR 'granular cell carcinomas' OR 'granular cell adenocarcinoma' OR 'granular cell adenocarcinomas' OR 'tubular adenocarcinoma' OR 'tubular adenocarcinomas' OR 'tubular carcinoma' OR 'tubular carcinomas' OR 'cribriform carcinoma' OR 'cribriform carcinomas' OR 'basal cell adenocarcinoma' OR 'basal cell adenocarcinomas' OR 'oxyphilic adenocarcinoma' OR 'oxyphilic adenocarcinomas':ti,ab #3 #1 OR #2 #4 'tumor diagnosis'/exp/mj #5 #3 AND #4 #6 'preoperative evaluation'/exp/mj #7 #5 AND #6 Records: 27 selezionati 0 records (*Opinione espressa dal panel) Q2: Nei pazienti con sospetto di adenocarcinoma pancreatico o affetti da massa pancreatica sospetta per adenocarcinoma, la TC è indicata rispetto alla RMN addome per la diagnosi differenziale e la stadiazione? Q3: Nei pazienti affetti da massa pancreatica sospetta per adenocarcinoma locoregionalmente avanzata la TC multislice è raccomandabile rispetto alla RMN per una corretta definizione di non resecabilità locoregionale? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020)


106

((((("Adenocarcinoma/diagnostic imaging"[Mesh]) OR "Pancreatic Neoplasms/diagnostic imaging"[Mesh]) OR ((Adenocarcinomas[Title/Abstract] OR “Malignant Adenoma”[Title/Abstract] OR “Malignant Adenomas”[Title/Abstract] OR “Granular Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Granular Cell Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Granular Cell Adenocarcinoma”[Title/Abstract] OR “Granular Cell Adenocarcinomas”[Title/Abstract] OR “Tubular Adenocarcinoma”[Title/Abstract] OR “Tubular Adenocarcinomas”[Title/Abstract] OR “Tubular Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Tubular Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Cribriform Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Cribriform Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Basal Cell Adenocarcinoma”[Title/Abstract] OR “Basal Cell Adenocarcinomas”[Title/Abstract] OR “Oxyphilic Adenocarcinoma”[Title/Abstract] OR “Oxyphilic Adenocarcinomas”[Title/Abstract])))) OR (“Pancreatic Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract])) AND ((("Tomography, X-Ray Computed/methods"[Mesh]) OR "Magnetic Resonance Imaging/methods"[Mesh]) OR ((“X-Ray Computed Tomography”[Title/Abstract] OR “Computed X Ray Tomography”[Title/Abstract] OR “X-Ray Computer Assisted Tomography”[Title/Abstract] OR “X Ray Computer Assisted Tomography”[Title/Abstract] OR “X-Ray Computerized Tomography”[Title/Abstract] OR “CT X Ray”[Title/Abstract] OR “CT X Rays”[Title/Abstract] OR Tomodensitometry[Title/Abstract] OR “Computed X-Ray Tomography”[Title/Abstract] OR “Xray Computed Tomography”[Title/Abstract] OR “X-Ray CAT Scan”[Title/Abstract] OR “X-Ray CAT Scans”[Title/Abstract] OR “Transmission Computed Tomography”[Title/Abstract] OR “X-Ray CT Scan”[Title/Abstract] OR “X-Ray CT Scans”[Title/Abstract] OR “X Ray Computerized Tomography”[Title/Abstract] OR “Cine-CT”[Title/Abstract] OR “Cine CT”[Title/Abstract] OR “Electron Beam Computed Tomography”[Title/Abstract] OR “Electron Beam Tomography”[Title/Abstract] OR “X-Ray Computerized Axial Tomography”[Title/Abstract] OR “X Ray Computerized Axial Tomography”[Title/Abstract]) OR (“NMR Imaging”[Title/Abstract] OR “MR Tomography”[Title/Abstract] OR “NMR Tomography”[Title/Abstract] OR “Steady-State Free Precession MRI”[Title/Abstract] OR “Steady State Free Precession MRI”[Title/Abstract] OR Zeugmatography[Title/Abstract] OR “Chemical Shift Imagings”[Title/Abstract] OR “Chemical Shift Imaging”[Title/Abstract] OR “Proton Spin Tomography”[Title/Abstract] OR “Magnetization Transfer Contrast Imaging”[Title/Abstract] OR “MRI Scans”[Title/Abstract] OR “MRI Scan”[Title/Abstract] OR fMRI[Title/Abstract] OR “Functional MRI”[Title/Abstract] OR “Functional MRIs”[Title/Abstract] OR “Functional Magnetic Resonance Imaging”[Title/Abstract] OR “Spin Echo Imaging”[Title/Abstract] OR “Spin Echo Imagings”[Title/Abstract])))) AND (((((((("Randomized Controlled Trial" [Publication Type]) OR "Clinical Trial" [Publication Type]) OR "drug therapy" [Subheading])) OR ((randomized[Title/Abstract] OR randomised[Title/Abstract] OR placebo[Title/Abstract] OR randomly[Title/Abstract] OR trial[Title/Abstract] OR groups OR)))) NOT ((("Animals"[Mesh]) NOT "Animals"[Mesh]) AND "Humans"[Mesh])) OR ((((((((((("systematic review"[Title]) OR "meta-analysis "[Publication Type]) OR ("meta-analysis"[Title] OR "meta synthesis"[Title] OR "meta-analy*"[Title] OR "integrative review"[Title] OR "integrative research review"[Title])) OR "systematic literature review"[Title]) OR ("this systematic review"[Text Word] OR "pooling project"[Text Word]))) OR (("systematic review"[Title/Abstract]) AND review[Publication Type]))))))) Records: 1095 Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'adenocarcinoma'/exp/mj OR 'pancreas tumor'/exp/mj #2 adenocarcinomas OR 'malignant adenoma' OR 'malignant adenomas' OR 'granular cell carcinoma' OR 'granular cell carcinomas' OR 'granular cell adenocarcinoma' OR 'granular cell adenocarcinomas' OR 'tubular adenocarcinoma' OR 'tubular adenocarcinomas' OR 'tubular carcinoma' OR 'tubular carcinomas' OR 'cribriform carcinoma' OR 'cribriform carcinomas' OR 'basal cell adenocarcinoma' OR 'basal cell adenocarcinomas' OR 'oxyphilic adenocarcinoma' OR 'oxyphilic adenocarcinomas' OR 'pancreatic neoplasm' OR 'pancreas neoplasms' OR 'pancreas neoplasm' OR 'cancer of pancreas' OR 'pancreas cancers' OR 'pancreas cancer' OR 'pancreatic cancer' OR 'pancreatic cancers' OR 'cancer of the pancreas':ti,ab


107

#3 #1 OR #2 #4 'x-ray computed tomography'/exp/mj OR 'nuclear magnetic resonance imaging'/exp/mj #5 'x-ray computed tomography' OR 'computed x ray tomography' OR 'x-ray computer assisted tomography' OR 'x ray computer assisted tomography' OR 'x-ray computerized tomography' OR 'ct x ray' OR 'ct x rays' OR tomodensitometry OR 'computed x-ray tomography' OR 'xray computed tomography' OR 'x-ray cat scan' OR 'x-ray cat scans' OR 'transmission computed tomography' OR 'x-ray ct scan' OR 'x-ray ct scans' OR 'x ray computerized tomography' OR 'cine-ct' OR 'cine ct' OR 'electron beam computed tomography' OR 'electron beam tomography' OR 'x-ray computerized axial tomography' OR 'x ray computerized axial tomography' OR 'nmr imaging' OR 'mr tomography' OR 'nmr tomography' OR 'steady-state free precession mri' OR 'steady state free precession mri' OR zeugmatography OR 'chemical shift imagings' OR 'chemical shift imaging' OR 'proton spin tomography' OR 'magnetization transfer contrast imaging' OR 'mri scans' OR 'mri scan' OR fmri OR 'functional mri' OR 'functional mris' OR 'functional magnetic resonance imaging' OR 'spin echo imaging' OR 'spin echo imagings':ti,ab #6 #4 OR #5 #7 #3 AND #6 #8 #3 AND #6 AND ([cochrane review]/lim OR [systematic review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [randomized controlled trial]/lim) AND [embase]/lim Records: 192 Selezionati Q2:3 records Selezionati Q3: 2 records Q4: Nei pazienti affetti da eteroplasia pancreatica non metastatica con infiltrazione vascolare alla TC, la EUS è utile per la conferma della invasione vascolare ai fini della resecabilità? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020) ((“Pancreatic Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract]) OR ("Pancreatic Neoplasms/diagnostic imaging"[Mesh])) AND ((("Endosonography/methods"[Mesh]) OR (Endosonographies [Title/Abstract] OR “Echo Endoscopies”[Title/Abstract] OR “Ultrasonic Endoscopy”[Title/Abstract] OR “Echo-Endoscopy”[Title/Abstract] OR “Echo Endoscopy”[Title/Abstract] OR “Echo-Endoscopies”[Title/Abstract] OR “Ultrasonic Endoscopies”[Title/Abstract] OR “Endoscopic Ultrasonography”[Title/Abstract] OR “Endoscopic Ultrasonographies”[Title/Abstract])) OR ("EUS"[Title/Abstract]) Records: 1979 Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'pancreas tumor'/exp/mj #2 'pancreatic neoplasm' OR 'pancreas neoplasms' OR 'pancreas neoplasm' OR 'cancer of pancreas' OR 'pancreas cancers' OR 'pancreas cancer' OR 'pancreatic cancer' OR 'pancreatic cancers' OR 'cancer of the pancreas':ti,ab #3 #1 OR #2 #4 'endoscopic ultrasonography'/exp/mj #5 endosonographies OR 'echo endoscopies' OR 'ultrasonic endoscopy' OR 'echo-endoscopy' OR 'echo endoscopy' OR 'echo-endoscopies' OR 'ultrasonic endoscopies' OR 'endoscopic ultrasonography' OR 'endoscopic ultrasonographies' OR 'eus':ti,ab


108

#6 #4 OR #5 #7 #3 AND #6 ([cochrane review]/lim OR [systematic review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [randomized controlled trial]/lim) Records: 471 selezionati 2 records Q5: Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale sottoposti a resezione chirurgica è raccomandato l’utilizzo di un protocollo standardizzato per il campionamento e il report diagnostico? Q6: Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale sottoposti a resezione chirurgica un numero di linfonodi <12 può essere considerato adeguato ai fini stadiativi? Q7: Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale sottoposti a resezione chirurgica un margine di resezione chirurgico dovrebbe essere considerato positivo all’esame microscopico quando il tumore giunge a 1 mm dallo stesso oppure solo quando risulta presente in corrispondenza del margine? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020) (((("Carcinoma, Pancreatic Ductal/diagnosis"[Mesh]) OR "Adenocarcinoma/diagnosis"[Mesh]) OR (“Carcinomas, Pancreatic Ductal”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Ductal Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Duct-Cell Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Duct Cell Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Ductal Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Ductal Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Duct Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Pancreas Duct-Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Pancreas Duct-Cell Carcinomas”[Title/Abstract])) OR (Adenocarcinomas[Title/Abstract] OR “Malignant Adenoma”[Title/Abstract] OR “Malignant Adenomas”[Title/Abstract] OR “Granular Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Granular Cell Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Granular Cell Adenocarcinoma”[Title/Abstract] OR “Granular Cell Adenocarcinomas”[Title/Abstract] OR “Tubular Adenocarcinoma”[Title/Abstract] OR “Tubular Adenocarcinomas”[Title/Abstract] OR “Tubular Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Tubular Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Cribriform Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Cribriform Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Basal Cell Adenocarcinoma”[Title/Abstract] OR “Basal Cell Adenocarcinomas”[Title/Abstract] OR “Oxyphilic Adenocarcinoma”[Title/Abstract] OR “Oxyphilic Adenocarcinomas”[Title/Abstract])) AND ((("General Surgery"[Mesh]) OR "Lymph Node Excision"[Mesh]) OR "Margins of Excision"[Mesh]) Records: 2009 Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'pancreas carcinoma'/exp/mj OR 'adenocarcinoma'/exp/mj #2 'carcinomas, pancreatic ductal' OR 'pancreatic ductal carcinomas' OR 'duct-cell carcinoma of the pancreas' OR 'duct cell carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic ductal carcinoma' OR 'ductal carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic duct cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinomas' OR adenocarcinomas OR 'malignant adenoma' OR 'malignant adenomas' OR 'granular cell carcinoma' OR 'granular cell carcinomas' OR 'granular cell adenocarcinoma' OR 'granular cell adenocarcinomas' OR 'tubular adenocarcinoma' OR 'tubular adenocarcinomas' OR 'tubular carcinoma' OR 'tubular carcinomas' OR 'cribriform carcinoma' OR 'cribriform carcinomas' OR 'basal cell adenocarcinoma' OR 'basal cell adenocarcinomas' OR 'oxyphilic adenocarcinoma' OR 'oxyphilic adenocarcinomas':ti,ab #3 #1 OR #2 #4 'lymph node dissection'/exp/mj OR 'surgical margin'/exp/mj OR 'cancer surgery'/exp/mj #5 dissection OR excision OR resection:ti,ab


109

#6 #4 OR #5 #7 #3 AND #6 AND ([cochrane review]/lim OR [systematic review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [randomized controlled trial]/lim) Records: 1872 selezionati q5: 2 records selezionati q6: 2 records selezionati q8: 3 records Q8: In pazienti che eseguono esami radiologici per altre ragioni il riscontro occasionale di una lesione solida del pancreas deve essere definita istologicamente oppure è indicato il solo monitoraggio strumentale? Q9: Quali sono le indicazioni chirurgiche per un incidentaloma cistico? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020) (((“Pancreatic Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract])) AND (("Incidental Findings"[Mesh]) OR (“Incidental Finding”[Title/Abstract] OR “Incidental Discovery”[Title/Abstract] OR “Incidental Discoveries”[Title/Abstract])) Records: 46 Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'pancreas tumor'/exp/mj #2 'pancreatic neoplasm' OR 'pancreas neoplasms' OR 'pancreas neoplasm' OR 'cancer of pancreas' OR 'pancreas cancers' OR 'pancreas cancer' OR 'pancreatic cancer' OR 'pancreatic cancers' OR 'cancer of the pancreas':ti,ab #3 #1 OR #2 #4 'incidental finding'/exp/mj #5 'incidental finding' OR 'incidental discovery' OR 'incidental discoveries':ti,ab #6 #4 OR #5 #7 #3 AND #6 Records: 452 Selezionati Q8:1 records Selezionati Q9:1 records Q10: Nei pazienti con IPMN dei dotti secondari quale follow-up è indicato per il riconoscimento della trasformazione neoplastica? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020) ((((( "Pancreatic Intraductal Neoplasms/diagnosis"[Mesh] OR "Pancreatic Intraductal Neoplasms/pathology"[Mesh] )) OR ( "Pancreatic Neoplasms/diagnosis"[Mesh] OR "Pancreatic Neoplasms/pathology"[Mesh] )) OR (“Pancreatic Intraductal Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Intraductal Tubulopapillary Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreatic IPMN”[Title/Abstract] OR “Pancreatic IPMNs”[Title/Abstract] OR “Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the Pancreas”[Title/Abstract])) OR (“Pancreatic Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas


110

Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract])) AND ("follow up"[Title/Abstract] OR "follow-up"[Title/Abstract]) Records: 4360 Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'intraductal papillary mucinous tumor'/exp/mj #2 'pancreatic intraductal neoplasm' OR 'pancreatic intraductal tubulopapillary neoplasm' OR 'pancreatic intraductal papillary mucinous neoplasm' OR 'pancreatic ipmn' OR 'pancreatic ipmns' OR 'intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas':ti,ab #3 #1 OR #2 Records: 2918 selezionati 2 records Q11: Nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico sottoposti a pancreasectomia parziale con riscontro intraoperatorio di margine chirurgico pancreatico positivo per displasia severa/carcinoma, la pancreasectomia totale di completamento migliora la sopravvivenza? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 agosto 2020) (((( "Pancreatic Neoplasms/pathology"[Mesh] OR "Pancreatic Neoplasms/surgery"[Mesh] )) OR (“Pancreatic Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract])) AND (((("Pancreaticoduodenectomy/methods"[Mesh]) OR "Pancreatectomy"[Mesh]) OR (Pancreaticoduodenectomies[Title/Abstract] OR Pancreatoduodenectomy[Title/Abstract] OR Pancreatoduodenectomies[Title/Abstract] OR Duodenopancreatectomy[Title/Abstract] OR Duodenopancreatectomies[Title/Abstract])) OR (Pancreaticoduodenectomy[Title/Abstract]))) AND (((((((("Randomized Controlled Trial" [Publication Type]) OR "Clinical Trial" [Publication Type]) OR "drug therapy" [Subheading])) OR ((randomized[Title/Abstract] OR randomised[Title/Abstract] OR placebo[Title/Abstract] OR randomly[Title/Abstract] OR trial[Title/Abstract] OR groups OR)))) NOT ((("Animals"[Mesh]) NOT "Animals"[Mesh]) AND "Humans"[Mesh])) OR ((((((((((("systematic review"[Title]) OR "meta-analysis "[Publication Type]) OR ("meta-analysis"[Title] OR "meta synthesis"[Title] OR "meta-analy*"[Title] OR "integrative review"[Title] OR "integrative research review"[Title])) OR "systematic literature review"[Title]) OR ("this systematic review"[Text Word] OR "pooling project"[Text Word]))) OR (("systematic review"[Title/Abstract]) AND review[Publication Type]))))))) Records: 3003 Embase (Embase.com) (1974 a 30 agosto 2020) #1 'pancreas tumor'/exp/mj #2 'pancreatic neoplasm' OR 'pancreas neoplasms' OR 'pancreas neoplasm' OR 'cancer of pancreas' OR 'pancreas cancers' OR 'pancreas cancer' OR 'pancreatic cancer' OR 'pancreatic cancers' OR 'cancer of the pancreas':ti,ab #3 #1 OR #2 #4 'pancreaticoduodenectomy'/exp/mj OR 'pancreatectomy'/exp/mj #5 'pancreaticoduodenectomy' OR pancreaticoduodenectomies OR pancreatoduodenectomy OR pancreatoduodenectomies OR duodenopancreatectomy OR duodenopancreatectomies:ti,ab


