Linee guida TUMORI DEL RENE - AIOM

Linee guida

TUMORI DEL RENE

LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE

2

Coordinatore Giacomo Cartenigrave

Segretario Scientifico Mimma Rizzo

Estensori Referee AIOM Sandro Pignata

Sergio Bracarda

Giuseppe Di Lorenzo

Cristina Masini

Cinzia Ortega

Rodolfo Passalacqua

Camillo Porta

Giuseppe Procopio

con la collaborazione del Dott Giovanni Pappagallo

Michele Guida

Referee AURO Giario Conti


3

Indice

1 Epidemiologia e fattori patogenetici 4

2 Diagnosi e stadiazione 5 21 Diagnosi 5 22 Stadiazione TNM 6

3 Fattori prognostici e predittivi 8 4 Trattamento chirurgico 13

41 Trattamento chirurgico della malattia localizzata 13 42 Ruolo della chirurgia nella malattia metastatica 17

43 Follow-up dopo chirurgia radicale 21

5 Terapia adiuvante e neoadiuvante alla chirurgia 23 51 Terapia adiuvante 23 52 Terapia neoadiuvante 26

6 Trattamento medico della malatia avanzata 29

61 Opzioni terapeutiche di prima linea 29 62 Opzioni terapeutiche di seconda linea 32

63 Algoritmo terapeutico riassuntivo 36 7 Gestione del paziente fragile 37

71 Trattamento del paziente con insufficienza renale 37

72 Trattamento del paziente anziano 40 8 Gestione delle tossicitagrave associate ai farmaci biologici 44

9 Livello di evidenza e grado di raccomandazione 50 10 Algoritmi 51

11 Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE 57


4

1 Epidemiologia e fattori patogenetici

Il carcinoma renale (renal cell carcinoma RCC) rappresenta in Europa il 3 di tutte le neoplasie dellrsquoadulto

con una piugrave alta incidenza nelle nazioni occidentali In Europa si registra un incremento generale

dellrsquoincidenza pari al 2 per decade ed ascrivibile principalmente alla diagnosi delle neoplasie di piccole

dimensioni ottenuta grazie allrsquoutilizzo dellrsquoecografia e della tomografia assiale computerizzata (TC) Il picco

di incidenza occorre tra i 60-70 anni con una rapporto uomo-donna di 21 (1)

Le stime per lrsquoItalia si assestano nellrsquoambito di questo range tra i valori piugrave alti il tumore del rene

rappresenta il 29 del totale delle diagnosi tumorali con il 35 nei maschi e il 23 nelle femmine in

termini di mortalitagrave rappresenta il 25 del totale dei decessi per neoplasia nei maschi e lrsquo18 nelle

femmine Lrsquoincidenza del tumore del rene egrave in crescita nel corso del tempo mentre la mortalitagrave egrave in

riduzione (Associazione italiana dei registri tumori AIRTUM) (2)

I principali fattori di rischio sono il fumo lrsquoobesitagrave lrsquoipertensione e la malattia cistica renale (1)

Le neoplasie renali possono insorgere nel 50-80 dei soggetti affetti dalla sindrome di von Hippel-

Lindeau (malattia autosomica dominante) La lesione molecolare associata a tale sindrome interessa il

gene oncosoppressore VHL che risulta inattivato in uno degli alleli La neoplasia renale insorge in caso

di inattivazione dellrsquoaltro allele per mutazione somatica egrave generalmente precoce e multifocale

Lrsquoinattivazione del gene oncosoppressore VHL viene riscontrata anche nei tumori renali sporadici in tal

caso lrsquoinattivazione del gene egrave il risultato di mutazioni somatiche in grado di inattivare entrambi gli

alleli e la neoplasia tende ad essere unifocale Le forme associate alla sindrome di von Hippel -Lindeau

rivelano una delezione del braccio corto del cromosoma 3 (regione 3p14) nelle forme sporadiche sono

state rilevate alterazioni singole o multiple a carico del braccio corto del cromosoma 3 ed a carico dei

cromosomi 11 13 17 (specie nei carcinomi cromofobi) Lrsquooncosoppressore VHL codifica per una

proteina coinvolta nella degradazione della subunitagrave α del fattore-1 inducibile dallrsquoipossia (hypoxia-

inducible factor-alpha HIF-1α) un fattore trascrizionale eterodimerico che regola un programma

drsquoespressione genica volto a favorire lrsquoadattamento dei tessuti in condizioni ipossiche Dissimilmente da

quanto accade in assenza di mutazioni le cellule sprovviste del gene VHL accumulano HIF-1α anche

in condizione di normale ossigenazione e ciograve si traduce in unrsquoinappropriata iperespressione dei geni

HIF-regolati e nella conseguente iperproduzione di fattori pro-angiogenici come il vascular endothelial

growth factor (VEGF) il platelet-derived growth factor-β (PDGF-β) ed il trasforming growth factor-α

(TGF-α) [3]

Lo studio del gene oncosoppressore VHL e di una serie di meccanismi attivati a cascata dalla sua

inattivazione ha rappresentato il primum movens per la conoscenza di alcune proteine cruciali nella

crescita del tumore e nel processo di metastatizzazione oggi bersaglio con successo della terapia

farmacologica definita ldquotargeted therapyrdquo (Figura 1)

BEVACIZUMAB

VEGF Trap HIFTEMSiROLIMUS

EVEROLIMUS

VEGF EGF

VEGFR PDGFR EGFR

SORAFENIB

SUNITINIB AXITINIB

PAZOPANIB CEDIRANIB

ERLOTINIB GEFITINIB

LAPATINIB

PDGF

SORAFENIB

SUNITINIB AXITINIB

PAZOPANIB IMATINIB

Figura 1 - Pathways molecolari implicati nel carcinoma renale e potenziali targets dei farmaci biologici


5

Sintesi

Il carcinoma renale rappresenta il 3 di tutte le neoplasie dellrsquoadulto

I principali fattori di rischio sono il fumo lrsquoobesitagrave lrsquoipertensione e la malattia cistica renale

Le neoplasie renali possono insorgere nel 50-80 dei soggetti affetti da sindrome di von Hippel-Lindau

Una migliorata conoscenza della biologia molecolare del carcinoma renale ha rappresentato il

primum movens per lrsquoindividuazione di rilevanti target terapeutici

Bibliografia 1 Rini BI Campbell SC Escudier B Renal cell carcinoma Lancet 2009 373 (9669)1119-32

2 Associazione italiana dei registri tumori (AIRTUM) Registri Tumori-Tumore delle vie urinarie

wwwregistritumoriit

3 Porta C Imarisio I Paglino C et al Targeting angiogenesis in renal cell carcinoma the present role of

sorafenib and sunitinib Adv Oncol 2007 28-12

2 Diagnosi e stadiazione

21 Diagnosi

La diagnosi di carcinoma renale egrave principalmente basata su metodiche diagnostiche di imaging

Il carcinoma renale si presenta alla diagnosi come confinato al rene nel 55 dei casi localmente avanzato

nel 19 dei casi con metastasi sincrone nel 20 dei casi Il 30 circa dei pazienti trattati radicalmente per

una neoplasia confinata svilupperanno comunque metastasi metacrone nel corso della loro vita Le

dimensioni della neoplasia primitiva non correlano con il rischio di metastatizzazione extra-renale 1

Il 60 circa delle neoplasie renali sono diagnosticate casualmente come diretta conseguenza dellrsquouso

sempre piugrave estensivo di diagnostiche per immagini addominali in pazienti non sospetti in senso oncologico

Per tale motivo la classica triade composta da ematuria dolore lombare e presenza di una massa palpabile a

tale livello appare assai meno frequente che nel recente passato

Il carcinoma renale puograve inoltre essere associato a tutta una serie di sindromi paraneoplastiche peraltro

usualmente aspecifiche comprendenti alterazioni della funzionalitagrave epatica (non correlate alla presenza di

metastasi in tale sede e tipicamente spontaneamente reversibili dopo nefrectomia note anche come sindrome

di Stauffer) ipertensione poliglobulia sindrome anoressiacachessia ecc 2

Ad oggi non esistono markers tumorali di una qualsivoglia utilitagrave per il carcinoma renale Tuttavia vale la

pena ricordare che esistono delle alterazioni ematochimiche relativamente comuni ma drammaticamente

aspecifiche di origine paraneoplastica relativamente frequenti in caso di carcinoma renale avanzato tra

queste vanno ricordate lrsquoanemia o al contrario lrsquoeritrocitosi lrsquoipercalcemia lrsquoipoalbuminemia la

trombocitosi piuttosto che lrsquoelevazione di indici di fase acuta quali la VES e la PCR

Lrsquoesame strumentale attraverso il quale viene piugrave frequentemente diagnosticata una neoplasia renale egrave

lrsquoecografia Ovviamente lesioni ecograficamente sospette in senso oncologico possono essere meglio

caratterizzate mediante il ricorso alla tomografia computerizzata (TC) o alla risonanza magnetica nucleare

(RMN)

La TC ha dimostrato di possedere anche nei tumori di piccole dimensioni la sensibilitagrave piugrave elevata con

valori compresi tra 94 e 100 La TC rappresenta la miglior indagine disponibile per il planning

preoperatorio e la stadiazione del carcinoma renale poicheacute consente oltre alla valutazione della lesione renale

anche la valutazione dello spazio peri- e pararenale contiguo delle strutture adiacenti (muscolo psoas e

quadrato dei lombi parete addominale laterale e posteriore fegato surreni milza pancreas ed intestino)

delle strutture vasali (vena renale e vena cava inferiore) dei linfonodi periaortocavali e di eventuali

localizzazioni secondarie a distanza [3 4]

La risonanza magnetica si pone come valida alternativa alla suddetta tecnica nei pazienti con allergia al

mezzo di contrasto nelle stato di gravidanza e per la caratterizzazione delle lesioni complesse [4] In

particolar modo la risonanza magnetica egrave utile nel caratterizzare le lesioni a contenuto emorragico non


6

recente (non definibile con la TC) e nel definire la resecabilitagrave di una neoplasia del polo renale superiore nei

confronti del fegato o della milza [4]