111

#6 #4 OR #5 #7 #3 AND #6 AND ([cochrane review]/lim OR [systematic review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim) AND [embase]/lim Records: 396 Selezionati 2 record Q12: Nei pazienti con adenocarcinoma della testa del pancreas candidati ad intervento chirurgico radicale con ittero ostruttivo, è indicata la palliazione preoperatoria dell’ittero? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020) (((“Pancreatic Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract]) OR ("Pancreatic Neoplasms/surgery"[Mesh])) AND ((("Jaundice, Obstructive/surgery"[Mesh]) OR ( "Biliary Tract Surgical Procedures/methods"[Mesh] OR "Biliary Tract Surgical Procedures/mortality"[Mesh] )) OR (“Obstructive Jaundice”[Title/Abstract] OR “Mechanical Jaundice”[Title/Abstract] OR “Cholestatic Jaundice”[Title/Abstract]))) AND ((( "Preoperative Care/methods"[Mesh] OR "Preoperative Care/mortality"[Mesh] )) OR (“Preoperative Procedure”[Title/Abstract] OR “Preoperative Procedures”[Title/Abstract])) Records: 23 Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'pancreas tumor'/exp/mj #2 'pancreatic neoplasm' OR 'pancreas neoplasms' OR 'pancreas neoplasm' OR 'cancer of pancreas' OR 'pancreas cancers' OR 'pancreas cancer' OR 'pancreatic cancer' OR 'pancreatic cancers' OR 'cancer of the pancreas':ti,ab #3 #1 OR #2 #4 'obstructive jaundice'/exp/mj OR 'biliary tract surgery'/exp/mj #5 'obstructive jaundice' OR 'mechanical jaundice' OR 'cholestatic jaundice':ti,ab #6 #4 OR #5 #7 'preoperative care'/exp/mj #8 'preoperative procedure' OR 'preoperative procedures':ti,ab #9 #7 OR #8 #10 #3 AND #6 AND #9 Records: 19 Selezionati 1 record Q13: Nei pazienti con adenocarcinoma del pancreas candidatiad intervento chirurgico radicale e con elevati valori di CA19.9, è indicata la laparoscopia diagnostica? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020) ((( "Pancreatic Neoplasms/diagnostic imaging"[Mesh] OR "Pancreatic Neoplasms/pathology"[Mesh] OR "Pancreatic Neoplasms/surgery"[Mesh] )) OR ((“Pancreatic Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract])))) AND (("CA-19-9 Antigen/blood"[Mesh]) OR (“CA 19 9 Antigen”[Title/Abstract] OR “Sialyl Le(a)”[Title/Abstract] OR “CA 19-9 Antigen”[Title/Abstract] OR “CA


112

19.9 Antigen”[Title/Abstract] OR “Antigen CA-19-9”[Title/Abstract] OR “Antigen CA 19 9”[Title/Abstract] OR “Sialyl Lewis A”[Title/Abstract] OR “Sialyl Lewis(a) Tetrasaccharide”[Title/Abstract] OR “Sialyl Lewis A Antigen”[Title/Abstract] OR “Gastrointestinal Cancer Antigen”[Title/Abstract])) Records: 896 Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'pancreas tumor'/exp/mj #2 'pancreatic neoplasm' OR 'pancreas neoplasms' OR 'pancreas neoplasm' OR 'cancer of pancreas' OR 'pancreas cancers' OR 'pancreas cancer' OR 'pancreatic cancer' OR 'pancreatic cancers' OR 'cancer of the pancreas':ti,ab #3 #1 OR #2 #4 'ca 19 9 antigen blood level'/exp/mj OR (laparoscopies OR celioscopy OR celioscopies OR peritoneoscopy OR peritoneoscopies OR 'laparoscopic surgical procedure' OR 'laparoscopic surgical procedures' OR 'laparoscopic surgery' OR 'laparoscopic surgeries' OR 'laparoscopic assisted surgery' OR 'laparoscopic assisted surgeries':ti,ab) #5 'laparoscopy'/exp/mj OR (laparoscopies OR celioscopy OR celioscopies OR peritoneoscopy OR peritoneoscopies OR 'laparoscopic surgical procedure' OR 'laparoscopic surgical procedures' OR 'laparoscopic surgery' OR 'laparoscopic surgeries' OR 'laparoscopic assisted surgery' OR 'laparoscopic assisted surgeries':ti,ab) #6 #3 AND #4 AND #5 Records: 69 Selezionati 2 records Q14: Nei pazienti con adenocarcinoma del pancreas candidati ad intervento chirurgico radicale, la linfoadenectomia allargata associata a duodenocefalopancreasectomia migliora la sopravvivenza rispetto ai pazienti che non la ricevono? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020) ("Pancreatic Neoplasms/pathology"[Mesh] OR "Pancreatic Neoplasms/surgery"[Mesh] )) OR ((“Pancreatic Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract]))))) AND ((("Lymph Node Excision"[Mesh]) AND "Pancreaticoduodenectomy"[Mesh]) OR (Pancreaticoduodenectomies[Title/Abstract] OR Pancreatoduodenectomy[Title/Abstract] OR Pancreatoduodenectomies[Title/Abstract] OR Duodenopancreatectomy[Title/Abstract] OR Duodenopancreatectomies[Title/Abstract])) Records: 2046 Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'pancreas tumor'/exp/mj #2 'pancreatic neoplasm' OR 'pancreas neoplasms' OR 'pancreas neoplasm' OR 'cancer of pancreas' OR 'pancreas cancers' OR 'pancreas cancer' OR 'pancreatic cancer' OR 'pancreatic cancers' OR 'cancer of the pancreas':ti,ab #3 #1 OR #2 #4 'lymph node dissection'/exp/mj #5 'pancreaticoduodenectomy'/exp/mj OR (ancreaticoduodenectomies OR pancreatoduodenectomy OR pancreatoduodenectomies OR duodenopancreatectomy OR duodenopancreatectomies:ti,ab) #6 #3 AND #4 AND #5 Records: 54 Selezionati 1 record


113

Q15: Nei pazienti con adenocarcinoma del pancreas resecabile, è indicata la chirurgia pancreatica nei centri ad alto/altissimo volume rispetto ai centri abasso volume al fine di ridurre la morbilità e la mortalità postoperatoria? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020) ((("Pancreatic Neoplasms/pathology"[Mesh] OR "Pancreatic Neoplasms/surgery"[Mesh] )) OR ((“Pancreatic Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract])))))) AND (("Pancreaticoduodenectomy/mortality"[Mesh]) OR (Pancreaticoduodenectomies[Title/Abstract] OR Pancreatoduodenectomy[Title/Abstract] OR Pancreatoduodenectomies[Title/Abstract] OR Duodenopancreatectomy[Title/Abstract] OR Duodenopancreatectomies[Title/Abstract]))) AND (("Hospitals, High-Volume"[Mesh]) OR (“High-Volume Hospital”[Title/Abstract] OR “High-Volume Hospitals”[Title/Abstract] OR “High Volume Hospitals”[Title/Abstract])) Records: 24 Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'pancreas tumor'/exp/mj #2 'pancreatic neoplasm' OR 'pancreas neoplasms' OR 'pancreas neoplasm' OR 'cancer of pancreas' OR 'pancreas cancers' OR 'pancreas cancer' OR 'pancreatic cancer' OR 'pancreatic cancers' OR 'cancer of the pancreas':ti,ab #3 #1 OR #2 #4 'pancreaticoduodenectomy'/exp/mj OR (ancreaticoduodenectomies OR pancreatoduodenectomy OR pancreatoduodenectomies OR duodenopancreatectomy OR duodenopancreatectomies:ti,ab) #5 'high volume hospital'/exp/mj OR ('high-volume hospital' OR 'high-volume hospitals' OR 'high volume hospitals':ti,ab) #6 #3 AND #4 AND #5 Records: 43 Selezionati 2 records Q16: Nei pazienti con adenocarcinoma resecabile, la chirurgia pancreatica mini-invasiva (resezione robotica o laparoscopica) si associa a risultati operatori e di sopravvivenza simili alla chirurgia tradizionale? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 agosto 2020) ((((((("Pancreatic Neoplasms/pathology"[Mesh] OR "Pancreatic Neoplasms/surgery"[Mesh] )) OR ((“Pancreatic Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract]))))))) AND ((("Minimally Invasive Surgical Procedures"[Mesh]) OR (“Minimal Access Surgical Procedures”[Title/Abstract] OR “Minimal Surgical Procedure”[Title/Abstract] OR “Minimally Invasive Surgery”[Title/Abstract] OR “Minimally Invasive Surgeries”[Title/Abstract] OR “Minimal Surgical Procedures”[Title/Abstract]))) AND ((((((((("Randomized Controlled Trial" [Publication Type]) OR "Clinical Trial" [Publication Type]) OR "drug therapy" [Subheading])) OR ((randomized[Title/Abstract] OR randomised[Title/Abstract] OR placebo[Title/Abstract] OR randomly[Title/Abstract] OR trial[Title/Abstract] OR groups OR)))) NOT ((("Animals"[Mesh]) NOT "Animals"[Mesh]) AND "Humans"[Mesh])) OR ((((((((((("systematic review"[Title]) OR "meta-analysis "[Publication Type]) OR ("meta-analysis"[Title] OR "meta synthesis"[Title] OR "meta-analy*"[Title] OR "integrative review"[Title] OR "integrative research review"[Title])) OR "systematic literature review"[Title]) OR ("this systematic


114

review"[Text Word] OR "pooling project"[Text Word]))) OR (("systematic review"[Title/Abstract]) AND review[Publication Type])))))))) Records: 1069 Embase (Embase.com) (1974 a 30 agosto 2020) #1 'pancreas tumor'/exp/mj #2 'pancreatic neoplasm' OR 'pancreas neoplasms' OR 'pancreas neoplasm' OR 'cancer of pancreas' OR 'pancreas cancers' OR 'pancreas cancer' OR 'pancreatic cancer' OR 'pancreatic cancers' OR 'cancer of the pancreas':ti,ab #3 #1 OR #2 #4 'minimally invasive surgery'/exp/mj #5 'minimal access surgical procedures' OR 'minimal surgical procedure' OR 'minimally invasive surgery' OR 'minimally invasive surgeries' OR 'minimal surgical procedures':ti,ab #6 #4 OR #5 #7 #3 AND #6 Records: 530 Selezionati 6 records Q17: Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale del pancreas stadio Ia-III resecato radicalmente con Karnofsky di almeno 50% un regime chemioterapico adiuvante di combinazione con gemcitabina + capecitabina è preferibile rispetto alla sola gemcitabina? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020) ((((( "Carcinoma, Pancreatic Ductal/drug therapy"[Mesh] OR "Carcinoma, Pancreatic Ductal/mortality"[Mesh] OR "Carcinoma, Pancreatic Ductal/surgery"[Mesh] )) OR ( "Pancreatic Neoplasms/drug effects"[Mesh] OR "Pancreatic Neoplasms/mortality"[Mesh] OR "Pancreatic Neoplasms/surgery"[Mesh] )) OR ((“Carcinomas, Pancreatic Ductal”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Ductal Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Duct-Cell Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Duct Cell Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Ductal Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Ductal Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Duct Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Pancreas Duct-Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Pancreas Duct-Cell Carcinomas”[Title/Abstract]) OR (“Pancreatic Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract]))) AND ((((("gemcitabine" [Supplementary Concept]) OR (Gemzar[Title/Abstract] OR gemcitabine[Title/Abstract])) AND (("Capecitabine"[Mesh]) ) OR (capecitabien[Title/Abstract] OR Xeloda[Title/Abstract]))) OR ((( "Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/administration and dosage"[Mesh] OR "Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/adverse effects"[Mesh] )) OR ( "Antimetabolites, Antineoplastic/administration and dosage"[Mesh] OR "Antimetabolites, Antineoplastic/adverse effects"[Mesh] )))) AND (((((((("Randomized Controlled Trial" [Publication Type]) OR "Clinical Trial" [Publication Type]) OR "drug therapy" [Subheading])) OR ((randomized[Title/Abstract] OR randomised[Title/Abstract] OR placebo[Title/Abstract] OR randomly[Title/Abstract] OR trial[Title/Abstract] OR groups OR)))) NOT ((("Animals"[Mesh]) NOT "Animals"[Mesh]) AND "Humans"[Mesh])) OR ((((((((((("systematic review"[Title]) OR "meta-analysis "[Publication Type]) OR ("meta-analysis"[Title] OR "meta synthesis"[Title] OR "meta-analy*"[Title] OR "integrative review"[Title] OR "integrative research review"[Title])) OR "systematic literature review"[Title]) OR ("this systematic review"[Text Word] OR "pooling project"[Text Word]))) OR (("systematic review"[Title/Abstract]) AND review[Publication Type]))))))) Records: 1577


115

Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'pancreas tumor'/exp/mj #2 'pancreatic neoplasm' OR 'pancreas neoplasms' OR 'pancreas neoplasm' OR 'cancer of pancreas' OR 'pancreas cancers' OR 'pancreas cancer' OR 'pancreatic cancer' OR 'pancreatic cancers' OR 'cancer of the pancreas':ti,ab #3 'carcinomas, pancreatic ductal' OR 'pancreatic ductal carcinomas' OR 'duct-cell carcinoma of the pancreas' OR 'duct cell carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic ductal carcinoma' OR 'ductal carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic duct cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinomas':ti,ab #4 #1 OR #2 OR #3 #5 'gemcitabine'/exp/mj #6 gemzar OR gemcitabine:ti,ab #7 capecitabien OR xeloda:ti,ab #8 'capecitabine'/exp/mj #9 #5 OR #6 #10 #7 OR #8 #11 #9 AND #10 #12 'antineoplastic agent'/exp/mj OR 'antineoplastic antimetabolite'/exp/mj #13 #11 OR #12 #14 #4 AND #13 #15 #4 AND #13 AND ([cochrane review]/lim OR [systematic review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [randomized controlled trial]/lim) AND [embase]/lim Records: 2190 Selezionati 1 record Q18: Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale del pancreas stadio Ia-III resecato radicalmente (R0-R1) con Karnofsky di almeno 50% un trattamento chemioradioterapico postoperatorio somministrato con una dose di radioterapia di almeno 50 Gy in associazione a gemcitabina o a fluoropirimidina ottiene un beneficioin termini di miglioramento della sopravvivenza? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020) (((((( "Carcinoma, Pancreatic Ductal/drug therapy"[Mesh] OR "Carcinoma, Pancreatic Ductal/mortality"[Mesh] OR "Carcinoma, Pancreatic Ductal/surgery"[Mesh] )) OR ( "Pancreatic Neoplasms/drug effects"[Mesh] OR "Pancreatic Neoplasms/mortality"[Mesh] OR "Pancreatic Neoplasms/surgery"[Mesh] )) OR ((“Carcinomas, Pancreatic Ductal”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Ductal Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Duct-Cell Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Duct Cell Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Ductal Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Ductal Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Duct Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Pancreas Duct-Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Pancreas Duct-Cell Carcinomas”[Title/Abstract]) OR (“Pancreatic Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract])))) AND ((("Radiotherapy"[Mesh]) OR (Radiotherapies[Title/Abstract] OR “Radiation Therapy”[Title/Abstract] OR “Radiation Therapies”[Title/Abstract])) AND ((("Fluorouracil/administration and dosage"[Mesh]) OR (Adrucil[Title/Abstract] OR Carac[Title/Abstract] OR Efudix[Title/Abstract] OR Efudex[Title/Abstract] OR Fluoroplex[Title/Abstract] OR Flurodex[Title/Abstract] OR Fluracedyl[Title/Abstract] OR Neofluor[Title/Abstract] OR Onkofluor[Title/Abstract])) OR ((("gemcitabine" [Supplementary Concept]) OR (Gemzar[Title/Abstract] OR gemcitabine[Title/Abstract])))) Records: 808


116

Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'pancreas tumor'/exp/mj #2 'pancreatic neoplasm' OR 'pancreas neoplasms' OR 'pancreas neoplasm' OR 'cancer of pancreas' OR 'pancreas cancers' OR 'pancreas cancer' OR 'pancreatic cancer' OR 'pancreatic cancers' OR 'cancer of the pancreas':ti,ab #3 'carcinomas, pancreatic ductal' OR 'pancreatic ductal carcinomas' OR 'duct-cell carcinoma of the pancreas' OR 'duct cell carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic ductal carcinoma' OR 'ductal carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic duct cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinomas':ti,ab #4 #1 OR #2 OR #3 #5 'gemcitabine'/exp/mj OR (gemzar OR gemcitabine:ti,ab) #6 'fluorouracil'/exp/mj OR ('fluorouracil' OR adrucil OR carac OR efudix OR efudex OR fluoroplex OR flurodex OR fluracedyl OR neofluor OR onkofluor:ti,ab) #7 #5 OR #6 #8 'radiotherapy'/exp/mj OR (radiotherapies OR 'radiation therapy' OR 'radiation therapies':ti,ab) #7 AND #8 #8 #4 AND #7 Records: 2207 Selezionati4 records Q19: Nei pazienti affetti da adenocarcinoma del pancreas resecato radicalmente (R0/R1) con PS ECOG 0-1 ed età compresa tra i 18 e i 70 anni un regime chemioterapico adiuvante di combinazione secondo schema FOLFIRINOX modificato è superiore rispetto alla sola gemcitabina in termini di DFS? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020) ((((((( "Carcinoma, Pancreatic Ductal/drug therapy"[Mesh] OR "Carcinoma, Pancreatic Ductal/mortality"[Mesh] OR "Carcinoma, Pancreatic Ductal/surgery"[Mesh] )) OR ( "Pancreatic Neoplasms/drug effects"[Mesh] OR "Pancreatic Neoplasms/mortality"[Mesh] OR "Pancreatic Neoplasms/surgery"[Mesh] )) OR ((“Carcinomas, Pancreatic Ductal”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Ductal Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Duct-Cell Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Duct Cell Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Ductal Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Ductal Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Duct Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Pancreas Duct-Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Pancreas Duct-Cell Carcinomas”[Title/Abstract]) OR (“Pancreatic Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract]))))) AND ((((“Folinic Acid-SF” OR “Folinic Acid SF” OR Leukovorin OR Leukovorum OR “Folinic Acid” OR “Citrovorum Factor” OR “Calcium Leucovorin” OR “Calcium Folinate”) AND (irinotecan OR Camptosar) AND (Oxaliplatine OR Eloxatine OR Eloxatin)) OR ((("Leucovorin/administration and dosage"[Mesh]) AND "Oxaliplatin/administration and dosage"[Mesh] AND "Irinotecan/administration and dosage"[Mesh]))) AND ((("Fluorouracil/administration and dosage"[Mesh]) OR (Adrucil[Title/Abstract] OR Carac[Title/Abstract] OR Efudix[Title/Abstract] OR Efudex[Title/Abstract] OR Fluoroplex[Title/Abstract] OR Flurodex[Title/Abstract] OR Fluracedyl[Title/Abstract] OR Neofluor[Title/Abstract] OR Onkofluor[Title/Abstract])))) Records: 125 Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020)