Metodiche di indagine facoltative possono comprendere lrsquourografia lrsquoarteriografia renale piuttosto che la

cavografia da effettuarsi nel caso di una trombosi neoplastica della vena renale estesa alla cava La

scintigrafia ossea dovrebbe essere eseguita in caso di segni o sintomi suggestivi di metastatizzazione ossea

ma non dovrebbe essere considerata un esame di routine Similarmente una TC dellrsquoencefalo dovrebbe

essere riservata solo a pazienti con sintomatologia neurologica suggestiva 5

Per quanto riguarda la PET con fluoro-desossi-glucosio (18

FDG-PET) la scarsa aviditagrave del carcinoma renale

a cellule chiare per il glucosio la rende una metodica non standard associata ad un rischio elevato di falsi

negativi 6 Lrsquoesecuzione di una biopsia renale eco-guidata o TC-guidata egrave oggi considerata una procedura

diagnostica di routine nella caratterizzazione delle masse renali di dubbia natura il timore di un aumentato

rischio di complicazioni emorragiche o di colonizzazione neoplastica lungo il tratto bioptico appartengono

oramai al passato 7

Sintesi


lrsquoecografia

Lesioni ecograficamente sospette in senso oncologico possono essere meglio caratterizzate mediante il

ricorso a TC o RMN

La TC rappresenta la miglior indagine disponibile per il planning preoperatorio e la stadiazione del carcinoma renale

22 Stadiazione TNM

Nel 2010 egrave entrata in vigore la settima edizione della classificazione TNM (Tabella 1) [8]

Stadiazione TNM

T Tumore primario

Tx Tumore primario non valutabile

T0 Nessuna evidenza di tumore primario

T1

Tumore le 7 cm nella dimensione massima confinato al rene

T1a Tumore con diametro maggiore le 4 cm confinato al rene

T1b Tumore con diametro maggiore compreso tra 4 e 7 cm confinato al rene

T2

Tumore ˃ 7 cm nella dimensione massima confinato al rene

T2a Tumore con diametro maggiore compreso tra 7 e 10 cm

T2b Tumore con diametro maggiore gt 10 cm

T3

Tumore che si estende nelle vene maggiori o nei tessuti perirenali ma non attraversa la fascia del

Gerota e non invade la ghiandola surrenale ipsilaterale

T3a Tumore che si estende macroscopicamente nella vena renale o interessa le succursali o invade il

tessuto adiposo perirenale eo del seno renale ma non supera la fascia di Gerota

T3b Tumore che si estende macroscopicamente nella vena cava al di sotto del diaframma

T3c Tumore che si estende macroscopicamente nella vena cava al di sopra del diaframma o invade la

parete della vena cava

T4 Tumore che si estende oltre la fascia del Gerota (inclusa lrsquoestensione nella ghiandola surrenale

ipsilaterale)


7

Stadiazione TNM

N Linfonodi regionali

Nx I linfonodi regionali non possono essere individuati

N0 Nessuna metastasi nei linfonodi regionali

N1 Metastasi in un singolo linfonodo regionale

N2 Metastasi in piugrave di un linfonodo regionale

M Metastasi a distanza

Mx Le metastasi a distanza non possono essere valutate

M0 Nessuna evidenza di metastasi a distanza

M1 Metastasi a distanza

Stadio I T1 N0 M0

Stadio II T2 N0 M0

Stadio III T3

T1 T2 T3

N0

N1

M0

M0

Stadio IV

T4

Ogni T

Ogni T

Ogni N

N2

Ogni N

M0

M0

M1

Tabella 1 ndash Sistema di classificazione TNM aggiornato nel 2009

Alcuni ricercatori della Mayo Clinic di Rochester ne hanno valutato labilitagrave predittiva rispetto alla

precedente versione del 2002 utilizzando il registro delle nefrectomie del loro istituto e riesaminando

retrospettivamente le cartelle cliniche di 3996 pazienti con carcinoma renale unilaterale o bilaterale sincrono

trattati con nefrectomia radicale o nephron-sparing La stima della percentuale di sopravvivenza cancro-

specifica a 10 anni egrave stata del 96 80 66 55 36 26 25 e 12 per i pazienti stadiati

rispettivamente come pT1a pT1b pT2a pT2b pT3a pT3b pT3c e pT4 secondo la recente classificazione

[9] Gli autori dello studio asseriscono che la nuova classificazione ha apportato un miglioramento seppur

modesto dellrsquoabilitagrave predittiva cancro-specifica rispetto alla precedente classificazione del 2002

suddividendo le lesioni pT2 in pT2a e pT2b riclassificando il coinvolgimento surrenale omolaterale come

pT4 e il coinvolgimento della vena renale come pT3a [9]

Bibliografia

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8

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9 Kim SP Alt AL Weight CJ et al Independent validation of the 2010 American Joint Committee on Cancer TNM

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9 Epub 2011 Apr 15

3 Fattori prognostici e predittivi

Caratteristiche istologiche

Le caratteristiche istologiche a cui puograve essere attribuito un valore prognostico sono il grado nucleare di

Fuhrman i sottotipi istologici la presenza di una componente sarcomatoide lrsquoinvasione microvascolare la

presenza di necrosi tumorale e lrsquointeressamento del sistema collettore Tra questi il grado di Fuhrman rimane

il fattore prognostico accreditato di maggior rilevanza [1] [2]

Per quanto concerne il valore prognostico dellrsquoistotipo i principali sottotipi di RCC in grado di rappresentare

la quasi totalitagrave di neoplasie renali maligne sono quello a cellule chiare il papillare ed il cromofobo Molti

studi hanno confermato come lrsquoistologia mantenga una validitagrave prognostica in modelli univariati

descrivendo il carcinoma a cellule chiare come sottotipo maggiormente aggressivo seguito dal papillare e

dal cromofobo Drsquoaltra parte nei modelli multivariati la significativitagrave prognostica dellrsquoistologia viene

persa suggerendo che stadio e grading del tumore abbiano un maggiore impatto sulla prognosi rispetto alle

caratteristiche istotipiche [3]

Caratteristiche cliniche

Tra le caratteristiche cliniche rilevanti da un punto di vista prognostico il primo da citare egrave il Performance

Status (PS) che puograve essere classificato secondo due modelli quello ideato dallrsquoEastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) e quello di Karnofsky Entrambi sono sistemi di classificazione dello stato clinico

del paziente e quindi dellrsquoimpatto della malattia sulla sua salute generale Si basano entrambi sulla

stratificazione dei pazienti in relazione alla loro disabilitagrave funzionale

Altri fattori clinici che possono essere usati per la loro valenza prognostica sono rappresentati

dallrsquoasportazione o meno del tumore primario e dai precedenti eventuali trattamenti Anche alcuni parametri

di laboratorio (anemia ridotta conta dei neutrofili riscontro di trombocitosi) sono stati correlati ad un

peggioramento dellrsquooutcome clinico Infine egrave stato dimostrato che pazienti con sintomi di cachessia (calo

ponderale anoressia astenia ipoalbuminemia) presentano tassi di sopravvivenza peggiori [4]

Caratteristiche molecolari

Nellrsquoultimo decennio gli sforzi della ricerca si sono concentrati soprattutto nellrsquoapprofondimento della

conoscenza dei meccanismi molecolari implicati nella patogenesi dellrsquoRCC ed hanno consentito di delineare

con maggiore chiarezza il profilo biologico di questa neoplasia Molte di queste scoperte potrebbero tradursi

concretamente anche in un miglioramento della pratica clinica


9

Lrsquoanalisi dei markers molecolari interpretati in relazione al loro valore predittivo di risposta ad un dato

trattamento potragrave infine trovare utilitagrave nella selezione dei pazienti in grado di trarre i maggiori benefici

clinici dalle terapie mirate

Numerosi sono i markers attualmente in fase di validazione per la loro possibile correlazione con lrsquooutcome

clinico Tra questi si annoverano lrsquoanidrasi carbonica IX (CaIX) il vascolar endothelial growth factor

(VEGF) il fattore inducibile dallrsquoipossia (HIF) Ki67 p53 PTEN E-caderina CD44 [56]

Motzer e Coll hanno recentemente pubblicato i risultati di unrsquoanalisi dellrsquoespressione e dei livelli plasmatici

di VEGF e di VEGFR in pazienti in trattamento con sunitinib nei 63 pazienti valutati lrsquoandamento dei

livelli circolanti di VEGF VEGFR-2 e VEGFR-3 nel corso del trattamento era correlato significativamente

alla risposta obiettiva [7]

Infine la recente mappatura dellrsquoespressione genica ha identificato 259 geni che potrebbero essere utili per

predire la sopravvivenza nellrsquoRCC indipendentemente dai fattori prognostici clinici tradizionali

lrsquoapplicabilitagrave di un simile approccio alla pratica clinica egrave tuttavia ancora lontano dallrsquoessere confermato

Sistemi prognostici e nomogrammi

Nel passato i sistemi prognostici per lrsquoRCC si sono basati quasi esclusivamente sulla valutazione di

parametri clinici ed istopatologici come la classificazione TNM il performance status il grado di Fuhrman

etc

In unrsquoanalisi multivariata retrospettiva su oltre 600 pazienti affetti da carcinoma renale metastatico ed

arruolati in numerosi trials condotti negli anni rsquo80 Elson e Coll hanno identificato 5 indicatori di

sopravvivenza lrsquoECOG PS il periodo di tempo intercorso tra la diagnosi ed il primo trattamento sistemico

il numero delle sedi metastatiche le precedenti chemioterapie citotossiche ed il calo ponderale In relazione a

questi fattori gli autori hanno stratificato i pazienti in 5 gruppi caratterizzati da sopravvivenze molto diverse

[8] Successivamente sono stati delineati numerosi modelli integrati volti ad analizzare nella loro globalitagrave

fattori clinici patologici e dati di laboratorio al fine di predire la sopravvivenza in modo piugrave accurato ed

identificare i pazienti con un rischio maggiore di ricorrenza della malattia Tra questi i due piugrave diffusamente

utilizzati nella pratica clinica e nelle sperimentazioni sono il MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer

Center) e lrsquoUISS (University of California at Los Angeles Integrated Staging System)

I criteri del Memorial Sloan Kettering Center o criteri di Motzer

Motzer e Coll valutando 670 pazienti affetti da RCC in fase avanzata e trattati con immunoterapia o

chemioterapia hanno individuato 5 fattori pre-trattamento significativamente correlati con una

sopravvivenza piugrave breve un Karnofsky PS basso (lt80) alti livelli di LDH (gt15 x ULN) bassi livelli di

emoglobina elevata calcemia corretta (gt10 mgdl) e lrsquoassenza di nefrectomia [9] Utilizzando queste

variabili hanno stratificato i pazienti in tre gruppi (gruppi di rischio favorevole intermedio e sfavorevole)

con differente prognosi la sopravvivenza variava da 20 mesi per il gruppo a prognosi favorevole a 4 mesi

per quello a prognosi sfavorevole

Unrsquoanalisi simile egrave stata quindi applicata a 400 pazienti trattati in prima linea con Interferone alfa tale

restrizione dei criteri drsquoinclusione ha minimizzato lrsquoeterogeneitagrave determinata dai possibili precedenti

trattamenti La categorizzazione prognostica non egrave stato comunque modificato salvo per la sostituzione del

fattore ldquoassenza di nefrectomiardquo con il fattore ldquoperiodo di tempo dalla diagnosi al trattamento immunologico

inferiore ad un annordquo [9] (Tabelle 2a e 2b)