117

#1 'pancreas tumor'/exp/mj #2 'pancreatic neoplasm' OR 'pancreas neoplasms' OR 'pancreas neoplasm' OR 'cancer of pancreas' OR 'pancreas cancers' OR 'pancreas cancer' OR 'pancreatic cancer' OR 'pancreatic cancers' OR 'cancer of the pancreas':ti,ab #3 'carcinomas, pancreatic ductal' OR 'pancreatic ductal carcinomas' OR 'duct-cell carcinoma of the pancreas' OR 'duct cell carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic ductal carcinoma' OR 'ductal carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic duct cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinomas':ti,ab #4 #1 OR #2 OR #3 #6 'fluorouracil'/exp/mj OR ('fluorouracil' OR adrucil OR carac OR efudix OR efudex OR fluoroplex OR flurodex OR fluracedyl OR neofluor OR onkofluor:ti,ab) #7 ('folinic acid'/exp/mj AND 'irinotecan'/exp/mj AND 'oxaliplatin'/exp/mj) OR (('folinic acid-sf' OR 'folinic acid sf' OR leukovorin OR leukovorum OR 'folinic acid' OR 'citrovorum factor' OR 'calcium leucovorin' OR 'calcium folinate') AND (irinotecan OR camptosar) AND (oxaliplatine:ti,ab OR eloxatine:ti,ab OR eloxatin:ti,ab) #8 #6 AND #7 #9 #4 AND #8 Records: 243 Selezionati 1 record Q20: Nei pazienti con adenocarcinoma duttale del pancreas resecabile, laddove non vi siano controindicazioni ad un intervento chirurgico, un trattamento neoadiuvante (chemioterapia o chemioradioterapia) potrebbe essere indicato per migliorare gli outcome oncologici e chirurgici? Q21: Nei pazienti affetti da adenocarcinoma del pancreas “borderline resectable” un trattamento preoperatorio incrementa la sopravvivenza rispetto a una resezione chirurgica immediata? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020) ((((((( "Carcinoma, Pancreatic Ductal/drug therapy"[Mesh] OR "Carcinoma, Pancreatic Ductal/mortality"[Mesh] OR "Carcinoma, Pancreatic Ductal/surgery"[Mesh] )) OR ( "Pancreatic Neoplasms/drug effects"[Mesh] OR "Pancreatic Neoplasms/mortality"[Mesh] OR "Pancreatic Neoplasms/surgery"[Mesh] )) OR ((“Carcinomas, Pancreatic Ductal”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Ductal Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Duct-Cell Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Duct Cell Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Ductal Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Ductal Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Duct Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Pancreas Duct-Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Pancreas Duct-Cell Carcinomas”[Title/Abstract]) OR (“Pancreatic Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract]))))) AND (("Antineoplastic Agents/therapeutic use"[Mesh]) OR "Neoadjuvant Therapy/therapeutic use"[Mesh]) OR (“Neoadjuvant Therapies”[Title/Abstract] OR “Neoadjuvant Treatment”[Title/Abstract] OR “Neoadjuvant Treatments” [Title/Abstract] OR “Neoadjuvant Therapy”[Title/Abstract]) Records: 4626 Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'pancreas tumor'/exp/mj


118

#2 'pancreatic neoplasm' OR 'pancreas neoplasms' OR 'pancreas neoplasm' OR 'cancer of pancreas' OR 'pancreas cancers' OR 'pancreas cancer' OR 'pancreatic cancer' OR 'pancreatic cancers' OR 'cancer of the pancreas':ti,ab #3 'carcinomas, pancreatic ductal' OR 'pancreatic ductal carcinomas' OR 'duct-cell carcinoma of the pancreas' OR 'duct cell carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic ductal carcinoma' OR 'ductal carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic duct cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinomas':ti,ab #4 #1 OR #2 OR #3 #5 ('neoadjuvant therapy'/exp/mj OR 'antineoplastic agent'/exp/mj) OR ('neoadjuvant therapies' OR 'neoadjuvant treatment' OR 'neoadjuvant treatments' OR 'neoadjuvant therapy':ti,ab) #6 #4 AND #5 AND ([cochrane review]/lim OR [systematic review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [randomized controlled trial]/lim) AND [embase]/lim Records: 2363 Selezionati Q20:1 records Selezionati Q21: 6 records Q22: Nei pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato non resecabile (Stadio III) è raccomandabile l’impiego, come terapia iniziale, di chemioterapia verso chemioradioterapia? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020) ((((“Pancreatic Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract]) OR ("Pancreatic Neoplasms/diagnostic imaging"[Mesh]))) AND ("Locally Advanced"[Title/Abstract] OR advanced[Title/Abstract] OR Unresectable[Title/Abstract])) AND (("Chemoradiotherapy"[Mesh]) OR (Chemoradiotherapies[Title/Abstract] OR Radiochemotherapy[Title/Abstract] OR Radiochemotherapies[Title/Abstract] OR “Concurrent Chemoradiotherapy”[Title/Abstract])) Records: 367 Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'pancreas tumor'/exp/mj #2 'pancreatic neoplasm' OR 'pancreas neoplasms' OR 'pancreas neoplasm' OR 'cancer of pancreas' OR 'pancreas cancers' OR 'pancreas cancer' OR 'pancreatic cancer' OR 'pancreatic cancers' OR 'cancer of the pancreas':ti,ab #3 (#1 OR #2) AND ('locally advanced' OR advanced OR unresectable:ti,ab) #4 'chemoradiotherapy'/exp/mj OR ('chemoradiotherapy' OR chemoradiotherapies OR radiochemotherapy OR radiochemotherapies OR 'concurrent chemoradiotherapy':ti,ab) #5 #3 AND #4 Records: 1837 Selezionati 1 record Q23: Nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico localmente avanzato è raccomandabile l’impiego, come radiosensibilizzante, di capecitabina verso gemcitabina? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020)


119

(((((“Pancreatic Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract]) OR ("Pancreatic Neoplasms/diagnostic imaging"[Mesh]))) AND ("Locally Advanced"[Title/Abstract] OR advanced[Title/Abstract] OR Unresectable[Title/Abstract]))) AND ((((("gemcitabine" [Supplementary Concept]) OR (Gemzar[Title/Abstract] OR gemcitabine[Title/Abstract]))) OR (("Capecitabine"[Mesh]) OR (Xeloda[Title/Abstract]))) Records: 2204 Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'pancreas tumor'/exp/mj #2 'pancreatic neoplasm' OR 'pancreas neoplasms' OR 'pancreas neoplasm' OR 'cancer of pancreas' OR 'pancreas cancers' OR 'pancreas cancer' OR 'pancreatic cancer' OR 'pancreatic cancers' OR 'cancer of the pancreas':ti,ab #3 (#1 OR #2) AND ('locally advanced' OR advanced OR unresectable:ti,ab) #4 ('capecitabine'/exp/mj) OR ('capecitabine' OR xeloda:ti,ab) OR ('gemcitabine'/exp/mj) OR (gemzar OR gemcitabine:ti,ab) #3 AND #4 AND ([cochrane review]/lim OR [systematic review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [randomized controlled trial]/lim) Records: 1078 Selezionati 1 record Q24: Nell’adenocarcinoma duttale del pancreas localmente avanzato, nei pazienti liberi da progressione dopo chemioterapia di induzione, è indicata la chemioradioterapia di consolidamento? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020) (((("Carcinoma, Pancreatic Ductal/diagnosis"[Mesh]) OR "Adenocarcinoma/diagnosis"[Mesh]) OR (“Carcinomas, Pancreatic Ductal”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Ductal Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Duct-Cell Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Duct Cell Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Ductal Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Ductal Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Duct Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Pancreas Duct-Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Pancreas Duct-Cell Carcinomas”[Title/Abstract])) AND ("Locally Advanced"[Title/Abstract] OR advanced[Title/Abstract] OR Unresectable[Title/Abstract])) AND (("Chemoradiotherapy"[Mesh]) OR (Chemoradiotherapies[Title/Abstract] OR Radiochemotherapy[Title/Abstract] OR Radiochemotherapies[Title/Abstract] OR “Concurrent Chemoradiotherapy”[Title/Abstract])) Records: 168 Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'pancreas carcinoma'/exp/mj #2 'carcinomas, pancreatic ductal' OR 'pancreatic ductal carcinomas' OR 'duct-cell carcinoma of the pancreas' OR 'duct cell carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic ductal carcinoma' OR 'ductal carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic duct cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinomas':ti,ab #3 (#1 OR #2) AND ('locally advanced' OR advanced OR unresectable:ti,ab) #4 'chemoradiotherapy'/exp/mj OR ('chemoradiotherapy' OR chemoradiotherapies OR radiochemotherapy OR radiochemotherapies OR 'concurrent chemoradiotherapy':ti,ab)


120

#5 #3 AND #4 Records: 568 Selezionati 3 records Q25: Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale del pancreas metastatico con un KPS>70 ed età ≤ 70 anni, è indicato un trattamento chemioterapico di prima linea con 3 o 4 farmaci in termini di aumento della sopravvivenza? Q27: Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale del pancreas metastatico, con un PS ≥ 70 ed età >18 anni, è indicato un trattamento chemioterapico di prima linea secondo lo schema gemcitabina/nab-paclitaxel, in termini di aumento della sopravvivenza? Q28: Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale del pancreas metastatico, con un PS ≥ 70 ed età >18 anni, è indicato un trattamento chemioterapico di prima linea secondo lo schema PAXG, in termini di aumento della sopravvivenza? Q29: Nei pazienti con adenocarcinoma duttale del pancreas avanzato con un KPS compreso tra 50 e 70 (dove viene escluso un trattamento di combinazione) è indicato un trattamento chemioterapico di prima linea con gemcitabina in monoterapia? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020) ((((( "Carcinoma, Pancreatic Ductal/drug therapy"[Mesh] OR "Carcinoma, Pancreatic Ductal/mortality"[Mesh] OR "Carcinoma, Pancreatic Ductal/surgery"[Mesh] )) OR ( "Pancreatic Neoplasms/drug effects"[Mesh] OR "Pancreatic Neoplasms/mortality"[Mesh] OR "Pancreatic Neoplasms/surgery"[Mesh] )) OR ((“Carcinomas, Pancreatic Ductal”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Ductal Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Duct-Cell Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Duct Cell Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Ductal Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Ductal Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Duct Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Pancreas Duct-Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Pancreas Duct-Cell Carcinomas”[Title/Abstract]) OR (“Pancreatic Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract]))) AND ((( "Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/administration and dosage"[Mesh] OR "Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/adverse effects"[Mesh] )) OR ( "Antimetabolites, Antineoplastic/administration and dosage"[Mesh] OR "Antimetabolites, Antineoplastic/adverse effects"[Mesh] )))) Records: 1579 Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'pancreas tumor'/exp/mj #2 'pancreatic neoplasm' OR 'pancreas neoplasms' OR 'pancreas neoplasm' OR 'cancer of pancreas' OR 'pancreas cancers' OR 'pancreas cancer' OR 'pancreatic cancer' OR 'pancreatic cancers' OR 'cancer of the pancreas':ti,ab #3 'carcinomas, pancreatic ductal' OR 'pancreatic ductal carcinomas' OR 'duct-cell carcinoma of the pancreas' OR 'duct cell carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic ductal carcinoma' OR 'ductal carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic duct cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinomas':ti,ab #4 #1 OR #2 OR #3 #5 'antineoplastic agent'/exp/mj OR 'antineoplastic antimetabolite'/exp/mj #6 #4 AND #5 AND ([cochrane review]/lim OR [systematic review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim) AND [embase]/lim Records: 1148 Selezionati Q25:2 records


121

Selezionati Q27: 1 records Selezionati Q28: 1 records Selezionati Q29: 1 records Q26: Il trattamento di mantenimento con Olaparib è raccomandato nei PDAC metastatici gBRCA1–2 mutati, che sono liberi da progressione dopo almeno 4 mesi di chemioterapia di prima linea contenente un sale di platino? MEDLINE (PubMed) (1966 a ottobre 2020) ((((("Adenocarcinoma/drug therapy"[Mesh]) OR "Pancreatic Neoplasms/drug therapy"[Mesh]) OR ((("Carcinomas, Pancreatic Ductal"[Title/Abstract] OR "Pancreatic Ductal Carcinomas"[Title/Abstract] OR "Duct-Cell Carcinoma of the Pancreas"[Title/Abstract] OR "Duct Cell Carcinoma of the Pancreas"[Title/Abstract] OR "Pancreatic Ductal Carcinoma"[Title/Abstract] OR "Ductal Carcinoma of the Pancreas"[Title/Abstract] OR "Pancreatic Duct Cell Carcinoma"[Title/Abstract] OR "Pancreas Duct-Cell Carcinoma"[Title/Abstract] OR "Pancreas Duct-Cell Carcinomas"[Title/Abstract])) OR (Adenocarcinomas[Title/Abstract] OR "Malignant Adenoma"[Title/Abstract] OR "Malignant Adenomas"[Title/Abstract] OR "Granular Cell Carcinoma"[Title/Abstract] OR "Granular Cell Carcinomas"[Title/Abstract] OR "Granular Cell Adenocarcinoma"[Title/Abstract] OR "Granular Cell Adenocarcinomas"[Title/Abstract] OR "Tubular Adenocarcinoma"[Title/Abstract] OR "Tubular Adenocarcinomas"[Title/Abstract] OR "Tubular Carcinoma"[Title/Abstract] OR "Tubular Carcinomas"[Title/Abstract] OR "Cribriform Carcinoma"[Title/Abstract] OR "Cribriform Carcinomas"[Title/Abstract] OR "Basal Cell Adenocarcinoma"[Title/Abstract] OR "Basal Cell Adenocarcinomas"[Title/Abstract] OR "Oxyphilic Adenocarcinoma"[Title/Abstract] OR "Oxyphilic Adenocarcinomas"[Title/Abstract])) ) OR ("pancreatic cancer"[Title/Abstract])))) AND ("Genes, BRCA1"[Mesh] OR OR ("Genes, BRCA2"[Mesh]))))) AND (("olaparib" [Supplementary Concept]) OR (olaparib[Title/Abstract] OR Lynparza[Title/Abstract])) Records: 11 Embase (Embase.com) (1974 a ottobre 2020) #1 'pancreas carcinoma'/exp/mj OR 'adenocarcinoma'/exp/mj #2 'carcinomas, pancreatic ductal' OR 'pancreatic ductal carcinomas' OR 'duct-cell carcinoma of the pancreas' OR 'duct cell carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic ductal carcinoma' OR 'ductal carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic duct cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinomas' OR adenocarcinomas OR 'malignant adenoma' OR 'malignant adenomas' OR 'granular cell carcinoma' OR 'granular cell carcinomas' OR 'granular cell adenocarcinoma' OR 'granular cell adenocarcinomas' OR 'tubular adenocarcinoma' OR 'tubular adenocarcinomas' OR 'tubular carcinoma' OR 'tubular carcinomas' OR 'cribriform carcinoma' OR 'cribriform carcinomas' OR 'basal cell adenocarcinoma' OR 'basal cell adenocarcinomas' OR 'oxyphilic adenocarcinoma' OR 'oxyphilic adenocarcinomas':ti,ab #3 #1 OR #2 #4 'tumor suppressor gene'/exp/mj #5 #3 AND #4 #6 'olaparib'/exp/mj OR 'olaparib' OR lynparza:ti,ab #7 #5 AND #7 Records: 7 Selezionati: 1 record


122

Q30: In pazienti affetti da adenocarcinoma pancreatico avanzato in progressione dopo una prima linea di trattamento sistemico è indicato un trattamento chemioterapico di seconda linea? Q31: In pazienti affetti da adenocarcinoma pancreatico avanzato in progressione dopo una prima linea di trattamento è indicata una chemioterapia di combinazione? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020) (((((“Pancreatic Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract]) OR "Adenocarcinoma/diagnosis"[Mesh]) OR (Adenocarcinomas[Title/Abstract] OR “Malignant Adenoma”[Title/Abstract] OR “Malignant Adenomas”[Title/Abstract] OR “Granular Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Granular Cell Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Granular Cell Adenocarcinoma”[Title/Abstract] OR “Granular Cell Adenocarcinomas”[Title/Abstract] OR “Tubular Adenocarcinoma”[Title/Abstract] OR “Tubular Adenocarcinomas”[Title/Abstract] OR “Tubular Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Tubular Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Cribriform Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Cribriform Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Basal Cell Adenocarcinoma”[Title/Abstract] OR “Basal Cell Adenocarcinomas”[Title/Abstract] OR “Oxyphilic Adenocarcinoma”[Title/Abstract] OR “Oxyphilic Adenocarcinomas”[Title/Abstract])) AND ((( "Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/administration and dosage"[Mesh] OR "Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/adverse effects"[Mesh] )) OR ( "Antimetabolites, Antineoplastic/administration and dosage"[Mesh] OR "Antimetabolites, Antineoplastic/adverse effects"[Mesh] OR “second-line advanced pancreatic cancer”[Title/Abstract] OR “Second-line treatment in advanced pancreatic cancer”[Title/Abstract] OR “Second-line treatment”[Title/Abstract] OR “Second-line therapy[Title/Abstract]) AND (AND (((((((("Randomized Controlled Trial" [Publication Type]) OR "Clinical Trial" [Publication Type]) OR "drug therapy" [Subheading])) OR ((randomized[Title/Abstract] OR randomised[Title/Abstract] OR placebo[Title/Abstract] OR randomly[Title/Abstract] OR trial[Title/Abstract] OR groups OR)))) NOT ((("Animals"[Mesh]) NOT "Animals"[Mesh]) AND "Humans"[Mesh])) OR ((((((((((("systematic review"[Title]) OR "meta-analysis "[Publication Type]) OR ("meta-analysis"[Title] OR "meta synthesis"[Title] OR "meta-analy*"[Title] OR "integrative review"[Title] OR "integrative research review"[Title])) OR "systematic literature review"[Title]) OR ("this systematic review"[Text Word] OR "pooling project"[Text Word]))) OR (("systematic review"[Title/Abstract]) AND review[Publication Type])))))))) Records: 1379 Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'pancreas carcinoma'/exp/mj OR 'adenocarcinoma'/exp/mj #2 'pancreatic neoplasm' OR 'pancreas neoplasms' OR 'pancreas neoplasm' OR 'cancer of pancreas' OR 'pancreas cancers' OR 'pancreas cancer' OR 'pancreatic cancer' OR 'pancreatic cancers' OR 'cancer of the pancreas' OR adenocarcinomas OR 'malignant adenoma' OR 'malignant adenomas' OR 'granular cell carcinoma' OR 'granular cell carcinomas' OR 'granular cell adenocarcinoma' OR 'granular cell adenocarcinomas' OR 'tubular adenocarcinoma' OR 'tubular adenocarcinomas' OR 'tubular carcinoma' OR 'tubular carcinomas' OR 'cribriform carcinoma' OR 'cribriform carcinomas' OR 'basal cell adenocarcinoma' OR 'basal cell adenocarcinomas' OR 'oxyphilic adenocarcinoma' OR 'oxyphilic adenocarcinomas':ti,ab #3 #1 OR #2 #4 ('antineoplastic agent'/exp/mj OR 'antineoplastic antimetabolite'/exp/mj) OR 'second-line advanced pancreatic cancer' OR 'second-line treatment in advanced pancreatic cancer' OR 'second-line treatment' OR 'second-line therapy':ti,ab #5 #3 AND #4 AND ([cochrane review]/lim OR [systematic review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim) AND [embase]/lim Records: 3389


123

Selezionati Q30:4 records Selezionati Q31: 6 records Q32: Nei pazienti con adenocarcinoma duttale avanzato del pancreas ed ostruzione biliare, la palliazione non chirurgica mediante drenaggio biliare è indicata rispetto alla palliazione chirurgica in termini di diminuzione di complicanze? Q33: Nei pazienti con adenocarcinoma duttale avanzato del pancreas ed ostruzione duodenale, è indicata la palliazione chirurgica rispetto alla palliazione endoscopica al fine di migliorare la ripresa dell’alimentazione? Q34: Nel paziente con carcinoma del pancreas localmente avanzato non metastatico i trattamenti ablativi locali sono indicati per migliorare la sopravvivenza?

MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020) ((((("Carcinoma, Pancreatic Ductal/diagnosis"[Mesh]) OR "Adenocarcinoma/diagnosis"[Mesh]) OR (“Carcinomas, Pancreatic Ductal”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Ductal Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Duct-Cell Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Duct Cell Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Ductal Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Ductal Carcinoma of the Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Duct Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Pancreas Duct-Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Pancreas Duct-Cell Carcinomas”[Title/Abstract])) OR (Adenocarcinomas[Title/Abstract] OR “Malignant Adenoma”[Title/Abstract] OR “Malignant Adenomas”[Title/Abstract] OR “Granular Cell Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Granular Cell Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Granular Cell Adenocarcinoma”[Title/Abstract] OR “Granular Cell Adenocarcinomas”[Title/Abstract] OR “Tubular Adenocarcinoma”[Title/Abstract] OR “Tubular Adenocarcinomas”[Title/Abstract] OR “Tubular Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Tubular Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Cribriform Carcinoma”[Title/Abstract] OR “Cribriform Carcinomas”[Title/Abstract] OR “Basal Cell Adenocarcinoma”[Title/Abstract] OR “Basal Cell Adenocarcinomas”[Title/Abstract] OR “Oxyphilic Adenocarcinoma”[Title/Abstract] OR “Oxyphilic Adenocarcinomas”[Title/Abstract]))) AND (("Choledochostomy/methods"[Mesh]) OR "Cholangiopancreatography, Endoscopic Retrograde/methods"[Mesh]) OR "Cholestasis/surgery"[Mesh]) OR (Choledochostomies[Title/Abstract] OR Choledochojejunostomy[Title/Abstract] OR Choledochojejunostomies[Title/Abstract] OR Choledojejunostomies[Title/Abstract] OR Choledojejunostomy[Title/Abstract] OR Choledochoduodenostomy[Title/Abstract] OR Choledochoduodenostomies [Title/Abstract] OR “palliation of biliary obstruction”[Title/Abstract] OR “Surgical bypass”[Title/Abstract] OR “endoscopic stenting”[Title/Abstract])) Records: 689

Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'pancreas carcinoma'/exp/mj OR 'adenocarcinoma'/exp/mj #2 'carcinomas, pancreatic ductal' OR 'pancreatic ductal carcinomas' OR 'duct-cell carcinoma of the pancreas' OR 'duct cell carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic ductal carcinoma' OR 'ductal carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic duct cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinomas' OR adenocarcinomas OR 'malignant adenoma' OR 'malignant adenomas' OR 'granular cell carcinoma' OR 'granular cell carcinomas' OR 'granular cell adenocarcinoma' OR 'granular cell adenocarcinomas' OR 'tubular adenocarcinoma' OR 'tubular adenocarcinomas' OR 'tubular carcinoma' OR 'tubular carcinomas' OR 'cribriform carcinoma' OR 'cribriform carcinomas' OR 'basal cell adenocarcinoma' OR 'basal cell adenocarcinomas' OR 'oxyphilic adenocarcinoma' OR 'oxyphilic adenocarcinomas':ti,ab #3 #1 OR #2 #4 ('bile duct bypass'/exp/mj OR 'endoscopic retrograde cholangiopancreatography'/exp/mj OR 'cholestasis'/exp/mj) OR (choledochostomies OR choledochojejunostomy OR


124

choledochojejunostomies OR choledojejunostomies OR choledojejunostomy OR choledochoduodenostomy OR choledochoduodenostomies OR 'palliation of biliary obstruction' OR 'surgical bypass' OR 'endoscopic stenting':ti,ab) #5 #3 AND #4 Records: 2651 Selezionati Q32: 5 records Selezionati Q33: 1 records Selezionati Q34: 1 records Q35: Nel paziente con carcinoma del pancreas oligometastatico al fegato, è indicata la chirurgia resettiva alla diagnosi o dopo chemioterapia primaria al fine di migliorare la sopravvivenza?

MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 agosto 2020) (((((((“Pancreatic Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract])) AND (("Liver Neoplasms"[Mesh]) OR (“Liver Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Hepatic Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Hepatic Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Liver”[Title/Abstract] OR “Hepatocellular Cancer”[Title/Abstract] OR “Hepatocellular Cancers”[Title/Abstract] OR “Hepatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Hepatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Liver Cancer”[Title/Abstract] OR “Liver Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Liver”[Title/Abstract]))) AND ("Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/therapeutic use"[Mesh] Records: 176 Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'pancreas tumor'/exp/mj #2 'pancreatic neoplasm' OR 'pancreas neoplasms' OR 'pancreas neoplasm' OR 'cancer of pancreas' OR 'pancreas cancers' OR 'pancreas cancer' OR 'pancreatic cancer' OR 'pancreatic cancers' OR 'cancer of the pancreas':ti,ab #3 #1 OR #2 #4 'liver metastasis'/exp/mj OR ('liver metastasis' OR 'liver neoplasm' OR 'hepatic neoplasms' OR 'hepatic neoplasm' OR 'cancer of liver' OR 'hepatocellular cancer' OR 'hepatocellular cancers' OR 'hepatic cancer' OR 'hepatic cancers' OR 'liver cancer' OR 'liver cancers' OR 'cancer of the liver':ti,ab) #5 #3 AND #4 #6 'antineoplastic agent'/exp/mj #7 #5 AND 7 AND ([cochrane review]/lim OR [systematic review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [randomized controlled trial]/lim) Records: 144 Selezionati 3 records Q36: Nei pazienti ambulatoriali affetti da carcinoma pancreatico è indicata una profilassi antitrombotica primaria con eparina a basso peso molecolare per ridurre l’incidenza di eventi tromboembolici? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020) (((((((“Pancreatic Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas


125

Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract])) AND(((( "Heparin, Low-Molecular-Weight/adverse effects"[Mesh] OR "Heparin, Low-Molecular-Weight/therapeutic use"[Mesh] )) OR ( "Anticoagulants/adverse effects"[Mesh] OR "Anticoagulants/therapeutic use"[Mesh] )) OR (“LMWH”[Title/Abstract] OR “Low Molecular Weight Heparin”[Title/Abstract] OR “Low-Molecular-Weight Heparin”[Title/Abstract] OR Anticoagulants[Title/Abstract] OR “Anticoagulants agents”[Title/Abstract] OR “Anticoagulants drugs”[Title/Abstract])) Records: 92 Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'pancreas tumor'/exp/mj #2 'pancreatic neoplasm' OR 'pancreas neoplasms' OR 'pancreas neoplasm' OR 'cancer of pancreas' OR 'pancreas cancers' OR 'pancreas cancer' OR 'pancreatic cancer' OR 'pancreatic cancers' OR 'cancer of the pancreas':ti,ab #3 #1 OR #2 #4 ('low molecular weight heparin'/exp/mj OR 'anticoagulants therapeutic use'/exp/mj) OR ('lmwh' OR 'low molecular weight heparin' OR 'low-molecular-weight heparin' OR anticoagulants OR 'anticoagulants agents' OR 'anticoagulants drugs':ti,ab) #5 #3 AND #4 Records: 460 Selezionati2 records Q37: Nei pazienti ambulatoriali affetti da carcinoma pancreatico è indicata una profilassi antitrombotica primaria con rivaroxaban per ridurre l’incidenza di eventi tromboembolici? MEDLINE (PubMed) (1966 a ottobre 2020) (((("Adenocarcinoma/drug therapy"[Mesh]) OR "Pancreatic Neoplasms/drug therapy"[Mesh]) OR ((("Carcinomas, Pancreatic Ductal"[Title/Abstract] OR "Pancreatic Ductal Carcinomas"[Title/Abstract] OR "Duct-Cell Carcinoma of the Pancreas"[Title/Abstract] OR "Duct Cell Carcinoma of the Pancreas"[Title/Abstract] OR "Pancreatic Ductal Carcinoma"[Title/Abstract] OR "Ductal Carcinoma of the Pancreas"[Title/Abstract] OR "Pancreatic Duct Cell Carcinoma"[Title/Abstract] OR "Pancreas Duct-Cell Carcinoma"[Title/Abstract] OR "Pancreas Duct-Cell Carcinomas"[Title/Abstract])) OR (Adenocarcinomas[Title/Abstract] OR "Malignant Adenoma"[Title/Abstract] OR "Malignant Adenomas"[Title/Abstract] OR "Granular Cell Carcinoma"[Title/Abstract] OR "Granular Cell Carcinomas"[Title/Abstract] OR "Granular Cell Adenocarcinoma"[Title/Abstract] OR "Granular Cell Adenocarcinomas"[Title/Abstract] OR "Tubular Adenocarcinoma"[Title/Abstract] OR "Tubular Adenocarcinomas"[Title/Abstract] OR "Tubular Carcinoma"[Title/Abstract] OR "Tubular Carcinomas"[Title/Abstract] OR "Cribriform Carcinoma"[Title/Abstract] OR "Cribriform Carcinomas"[Title/Abstract] OR "Basal Cell Adenocarcinoma"[Title/Abstract] OR "Basal Cell Adenocarcinomas"[Title/Abstract] OR "Oxyphilic Adenocarcinoma"[Title/Abstract] OR "Oxyphilic Adenocarcinomas"[Title/Abstract])) ) OR ("pancreatic cancer"[Title/Abstract])))) AND (("Rivaroxaban"[Mesh]) OR (Xarelto[Title/Abstract] OR rivaroxaban[Title/Abstract])) Records: 10 Embase (Embase.com) (1974 a ottobre 2020) #1 'pancreas carcinoma'/exp/mj OR 'adenocarcinoma'/exp/mj #2 'carcinomas, pancreatic ductal' OR 'pancreatic ductal carcinomas' OR 'duct-cell carcinoma of the pancreas' OR 'duct cell carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic ductal carcinoma' OR 'ductal carcinoma of the pancreas' OR 'pancreatic duct cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinoma' OR 'pancreas duct-cell carcinomas' OR adenocarcinomas OR 'malignant adenoma' OR 'malignant


126

adenomas' OR 'granular cell carcinoma' OR 'granular cell carcinomas' OR 'granular cell adenocarcinoma' OR 'granular cell adenocarcinomas' OR 'tubular adenocarcinoma' OR 'tubular adenocarcinomas' OR 'tubular carcinoma' OR 'tubular carcinomas' OR 'cribriform carcinoma' OR 'cribriform carcinomas' OR 'basal cell adenocarcinoma' OR 'basal cell adenocarcinomas' OR 'oxyphilic adenocarcinoma' OR 'oxyphilic adenocarcinomas':ti,ab #3 #1 OR #2 #4 'rivaroxaban'/exp/mj OR 'rivaroxaban' OR xarelto:ti,ab #5 #3 AND #4 Records: 33 Selezionati: 1 record Q38: Nei pazienti affetti da neoplasia del pancreas sintomatica o in fase metastatica una precoce integrazione delle cure palliative con le terapie oncologiche è in grado di migliorare l’outcome in termini di qualità di vita o di prolungamento della sopravvivenza? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020) ((( "Pancreatic Neoplasms/physiology"[Mesh] OR "Pancreatic Neoplasms/therapy"[Mesh] )) OR (“Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract])))) AND ((("Palliative Care/methods"[Mesh]) OR "Terminal Care/standards"[Mesh]) OR (“Palliative Treatment”[Title/Abstract] OR “Palliative Treatments”[Title/Abstract] OR “Palliative Therapy”[Title/Abstract] OR “Palliative Supportive Care”[Title/Abstract] OR “Palliative Surgery”[Title/Abstract] OR “on-demand early palliative care”[Title/Abstract] OR “early palliative care”[Title/Abstract] OR “supportive care”[Title/Abstract] OR “early specialty palliative care”[Title/Abstract])) Records: 1164 Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'pancreas tumor'/exp/mj #2 'pancreatic neoplasm' OR 'pancreas neoplasms' OR 'pancreas neoplasm' OR 'cancer of pancreas' OR 'pancreas cancers' OR 'pancreas cancer' OR 'pancreatic cancer' OR 'pancreatic cancers' OR 'cancer of the pancreas':ti,ab #3 #1 OR #2 #4 ('palliative therapy'/exp/mj OR 'terminal care'/exp/mj) OR ('palliative treatment' OR 'palliative treatments' OR 'palliative therapy' OR 'palliative supportive care' OR 'palliative surgery' OR 'on-demand early palliative care' OR 'early palliative care' OR 'supportive care' OR 'early specialty palliative care':ti,ab) #5 #3 AND #4 ND ([cochrane review]/lim OR [systematic review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [randomized controlled trial]/lim) Records: 383 Selezionati2 records Q39: Nei pazienti con carcinoma pancreatico resecato, è indicata l’anticipazione diagnostica della recidiva asintomatica attraverso il follow up al fine di aumentare la sopravvivenza? MEDLINE (PubMed) (1966 a 30 giugno 2020)


127

(("Pancreatic Neoplasms/surgery"[Mesh]) OR ("Pancreatic Neoplasms/therapy"[Mesh] )) OR (“Pancreas Neoplasms”[Title/Abstract] OR “Pancreas Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Cancer of Pancreas”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancers”[Title/Abstract] OR “Pancreas Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Pancreatic Cancers”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Pancreas”[Title/Abstract])))))) AND (("Follow-Up Studies"[Mesh]) OR (“Follow Up Studies”[Title/Abstract] OR “Follow-Up Study”[Title/Abstract] OR “Followup Studies”[Title/Abstract] OR “Followup Study”[Title/Abstract] OR “Follow-up after curative surgery”[Title/Abstract] OR surveillance[Title/Abstract] OR “postoperative surveillance”[Title/Abstract])) Records: 4070 Embase (Embase.com) (1974 a 30 giugno 2020) #1 'pancreas surgery'/exp/mj #2 'pancreatic neoplasm' OR 'pancreas neoplasms' OR 'pancreas neoplasm' OR 'cancer of pancreas' OR 'pancreas cancers' OR 'pancreas cancer' OR 'pancreatic cancer' OR 'pancreatic cancers' OR 'cancer of the pancreas':ti,ab #3 #1 OR #2 #4 'follow up'/exp/mj OR ('follow up studies' OR 'follow-up study' OR 'followup studies' OR 'followup study' OR 'follow-up after curative surgery' OR surveillance OR 'postoperative surveillance':ti,ab) #5 #3 AND #4 Records: 2763 Selezionati 3 records


128

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q1: Nei pazienti con sospetto clinico e radiologico di adenocarcinoma duttale la diagnosi (istologica o citologica) preoperatoria è sempre indicata o deve essere considerata in assenza di chiari segni radiologici di malignità e nei pazienti inoperabili?