Karnofsky PS ˂ 80

Tasso di emoglobinemia ˂ limite inferiore della norma

Tasso di lattrato deidrogenasi 15 x limite superiore della norma

Calcio corretto ˃ 10 mgdl

Periodo dalla diagnosi al trattamento ˂ 1 anno

Tabella 2a ndash Sistema prognostico MSKCC fattori prognostici


10

Prognosi Numero di fattori Sopravvivenza media Sopprevvivenza

a 3 anni

Favorevole 0 30 mesi 45

Intermedia 1 o 2 14 mesi 17

Sfavorevole 34 o 5 5 mesi 2

Tabella 2b ndash Sistema prognostico MSKCC Gruppi di rischio

Piugrave recentemente lo stesso gruppo del MSKCC ha rivisto i dati clinici e di laboratorio relativi a 137 pazienti

la cui sopravvivenza mediana era risultata pari a 129 mesi [10] parametri predittivi indipendenti di una

prognosi sfavorevole risultavano essere il Karnofsky PS basso (lt80) bassi livelli di emoglobina (le13 gdL

nel sesso maschile e 115 gdL in quello femminile) e lrsquoelevata calcemia corretta (gt10 mgdl) Utilizzando

questo modello i pazienti stratificati nei tre classici gruppi di rischio presentavano tassi di sopravvivenza ad 1

e a 3 anni pari a 76 e 25 49 e 11 e 11 e 0 rispettivamente

Un successiva validazione del sistema prognostico a cinque parametri di Motzer condotta da Mekhail e Coll

alla Cleveland Clinic ha individuato alcuni limiti la maggior parte dei pazienti rientra nel gruppo di rischio

intermedio e non si tiene conto di due fattori prognostici indipendenti i precedenti trattamenti radioterapici

ed il numero di siti metastatici Lrsquoaggiunta di questi parametri consente una ridistribuzione di parte dei

pazienti inizialmente considerati a prognosi intermedia e la classificazione dei medesimi nel gruppo a

prognosi sfavorevole (Tabella 3a e 3b) [11]

Karnofsky PS ˂ 80





Ndeg di siti metastatici ˃ 1

Precedente radioterapia Si

Tabella 3andash Sistema prognostico di Mekhail e Coll

Prognosi Motzer e Coll Mekhail e Coll

Pazienti () Sopravvivenza (mesi) Pazienti () Sopravvivenza (mesi)

Favorevole 19 286 37 260

Intermedia 70 146 35 144

Sfavorevole 11 45 28 73

Tabella 3bndash Confronto tra il sistema prognostico di Mekhail e Coll e quello di Motzer e Coll (353 pazienti)

Dallrsquoanalisi dei pazienti arruolati nello studio registrativo del sunitinib [12] Motzer e Coll hanno infine

sviluppato un nomogramma presentato per la prima volta allrsquoASCO 2007 [13] che dovrebbe essere in

grado di predire la probabilitagrave di progressione della malattia a 12 mesi dallrsquoinizio del trattamento i

parametri utilizzati per costruire il nomogramma (che ha un valore predittivo non prognostico) sono

unrsquoevoluzione dei criteri prognostici di Motzer (Figura 2)


11

Figura 2 ndash Nomogramma di Motzer per i pazienti trattati con Sunitinib

Il Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUCLA (UISS)

Zisman e Coll hanno ideato lrsquoUISS Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUniversitagrave della California a Los

Angeles (UCLA) validato sia per pazienti che presentano alla diagnosi un RCC in fase metastatica sia che

per pazienti con tumore localizzato LrsquoUISS egrave un modello che integra la stadiazione TNM (nella versione del

1999) lrsquoECOG PS ed il grado di Fuhrman [14]

In uno studio internazionale multicentrico questo sistema prognostico non si egrave tuttavia confermato affidabile

ed accurato nella malattia metastatica esso pertanto conserva il suo valore prognostico solo nella malattia

localizzata [15] (Tabelle 4a e 4b)

UISS TNM Grado di

Fuhrman ECOG PS

Gruppo di

rischio

Sopravvivenza

a 5 anni

I I 12 0 Basso 94

II

I 12 ge 1

Intermedio 67

I 34 Qualsiasi

II Qualsiasi Qualsiasi

III Qualsiasi 0

III 1 ge 1

III III 2-4 ge 1

Elevato

39 IV 12 0

IV IV 34 0

23 1-3 ge 1

V IV 4 ge 1 0

Tabella 4a ndash Tumori non metastatici alla diagnosi


12

UISS TNM Grado di

Fuhrman ECOG PS

Gruppo di

rischio

Sopravvivenza

a 5 anni

II III Qualsiasi 0

Basso 39 III 1 ge 1

III III 2-4 ge 1

IV 12 0

IV IV 34 0

Intermedio 23 1-3 ge 1

V IV 4 ge 1 Elevato 0

Tabella 4b - Tumori metastatici alla diagnosi

Sintesi

Il grado di Fuhrman rimane il fattore prognostico di maggior rilevanza fra le caratteristiche istologiche

Lrsquoistologia a cellule chiare rappresenta lrsquoistotipo piugrave aggressivo seguito dal papillare e dal cromofobo

Tra le caratteristiche cliniche il performance status egrave il principale fattore prognostico

I due modelli prognostici piugrave diffusamente utilizzati sono il MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer

Center) per la malattia metastatica e lrsquoUISS (University of California at Los Angeles Integrated Staging

System) per la malattia localizzata

Bibliografia

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15 Patard JJ Kim HL Lam JS et al Use of the University of California Los Angeles integrated staging system to

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13

4 Trattamento chirurgico

41 Trattamento chirurgico della malattia localizzata

(vedi algoritmi 1 e 2)

Questo capitolo egrave stato scritto utilizzando i dati di letteratura le linee guida giagrave disponibili nella pratica

clinica e le reviews piugrave importanti sullrsquoargomento In letteratura ci sono pochi studi randomizzati con elevati

livelli di evidenza e la maggior parte degli studi sono di tipo retrospettivo o non randomizzato quindi con

bassi livelli di evidenza

Lrsquoexeresi chirurgica della neoplasia egrave a tuttrsquooggi il trattamento curativo principale del tumore del rene

localizzato La nefrectomia radicale (radical nephrectomy-RN) trattamento standard comprendente la

rimozione dellrsquoorgano con la fascia del Gerota lrsquoasportazione del surrene omolaterale e dei linfonodi

regionali egrave stata fino ad oggi un trattamento chirurgico efficace [1] ed egrave il ldquogold standardrdquo con cui tutti gli

altri trattamenti devono confrontarsi I pazienti con carcinoma renale hanno una sopravvivenza cancro-

specifica (CSS) del 97 (T1a) lrsquo 87 (T1b) e solo il 20 per i tumori T4 [2]

La conservazione drsquoorgano egrave lrsquoobiettivo della chirurgia attuale tramite lrsquoutilizzo di diverse metodiche

ldquonephron-sparingrdquo (nephron-sparing surgeryndashNSS) non solo in situazioni particolari (pazienti con

funzionalitagrave renale compromessa monorene o con tumori bilaterali) I buoni risultati oncologici e la ridotta

morbilitagrave hanno contribuito alla diffusione dellrsquoutilizzo della nefrectomia parziale (partial nephrectomyndash PN)

in numerosi centri di riferimento e le recenti evidenze sulla preservazione della funzionalitagrave renale con

possibile aumento della sopravvivenza globale hanno determinato lrsquoaffermarsi di tale intervento nella pratica

clinica quotidiana [3] La surrenectomia raccomandata da Robson ed in precedenza sempre eseguita puograve

essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione preoperatoria [4-7] (livello di

evidenza 3) Alcuni casi specifici perograve esulano da tale regola e precisamente nel caso in cui la neoplasia sia

localizzata al polo superiore del rene e vi sia il rischio di infiltrazione della ghiandola o nel caso di tumori

con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato [8-10] (livello di

evidenza 3)

Attualmente non vi sono dati definitivi che indichino un vantaggio in termini di sopravvivenza ottenuto

dallrsquoesecuzione della linfoadenectomia nella malattia localizzata (non linfonodi alla stadiazione o metastasi

a distanza) Essa invece riveste un ruolo stadiante nei pazienti con linfoadenomegalie giagrave presenti alla

stadiazione preoperatoria

Lo studio prospettico di fase III EORTC 30881 i cui risultati definitivi sono stati recentemente pubblicati

[11 12] ha randomizzato 772 pazienti con malattia localizzata (N0M0) a ricevere solo nefrectomia radicale

o nefrectomia+linfoadenectomia Solo nel 4 dei pazienti sottoposti a linfoadenectomia sono state

evidenziate metastasi linfonodali Non sono state evidenziate differenze significative fra i 2 gruppi in

termini di sopravvivenza globale tempo alla progressione o complicanze chirurgiche (livello di evidenza

1b)

La presenza allrsquointervento chirurgico di un trombo cavale indica una maggiore aggressivitagrave della neoplasia

(alto grado e stadio) con aumentato rischio di malattia giagrave metastatica Tuttavia la prognosi egrave maggiormente

influenzata dalla presenza di metastasi linfonodali piuttosto che dallrsquoestensione craniale del trombo cavale il

quale deve perograve essere asportato durante la nefrectomia [13-15] (livello di evidenza 3)

Nel caso di ematuria macroscopica o dolore importante puograve essere indicata lrsquoembolizzazione preoperatoria

Questa tecnica puograve essere utilizzata prima del trattamento chirurgico di metastasi ossee altamente

vascolarizzate invece non vi egrave alcuna indicazione ad eseguire la procedura di routine prima della

nefrectomia [16-18] (livello di evidenza 3)


14

Sintesi e grado di raccomandazione (vedi Livello di evidenza e grado di raccomandazione)

La terapia chirurgica egrave a tuttrsquooggi lrsquounico approccio terapeutico curativo del RCC (grado A)