Records identified through database searching

(n = 190)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n

Additional records identified through other sources

(n = 0)

Records after duplicates removed (n =159)

Records screened (n = 159)

Records excluded (n = 157)

Full-text articles assessed for eligibility

(n = 0)

Studies included in qualitative synthesis

(n = 0)

Studies included in quantitative synthesis

(n = 0)


129

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q2& Q3


(n = 1287)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n


(n = 0)





(n = 5)


(n = 5)

Studies included in quantitative synthesis Q2

(n = 3) Studies included in quantitative

synthesis Q3 (n = 2)


130

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q4Nei pazienti affetti da eteroplasia pancreatica non metastatica con infiltrazione vascolare alla TC, la EUS è utile per la conferma della invasione vascolare ai fini della resecabilità?


(n = 2450)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n


(n = 0)





(n = 2)


(n = 2)


(n = 2)


131

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q5- Q7


(n = 3881)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n


(n = 0)





(n = 7)


(n = 7)

Studies included in quantitative synthesis Q5 (n = 2)




132

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q8 & Q9


(n = 498)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n


(n = 0)





(n = 2)


(n = 2)




133

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q10 Nei pazienti con IPMN dei dotti secondari quale follow-up è indicato per il riconoscimento della trasformazione neoplastica?


(n = 7278)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n Additional records identified through other sources

(n = 0)





(n = 2)


(n = 2)


(n = 2)


134

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q11Nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico sottoposti a pancreasectomia parziale con riscontro intraoperatorio di margine chirurgico pancreatico positivo per displasia severa/carcinoma, la pancreasectomia totale di completamento migliora la sopravvivenza?


(n = 3399)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n


(n = 0)





(n = 2)


(n = 2)


(n = 2)


135

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q12 Nei pazienti con adenocarcinoma della testa del pancreas candidati ad intervento chirurgico radicale con ittero ostruttivo, è indicata la palliazione preoperatoria dell’ittero?


(n = 42)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n


(n = 0)





(n = 1)


(n = 1)


(n = 1)


136

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q13 Nei pazienti con adenocarcinoma del pancreas candidatiad intervento chirurgico radicale e con elevati valori di CA19.9, è indicata la laparoscopia diagnostica?


(n = 965)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n


(n = 0)

Records after duplicates removed (n = 746)




(n = 2)


(n = 2)


(n = 2)


137

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q14 Nei pazienti con adenocarcinoma del pancreas candidati ad intervento chirurgico radicale, la linfoadenectomia allargata associata a duodenocefalopancreasectomia migliora la sopravvivenza rispetto ai pazienti che non la ricevono?


(n = 2100)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n


(n = 0)





(n = 1)


(n = 1)


(n = 1)


138

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q15Nei pazienti con adenocarcinoma del pancreas resecabile, è indicata la chirurgia pancreatica nei centri ad alto/altissimo volume rispetto ai centri abasso volume al fine di ridurre la morbilità e la mortalità postoperatoria?


(n = 67)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n


(n = 0)





(n = 2)


(n = 2)


(n = 2)


139

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q16Nei pazienti con adenocarcinoma resecabile, la chirurgia pancreatica mini-invasiva (resezione robotica o laparoscopica) si associa a risultati operatori e di sopravvivenza simili alla chirurgia tradizionale?


(n = 1599)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n


(n = 0)





(n = 6)


(n = 6)


(n = 6)


140

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q17 Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale del pancreas stadio Ia-III resecato radicalmente con Karnofsky di almeno 50% un regime chemioterapico adiuvante di combinazione con gemcitabina + capecitabina è preferibile rispetto alla sola gemcitabina?


(n = 3767)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n


(n = 0)





(n = 1)


(n = 1)


(n = 1)


141

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q18 Nei pazienti affetti da adenocarcinoma duttale del pancreas stadio Ia-III resecato radicalmente (R0-R1) con Karnofsky di almeno 50% un trattamento chemioradioterapico postoperatorio somministrato con una dose di radioterapia di almeno 50 Gy in associazione a gemcitabina o a fluoropirimidina ottiene un beneficioin termini di miglioramento della sopravvivenza?


(n = 3015)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n


(n = 0)





(n = 4)


(n = 4)


(n = 4)


142

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q19 Nei pazienti affetti da adenocarcinoma del pancreas resecato radicalmente (R0/R1) con PS ECOG 0-1 ed età compresa tra i 18 e i 70 anni un regime chemioterapico adiuvante di combinazione secondo schema FOLFIRINOX modificato è superiore rispetto alla sola gemcitabina in termini di DFS?


(n = 368)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n


(n = 0)





(n = 1)


(n = 1)


(n = 1)


143

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q20& Q21


(n = 6989)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio


(n = 0)





(n = 5)


(n = 5)




144

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q22 Nei pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato non resecabile (Stadio III) è raccomandabile l’impiego, come terapia iniziale, di chemioterapia verso chemioradioterapia?


(n = 2204)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio


(n = 0)





(n = 1)


(n = 1)


(n = 1)


145

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q23 Nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico localmente avanzato è raccomandabile l’impiego, come radiosensibilizzante, di capecitabina verso gemcitabina?


(n = 3282)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio


(n = 0)





(n = 1)


(n = 1)


(n = 1)


146

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q24 Nell’adenocarcinoma duttale del pancreas localmente avanzato, nei pazienti liberi da progressione dopo chemioterapia di induzione, è indicata la chemioradioterapia di consolidamento?


(n = 736)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio


(n = 0)





(n = 3)


(n = 3)


(n = 3)


147

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q25; Q27- Q29


(n = 2727)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n


(n = 0)





(n = 5)


(n = 5)






148

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q26: Il trattamento di mantenimento con Olaparib è raccomandato nei PDAC metastatici gBRCA1–2 mutati, che sono liberi da progressione dopo almeno 4 mesi di chemioterapia di prima linea contenente un sale di platino

Studies included in quantitative synthesis (n = 1)


(n = 18)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n


(n = 0)





(n = 1)


(n = 1)


149

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q30 & Q31


(n = 4768)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio


(n = 0)





(n = 10)


(n = 10)




150

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q32- Q34


(n = 3340)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio


(n = 0)





(n = 7)


(n = 7)





151

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q35 Nel paziente con carcinoma del pancreas oligometastatico al fegato, è indicata la chirurgia resettiva alla diagnosi o dopo chemioterapia primaria al fine di migliorare la sopravvivenza?


(n = 320)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n


(n = 0)





(n = 3)


(n = 3)


(n = 3)


152

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q36 Nei pazienti ambulatoriali affetti da carcinoma pancreatico è indicata una profilassi antitrombotica primaria con eparina a basso peso molecolare per ridurre l’incidenza di eventi tromboembolici?


(n = 552)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n


(n = 0)





(n = 2)


(n = 2)


(n = 2)


153

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q37 Nei pazienti ambulatoriali affetti da carcinoma pancreatico è indicata una profilassi antitrombotica primaria con rivaroxaban per ridurre l’incidenza di eventi tromboembolici?


(n =43)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n


(n =)





(n = 1)


(n = 1)


(n = 1)


154

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q38


(n = 1547)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n


(n = 0)





(n = 8)


(n = 8)


(n = 2)


155

PRISMA 2009 Flow Diagram: Q39 Nei pazienti con carcinoma pancreatico resecato, è indicata l’anticipazione diagnostica della recidiva asintomatica attraverso il follow up al fine di aumentare la sopravvivenza?


(n = 6833)

Scre

enin

g In

clud

ed

Elig

ibili

ty

Iden

tific

atio

n


(n = 0)





(n = 3)


(n = 3)


(n = 3)


156

Associazione Italiana Oncologia Medica

LINEE GUIDA AIOM 2019. Finalità e caratteristiche.

Metodologia applicata alle linee guida AIOM.

17 gennaio 2019


157

Indice

LINEE GUIDA AIOM 2019: FINALITÀ E CARATTERISTICHE ................. 158

1. FINALITÀ E UTENTI TARGET ................................................................................................................... 158 2. CARATTERISTICHE DELLE LINEE GUIDA AIOM .......................................................................................... 158

A. STRUTTURA ORGANIZZATIVA ........................................................................................ 158

B. COMPOSIZIONE DEI GRUPPI DI LAVORO DELLE SINGOLE LG ........................................ 158

C. METODOLOGIA .............................................................................................................. 159

D. REVISIONE DEI DOCUMENTI .......................................................................................... 161

E. INDIPENDENZA E CONFLITTO DI INTERESSE ..................................................................... 161

F. AGGIORNAMENTO PERIODICO ......................................................................................... 161

G. PUBBLICAZIONE NEL SITO AIOM ................................................................................... 161

H. VALUTAZIONE DELLA IMPLEMENTAZIONE .................................................................... 161

3. CONFRONTO CON LE LINEE GUIDA INTERNAZIONALI ............................................................................... 162 4. BIBLIOGRAFIA ...................................................................................................................................... 164

METODOLOGIA APPLICATA ALLE LINEE GUIDA AIOM ....................... 165

1. SCOPO E CAMPO DI APPLICAZIONE ........................................................................................................ 165 2. METODOLOGIA SCIENTIFICA ................................................................................................................. 165

2.1. Formulazione del Quesito Clinico .................................................................................. 165

2.2. Selezione della letteratura a supporto delle raccomandazioni cliniche ....................... 166

2.3. Valutazione critica della letteratura a supporto delle raccomandazioni cliniche ......... 166

2.3.1. La descrizione degli studi per esteso ...................................................................... 166

2.3.2. Qualità dell’evidenza (SIGN) – da considerare solo per la lettura delle raccomandazioni prodotte fino al 2015 ................................................................................ 167

2.3.2.1. Considerazioni sulla “estrapolazione delle evidenze” ..................................... 169

2.4. Qualità dell’evidenza (GRADE)....................................................................................... 170

2.4.1. Bilancio tra benefici e danni ................................................................................... 172

3. Raccomandazioni cliniche ..................................................................................................................... 173 3.1. Tabelle sinottiche raccomandazioni cliniche ................................................................. 174

3.2. Sintesi della raccomandazione e del rapporto beneficio/danno .................................. 176

4. CRITICAL APPRAISAL ............................................................................................................................. 177 5. Voci bibliografiche ................................................................................................................................ 180


158

LINEE GUIDA AIOM 2019: FINALITÀ E CARATTERISTICHE

Stefania Gori, Michela Cinquini, Giovanni Pappagallo, Ivan Moschetti, Valter Torri La produzione di Linee Guida (LG) rappresenta uno degli elementi principali della medicina basata sull’evidenza e rappresentano una delle modalità con cui vengono trasferite nella pratica clinica le conoscenze prodotte dalla ricerca, sintetizzando le migliori prove di efficacia disponibili. Scopo delle Linee Guida è di produrre raccomandazioni per la pratica clinica attraverso un processo sistematico e trasparente. Le raccomandazioni devono essere coerenti con il rapporto tra benefici e danni connessi all’intervento in esame.

1. FINALITÀ E UTENTI TARGET Le finalità delle Linee Guida AIOM sono: 1. Migliorare e standardizzare “la pratica clinica” 2. Offrire al paziente sull’intero territorio nazionale la possibilità della “migliore cura” 3. Garantire un riferimento basato sull’evidenza per le istituzioni nazionali e regionali, per gli organismi regolatori ed

i “payers”.

Attualmente le Linee Guida AIOM sono rivolte solo all’utilizzo medico. Sono disponibili da aprile 2015 nel sito di AIOM Fondazione opuscoli informativi per i pazienti, redatti dai singoli Gruppi di Lavoro delle Linee Guida, in attesa di produrre anche Linee Guida formali rivolte ai pazienti.

2. CARATTERISTICHE DELLE LINEE GUIDA AIOM

A. STRUTTURA ORGANIZZATIVA Il Gruppo Linee Guida AIOM comprende il Presidente AIOM, il Presidente eletto, due membri del direttivo nazionale AIOM a rappresentanza del Direttivo stesso e da altri professionisti, oncologi medici AIOM. E’ inoltre costituito da metodologi, da un rappresentante pazienti, e in prospettiva da un rappresentante dei Medici di Medicina Generale. Il Gruppo di Lavoro Linee Guida AIOM è coordinato dal Presidente Nazionale AIOM, in considerazione del fatto che, a seguito della Legge Biondi-Gelli del marzo 2017 e del Decreto Ministeriale Lorenzin del 2 agosto 2017, la produzione di Linee Guida è diventato uno dei due obiettivi strategici della Associazione Italiana di Oncologia Medica. Questa organizzazione rende più rapida e efficace la parte organizzativa e operativa nella produzione di LG nelle fasi di produzione e aggiornamento annuali. Il Gruppo Metodologico svolge un ruolo fondamentale. Costituito da 4 metodologi, il gruppo infatti indica la metodologia da utilizzare per la stesura delle LG, supporta l’applicazione della metodologia valutando la qualità delle evidenze e producendo i documenti riassuntivi ed inoltre svolge attività di formazione per il gruppo di lavoro di ogni LG.

B. COMPOSIZIONE DEI GRUPPI DI LAVORO DELLE SINGOLE LG Attualmente i Gruppi di Lavoro sono 39 e la maggior parte è ancora composta da soli medici (oncologi e altri specialisti coinvolti nella gestione multidisciplinare del paziente). Dal 2016, come raccomandato dalla WHO (Schunemann HJ et al, 2006), è in corso l’estensione alla partecipazione di medici di medicina generale e pazienti, fornendo anche a tali figure le competenze atte alla valutazione e alla decisione. In 6 Linee Guida ha preso parte a tutto il processo decisionale anche il paziente o Associazione di pazienti. Figure più tipicamente “tecniche” (farmacisti, metodologi, economisti sanitari) possono partecipare ai gruppi di lavoro con la funzione di supporto formativo e conoscitivo, senza diritto di voto.


159

C. METODOLOGIA

Dal 2016 le raccomandazioni formulate nelle Linee Guida AIOM vengono prodotte adattando la metodologia GRADE (Manuale Metodologico 2015-2017, www.aiom.it) al contesto italiano. Con il metodo GRADE, complesso e oneroso in termini di tempo e di impegno per i metodologi e per i componenti dei Gruppi di Lavoro di ogni LG, vengono affrontati per il momento soltanto quesiti terapeutici clinici riguardanti: farmaci/trattamenti di recente commercializzazione il cui bilancio tra benefici e danni risulti non essere chiarito in

modo definitivo; farmaci/trattamenti storici qualora siano emersi nuovi dati di efficacia e/o sicurezza. Approccio comune a tutte le LG rimane quello di formulare il quesito clinico verso il quale sarà prodotta la raccomandazione seguendo l’acronimo P.I.C.O. (P=popolazione; I=intervento; C=confronto; O=Outcome), evitando quesiti generici (ad es.: qual è il ruolo dell’intervento XXX nel trattamento del …..”). Quindi, il quesito dovrebbe essere posto in tal modo:

P:Nei pazienti con (menzionare le specifiche caratteristiche di paziente, malattia, stadio, ecc.) I: il trattamento con (descrivere l’intervento terapeutico oggetto del quesito) C: è suscettibile di impiego in alternativa a (descrivere il trattamento altrimenti considerato in alternativa all’intervento in esame) O: con riferimento agli outcome di beneficio e di danno (elencare i parametri clinico-laboratoristici – misure di effetto, outcome – ritenuti essenziali/importanti per la proposta terapeutica)”

• Il Gruppo di Lavoro (gruppo multidisciplinare) sceglie gli outcome di beneficio e di danno a mezzo di

una votazione sulla criticità degli stessi nel processo di formulazione della proposta clinica; • Il processo di ricerca sistematica della letteratura avviene senza restrizione di lingua o limite temporale su più

database (PubMed, EMBASE, CENTRAL, database area-specifici) e letteratura grigia (registri dei trial, WHO, ecc.) ed è effettuata da parte di un bibliometrista esperto.

• Il panel indipendentemente dal Gruppo Metodologico identifica gli studi potenzialmente eleggibili e ne valuta l’inclusione. A seconda del quesito clinico, i tipi di disegni di studio più appropriati per rispondere alla domanda saranno tenuti in considerazione. Non saranno invece inclusi editoriali, position paper, commenti, lettere, revisioni narrative, o case report. Qualora ci fosse la necessità di portare a supporto una Linea Guida già prodotta e pubblicata, questa dovrà avere almeno un punteggio pari a 5/7 della scala di valutazione AGREE II (maggiore attenzione sarà data al dominio 3: rigore metodologico).

• Il gruppo metodologico è competente nel valutare la qualità delle evidenze per singolo outcome , che si basata su 5 dimensioni (risk of bias, imprecision, inconsistency, indirectness, publication bias), ed è sintetizzata in 4 livelli (alta, moderata, bassa, molto bassa), produce le tavole sinottiche delle evidenze e applica l’Evidence to Decision Framework (EtD) strumento che tiene presente anche i valori e le preferenze dei pazienti più una serie di altre dimensioni come fattibilità, equità, etc.

• Il panel procede poi alla valutazione del rapporto benefici/danni correlati all’intervento in oggetto (votazione) e, tramite EtD e discussione, partecipa alla votazione della forza della raccomandazione relativa al quesito clinico posto. Votazione che viene espressa secondo maggioranza. In casi in cui la maggioranza non venga ottenuta in prima battuta, la votazione sarà ripetuta dopo nuova discussione/confronto con o senza nuove evidenze fino a un livello soddisfacente. In caso l’esito della votazione mostri costantemente un panel chiaramente diviso su posizioni differenti si suggerisce di riportare l’esito a seguire la raccomandazione spiegandone ove possibile la/le ragioni.

• Nel caso in cui manchino evidenze o una raccomandazione fosse per lo più basata sulle opinioni del panel, anche questo verrà esplicitato nel box della raccomandazione come di seguito: “* giudizio espresso dal panel” e la qualità delle evidenze sarà indicata con un asterisco (*).

• Inoltre alla fine di ogni raccomandazione verrà riportato il numero o la dicitura per esteso delle referenze che la supportano.

• La raccomandazione per la pratica clinica esprime l’importanza clinica di un intervento/procedura e la forza della raccomandazione clinica viene graduata su 4 livelli (Tabella 1).

http://www.aiom.it/


160


clinica Terminologia Significato

Positiva Forte

“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’intervento xxx dovrebbe essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione”

l’intervento in esame dovrebbe essere considerato come prima opzione terapeutica (evidenza che i benefici sono prevalenti sui danni)

Positiva Debole

“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’intervento xxx può essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione, in alternativa a yyy”

l’intervento in esame può essere considerato come opzione di prima intenzione, consapevoli dell’esistenza di alternative ugualmente proponibili (incertezza riguardo alla prevalenza dei benefici sui danni)

Negativa Debole

“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’intervento xxx non dovrebbe essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione, in alternativa a yyy”

l’intervento in esame non dovrebbe essere considerato come opzione di prima intenzione; esso potrebbe comunque essere suscettibile di impiego in casi altamente selezionati e previa completa condivisione con il paziente (incertezza riguardo alla prevalenza dei danni sui benefici)

Negativa Forte

“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’intervento xxx non deve essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione”

l’intervento in esame non deve essere in alcun caso preso in considerazione (evidenza che i danni sono prevalenti sui benefici)

Tabella 1. Terminologia e significato delle raccomandazioni cliniche.

• In ossequio a quanto raccomandato dalla evidence-based practice (Haynes RB, BMJ 2002) per “prendere in

considerazione” non si intende un invito a somministrare un trattamento, ma a verificarne la maggiore o minore opportunità in base alla malattia presente (caratteristiche biopatologiche, stadio, rischio di ripresa o di progressione, ecc), alle condizioni del paziente (PS, età, comorbidità, ecc) e alle sue preferenze/attese/valori. L’opportunità di formulare la raccomandazione clinica in tale modo “non categorico” è inoltre condivisa da NICE (v. NICE Guideline Manual, 2012)

• Riguardo alla possibilità di considerare l’uso delle risorse per soglia di sostenibilità (analisi dei costi per beneficio) come outcome (di beneficio o di danno), il metodo GRADE consente di tralasciare tale opzione quando non vi siano le evidenze a supporto di una corretta analisi costo/efficacia (confronto dei costi e degli esiti di diverse alternative di trattamento) (Guyatt GH, 2008; Brunetti M et al, 2013) Non verranno quindi presi in considerazione aspetti di tipo farmaco-economico (applicando l’EtD non verrà quindi valutata la dimensione costo-efficacia a meno che evidenze del genere siano trovate in fase di selezione degli studi).

• Non saranno considerati nelle raccomandazioni e neppure nelle flow chart diagnostico-terapeutiche farmaci non ancora autorizzati da AIFA. Nel caso di farmaci in CNN (fascia C non negoziata), ne sarà data informazione esplicita nel testo.


161

• Per alcune raccomandazioni, formulate dal 2012 al 2015, la valutazione della qualità delle evidenze è stata eseguita applicando le vecchie regole SIGN Scottish Intercollegate Guidelines Network (SIGN) (vedi “Come leggere le raccomandazioni”). Il passaggio della valutazione delle evidenze secondo SIGN a metodologia GRADE sarà graduale nel corso degli anni, e riguarderà solo quei quesiti “ancora aperti”. Ovvero dove la produzione scientifica sia ancora attiva e dove non si sia raggiunto un punto fermo da parte della comunità scientifica.

D. REVISIONE DEI DOCUMENTI I revisori esterni sono chiamati a rivedere la Linea Guida, per migliorarne la qualità, agendo direttamente sull’intero testo, suggerendo eventuali riconsiderazioni/modifiche/aggiunte/eliminazioni.

E. INDIPENDENZA E CONFLITTO DI INTERESSE Le LG AIOM non ricevono alcun supporto diretto ed esplicito, in particolare da soggetti aventi interessi economici nella materia oggetto alle raccomandazioni. Inoltre, al momento dell’accettazione dell’incarico, tutti i partecipanti ai Gruppi di Lavoro delle varie Linee Guida AIOM sono tenuti, dal 2013, ad esplicitare possibili conflitti di interesse. I panelisti si astengono dalla votazione della forza della raccomandazione nei seguenti casi:

quando fanno parte dell’authorship di uno o più lavori considerati per la raccomandazione quando hanno ricevuto finanziamenti diretti o indiretti da Aziende farmaceutiche titolari dell’intervento che

si sta prendendo in esame

F. AGGIORNAMENTO PERIODICO Le LG AIOM vengono aggiornate annualmente, con divulgazione in concomitanza al congresso nazionale AIOM, in autunno. L’abolizione dei documenti cartacei e la pubblicazione sul sito AIOM rende possibile l’aggiornamento in tempo reale nel caso di variazioni importanti per la pratica clinica.

G. PUBBLICAZIONE NEL SITO AIOM Le LG AIOM vengono pubblicate sul sito AIOM (www.aiom.it) e sono scaricabili sia dai soci AIOM che dai non soci. E’ inoltre disponibile una APP per i più diffusi sistemi operativi in mobilità.

H. VALUTAZIONE DELLA IMPLEMENTAZIONE AIOM ha attivato nel corso degli anni una serie di progetti di valutazione dell’implementazione delle LG nella pratica clinica (Progetti RIGHT), basati sulla verifica dei record clinici nel periodo susseguente la pubblicazione delle LG. E’ prevista per il futuro l’istituzione di audit in selezionate strutture di cura, con valutazione dei record clinici prima e dopo la pubblicazione delle LG di un dato anno e riscontro di eventuali modifiche nella pratica clinica quotidiana.

http://www.aiom.it/


162

Associazione Italiana Oncologia Medica

Linee Guida AIOM

Valutazione dell’implementazione nella pratica clinica

RIGHT-1 RIGHT-2 RIGHT-3

Milano, 15 gennaio 2018 Figura 2. Progetti RIGHT

3. CONFRONTO CON LE LINEE GUIDA INTERNAZIONALI Le raccomandazioni prodotte da AIOM utilizzando elementi del metodo GRADE rappresentano un punto qualificante nel panorama internazionale delle LG fornite da organizzazioni scientifiche, prodotte in larga misura attraverso l’utilizzo di revisioni non sistematiche e tramite il consenso tra esperti. Le LG AIOM non pongono il giudizio di qualità sul solo disegno di studio (vedi Linee Guida NCCN – versione standard) bensì sul rischio di bias, sulla eterogeneità (vedi Linee Guida ESMO) e sulla trasferibilità dei dati (estrapolazione delle evidenze) per ogni outcome critico o importante per la proposta clinica. In questi 5 anni AIOM ha avviato un profondo processo di revisione - tuttora in corso - del modo di proporre le LG, che ha permesso di ottenere dei risultati importanti ma ancora perfettibili. Lo sforzo di questi anni ha infatti consentito di ottenere raccomandazioni basate su revisioni esaustive della letteratura (soprattutto, ma non solo, per i quesiti clinici affrontati con il metodo GRADE) e con valutazioni strutturate ed esplicite della qualità dei dati così da rendere trasparente il percorso metodologico che conduce alla forza della raccomandazione a partire dalla qualità delle evidenze. Inoltre la modalità di lavoro dei Gruppi è stata resa il più omogenea possibile così che il lettore abbia la possibilità di muoversi facilmente tra le raccomandazioni intra o inter-linee guida. Nella tabella seguente si può dedurre come, rispetto agli standard metodologici che fanno capo ai criteri AGREE II (link alla versione italiana: http://www.gimbe.org/pubblicazioni/traduzioni/AGREE_IT.pdf), la validità delle LG AIOM è dimostrabile.

Tabella 2. Standard metodologico per lo sviluppo di linee guida (LG) – AGREE II LG AIOM Commenti “SIGN” “GRADE” 1 Obiettivo generale della LG chiaramente

espresso √ Espresso nel manuale metodologico

2 Quesiti clinici chiaramente definiti √ 3 Popolazione (pazienti, medici, altri

stakeholders, etc.) a cui si riferisce la LG chiaramente espressa

Popolazione target: oncologo (raramente esistono figure diverse)


163

4 Panel costituiti da tutte le figure professionali rilevanti

√ Figure diverse dall’oncologo non in tutte le LG

5 La visione o le preferenze della popolazione target (pazienti, medici, altri stakeholders, etc.) inclusa

√ Non in tutte le LG

6 Utilizzatori finali (pazienti, medici, altri stakeholders, etc.) della LG chiaramente esplicitati

Popolazione target: oncologo (raramente esistono figure diverse)

7 Metodi sistematici per l’identificazione delle evidenze disponibili

√ Per GRADE: Esplicita ricerca bibliografica

8 Criteri espliciti per selezionare le evidenze

√ Per GRADE: criteri di inclusione/esclusione evidenze esplicitati in corso d’opera; quasi mai a priori (quesiti a volte poco chiari)

9 Descrizione dei punti di forza e delle limitazioni del corpo delle evidenze valutati secondo standard metodologici (qualità delle evidenze)

√ √ Escludendo i quesiti risolti con GRADE, poche LG si attengono alla valutazione metodologica del corpo delle evidenze come espresso nel manuale operativo

10 Chiara descrizione del metodo per formulare la raccomandazione

√ Definizione del quesito (PICO); strategia di ricerca sui motori adeguati; valutazione delle voci bibliografiche selezionate; valutazione qualità metodologica; sintesi delle evidenze (tabelle delle evidenze)

11 Benefici e danni considerati nella formulazione della raccomandazione

√ √ Escludendo il GRADE, le raccomandazioni espresse raramente rispecchiano quanto descritto nel testo

12 Link espliciti tra raccomandazioni ed evidenza a supporto

√

13 LG riviste da esperti esterni prima della pubblicazione

√

14 Procedure di aggiornamento continuo √ 15 Raccomandazioni specifiche e non ambigue √ 16 Opzioni differenti per il trattamento della

condizione in oggetto prese in considerazione

√ Nel testo vengono elencate tutte le opzioni terapeutiche senza giustamente esprimere un ranking di preferenza

17 Raccomandazioni chiave facilmente identificabili

Richiesto ma non implementato dalla quasi totalità delle LG

18 Descrizione della facilità/difficoltà di implementazione della LG

19 Esplicitazione di suggerimenti o strumenti per portare le LG dalla ricerca alla pratica

20 Considerazione dei potenziali costi di applicazione delle LG

21 Criteri di audit e monitoraggio della diffusione e utilizzo della LG

√ Attraverso il progetto RIGHT

22 Opinione dei finanziatori non influenza il contenuto delle LG

√

23 Conflitto di interesse registrato e disponibile

√ Disponibile

Il confronto delle LG di associazioni scientifiche europee e internazionali mostra inoltre il buon grado di aderenza agli standard delle LG AIOM, seconda solo alle attuali LG ASCO, radicalmente cambiate negli ultimi 2 anni.

Tabella 3. Confronto tra le Linee Guida AIOM ed altre Linee Guida internazionali AIOM ECCO ESMO ASCO NCCN 1 Obiettivo generale della LG chiaramente espresso √ √ √ √ NA 2 Quesiti clinici chiaramente definiti √* √ √ NA 3 Popolazione (pazienti, medici, altri stakeholders, etc.) a cui si riferisce la LG chiaramente

espressa NR NR NR √ NR

4 Panel costituiti da tutte le figure professionali rilevanti √& NR √ √ √ 5 La visione o le preferenze della popolazione target (pazienti, medici, altri stakeholders, etc.)

inclusa √& NR NR √ NR

6 Utilizzatori finali (pazienti, medici, altri stakeholders, etc.) della LG chiaramente esplicitati NR NR NR √ NR 7 Metodi sistematici per l’identificazione delle evidenze disponibili √* NR NR √ NR 8 Criteri espliciti per selezionare le evidenze √* NR NR √ NR 9 Descrizione dei punti di forza e delle limitazioni del corpo delle evidenze valutati secondo

standard metodologici (qualità delle evidenze) √* NR NO √ NO

10 Chiara descrizione del metodo per formulare la raccomandazione √* √ √ √ NR 11 Benefici e danni considerati nella formulazione della raccomandazione √* NR √ √ NA 12 Link espliciti tra raccomandazioni ed evidenza a supporto √ NR √ √ NA


164

*Solo per il processo GRADE;&solo per alcune LG (manca il paziente) NR: non riportato; NA: non accessibile

4. BIBLIOGRAFIA 1- Schünemann HJ, Fretheim A, Oxman AD; WHO Advisory Committee on Health Research.Improving the use of

research evidence in guideline development: 1. Guidelines for guidelines. Health Res Policy Syst. 2006 Nov 21;4:13.

2- Haynes BR: Physycians’ and patients’ choices in evidence based practice. BMJ 2002; 324:1350. 3- Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Jaeschke R, Helfand M, Liberati A, Vist GE, Schünemann HJ; GRADE Working

Group.Incorporatingconsiderations of resources use intogradingrecommendations.BMJ. 2008 May24;336(7654):1170-3. doi: 10.1136/bmj.39504.506319.80. Review.

4- Brunetti M, Shemilt I, Pregno S, Vale L, Oxman AD, Lord J, Sisk J, Ruiz F, Hill S, Guyatt GH, Jaeschke R, Helfand M, Harbour R, Davoli M, Amato L, Liberati A, Schünemann HJ.GRADE guidelines: 10. Considering resource use and rating the quality of economic evidence.J ClinEpidemiol. 2013 Feb;66(2):140-50. doi: 10.1016/j.jclinepi.2012.04.012. Epub 2012 Aug 3.

13 LG riviste da esperti esterni prima della pubblicazione √ NR NR √ NR 14 Procedure di aggiornamento continuo √ √ √ √ √ 15 Raccomandazioni specifiche e non ambigue √ √ √ √ NA 16 Opzioni differenti per il trattamento della condizione in oggetto prese in considerazione √ √ √ √ NA 17 Raccomandazioni chiave facilmente identificabili √ √ √ √ NA 18 Descrizione della facilità/difficoltà di implementazione della LG NR NR NR √ NR 19 Esplicitazione di suggerimenti o strumenti per portare le LG dalla ricerca alla pratica NR NR √ √ NR 20 Considerazione dei potenziali costi di applicazione delle LG NR NR NR √ NR 21 Criteri di audit e monitoraggio della diffusione e utilizzo della LG √ NR √ √ NR 22 Opinione dei finanziatori non influenza il contenuto delle LG √ NR NR NR NR 23 Conflitto di interesse registrato e disponibile √ √ √ √ √

METODOLOGIA APPLICATA ALLE LINEE GUIDA AIOM

Michela Cinquini, Ivan Moschetti, Giovanni Pappagallo, Valter Torri

1. SCOPO E CAMPO DI APPLICAZIONE Il manuale operativo ha la finalità di supportare i Gruppi di Lavoro (WG) nella stesura delle Linee Guida (LG) al fine di allinearne i contenuti, la valutazione delle evidenze scientifiche, la formulazione delle raccomandazioni e degli altri contenuti ritenuti essenziali, compreso l’editing. Recentemente SIGN (Scottish Intercollegate Guideline Network) ha adottato gli elementi del GRADE (Grading Recommendations Assessment Development and Evaluation) Working Group per la valutazione delle evidenze. Una indicazione di questo tipo non può far altro che rinforzare il nostro approccio alla produzione di raccomandazioni per la pratica clinica, poiché l'integrazione tra i due sistemi è sempre stata la proposta di questo gruppo metodologico. Proprio per questo motivo, dal 2016 AIOM ha deciso di abbandonare la valutazione delle evidenze secondo SIGN per concentrarsi su GRADE e affrontare poco alla volta tutti i quesiti clinici rilevanti con quest’ultimo sostituendolo gradualmente a SIGN. Il documento è suddiviso in due parti: la prima relativa alla metodologia scientifica e la seconda relativa alle istruzioni per l’editing.

2. METODOLOGIA SCIENTIFICA 2.1. Formulazione del Quesito Clinico Per la definizione precisa del campo di applicazione è fondamentale una corretta formulazione del quesito che, tendenzialmente, non dovrebbe essere generica (“qual è il ruolo di X nel trattamento della patologia Y”), bensì aderente al PIC(O) ovvero Pazienti, Intervento, Confronto, e (Outcome). Outcome è messo tra parentesi poiché non è sempre spendibile direttamente nel quesito, spesso infatti gli outcome di interesse sono multipli e non risulterebbe intellegibile inserirne una lista al termine del quesito. Esempio di quesito PIC(O): − Nei pazienti con (menzionare le specifiche caratteristiche di malattia, stadio, o ecc.) − il trattamento con (descrivere l’intervento terapeutico oggetto del quesito) − è suscettibile di impiego in alternativa a (descrivere il trattamento altrimenti considerato in alternativa

all’intervento in esame)? − (con riferimento agli outcome di beneficio e di danno) (elencare i parametri clinico-laboratoristici – misure di

effetto, outcome – ritenuti essenziali per la proposta terapeutica)

Come sopra descritto gli outcome possono essere declinati di seguito al quesito. La fase di individuazione degli outcome pertinenti al quesito clinico dovrebbe idealmente coinvolgere l’intero gruppo di esperti e non (panelisti) che sono chiamati a formulare la raccomandazione. In questa fase devono essere individuati sia outcome positivi (“benefici”) che negativi (“danni”).