La linfoadenectomia in pazienti N0 alla stadiazione preoperatoria non migliora la sopravvivenza globale

ed ha significato stadiante (grado A)

La surrenectomia puograve essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione

preoperatoria eccetto nel caso in cui la neoplasia sia localizzata al polo superiore del rene e vi sia il

rischio di infiltrazione della ghiandola e nel caso di tumori con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio

di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato (grado B)

Lrsquoembolizzazione preoperatoria puograve essere indicata nel caso di ematuria macroscopica o dolore

importante (grado C)

Chirurgia ldquoNephron-sparingrdquo

La chirurgia nephron-sparing (NSS) ed in modo particolare la partial nephrectomy (PN) ha indicazioni

convenzionalmente divise in categorie e precisamente [19]

- assolute paziente giagrave monorene

- relative paziente con una situazione clinica che puograve far prevedere una futura insufficienza drsquoorgano (ad

esempio paziente con sindromi ereditarie e la possibilitagrave di sviluppare una neoplasia nel rene contro-

laterale)

- elettive preservazione del rene in paziente senza patologie renali concomitanti

Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la radical nephrectomy (RN) con la chirurgia nephron

sparing essa produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da malattia

sovrapponibili alla RN nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) [20-27] (livello di evidenza 2a)

La PN quando effettuata con indicazioni assolute presenta un aumentato rischio di complicanze e recidive

locali probabilmente percheacute proposta in casi ai limiti dellrsquoindicazione stessa [28] Inoltre questo tipo di

intervento determina un minor rischio di insufficienza renale cronica successiva [29 30] rispetto alla RN

Nello studio retrospettivo di Huang condotto su 662 pazienti con entrambi i reni funzionanti e normali livelli

di creatinina allrsquoanalisi multivariata la RN egrave risultata essere un fattore indipendente di rischio di insorgenza

di insufficienza renale cronica con un hazard ratio di 382 (95 CI 275-532 plt00001) [31] (livello di

evidenza 3)

Nello studio retrospettivo della Mayo Clinic condotto su 648 pazienti con tumori di diametro inferiore a 4

cm trattati con RN o PN dal 1997 al 2003 egrave stato evidenziato che la RN rispetto alla PN impatta

negativamente sulla sopravvivenza solo nel sottogruppo di pazienti con etagrave inferiore ai 65 anni (rischio

relativo 234 95 CI 117-469 plt 0016) [32] (livello di evidenza 3) Tale dato egrave stato successivamente

confermato anche su un campione di 7769 pazienti la PN ha determinato una sopravvivenza a 5 e 10 anni

del 893 e del 713 vs lrsquo844 ed il 682 rispettivamente della RN la differenza assoluta in termini di

sopravvivenza egrave stata del 49 vs 31 [33] (livello di evidenza 3)

In conclusione anche se nella popolazione generale lrsquoinsufficienza renale cronica egrave correlata ad un

aumentato rischio di malattie cardiovascolari e di morte (34) non esistono evidenze sufficienti a supportare

lrsquoipotesi che la RN aumenti il rischio cardiovascolare e riduca la sopravvivenza globale rispetto alla PN [35]

e la CSS dei pazienti sottoposti a PN per tutti gli stadi a 5 e 10 anni risulta essere rispettivamente del 96 e

del 90 per tumori di diametro lt 4 cm [36]

In alcuni studi condotti in pazienti con tumori di diametro superiore a 7 cm sottoposti a chirurgia nephron

sparing sono stati evidenziati risultati simili alla chirurgia radicale e nel caso di tumori resecati

completamente si egrave visto che lo spessore del margine chirurgico (gt1 mm) non impatta sulla possibile

insorgenza di recidiva locale [37] (livello di evidenza 3)

Inoltre con lrsquoestensione dellrsquoindicazione alla PN a tumori centrali la semplice enucleazione potrebbe essere

unrsquoopzione proponibile come alternativa alla RN [38 39]


15

Ovviamente la chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita

in centri di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up tale metodica

resta comunque il trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm [40 41]

Sintesi e grado di raccomandazione

La chirurgia nephron sparing produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza

libera da malattia sovrapponibili alla radical nephrectomy nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) (grado

B)

La chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita in centri

di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up e resta comunque il

trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm (grado B)

Nefrectomia radicale laparoscopica

Lrsquointervento laparoscopico di nefrectomia radicale sia esso con accesso retro o trans-peritoneale egrave diventato

lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto

(chirurgia ldquoopenrdquo) (42) I risultati oncologici a 10 anni sembrano essere sovrapponibili a quelli della tecnica

ldquoopenrdquo [43 44] (livello di evidenza 3)

Sebbene lrsquoapproccio laparoscopico sia ormai accettato nella pratica clinica gli studi disponibili di confronto

con la nefrectomia a cielo aperto non sono randomizzati sono spesso retrospettivi e con bassi livelli di

evidenza [45-48] (livello di evidenza 2b-3)

Lrsquointervento laparoscopico deve perograve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi

oncologici della nefrectomia a cielo aperto Il potenziale svantaggio della laparoscopia egrave rappresentato dai

tempi operatori piugrave lunghi (piugrave lungo periodo di ischemia e lrsquoaumento di complicazioni intra e post-

operatorie [46 49 50] (livello di evidenza 3) a fronte perograve di un minor dolore postoperatorio una piugrave rapida

ripresa clinica e un minor tempo di ospedalizzazione Tre studi randomizzati seppur con piccoli numeri

hanno valutato tre diversi approcci laparoscopici ldquohand assistedrdquo transperitoneale e retroperitoneale [51-53]

(livello di evidenza 1b)


La nefrectomia radicale laparoscopica egrave diventata lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed

ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto (ldquoopenrdquo) (grado B)

I risultati oncologici a 10 anni della nefrectomia radicale laparoscopica sembrano essere

sovrapponibili a quelli della tecnica ldquoopenrdquo (grado B)

Lrsquointervento laparoscopico deve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi

oncologici della nefrectomia a cielo aperto (grado B)

Nefrectomia parziale laparoscopica

Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la PN ldquoopenrdquo vs PN laparoscopica [54-57] (livello di

evidenza 2b)

Lrsquoindicazione ottimale a tale procedura eacute rappresentata dalle neoplasie piccole e periferiche (T1a e T1b)

Sembra che il risultato oncologico sia legato alla negativitagrave dei margini e sia sovrapponibile alla tecnica

ldquoopenrdquo [58-60] (livello di evidenza 2b) ma a tuttrsquooggi non vi sono studi che possano definirne lrsquoequivalenza

Le complicanze piugrave comuni di tale intervento che richiedono la conversione in ldquoopenrdquo sono essenzialmente

di tipo urologico lrsquoemorragia postoperatoria e la fuoriuscita di urina [61]

In mani esperte ed in pazienti selezionati la PN laparoscopica egrave unrsquoalternativa alla chirurgia ldquoopenrdquo

Recentemente sono in corso studi di confronto fra chirurgia laparoscopica e robotica [62]

La chirurgia robotica egrave un tecnica relativamente nuova ed in evoluzione e la PN ldquorobot-assistedrdquo sembra

essere sicura ed efficace nella malattia localizzata


16

Nonostante i benefici potenziali di tale approccio chirurgico (ridotti tempi di ischemia) le prime esperienze

disponibili in letteratura non sembrano dimostrare un significativo vantaggio di tale metodica nei confronti

della PN laparoscopica [63 64] (livello di evidenza 3)


La nefrectomia parziale ldquoopenrdquo egrave attualmente lo standard di cura (grado C)

La nefrectomia parziale laparoscopica egrave indicata nel trattamento chirurgico delle neoplasie piccole e

periferiche (T1a e T1b) e deve essere eseguita in centri di riferimento (grado C)

Alternative alla chirurgia

Recentemente sono state proposte alcune tecniche mini-invasive potenzialmente alternative alla chirurgia

lrsquoablazione con radiofrequenze (RFA-radiofrequency ablation) [65 66] (livello di evidenza 2b-3) la

crioablazione [67] e lrsquoHIFU (high intensity focused ultrasound ablation) [68]

I possibili vantaggi di tali procedure sono una ridotta morbilitagrave la possibilitagrave di trattare pazienti non

candidabili ad un intervento chirurgico per patologie collaterali ed il fatto che tali trattamenti non richiedono

degenza ospedaliera

Una metanalisi recentemente pubblicata comprendente 99 studi clinici 6741 lesioni renali trattate 5037

pazienti ha valutato tutti i trattamenti chirurgici per le piccole masse renali (lt4 cm) [69] ed ha messo in

evidenza i seguenti dati relativi alle tecniche mininvasive la percentuale delle recidive locali egrave stata del 26

dopo chirurgia nephron sparing del 46 dopo crioablazione e del 117 dopo RFA mentre le progressioni

sistemiche di malattia sono state rispettivamente del 56 12 e 23 Tale dato sottolinea come

lrsquoindicazione a trattamenti piugrave aggressivi sia correlata al tipo e allrsquoaggressivitagrave della neoplasia

Le indicazioni principali sono infatti il trattamento di piccole neoplasie renali corticali incidentali in pazienti

anziani in pazienti monorene o con neoplasie bilaterali o con predisposizione genetica a tumori multipli

Le controindicazioni includono unrsquoaspettativa di vita lt1 anno multipli siti metastatici o non fattibilitagrave

tecnica per posizione o dimensioni della neoplasia Generalmente la RFA non egrave raccomandata per tumori con

diametro superiore ai 5 cm o localizzati a livello dellrsquoilo renale o in prossimitagrave dei dotti collettori [70]

Controindicazioni assolute sono invece la presenza di coagulopatie e condizioni cliniche instabili e severe

(sepsi) Le complicanze sono basse ed il risultato oncologico di queste procedure egrave ancora da definirsi

nonostante i primi incoraggianti risultati [71] per poterle considerare alternative alla chirurgia

convenzionale Lo svantaggio principale egrave la non completa valutazione istopatologica

Attualmente questi trattamenti mini-invasivi sono considerati ancora in fase di studio e pertanto non possono

essere proposti come alternativa al trattamento standard

Non vi sono studi di confronto fra le procedure standardizzate di nefrectomia radicale parziale siano esse

con tecnica ldquoopenrdquo o laparoscopica e le tecniche mini invasive

Solo uno studio non randomizzato ha confrontato la PN laparoscopica con la crioablazione laparoscopica

[72] (livello di evidenza 3) ed alcuni studi retrospettivi hanno valutato gli outcome perioperatori nei pazienti

sottoposti a PN laparoscopica vs la crioablazione percutanea in pazienti con piccole masse renali [73 74]

Una recente metanalisi pubblicata nellrsquoottobre 2011 sul trattamento chirurgico del RCC localizzato (UCAN

Systematic Review Reference Group EAU Guideline Group for renal cell carcinoma) [75] ha valutato circa

40 studi clinici (7 randomizzati e 33 non randomizzati) condotti su circa venticinquemila pazienti ed ha

confermato che per il momento a causa della mancanza di studi randomizzati di confronto non vi sono le

basi per cambiare lrsquoattuale pratica clinica nel trattamento del carcinoma del rene localizzato [76]


I trattamenti alternativi alla chirurgia devono essere riservati a pazienti non suscettibili di altro

trattamento chirurgico per performance status scaduto o presenza di comorbiditagrave (grado B)


17

42 Ruolo della chirurgia nella malattia metastatica

Nefrectomia Citoriduttiva

Il trattamento del carcinoma renale metastatico alla diagnosi (circa il 25 dei pazienti) egrave di tipo

multimodale

La nefrectomia citoriduttiva ha un ruolo nella malattia metastatica Infatti due studi randomizzati [77 78]

(livello di evidenza 1b) condotti su pazienti con buon performance status hanno confrontato il trattamento

con interferon-alfa e nefrectomia citoriduttiva vs la sola immunoterapia (interferon-alfa) hanno dimostrato un

aumento di sopravvivenza globale mediano di 81 mesi nei pazienti sottoposti a nefrectomia citoriduttiva

Lrsquoanalisi combinata dei due studi [79] ha confermato tale dato e ribadito lrsquo indicazione alla nefrectomia

citoriduttiva in pazienti con carcinoma renale metastatico con buon PS senza multiple comorbiditagrave ed idonei

alla chirurgia (livello di Evidenza 1a) In questi egrave stata registrata una morbiditagrave e mortalitagrave perioperatoria

compresa tra 14 e 52 Tali valori percentuali sono inferiori rispetto ai controlli storici riportati da diversi

studi retrospettivi (livello di evidenza 3) (dal 2 fino al 50) a conferma dellrsquoimportanza della selezione

adeguata dei pazienti [80-82]

Attualmente con lrsquointroduzione delle terapie a bersaglio molecolare nel trattamento del carcinoma renale

metastatico tale posizione egrave in corso di rivalutazione in considerazione dei buoni risultati in termini di

Progression-Free Survival (PFS) ed Overall Survival (OS) ottenuti con tali farmaci La maggior parte dei

pazienti affetti da mRCC ed arruolati negli studi clinici registrativi dei farmaci biologici era stata sottoposta

ad intervento chirurgico Nei pazienti con scarso performance status lrsquointervento chirurgico non migliora la

sopravvivenza come anche dimostrato nello studio registrativo di temsirolimus (farmaco approvato per i

pazienti a cattiva prognosi) In questa sottopopolazione egrave preferibile iniziare un trattamento sistemico e

rinviare il timing dellrsquointervento chirurgico

A tale proposito si attendono i risultati dei due studi di fase III condotti con sunitinib e finalizzati alla

valutazione della sopravvivenza globale (CARMENA trial ndash H van Poppel personal communication ASCO

GU 2010) e del timing ottimale (EORTC ndash registrato in ClinicalTrialsgov NCT01099423) dei diversi

trattamenti chirurgico e medico


La nefrectomia citoriduttiva egrave a tuttrsquooggi raccomandata nei pazienti sottoposti a terapia con IFN-

alfa e buon performance status (grado A)

La nefrectomia citoriduttiva egrave raccomandata per i pazienti a buona prognosi sottoposti a terapia

biologica mentre egrave controindicata per i pazienti con scarso performance status (grado A)

Resezione delle metastasi

La completa rimozione delle lesioni secondarie puograve contribuire a migliorare la prognosi dei pazienti con

carcinoma renale metastatico e la sopravvivenza migliore si egrave riscontrata nei pazienti con metastasi

polmonari sottoposte a resezione [83] (livello di evidenza 2b)

Nei pazienti con metastasi polmonare singola resecata egrave stata riportata una sopravvivenza globale a 5 anni

del 50 [84 85]

In uno studio retrospettivo condotto su 129 pazienti in ripresa di malattia dopo nefrectomia egrave stato

evidenziato il ruolo prognostico della metastasectomia allrsquoanalisi multivariata la procedura egrave risultata

associata ad una migliore sopravvivenza soprattutto nei pazienti a basso rischio [86]

Diversi studi retrospettivi (livello di evidenza 3) condotti su pazienti con metastasi polmonari asincrone

hanno confermato tale dato [87 88]


18

La metastasectomia egrave fattore prognostico di sopravvivenza anche nel caso di metastasi sincrone in uno

studio condotto su 99 pazienti trattati con citochine il gruppo di pazienti sottoposto a metastasectomia anche

se incompleta aveva una sopravvivenza mediana migliore del gruppo non trattato chirurgicamente (272 vs

206 mesi ndash p=0026) [89] (livello di evidenza 3)

A risultati simili egrave giunto uno studio condotto su 64 pazienti con carcinoma renale metastatico selezionati per

sede metastatica solo polmonare e possibilitagrave di ottenere un intervento curativo (R0) la sopravvivenza

mediana era di 466 mesi vs 133 mesi per pazienti R0 vs non-R0 i pazienti con metastasi sincrone avevano

dopo metastasectomia una prognosi significativamente peggiore di quelli con metastasi metacrone [85]

In relazione ai dati disponibili la metastasectomia dovrebbe essere eseguita anche nei pazienti con metastasi

sincrone purchegrave selezionati (malattia resecabile completamente e buon PS)

Probabilmente la metastasectomia nel paziente con carcinoma renale metastatico con lrsquoutilizzo delle nuove

terapie a bersaglio molecolare acquisiragrave un ruolo sempre piugrave importante nellrsquo integrazione dei trattamenti

medico-chirugici Il timing del trattamento chirurgico giagrave codificato in altre patologie neoplastiche per il

carcinoma renale egrave comunque ancora da definirsi


I pazienti con metastasi completamente resecabili (sincrone o metacrone) dovrebbero eseguire la

metastasectomia (grado B)

La metastasectomia puograve essere eseguita dopo una buona risposta alla terapia medica con lrsquoobiettivo

di raggiungere la radicalitagrave chirurgica (R0) in pazienti con lesioni secondarie residue e resecabili

(grado B)

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43 Follow-up dopo chirurgia radicale

Il follow-up del carcinoma del rene sottoposto a chirurgia radicale egrave volto ad identificare la ripresa di

malattia a monitorare le complicanze postoperatorie e la funzionalitagrave renale Lrsquoimportanza del follow-up

dopo chirurgia radicale egrave determinata dal fatto che circa il 50 dei pazienti avragrave una ricaduta di malattia e

circa due terzi di questi entro il primo anno [1 2]

La ripresa di malattia deve essere identificata precocemente per la possibilitagrave progressivamente ridotta con il

tempo di poter procedere a resezione chirurgica della recidiva o della metastasi soprattutto nel caso di riprese

di malattia in singole sedi (cfr chirurgia delle metastasi) [3]

Per quanto riguarda il monitoraggio della funzionalitagrave renale a lungo termine questo egrave indicato nei pazienti

con insufficienza renale giagrave presente al momento dellrsquointervento chirurgico ed in coloro che nel post-

intervento hanno evidenziato un aumento dei valori serici di creatinina In questi ultimi egrave utile una

determinazione dei valori di creatinina giagrave a 4-6 settimane dallrsquointervento chirurgico [4]

Non ci sono trials prospettici randomizzati in letteratura che indichino con precisione il timing dei controlli

da eseguire ed in quali pazienti questi siano indicati Ci sono per contro dati di follow-up a lungo termine di

casistiche numerose che indicano quali pazienti siano a maggior rischio di ricaduta e quindi da sottoporre a

protocolli di piugrave stretto monitoraggio in relazione ai fattori prognostici clinici e molecolari identificati al

momento della diagnosi [5-12] (livello di evidenza 3)

Viene quindi utilizzato un approccio risk-adapted secondo diversi protocolli attualmente comunque non

validati da studi clinici con elevati livelli di evidenza e decisi a discrezione dello specialista di riferimento

(livello di evidenza 4)


22

La maggior parte dei protocolli di follow-up prende in considerazione il rischio di ricaduta determinato in

relazione allo stadio iniziale di malattia [3 13]

Per i pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli dellrsquorx torace e

dellrsquoecografia dellrsquoaddome mentre nei pazienti a rischio intermedio - alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la

TC torace + addome

In uno studio retrospettivo condotto su 559 pazienti stratificati in relazione al T ed al performance status in

tre classi di rischio (basso T1 G1-2 ECOG0 alto T3-4 G1-4 ECOG0-3 intermedio casi rimanenti) sono

state prodotte le seguenti raccomandazioni [10] (livello di evidenza 3)

- pazienti a basso rischio visita annuale con esami ematochimici e TC torace ogni due anni TC addome fino

al quinto anno

- pazienti a rischio intermedio follow-up protratto a 10 anni con visita semestrale TC torace ogni sei mesi

fino al terzo anno poi annuale TC addome ad un anno e successivamente ogni due anni

- pazienti ad alto rischio controlli piugrave serrati con visite a controlli TC semestrali fino al terzo anno

Nella pratica clinica egrave consuetudine ma non vi sono studi clinici che lo confermino che venga effettuata nel

forte sospetto clinico di ripresa di malattia anche una TC encefalo poicheacute la presenza di metastasi encefaliche

seppur asintomatiche puograve cambiare il timing del trattamento medico della malattia metastatica (livello di

evidenza 4)

Anche la durata ottimale del follow-up non egrave definita da studi clinici randomizzati ma sembra che questo

non sia cost-effective dopo i 5 anni [3 14] (livello di evidenza 3)

Per i pazienti sottoposti a chirurgia nephron-sparing il follow-up previsto egrave lo stesso adottato nel caso di

nefrectomia radicale poicheacute gli outcomes delle due metodiche chirurgiche sono sovrapponibili

Per quanto concerne le metodiche mini-invasive i dati sono pochi ed i pareri controversi A tuttrsquooggi non vi

sono indicazioni precise circa il follow-up

RCC ereditario Non vi sono studi in letteratura riguardanti il follow-up dei pazienti con RCC ereditario I tumori ereditari

sembrano avere un basso potenziale metastatico rispetto alle neoplasie sporadiche e sembra che il rischio di

metastatizzazione aumenti con le dimensioni della neoplasia (T gt3 cm)