Nel metodo GRADE, una volta scelti, gli outcome verranno classificati in termini di rilevanza: • importanti ed essenziali (indicati come “criticiper poter prendere una decisione clinica)”) • importanti ma non essenziali • non importanti

Tale metodo suggerisce di effettuare la valutazione della rilevanza degli outcome mediante votazione individuale dei panelisti, utilizzando una scala a 9 punti e assegnando l’outcome a una delle tre categorie sopra descritte sulla base del punteggio mediano ottenuto. In base alla categoria nella quale sono stati classificati, gli outcome saranno o meno considerati nella tabella sinottica delle evidenze e successivamente nella formulazione della raccomandazione, secondo i criteri riportati in Tab.1.


166

Tab.1: Classificazione degli outcome

2.2. Selezione della letteratura a supporto delle raccomandazioni cliniche La strategia di ricerca

I panelisti che sono chiamati a formulare la raccomandazione dovrebbero avere a disposizione le migliori informazioni disponibili nella letteratura scientifica. A tal fine, si rende necessario effettuare ricerche sistematiche mirate con lo scopo di individuare tutti gli studi disponibili che hanno affrontato il quesito. Lo sviluppo di una strategia di ricerca sensibile, riproducibile e che dia risultati gestibili necessita di figure formate ad hoc, i bibliometristi. Una volta ottenuti gli articoli individuati dalla strategia di ricerca il panel deve selezionare le evidenze migliori. Se non ci sono revisioni sistematiche di studi clinici randomizzati (RCTs) pertinenti il quesito si passerà agli studi singoli o alle revisioni sistematiche (RS) di studi osservazionali etc, seguendo in sintesi la nota piramide delle evidenze. In media, è relativamente più semplice individuare risultati solidi per outcome di efficacia (overall survival, progression-free survival, etc), mentre è meno comune trovare studi adeguatamente dimensionati e con follow-up sufficiente per gli outcome di danno, soprattutto nel lungo periodo. Un suggerimento può essere quello di cercare gli esiti negativi in studi osservazionali o serie di casi o case report, etc. che possono essere disponibili anche per malattie diverse da quella considerata ma legati al trattamento. La strategia di ricerca deve essere esplicitata, disponibile (in appendice o on demand) a quanti interessati a visionarla e al limite a rilanciarla in futuro nell’ottica di eventuali aggiornamenti. La presenza (e la tracciabilità) di una strategia di ricerca sviluppata specificamente per un quesito o pluri-quesito è un elemento di qualità di una raccomandazione ed è requisito previsto dagli strumenti internazionali (checklist) che misurano la validità di una LG.. Durante il processo di produzione di raccomandazioni con il metodo GRADE, viene quindi effettuata una ricerca bibliografica (esaustiva, sensibile e riproducibile) delle fonti su diversi database medico-scientifici (PubMed, Embase, CENTRAL e database area-specifici). L’interrogazione di ogni database segue regole specifiche per ciascuno di essi. In PubMed, ad esempio, le parole chiave vengono cercate prima attraverso il dizionario MESH e poi in “ricerca libera” (utilizzando l’operatore booleano OR per aumentare la sensibilità), avvalendosi dei diversi strumenti messi a disposizione dal database tra cui i filtri per limitare la ricerca (fasce di età, tipo di disegno di studio, tipologia di soggetti inclusi, etc.) (vedi Manuale Strategie di ricerca). 2.3. Valutazione critica della letteratura a supporto delle raccomandazioni cliniche

2.3.1. La descrizione degli studi per esteso E’ auspicabile che ogni studio considerato, essenziale per il supporto a una raccomandazione, venga descritto nel testo in maniera sintetica ma esaustiva.


167

È consigliato iniziare riportando i risultati principali (effetto netto in misura sia relativa sia assoluta, relativamente ai benefici e ai danni osservati)1. Si suggerisce di proseguire descrivendo la metodologia e soprattutto le problematiche relative alla conduzione dello studio valutando in sequenza i possibili bias. Occorre tener presente che ogni errore sistematico (bias) individuato andrebbe in qualche modo relazionato alla sua ripercussione sul risultato, in quanto non tutti i bias contribuiscono in egual misura a rendere i risultati più o meno credibili/affidabili. Al termine della descrizione dello studio, nel testo e solo per i quesiti che ancora non saranno affrontati con metodologia GRADE, rimarrà il livello di evidenza (1,2,3,4) corredato dal rischio di bias (++,+,-) e indicato se il PICO dello studio è sufficientemente vicino/sovrapponibile o distante rispetto al PICO del quesito di interesse. Una raccomandazione può essere integrata da commenti e può essere suddivisa in sotto-raccomandazioni dove è possibile specificare meglio altre caratteristiche salienti del paziente, setting, modalità di somministrazione, dose, tempi, monitoraggio effetti collaterali specifici, etc. Ovvero tutto quello che può aiutare il clinico a proporre l’intervento (farmacologico, chirurgico, etc.). Uno degli obiettivi più importanti delle LG /raccomandazioni è il trasferimento “locale”, ossia a livello nazionale o regionale delle evidenze prodotte “around the world”. Da ricordare quando si legge una raccomandazione la cui evidenza è stata valutata con SIGN: − se le evidenze non provengono da RCT o meta-analisi con basso rischio di bias (1++), oppure da studi

epidemiologici osservazionali con basso rischio di bias (2++) nella descrizione dello studio dovrebbero essere riportate le considerazioni metodologiche principali che hanno portato all’abbassamento della qualità delle evidenze ovvero a 1+ o 2+.

− i livelli di evidenza si riferiscono a uno studio specifico, non a gruppi di studi. Di conseguenza, ogni studio descritto e ritenuto rilevante per la raccomandazione ha il livello di evidenza specificato nel testo.

− le stesse referenze essenziali sono riportate nel box dove viene riportata la raccomandazione corredata dalla sua forza.

Importante: indipendentemente dal disegno di studio (indicato da: 1 o 2), se il livello di qualità risulta negativo (-)non sarà prodotta alcuna raccomandazione, anche nel caso questa fosse negativa (es: l’intervento non deve/non dovrebbe essere somministrato), poiché con il segno (-) si intendono “risultati non affidabili”. In altre parole, lo studio è ad alto rischio di bias, quindi i risultati non sono attendibili sia in senso positivo sia negativo, l'incertezza è totale, studi successivi sullo stesso argomento potrebbero confermare o ribaltare completamente risultato e dimensione.

2.3.2. Qualità dell’evidenza (SIGN) – da considerare solo per la lettura delle raccomandazioni prodotte fino al 2015

Nell’approccio SIGN, la qualità delle evidenze (singoli studi /revisioni sistematiche / meta-analisi, etc.) a sostegno della raccomandazione veniva valutata tenendo conto sia del disegno dello studio (Fig.1) sia di come esso è stato condotto: la minore o maggiore entità del rischio di bias associabile a uno studio è indicata rispettivamente con le notazioni (++) (rischio molto basso), (+) (rischio basso) (-), (rischio elevato). Il Livello di Evidenza SIGN (Tab.2) viene riportato nel testo al termine della descrizione di ciascuno studio ritenuto rilevante e essenziale a sostegno o contro l’esecuzione di uno specifico intervento. I livelli di evidenza dovranno essere precisati solo per le evidenze (studi) descritti e che sono essenziali per la raccomandazione clinica e che quindi contribuiscono a formare il giudizio della Qualità Globale delle Evidenze SIGN. La Qualità Globale delle Evidenze SIGN (Tab.3) viene quindi riportata con lettere (A, B, C, D) e corrisponde a un giudizio sintetico dei singoli studi, unitamente all’indicazione sulla diretta applicabilità delle evidenze sulla popolazione target della raccomandazione. Ogni lettera indica in sintesi la “fiducia” nell’intero corpo delle evidenze valutate che sostengono la raccomandazione; NON riflettono sempre l’importanza clinica della raccomandazione e NON sono sinonimo della forza della raccomandazione clinica.

1 descrizione sintetica dei risultati in termini relativi (HR, RR, OR) o assoluti (RD, NNT o mesi guadagnati, ecc.). Se disponibile, riportare la lunghezza del follow-up.


168

Fig.1

Tab.2: Livelli di Evidenza SIGN

1 Revisioni sistematiche e meta-analisi di RCT o singoli RCT

1 ++ Rischio di bias molto basso.

1 + Rischio di bias basso.

1 - Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili.

2 Revisioni sistematiche e meta-analisi di studi epidemiologici di caso/controllo o di coorte o singoli studi di caso/controllo o di coorte.

2 ++ Rischio di bias molto basso, probabilità molto bassa di fattori confondenti, elevata probabilità di relazione causale tra intervento e effetto.

2 + Rischio di bias basso, bassa probabilità presenza fattori di confondimento, moderata probabilità di relazione causale tra intervento e effetto.

2 - Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili, esiste un elevato rischio che la relazione intervento/effetto non sia causale.

3 Disegni di studio non analitici come report di casi e serie di casi.

4 Expert opinion.

Tab.3: Qualità Globale delle Evidenze SIGN -fiducia espressa verso il corpo delle evidenze-

A Almeno una meta-analisi o revisione sistematica o RCT valutato 1++ e direttamente applicabile alla popolazione target oppure


169

Il corpo delle evidenze disponibili consiste principalmente in studi valutati 1+ direttamente applicabili alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto

B

Il corpo delle evidenze include studi valutati 2++ con risultati applicabili direttamente alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto.

Evidenze estrapolate da studi valutati 1++ o 1+

C

Il corpo delle evidenze include studi valutati 2+ con risultati applicabili direttamente alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto.

Evidenze estrapolate da studi valutati 2++

D Evidenze di livello 3 o 4

Evidenze estrapolate da studi valutati 2+

2.3.2.1. Considerazioni sulla “estrapolazione delle evidenze” Si fa qui riferimento alla trasferibilità dei risultati dallo studio alla popolazione a cui è destinata la raccomandazione. Non sono quindi direttamente trasferibili evidenze con le caratteristiche riportate di seguito a) studi eseguiti su pazienti in prima linea -> raccomandazioni prodotte per la II linea, b) studi eseguiti in setting diversi da quelli dove sarà applicata la raccomandazione, c) popolazione selezionata in base alla positività all'istochimica anziché su esami di analisi molecolare sul

tessuto, etc. d) differenze nei dosaggi tra lo studio e la pratica clinica e) differenze di etnia f) etc

Anche nel caso di un’evidenza 1 (studio randomizzato) senza evidenza di bias rilevanti (++), nel caso la popolazione oggetto dello studio non sia sovrapponibile a quella oggetto del quesito clinico, la qualità globale dell’evidenza passerà da A2a B3.

2 RCT senza evidenza di rischi di bias, i cui risultati sono direttamente applicabili alla popolazione per cui è prodotta la raccomandazione 3 RCT senza evidenza di rischi di bias, ma con incertezza rispetto alla trasferibilità dei risultati alla popolazione per cui è prodotta la raccomandazione


170

2.4. Qualità dell’evidenza (GRADE) Il GRADE prevede una valutazione della qualità delle evidenze per ogni outcome scelto dal panel come critico o importante. Il sistema inoltre nasce per dare una visione di insieme delle evidenze disponibili (body of evidence), privilegiando le sintesi esaustive e sistematiche della letteratura per rispondere a una singola domanda come le revisioni sistematiche. Le dimensioni che influenzano la qualità del singolo outcome sono riportate di seguito: Study design - errori nella pianificazione e conduzione dello studio: sono fattori legati strettamente al

modo con il quale lo studio è stato condotto e la probabilità che eventuali errori fatti in corso di studio abbiano potuto determinare bias nelle stime di efficacia o di occorrenza di effetti avversi; per gli studi randomizzati i principali limiti di questo tipo sono: − truffe, errori o insufficiente attenzione alla assegnazione in cieco al braccio di trattamento o di

controllo (allocation concealment). La lista di distribuzione dei pazienti (allocazione) ai diversi trattamenti deve essere nascosta (concealed) bene e il metodo con cui è stata generata la lista casuale di allocazione deve essere adeguato (selection bias).

− mancanza o problemi nella effettiva realizzazione della cecità, specie per outcome soggettivi (detection bias, in casi rari performance bias)

− perdita al follow-up di una quota importante di pazienti originariamente inclusi negli studi o perdite al follow-up asimmetriche nei due gruppi (attrition bias)

esclusione dall’analisi dei soggetti/pazienti persi al follow-up in diversi momenti dello studio (violazione del principio della intention to treat)

− interruzioni precoci degli studi a seguito di un eccesso di efficacia o tossicità secondo modalità non previste dal protocollo

altri bias outcome specifici: crossover. − selective outcome reporting bias. Probabilità che un outcome sia pubblicato rispetto a un altro

dovuta al fatto che il risultato sia positivo (statisticamente significativo). Avere a disposizione il protocollo dello studio può servire da verifica.

Precision – valuta la precisione delle stime:

− i risultati sono imprecisi quando gli studi includono pochi pazienti e/o si verificano pochi eventi producendo così limiti di confidenza della stima della misura di effetto ampi che possono essere compatibili con conclusioni cliniche di segno opposto;

− nel caso in cui la frequenza dell’evento sia molto bassa, con ampi intervalli di confidenza della stima relativa di effetto e stretti intervalli di confidenza della stima assoluta di effetto, è possibile non abbassare il livello di qualità della prova.

Directness – valuta la diretta applicabilità delle evidenze (P.I.C.O.)

− popolazione, intervento, controllo o outcome indiretti: il quesito per il quale si intende porre la raccomandazione si riferisce a una popolazione, intervento, controllo o outcome diversi da quelli per i quali sono disponibili prove di efficacia in letteratura

− confronto indiretto: quando non sono disponibili studi che confrontano direttamente l’intervento A con l’intervento B ma solo studi che confrontano A con C e B con C; questi studi permettono un confronto solo indiretto di A con B e quindi la qualità della prova sarà giudicata inferiore

NB la definizione compiuta del quesito clinico con le dimensioni PICO è molto utile per valutare la trasferibilità più o meno diretta delle prove disponibili; infatti la indirectness dei risultati dipende in larga misura dalla distanza tra gli studi disponibili e il quesito al quale si vuole rispondere

Se infatti si affrontano, all’interno della stessa raccomandazione, quesiti che riguardano sottogruppi, il giudizio sulla indirectness potrebbe cambiare in funzione di una maggiore o minore focalizzazione del PICO.


171

Consistency – valuta la coerenza dei risultati tra studi differenti eseguiti con il medesimo obiettivo: questo criterio si applica solamente all’insieme della letteratura disponibile e non al singolo studio; si manifesta come una eterogeneità delle stime di effetto tra gli studi che non trova spiegazione logica (diversità nel tipo di intervento o nella composizione delle popolazioni studiate) e che quindi aumenta l’incertezza sulla reale entità dell’effetto dell’intervento (si applica solo nella valutazione di una revisione sistematica).

Publication bias – valuta la presenza di pubblicazione selettiva dei dati: tendenza secondo cui gli studi pubblicati differiscono sistematicamente dagli studi non pubblicati, i quali è più probabile che riportino risultati statisticamente non significativi o negativi.

a. Si suggerisce di considerare e discutere esplicitamente questa possibilità e di esaminare, caso per caso, se in presenza di forte sospetto di tale bias sia opportuno procedere o meno a un downgrading della qualità.

Con il metodo GRADE la qualità delle prove viene considerata separatamente per ciascun outcome classificato almeno come “importante”, costruendo tabelle sintetiche dette “evidence profile o evidence table o ToEs) che riportano per singolo outcome la qualità delle prove e la sintesi quantitativa degli effetti. A seconda del disegno di studio considerato la qualità dell’evidenza parte da un certo livello (alta per RCT, molto bassa per studi osservazionali). In Tab.4 sono presentati i criteri per l’aumento (upgrading) o la diminuzione (downgrading) del giudizio di qualità (alta, moderata, bassa, molto bassa) delle prove, il cui significato, comprensivo delle conseguenze interpretative, è sintetizzato in Tab.5. Tab.4: criteri per l’aumento o la diminuzione del giudizio sulla qualità delle

prove


172

Tab.5: Significato e conseguenze dei diversi livelli di qualità delle prove

A seguire la graduazione della qualità per i singoli outcome importanti si deve formulare il giudizio complessivo di qualità. Il metodo GRADE suggerisce di procedere considerando soltanto gli outcome essenziali (critici) per la formulazione della raccomandazione relativa al quesito clinico. Se la qualità è diversa fra i singoli outcome essenziali, il metodo suggerisce la seguente linea di comportamento: se i risultati vanno in direzioni opposte (es. il trattamento oggetto della raccomandazione è di qualità

migliore in termini di efficacia ma peggiore per quanto riguarda gli effetti indesiderati), la qualità globale viene attribuita basandosi sulla valutazione peggiore ossia assumendo come più rappresentativo l’outcome critico (essenziale per la proposta clinica) che ha ottenuto la più bassa valutazione di qualità;

se i risultati vanno nella stessa direzione per tutti gli outcome (beneficio o danno), viene assunta come qualità globale delle prove la qualità dell'outcome essenziale che da solo basterebbe per formulare compiutamente la raccomandazione. [G. Guyatt et al. / Journal of Clinical Epidemiology 66 (2013) 151e157]

2.4.1. Bilancio tra benefici e danni La direzione della raccomandazione a favore o contro l’uso di un determinato intervento/farmaco/trattamento/comportamento, etc. si dovrebbe basare sul bilancio tra gli effetti positivi (esiti benefici) e negativi (effetti dannosi) di tale intervento. La decisione sul bilancio tra effetti positivi e effetti negativi deve tenere conto del numero e del peso dei singoli fattori. Il peso di ciascun effetto positivo o negativo è inoltre influenzato dai seguenti elementi: importanza degli outcome: sebbene solo gli outcome essenziali siano considerati nel processo che

porta a formulare la raccomandazione, non è detto che tutti abbiano lo stesso peso. In altre parole, anche all’interno della categoria di outcome essenziali, potrebbe essere utile definire una gerarchia tale da influenzare la proposta terapeutica;

rischio di base degli eventi che l’intervento oggetto della raccomandazione dovrebbe essere in grado di ridurre; in generale maggiore è il rischio di base, maggiore è la probabilità che l’intervento considerato dalla raccomandazione abbia un impatto rilevante;

entità dell’effetto relativa e assoluta (rilevanza clinico-epidemiologica): in presenza di studi di buona qualità che documentano effetti positivi ampi e rilevanti sul piano clinico o un chiaro prevalere di effetti negativi su quelli positivi, si arriverà più facilmente alla formulazione di raccomandazioni “forti” (a favore o contro l’uso dell’intervento, rispettivamente).