Su queste basi il follow-up egrave principalmente basato sulle dimensioni del tumore piuttosto che sullrsquoistologia

localizzazione e multifocalitagrave [15 16] (livello di evidenza 3)

Tuttavia i pazienti che presentano un fenotipo aggressivo dovrebbero essere sottoposti a stretto controllo con

esami strumentali ogni 3-6 mesi Per contro i pazienti con basso rischio di progressione o ripresa di malattia

potrebbero essere ristudiati con tecniche di imaging ogni 2-3 anni [15 16] (livello di evidenza 3)


Dai dati sopra riportati nonostante derivino da studi con bassi livelli di evidenza (livello di evidenza 3) e con

grado di raccomandazione B possono essere riportate le seguenti affermazioni sul follow-up

Per pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli con radiografia

del torace ed ecografia dellrsquoaddome

Per i pazienti a rischio intermedio-alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la TC torace + addome

Timing dei controlli da eseguire visita semestrale fino al quinto anno poi visita annuale

A seconda del rischio di ricaduta esami strumentali ogni 6 mesi almeno per i primi 3 anni

Ad ogni visita di controllo esami aggiuntivi in relazione alla comparsa di sintomi specifici

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5 Terapia adiuvante e neoadiuvante alla chirurgia

51 Terapia adiuvante

Molti sforzi sono stati fatti negli ultimi 30 anni per sviluppare unrsquoefficace e pragmatica strategia per il

trattamento adiuvante del RCC Le Tabella 5 e 6 mostra lrsquoelenco completo sia degli studi di terapia

adiuvante completati e di cui sono noti i risultati sia di quelli in corso i cui risultati non sono ancora

disponibili

Radioterapia

Lrsquouso della radioterapia nel trattamento adiuvante del carcinoma renale non si egrave rivelato essere efficace per 2

motivi in primo luogo il carcinoma renale egrave scarsamente radiosensibile e in secondo luogo le recidive loco-

regionali isolate sono rare Pertanto egrave improbabile che la radioterapia migliori gli esiti del trattamento nei

pazienti con RCC

Terapia ormonale

Nel 1987 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial italiano multicentrico randomizzato con

medrossiprogesterone acetato somministrato dopo la nefrectomia per RCC vs osservazione Nel trial 136

pazienti sono stati randomizzati a ricevere 500 mg di medrossiprogesterone acetato per via orale tre volte la


24

settimana contro nessun trattamento Al follow-up mediano di 3 anni il 258 dei pazienti nel braccio di

trattamento ha presentato una recidiva di malattia rispetto al 238 dei pazienti nel gruppo di controllo

Ulteriori tentativi per sviluppare una terapia che si basa sul trattamento ormonale come strategia adiuvante

sono stati abbandonati [1]

Chemioterapia

LrsquoRCC egrave uno dei tumori solidi piugrave resistenti alla chemioterapia Attualmente non vi sono regimi

chemioterapici in fase di valutazione nella terapia adiuvante per i pazienti con RCC ad alto rischio di

recidiva

Immunoterapia

I trattamenti piugrave ampiamente studiati e utilizzati in terapia adiuvante comprendono lrsquointerferone alfa (IFN-

α) lrsquointerleuchina 2 (IL-2) usati singolarmente o in combinazione e i vaccini Le citochine aumentano sia

lrsquoazione dei linfociti citotossici che quella delle cellule natural killer (NK) LrsquoIFN-α inoltre modula la

crescita e la funzione cellulare inibendo la proliferazione cellulare e regolando lrsquoespressione e la

differenziazione antigenica sulla superficie cellulare

LrsquoIFN puograve essere considerato una scelta logica come agente adiuvante per lrsquoRCC percheacute egrave uno dei farmaci

attivi nella malattia metastatica Due sono gli studi randomizzati di terapia adiuvante che portano alle stesse

conclusioni

Nel 2001 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial multicentro che coinvolgeva pazienti con RCC in

stadio II o III randomizzati fra nefrectomia o nefrectomia piugrave IFN-α Le recidive furono maggiori nel

bracccio dei pazienti trattati con IFN-α 51 dei 123 pazienti nel braccio di trattamento confrontati ai 38 dei

124 pazienti nel braccio di controllo presentavano recidiva di malattia ad un follow-up mediano di 62 mesi

[2]

In un altro trial di fase III dellrsquoECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) si giunse a risultati pressocheacute

analoghi con un numero maggiore di recidive nel braccio di trattamento (285 pazienti furono randomizzati

allrsquoIFN adiuvante contro osservazione) La sopravvivenza mediana era di 74 anni nel braccio di

osservazione e solo 51 anni nel braccio di trattamento Nessuna differenza era statisticamente significativa

[3]

Sorprende e rimane da capire il motivo per il quale i pazienti trattati abbiano una prognosi peggiore anche se

statisticamente la differenza non egrave significativa

Interleukina-2

LrsquoIL-2 egrave un fattore di crescita ed attivatore sia di linfociti T che di cellule NK Essa viene prodotta e

rilasciata dalle cellule T attivate Basandosi su uno studio di 255 pazienti con RCC metastatico trattati con

alto dosaggio a bolo di IL-2 (720000 IUkg ogni 8 ore) la Food and Drug Administration (FDA) approvograve il

suo uso per la terapia nel RCC metastatico nel 1992

IL-2 ad alte dosi a bolo egrave stata testata in un unico studio randomizzato di terapia adiuvante finora pubblicato

In questo trial 69 pazienti in stadio localmente avanzato dopo nefrectomia (T3b-4 o N1-N3) oppure con unrsquo

unica metastasi resecata chirurgicamente venivano randomizzati fra osservazione oppure a fare un unico

ciclo di IL-2 (600000 Ukg ogni 8 ore giorni 1-5 e 15-19 per un massimo di 28 dosi) Lo studio fu chiuso

prematuramente percheacute a 2 anni 15 dei 21 pazienti (71) nel braccio di trattamento con tumore localmente

avanzato e 16 dei 23 (69) nel braccio di osservazione ebbero ricadute senza alcuna differenza

significativa Anche nei pazienti con malattia metastatica resecata non fu osservata alcuna differenza fra i

due bracci [4]

Interleuchina-2 + Interferone alfa

Uno studio randomizzato multicentrico italiano del gruppo GOIRC (Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca

Clinica) presentato allrsquoASCO meeting del 2007 ha confrontato la combinazione di basse dosi sottocute di

IL-2 + IFN-α vs osservazione [5] Sono stati inclusi 310 pazienti e lrsquoanalisi ldquointention to treatrdquo ad un follow-

up mediano di 52 mesi non ha evidenziato differenze significative fra i trattati e i controlli La DFS attuariale

a 5 e 10 anni era 73 e 73 nei trattati e 73 e 60 nei controlli (HR 084 (95 CI 054-133 p= 047)


25

In unrsquoanalisi per sottogruppi egrave stato tuttavia evidenziato un beneficio statisticamente significativo per i

pazienti che possedevano almeno 2 delle seguenti caratteristiche pN0 G1-G2 lt60 anni e pT3a

Interleuchina-2 + Interferone + 5Fluorouracile

Due studi randomizzati entrambi europei sono stati condotti con lrsquouso di questa combinazione Il primo egrave

uno studio prospettico randomizzato di fase III condotto dal German Cooperative Renal Carcinoma

Chemoimmunotherapy Group ed ha investigato la combinazione di chemio-immunoterapia con IL-2 IFN-α

e 5-FU versus osservazione nel trattamento adiuvante di pazienti ad alto rischio di recidiva dopo nefrectomia

[67]

Sono stati inclusi 203 pazienti e ad un follow-up mediano di 43 anni la sopravvivenza totale era

significativamente minore nel gruppo dei trattati rispetto al gruppo di controllo (P = 0028) Inoltre la

sopravvivenza mediana senza recidive era 275 anni nei trattati e 425 nel gruppo di controllo Pertanto

questo trattamento ha evidenziato un peggioramento significativo della prognosi nei trattati [6]

Lrsquoaltro studio egrave stato condotto dallrsquoEORTC presentato al meeting ASCO del 2008 e non ancora pubblicato

in estenso Nellrsquoanalisi preliminare 147 patienti hanno recidivato e a 3 anni lrsquointervallo libero di malattia egrave

stato pari al 50 nel braccio di controllo versus 60 nei trattati (HR 087 95 CI 063-120) la

sopravvivenza totale a 5 anni egrave risultata pari al 60 nei controlli versus 68 nei trattati (HR 091 95 ci

060 -138) senza alcuna diffferenza statisticamente significativa [7]

Studi in corso e prospettive future

Senza dubbio le attese maggiori nel campo della terapia adiuvante del RCC si concentrano ora sui nuovi

farmaci a bersaglio molecolare e in particolare su quelli che hanno dimostrato la maggiore efficacia nel

setting metastatico sunitinib e sorafenib Entrambi i farmaci sono attualmente in studio nel trattamento

adiuvante con differenti studi randomizzati di fase III i cui risultati saranno disponibili fra alcuni anni

Un primo studio che ha per acronimo S-TRAC ha valutato luso di sunitinib con un disegno multicentrico

doppio cieco randomizzato Lo studio ha messo a confronto un anno di terapia con sunitinib orale rispetto al

placebo in 500 pazienti ad alto rischio di recidiva (in base a criteri UISS) dopo nefrectomia Lend-point

primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale e

la sicurezza Lrsquoarruolamento dello studio egrave stato completato ma i risultati non saranno disponibili prima del

2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazioneNCT00375674)

Attualmente risulta in corso lo studio randomizzato di fase III PROTECT disegnato per valutare lrsquoefficacia

e la tollerabilitagrave del trattamento adiuvante con pazopanib (12 mesi di trattamento) vs placebo nella malattia

localmente avanzata sottoposta a nefrectomia Lend-point primario dello studio egrave la sopravvivenza libera da

malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale la tollerabilitagrave e la qualitagrave della vita

(wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT01235962)

Un altro studio multicentrico in doppio cieco randomizzato acronimo ASSURE prevede lrsquoarruolamento di

1332 pazienti sottoposti a nefrectomia per RCC ed include tutti gli istotipi con lrsquoeccezione del carcinoma dei

dotti collettori in stadio pT1b G3-4 pT2-pT4 o con qualsiasi T e con linfonodi positivi I pazienti saranno

stratificati in base al rischio di recidiva e quindi randomizzati fra 1 anno di sorafenib sunitinib o placebo