La definizione del rapporto beneficio/danno viene effettuata dal panel mediante votazione formale sulle seguenti alternative: favorevole


173

incerto (a favore o a sfavore dell’intervento) sfavorevole

2.4.2. Evidence to Decision Framework (EtD)

Attraverso lo sviluppo dell’ EtD framework verranno sintetizzate e riportate le prove rispetto alla priorità del problema, entità degli effetti desiderabili ed indesiderabili, certezza nelle prove, valori e preferenze dei pazienti, bilancio tra effetti desiderabili ed indesiderabili, risorse economiche, accettabilità, equità e fattibilità degli interventi a confronto. Scopo principale dell’EtD è quello di informare in modo strutturato e trasparente i panel a prendere delle decisioni e a formulare le raccomandazioni finali.

3. Raccomandazioni cliniche4 Esprimono l’importanza clinica di un intervento, e dovrebbero quindi essere formulate sulla base del P.I.C.O. del quesito (popolazione, intervento, confronto, outcome). La forza della raccomandazione viene graduata, in base all’importanza clinica, su 4 livelli (Tab.6):

Tab.6: Tipi di raccomandazione clinica


clinica Terminologia Significato

Positiva Forte

“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’intervento xxx dovrebbe essere preso in con-siderazione come opzione terapeutica di prima intenzione”

l’intervento in esame dovrebbe essere considerato tra le opzioni di prima scelta terapeutica (evidenza che i benefici sono prevalenti sui danni)

Positiva Debole

“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’intervento xxx può essere preso in considerazione come opzione terapeutica

l’intervento in esame può essere considerato come opzione di prima intenzione, consapevoli dell’esistenza di alternative ugualmente proponibili (incertezza riguardo alla prevalenza dei benefici sui danni), molto utile una discussione approfondita con il pz allo scopo di chiarire al meglio i valori espressi o meno dalla persona oggetto del trattamento

Negativa Debole

“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’intervento xxx non dovrebbe essere preso in considerazione come opzione terapeutica

l’intervento in esame non dovrebbe essere considerato come opzione di prima intenzione; esso potrebbe comunque essere suscettibile di impiego in casi altamente selezionati e previa completa condivisione con il paziente (incertezza riguardo alla prevalenza dei danni sui benefici)

4 A inizio capitolo sarebbe auspicabile che ogni LG inserisca un paragrafo contenente le raccomandazioni chiave


174

Negativa Forte

“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’intervento xxx non deve essere preso in considerazione

l’intervento in esame non deve essere in alcun caso preso in considerazione (evidenza affidabile che i danni sono prevalenti sui benefici)

La forza della raccomandazione riflette la misura in cui si ritiene che, nella popolazione specifica del quesito clinico, gli effetti benefici derivanti dal seguire la raccomandazione superino gli effetti indesiderati (o viceversa per le raccomandazioni negative). Quando si decide per una raccomandazione “forte” si deve essere certi dei fattori che influenzano la

forza della raccomandazione. − una raccomandazione “forte” dovrebbe essere riservata a situazioni nelle quali si è molto convinti

che la maggioranza dei soggetti che ricevono l’intervento oggetto della raccomandazione ottengono un beneficio.

Quando esiste incertezza sul rapporto beneficio/danno, o quando le informazioni rilevanti che influenzano la forza della raccomandazione non sono disponibili o non sono chiare, si dovrebbe optare per una raccomandazione “debole”. − le raccomandazioni “deboli” sono quelle per cui gli effetti benefici probabilmente prevalgono sugli

effetti dannosi (o viceversa per le raccomandazioni negative) ma c’è ancora una non trascurabile incertezza.

− una raccomandazione “debole” può implicare che si debba valutare attentamente in quali condizioni o a quali pazienti proporre il trattamento, essendo ancora almeno in parte incerto il bilancio beneficio/danno. In presenza di una raccomandazione debole, si devono cioè considerare attentamente le condizioni specifiche del paziente e del contesto assistenziale, così come le preferenze e i valori individuali espressi dal malato.

3.1. Tabelle sinottiche raccomandazioni cliniche Le raccomandazioni vengono presentate in tabelle. Nel caso le evidenze a supporto rimangano valutate secondo criteri SIGN, lo sfondo della riga d’intestazione della tabella è verde(Tab.7). Tab.7: Tabella sinottica di una raccomandazione SIGN

Qualità dell’evidenza

SIGN Raccomandazione clinica


clinica

B

Nel paziente oncologico in fase avanzata di malattia, con dolore di diversa etiologia, la somministrazione di FANS e paracetamolo può essere presa in considerazione, per periodi limitati e con attenzione ai possibili effetti collaterali. (3)5

Positiva debole

Nel caso di evidenze a supporto di raccomandazioni nuove o precedentemente valutate con il metodo SIGN, ma che richiedono degli aggiornamenti, dal 2016 le evidenze a supporto vengono valutate secondo le dimensioni suggerite dal GRADE, senza effettuare tutto il processo formale GRADE (strategia di ricerca, votazioni sull’importanza degli outcome, bilancio beneficio/danno e forza della raccomandazione) e lo sfondo della riga d’intestazione della tabella diverrà arancione(Tab.8). Tab.8: Tabella sinottica di una raccomandazione dal 2016

5 A fianco di ogni raccomandazione è utile inserire la o le referenze che sottendono a tale raccomandazione


175

Qualità globale delle

evidenze Raccomandazione clinica


clinica

ALTA

Nei pazienti affetti da melanoma inoperabile o metastatico (stadio IIIc o IV) in presenza di mutazione BRAF V600, il trattamento con BRAF inibitore + MEK inibitore dovrebbe essere preso in considerazione.

Positiva forte

Nel caso delle raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE, lo sfondo della riga d’intestazione della tabella è arancione(Tab.9).

Tab.9: Tabella sinottica di raccomandazione GRADE

Qualità Globale delle

evidenze GRADE

Raccomandazione clinica Forza della raccomandazione clinica

MOLTO BASSA

Nei pazienti con adenocarcinoma della prostata metastatico, candidati inizialmente a terapia endo-crina, un antiandrogeno non steroideo in aggiunta alla castrazione (BAT: Blocco Androgenico Totale) può essere preso in considerazione, in assenza di controindicazioni e se ben tollerato.

Positiva debole

A fine capitolo verrà inserita la tabella sinottica delle decisioni del panel nel merito della forza della raccomandazione e del rapporto tra benefici e danni.


176

3.2. Sintesi della raccomandazione e del rapporto beneficio/danno GRADE


177

4. SISTEMA NAZIONALE LINEE GUIDA Il 7 maggio 2018 l’Istituto Superiore di sanità ha presentato il nuovo Sistema Nazionale Linee Guida (SNLG), che diventa l’unico punto di accesso per cittadini e operatori sanitari a linee guida di pratica clinica validate dall’Istituto, come previsto dalla Legge 24/2017 sulla responsabilità professionale. Come riportato nella pagina ufficiale del nuovo SNLG (https://snlg.iss.it/) potranno essere inserite Linee Guida che rispettano gli standard metodologici e di stesura. Il Centro Nazionale per l’Eccellenza clinica, la Qualità e la Sicurezza delle Cure (CNEC) sarà il “garante metodologico e indipendente per la valutazione di LG prodotte da terzi e per la produzione di LG di buona qualità, informate dalle migliori evidenze disponibili e rispondenti ai bisogni di salute del Paese sulla base di criteri di rilevanza e impatto clinico, economico e sociale.”

Gli standard metodologici a cui si fa riferimento sono: Per il reporting: AGREE reporting scaricabile in italiano al seguente link:

https://www.evidence.it/articoli/pdf/e1000146.pdf Per la qualità metodologica: AGREE II scaricabile in italiano al seguente link: https://www.agreetrust.org/wp-

content/uploads/2013/06/AGREE_II_Italian.pdf

L’Istituto Superiore di Sanità ha inoltre prodotto un suo manuale metodologico dove vengono riportate gli elementi di metodologia ritenuti fondamentali per far si che la Linea Guida venga accettata e rientri nel nuovo SNLG. In particolare il CNEC, dopo aver valutato in un primo step il reporting della Linea Guida, passerà alla valutazione metodologica della stessa. Solo le Linee Guida che otterranno globalmente un punteggio ≥70% dello strumento AGREE II e un punteggio ≥0% nelle dimensioni 3 (rigore metodologico) e 6 (indipendenza editoriale) potranno essere accettate.

5. CRITICAL APPRAISAL Di seguito vengono riportati in Tab.10 e Tab.11 gli elementi principali che potenzialmente possono influenzare la qualità dei disegni degli studi RCT e osservazionali, rispettivamente. Nella seconda colonna sono riportate le sezioni specifiche dei lavori scientifici dove cercare le informazioni.

Tab.10: Critical appraisal RCT/Revisioni sistematiche (meta-analisi)

RECLUTAMENTO: rappresentatività dei pazienti

I soggetti inclusi sono rappresentativi della popolazione target (popolazione a cui si riferisce la raccomandazione)?

Cercare le informazioni nella sezione dei metodi

ALLOCAZIONE: allocazione dei pazienti ai gruppi di trattamento

E’ presente la descrizione di come è stata generata la sequenza di randomizzazione? Viene dichiarato come la sequenza di randomizzazione è stata nascosta? La randomizzazione ha prodotto 2 gruppi bilanciati?

Cercare le informazioni nella sezione dei metodi (prime due) Cercare nella tabella delle caratteristiche al baseline tra i gruppi o nei risultati.

CONDUZIONE DELLO STUDIO: durante lo svolgimento dello studio i co-interventi sono stati uguali nei 2 o più gruppi?

https://snlg.iss.it/


178

Descrivere se sono emerse differenze nei protocolli seguiti dai 2 gruppi escluso ovviamente l’intervento in oggetto: sbilanciamento di trattamenti addizionali, test o altre misurazioni.

Cercare le informazioni nella sezione dei metodi.

FOLLOW-UP: lunghezza accettabile o troppo breve.

Pazienti persi al follow-up > 20%, oppure sbilanciamento nei due gruppi. I pz sono stati analizzati nel gruppo in cui erano stati randomizzati -> analisi per intention to treat. Analisi ad interim, chiusura precoce dello studio.

Cercare le informazioni nei risultati, oppure nella flow-chart proposta dal CONSORT.

MISURAZIONE DEGLI OUTCOME: I pz e valutatori erano in cieco rispetto al trattamento? Le misurazioni (outcome) erano oggettive o soggettive?

Le misure soggettive sono più a rischio di essere influenzate dall’assenza di cecità dei valutatori o dei pz.

Cercare le informazioni nei metodi. NB: In oncologia spesso non viene applicato il double/triple blind perché difficilmente fattibile (effetti collaterali specifici, chirurgia, etc). Tuttavia queste problematiche non devono essere una scusante per non mettere in atto tutti gli sforzi possibili per introdurre la cecità per interventi e outcome dove è possibile farlo.

Elementi relativi alla valutazione delle revisioni sistematiche con o senza meta-analisi

QUALITA’ STUDI INCLUSI: la loro validità è stata valutata correttamente?

Gli studi inclusi dovrebbero essere stati valutati indipendentemente da due revisori, dovrebbe essere specificato il metodo con cui è stata effettuata un’analisi dei rischi di bias e nella discussione i risultati dovrebbero essere letti alla luce anche della qualità metodologica degli studi inclusi

Cercare le informazioni nella sezione dei metodi per capire gli strumenti di valutazione, nella sezione dei risultati per ottenere un quadro generale (o in tabelle) della valutazione di qualità e nella sezione della discussione.

SINTESI DEI RISULTATI: Sono stati utilizzati metodi appropriati per la sintesi dei risultati (tabelle, forest plot..)?

Se la revisione sistematica si conclude con una meta-analisi, i risultati dovrebbero essere presentati come un “forest plot” (figura tipica delle meta-analisi)

Cercare le informazioni nella sezione dei risultati, in particolare nelle figure

ETEROGENEITA’ DEI RISULTATI: I risultati degli studi sono simili tra loro?

Idealmente, i risultati dei differenti studi inclusi dovrebbero essere simili od omogenei. Se esiste eterogeneità gli autori dovrebbero specificare i

Cercare le informazioni nella sezione dei risultati, in particolare nelle figure (Q-test, I2), o nel testo (analisi per sottogruppi, analisi di sensitività, meta-


179

metodi con cui è stata analizzata ed esplorata regressioni)

Tab.11: Critical appraisal studi osservazionali (coorte, caso-controllo)

STUDI DI COORTE STUDI CASO-CONTROLLO

I soggetti inclusi sono rappresentativi della popolazione target (popolazione a cui si riferisce la raccomandazione)? Cercare le informazioni nella sezione dei metodi RECLUTAMENTO

Confrontabilità delle popolazioni (unica differenza = fattore di rischio oggetto di studio)

I Casi e i Controlli sono ricavati da popolazioni confrontabili Medesimi criteri di esclusione per i Casi e per i Controlli

MANTENIMENTO

Adeguata percentuale di soggetti accettanti / soggetti invitati

Non differenza tra la percentuale di Casi e di Controlli rispetto ai soggetti eleggibili

MISURAZIONE

Affidabilità della rilevazione del fattore di rischio Standardizzazione e affidabilità nella rilevazione dell’outcome di interesse clinico (in cieco rispetto al fattore di rischio)

Standardizzazione e affidabilità nella rilevazione del fattore di esposizione (in cieco rispetto al fattore di esposizione)

FOLLOW-UP

Contenimento dei drop-out

CONFONDIMENTO

Identificazione dei possibili fattori di confondi mento Fare le opportune considerazioni rispetto a come il fattore di confondimento può influire sulla dimensione e direzione dell’effetto osservato

Identificazione dei possibili fattori di confondimento Fare le opportune considerazioni rispetto a come il fattore di confondimento può influire sulla dimensione e direzione dell’effetto osservato

ASSOCIAZIONE

Probabile nesso di causalità Probabile nesso di causalità

Per approfondimenti in merito suggeriamo di fare riferimento alle seguenti scale o checklist formali: AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews, 2007 Shea et a. Si tratta di uno strumento di 11 items validati per misurare la qualità metodologica di una revisione sistematica. PRISMA: Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: 2009 Moher at al. Si tratta di una checklist con 27 items nata per supportare gli autori nel reporting di una revisione sistematica ma può essere anche utilizzata come guida per fare un critical appraisal di una meta-analisi.


180

CONSORT 2010: Explanation and Elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials, 2010 David Moher,et al. Si tratta di uno strumento utile a valutare la qualità del reporting di RCT, sono disponibili varianti di questo strumento per interventi non farmacologici e studi di non-inferiorità. RISK OF BIAS: per la valutazione del rischio di bias in studi randomizzati e controllati. Disponibile sul sito della Cochrane Collaboration al seguente link: http://handbook.cochrane.org. NEWCASTLE-OTTAWA SCALE: per la valutazione delle evidenze derivanti da studi osservazionali (di coorte, caso-controllo, cross-sectional). Disponibile al link: http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp. STROBE: linee guida per il reporting di studi osservazionali STARD: linee guida per il reporting di studi di accuratezza diagnostica QUADAS-2: per la valutazione delle revisioni sistematiche di accuratezza diagnostica EQUATOR network: Per quanto riguarda la valutazione metodologica di disegni di studio diversi da RCT/ revisioni sistematiche di RCT suggeriamo di fare riferimento al sito http://www.equator-network.org . Il progetto raccoglie diversi strumenti per valutare la qualità del reporting dei diversi disegni di studio.

6. Voci bibliografiche Le voci bibliografiche andranno inserite alla fine del capitolo (dopo gli algoritmi). Resta a discrezione del gruppo scegliere se numerarle in maniera progressiva (esempio:da 1 a N).) o se numerarle suddividendole per paragrafi ripartendo da 1 nella numerazione (esempio: Capitolo 1: dal n.1 al n.22; Capitolo 2 dal n. 1 al n. 13, ecc.) E’ preferibile utilizzare il metodo “Vancouver” (quello utilizzato da Pubmed) vedi esempio riportato di seguito. Link: https://subjects.library.manchester.ac.uk/referencing/referencing-vancouver Esempio Bracarda S, Porta C, Boni C, Santoro A, Mucciarini C, Pazzola A, Cortesi E, Gasparro D, Labianca R, Di Costanzo F, Falcone A, Cinquini M, Caserta C, Paglino C, De Angelis V. Could interferon still play a role in metastaticrenalcell carcinoma? A randomized study of two schedules of sorafenib plus interferon-alpha 2a (RAPSODY). Eur Urol. 2013 Feb;63(2):254-61. doi: 10.1016/j.eururo.2012.08.027. Epub 2012 Aug 23. PubMed PMID: 22964169.

http://handbook.cochrane.org/

http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp

https://subjects.library.manchester.ac.uk/referencing/referencing-vancouver

Linee Guida 2020 Pancreas - AIOM

Documents

Transcript of Linee Guida 2020 Pancreas - AIOM