Oltre alla sopravvivenza libera da malattia e globale lo studio esamineragrave come predittori di sopravvivenza e

di beneficio terapeutico biomarcatori mutazioni genetiche metilazione del DNA Questo trial egrave iniziato nel

maggio 2006 e la data prevista per la fine dello studio egrave aprile 2016 (wwwclinicaltrialsgov numero di

identificazioneNCT00326898)

Un quarto studio in corso per la fase adiuvante di malattia ha per acronimo SORCE ed egrave anchrsquoesso uno

studio multicentrico doppio cieco randomizzato con una stima di reclutamento di 1656 pazienti affetti da

RCC operati radicalmente e ad alto o intermedio rischio di ricaduta I pazienti saranno randomizzati a

ricevere sorafenib per 1 anno sorafenib per 3 anni o placebo Lend-point primario egrave la sopravvivenza libera

da malattia obiettivi secondari sono la sopravvivenza globale rapporto costo-efficacia e tossicitagrave Il

reclutamento egrave stato avviato nel giugno del 2007 e si stima che saragrave completato entro agosto 2012


Infine lrsquouso di anticorpi monoclonali egrave in corso di valutazione in uno studio randomizzato di fase III di

confronto con placebo Lo studio valuta lrsquoefficacia di cG250 (WX-G250) un anticorpo monoclinale che si


26

lega a CAIX sulla superficie dei tumori a cellule chiare ed egrave in grado di reclutare cellule immuni effettrici e

di attivare il complemento risultando nella distruzione cellulare Questo studio egrave attualmente in corso e i

risultati sono attesi dopo il 2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT00087022)

52 Terapia neoadiuvante

Fino a pochi anni fa la terapia del RCC era basata sullrsquoimpiego delle citochine ma la sua tossicitagrave e

soprattutto le scarse risposte del tumore primario hanno limitato lo sviluppo di eventuali studi nellrsquoambito dl

trattamento neoadiuvante Tuttavia con lavvento e il successo dei nuovi farmaci antiangiogenetici e inibitori

di tirosino-kinasi nei RCC in stadio avanzato la prospettiva della loro applicazione nellrsquoambito di una

strategia neoadiuvante egrave diventata attuale e interessante Questo approccio riguarda sia i pazienti in stadio

localmente avanzato sia quelli con metastasi alla diagnosi (vedi capitolo successivo) nei quali la nefrectomia

continua ancora ad essere la terapia standard

Nei tumori in stadio iniziale o in quelli in stadio localmente avanzato senza metastasi a distanza i possibili

vantaggi teorici della terapia neoadiuvante includono la sotto-stadiazione del tumore la riduzione di fattori

pro-angiogenetici circolanti la risposta nel tumore primario con maggiore facilitagrave allrsquoexeresi

In letteratura non ci sono studi prospettici randomizzati nel campo della terapia neoadiuvante per il RCC

localizzato e ad alto rischio di recidiva Diversi centri hanno pubblicato case-report o piccole serie di casi

dimostrando che il trattamento neoadiuvante con lrsquouso di sorafenib sunitinib bevacizumab o inibitori di

mTOR(mammalian Target Of Rapamycin) egrave fattibile e ha comportato una stabilitagrave o la riduzione delle

dimensioni del tumore primario eo delle linfoadenopatie metastatiche nel 10-20 dei casi senza

complicanze chirurgiche successive (Tabella 7) [8]

Uno studio prospettico di fase II recentemente pubblicato ha valutato la sicurezza e la fattibilitagrave di sorafenib

nel setting neoadiuvante su 30 pazienti con RCC in fase di diagnosi di cui 17 con malattia localizzata al rene

e 13 con metastasi a distanza [9] Dopo un ciclo di terapia (durata media 33 giorni) su 28 pazienti

valutabili 2 pazienti hanno avuto una risposta parziale 26 hanno presentato una malattia stabile e nessun

paziente egrave andato in progressione Tutti i pazienti erano in grado di procedere con la nefrectomia senza

complicazioni chirurgiche

Sono necessari ulteriori studi per determinare il reale impatto della terapia sistemica preoperatoria definire i

tempi e i modi di questo approccio in rapporto allrsquointervento e a possibili complicanze legate allrsquoeffetto

antiangiogentico della terapia stessa e infine capire se essa migliora i risultati in pazienti sottoposti a

nefrectomia per carcinoma renale

Terapia neoadiuvante e adiuvante alla metastasectomia

Lo scopo dellrsquointervento chirurgico nei pazienti con carcinoma renale metastatico puograve essere

1 resecare il tumore renale primitivo in presenza di una malattia metastatica non resecabile (prima di

iniziare la terapia sistemica cosiddetta nefrectomia citoriduttiva)

2 resecare sia il tumore primario (se ancora presente) che tutte le metastasi per rendere un paziente

clinicamente libero da malattia

3 resecare solo lale metastasi in pazienti in cui il tumore primitivo egrave giagrave stato asportato

La mancanza di studi prospettici randomizzati non consente di definire il ruolo attuale della terapia medica

neoadiuvante o adiuvante nei pazienti che sono candidati a intervento di metastasectomia con intento di

eradicare tutti i focolai neoplastici noti (Tabella 7)

Non ci sono studi che avvalorano questo concetto ma solo opinioni di esperti e piccole casistiche in genere

mono-istituzionali


27

La terapia neoadiuvante (pre-chirurgica) egrave una nuova strategia di trattamento per il carcinoma renale

localmente avanzato e per quello metastatico meritevole di ulteriore sviluppo Le esperienze iniziali

suggeriscono che essa egrave sicura senza alcun aumento del rischio di morbilitagrave o complicazioni della ferita

chirurgica In futuro gli studi in ambito localmente avanzato dovrebbero concentrarsi sul down-staging del

tumore e sugli effetti a lungo termine sulle recidive e sulla sopravvivenza libera da malattia dopo lintervento

Nel quadro dei tumori metastatici la terapia neoadiuvante pre-chirurgica puograve fungere da cartina di tornasole

per riservare lrsquointervento ai soli pazienti responsivi al trattamento che non presentano ulteriori distretti

metastatici e possono trarre massimo beneficio dalla chirurgia

Tabella 5 Studi completati di terapia adiuvante nel RCC

Trattamento N Autore e

anno Risultato

Radioterapia loco-regionale vs

Osservazione 72 Kjaer 1987

Nessuna differenza significativa maggior tossicitagrave nei

pazienti trattati con radioterapia

Medrossiprogesterone acetato

(MPA) vs Osservazione 136

Pizzocaro

1987

Nessuna differenza Recidive a 5 anni 327 nei trattati vs

339 nei controlli

Cellule tumorali autologhe +

BCG vs Osservazione 120

Galligioni

1996

Nessuna differenza DFS a 5 anni 63 nei trattati vs 72

nei controlli (P=NS)

IFN-α vs Osservazione 247 Pizzocaro

2001

Nessuna differenza OS a 5 anni 567 per i trattati vs

671 nei controlli (p 086)

IFN-a vs Osservazione 283 Messing 2003 Nessuna differenza Sopravvivenza mediana 51 anni nei

trattati vs 74 nei controlli (p=090)

Alte dosi di IL-2 vs

Osservazione 69 Clark 2003

Nessuna differenza Recidive 76 nei trattati vs 65 nei

controlli (P=073)

Cellule tumorali autologhe

criopreservate vs

Osservazione

558 Jocham 2004 Incremento significativo PFS a 5 anni 774 nei trattati vs

678 nei controlli (P=002)

IL-2 + IFN-a + 5FU vs

Osservazione 203

Atzpodien

2005


nei controlli (P=023)

IL-2 + IFN-a vs Osservazione 310 Passalacqua

2007



Heat Shock Protein Peptide

Complex (HSPPC-96) vs

Osservazione

818 Wood 2008 Nessuna differenza Recidive a 19 anni 136 (37bull7) nel

gruppo trattato vs 146 (39bull8) nei controlli (P=0bull506)

IL-2+IFN-a + 5FU vs

Osservazione 309

Aitchison

2008

DFS a 3 anni 60 nei trattati vs 50 nei controlli (HR

087 95 CI 063-120)

Legenda BCG Bacillo di Calmette-Gueacuterin DFS Sopravvivenza libera da malattia OS Sopravvivenza totale IFN-a Interferone

alfa IL-2 Interleuchina 2 PFS Sopravvivenza libera da progressione 5FU 5Fluorouracile


28

Tabella 6 Carcinoma a cellule renali livello di evidenza e

raccomandazione per tipo di trattamento adiuvante

Trattamento adiuvante dopo

nefrectomia

Livello di

evidenza

Raccomandazione

Radioterapia loco-regionale 2 E - La procedura egrave sconsigliata

Medrossiprogesterone acetato (MPA) 2 D - La procedura non egrave raccomandata

Interferone alfa (IFN-a) 1 D - La procedura non egrave raccomandata

Alte dosi di interleuchina 2 (IL-2) 2 D - La procedura non egrave raccomandata

Cellule tumorali autologhe 2 C - Incertezza a favore o contro

IL-2 + IFN-a + 5FU 1 D - La procedura non egrave raccomandata

Basse dosi di IL-2 + IFN-a 2 D - La procedura non egrave raccomandata

Heat Shock Protein Peptide Complex

(HSPPC-96) 2 D - La procedura non egrave raccomandata

In questi studi egrave stato descritto un vantaggio in favore dei trattati con immunoterapia in alcuni sottogruppi di pazienti con stadio piugrave iniziale eo grading basso (vedi testo per i dettagli)




nefrectomia

Livello di

evidenza

Raccomandazione

Trattamento neoadiuvante prima della

nefrectomia con farmaci a bersaglio

molecolare 4 C - Incertezza a favore o contro


metastasectomia con farmaci a bersaglio


Trattamento adiuvante dopo la

metastasectomia 4 C - Incertezza a favore o contro

Bibliografia

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29

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or higher renal cell carcinoma J Clin Oncol 2010 Mar 2028(9)1502-7 Epub 2010 Feb 16

6 Trattamento medico della malatia avanzata

Il 25 dei pazienti con neoplasia renale si presenta alla diagnosi con malattia avanzata mentre un terzo

circa dei soggetti operati svilupperagrave una recidiva a distanza la scelta della miglior terapia medica possibile egrave

quindi della massima importanza

Questa scelta egrave resa complessa da due ordini di fattori Il primo (positivo) egrave il tumultuoso passaggio della

neoplasia renale da un condizione di ldquomalattia orfanardquo di opzioni terapeutiche a quella di modello di

sviluppo ldquoin vivordquo per i farmaci antiangiogenici con la conseguente attuale molteplicitagrave di possibili scelte

terapeutiche che sta completamente ridisegnando la strategia di trattamento del carcinoma renale avanzato

Il secondo (negativo) egrave il relativamente breve follow-up di questi studi che associato alla scarsa

comparabilitagrave delle metodologie e delle popolazioni di pazienti dei vari studi unitamente allrsquoattuale assenza

di risultati di studi comparativi induce ad una certa cautela nellrsquoespressione di indicazioni terapeutiche

ldquocategoricherdquo

Nel corso di questa trattazione parleremo dei sei farmaci attualmente disponibili in commercio

(bevacizumab+interferon-α2a sunitinib pazopanib temsirolimus sorafenib ed everolimus) Accenneremo

inoltre brevemente anche ad altre due molecole axitinib il cui studio registrativo in seconda linea egrave stato

recentemente pubblicato e tivozanib i cui dati dello studio registartivo di prima linea sono stati

recentemente comunicati al Congresso ASCO 2012

61 Opzioni terapeutiche di prima linea

Al momento attuale sono disponibili e rimborsabili 4 possibili opzioni terapeutiche di prima linea sunitinib

pazopanib bevacizumab+inteferon-α2a e temsirolimus (questrsquoultimo con indicazione ristretta allrsquouso nei

casi definibili poor-risk) Sorafenib sempre in accordo alla registrazione puograve essere impiegato nei pazienti

definibili ldquounsuitablerdquo (cioegrave non appropriati) per un trattamento con citokine

1) Sunitinib (Livello di evidenza 1b) egrave una piccola molecola orale in grado di inibire lrsquoattivitagrave tirosin-

chinasica (Tyrosine-Kinase inhibitor TKi) del VEGF Receptor 2 (VEGFR-2) e del Platelet Derived Growth

Factor Receptor (PDGFR) Ersquo in grado inoltre di inibire altri targets tra cui c-Kit I primi studi di fase II

effettuati da Motzer nel 2006 su pazienti in progressione dopo citokine evidenziarono unrsquoelevata attivitagrave del

farmaco con risposte parziali nel 36-40 dei casi PFS mediana di 81 e 87 mesi ed una discreta tollerabilitagrave

[1 2]

Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label end point primario PFS) su

750 casi non pretrattati (nefrectomia 88 dei casi KPS da 80 a 100) ha confrontato sunitinib alla dose

giornaliera di 50 mg per quattro settimane ogni sei ad interferon-α (IFN-α 9 MIU tre volte la settimana) [3]

I risultati dello studio hanno dimostrato incrementi significativi della risposta obiettiva (risposte parziali

nellrsquo3147 dei pazienti trattati in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente

o dello sperimentatore verso il solo 812 ottenuto dallrsquointerferon) del controllo globale di malattia

(risposta obiettiva piugrave stazionarietagrave 87 dei casi valutazione dello sperimentatore) della PFS mediana (11

vs 5 mesi) ed un vantaggio ai limiti della significativitagrave statistica per la sopravvivenza (OS =264 vs 218

mesi p =0051 che diventano 264 vs 20 mesi p =0036 una volta rimossi i 25 casi di crossover verso


30

sunitinib) [4] Dati di attivitagrave parzialmente diversi sono emersi dallrsquoampio studio internazionale di accesso

allargato (EAP Extended Access Program) che prevedeva tuttavia la possibilitagrave di trattare pazienti in

qualsiasi linea di terapia e condizione clinica (metastasi cerebrali comprese) [5]

La tollerabilitagrave del farmaco egrave stata accettabile con tossicitagrave principali di tipo ematologico endocrino

gastroenterico (stomatite diarrea) e cutaneo (hand-foot skin reaction) associate a marcata asteniafatigue e

ad ipertensione Da notare che i dati relativi alla tossicitagrave cardiaca e tiroidea sono stati oggetto di numerose

segnalazioni in letteratura nel corso degli ultimi anni con conseguente rilevante aumento del rischio relativo

per questo tipo di tossicitagrave (eventi cardiaci o vascolari riduzione spesso transitoria della frazione di

eiezione ventricolare sinistra ipotiroidismo) [6] Al momento attuale appare quindi consigliabile effettuare

una valutazione cardiologica basale e periodica comprensiva di ecocardiogramma nei pazienti da sottoporre

a trattamento con sunitinib soprattutto in presenza di unrsquoanamnesi cardiologica positiva Utile associare

anche un dosaggio basale e periodico del TSH e degli ormoni tiroidei al fine di monitorare la funzione

tiroidea

2) Pazopanib (Livello di evidenza 1b) egrave un antiangiogenico per uso orale attivo su VEGFR PDGFR e c-

Kit I primi studi di fase III presentati nel 2005 e 2008 ne hanno evidenziato attivitagrave e tollerabilitagrave in

pazienti con mRCC [7 8]

Lo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label su pazienti con citokine end point

primario PFS) su 435 casi in parte naive (54 233 casi) e in parte pretrattati (46 202 casi) ha

confrontato pazopanib alla dose giornaliera di 800 mg a placebo (randomizzazione 21) [9] I risultati dello

studio hanno evidenziato significativi vantaggi in termini di risposta obiettiva (risposte parziali nellrsquo30 vs

3 dei casi stazionarietagrave di malattia nel 38 vs 41) e PFS mediana (92 vs 42 mesi nella popolazione

complessiva e 111 vs 28 mesi nella popolazione di prima linea) La maggior parte degli effetti collaterali

derivanti dal trattamento egrave stata di grado III tra gli eventi di grado ge3 i piugrave frequenti sono stati diarrea

ipertensione fatigue iponatremia e sopratutto tossicitagrave epatica (vedi tabella II) La probabilitagrave di sviluppare

questo tipo di tossicitagrave sembra essere maggiore in pazienti con altre patologie epatiche

NOTA Al Congresso annuale ASCO del 2012 sono stati comunicati i risultati preliminari dello studio

ldquoPISCESrdquo che aveva lrsquoobiettivo di valutare la ldquopatient preferencerdquo tra pazopanib e sunitinib nellrsquoambito di

un originale disegno di studio sequenziale legato non alla progressione di malattia ma ad un intervallo di

tempo prefissato (10 settimane per farmaco separate da due settimane di wash out) Al Congresso ESMO del

2012 sono stati presentati i risultati dello studio COMPARZ uno studio prospettico randomizzato di fase

III disegnato per valutare lrsquoefficacia e la sicurezza di pazopanib vs sunitinib in pazienti affetti da mRCC e

non precedentemente sottoposti a terapia sistemica I risultati preliminari dello studio COMPARZ

supportano la non inferiorita di pazopanib rispetto a sunitinib in termini di PFS [PFS 84 mesi (LC

9583-109) vs 95 mesi (LC 9583-111) HR (LC 95)=1047 (0898-1220) per un margine

predeterminato di non inferioritagrave di 125] ed un diverso quadro di tossicita attese incrementando le

possibilita di una scelta terapeutica di prima linea calibrata anche in base alle comorbidita del paziente

3) Bevacizumab+inteferon-α2a (Livello di evidenza 1b) egrave un anticorpo monoclonale umanizzato in grado

di legare direttamente tutte le principali isoforme circolanti di VEGF (VEGF-A B e C) neutralizzandone la

funzione di stimolo sullrsquoangiogenesi

Il primo studio di fase II in pazienti con carcinoma renale egrave stata effettuata da Yang su 116 pazienti in

progressione dopo citokine randomizzati tra due livelli di dose di bevacizumab (3 o 10 mgKg) o placebo I

risultati dello studio hanno evidenziato attivitagrave di bevacizumab alla dose di 10mgkg con risposte parziali nel

10 dei casi ed una mediana della PFS di 48 mesi (3 con la bassa dose 25 con placebo) [10] I risultati

positivi di uno studio di fase II che aveva valutato la possibile sinergia di un combinazione con erlotinib

(risposte obiettive nel 25 dei casi) non sono stati confermati da un successivo studio randomizzato [11 12]

Due successivi studi prospettici randomizzati di fase III hanno confrontato in prima linea con metodologie

diverse la possibile efficacia di una combinazione di bevacizumab ed IFN-α con il solo IFN-α Lo studio

europeo (ldquoAVORENrdquo randomizzato multicentrico doppio cieco end point primario overall survival OS)

ha dimostrato su 649 pazienti (tutti nefrectomizzati e con un Karnofsky Performance Status tra 70 e 100)

vantaggi significativi della combinazione in termini di risposta obiettiva (31 vs 12 valutato dagli


31

investigatori) e mediana della PFS (102 vs 54 mesi) [13] I dati di OS recentemente pubblicati non sono

tuttavia risultati significativi (233 vs 213 mesi HR 091 p = 033) [14] Unrsquoanalisi dei possibili fattori

causali ha analizzato la possibile influenza dei trattamenti successivi il 35 circa dei pazienti dello studio

infatti dopo la progressione e in entrambe le braccia dello studio ha effettuato un trattamento con TKi La

OS osservata in questi casi egrave stata di 386 vs 336 mesi (p = ns) [15] La tollerabilitagrave al trattamento egrave stata

discreta ma il 40 dei pazienti ha dovuto ridurre i dosaggi di interferon per effetti collaterali ad esso

correlati

I risultati finali dello studio americano CALGB 90206 (randomizzato multicentrico open label end point

primario OS) in linea di massima confermano su 732 pazienti i dati dello studio europeo ma con risultatai

decisamente inferiori (median PFS 85 vs 52 mesi p lt00001 risposte obiettive nel 255 vs 131

median OS 183 vs 174 mesi p =0097) Possibili spiegazioni a queste differenze potrebbero essere cercate

nella minor familiaritagrave dei clinici americani nella gestione delle tossicitagrave da IFN e nellrsquoassenza della

nefrectomia come criterio obbligatorio di inclusione [16]

3) Temsirolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore per uso intravenoso di m-TOR (mammalian Target

of Rapamycin una serin-treonin-kinasi implicata nei processi di regolazione della trasduzione e degradazione

delle proteine e nellrsquoangiogenesi) Un primo studio randomizzato di fase II condotto da Atkins su 111

pazienti in progressione dopo citokine o chemioterapia ha evidenziato risposte parziali o complete e un

controllo di malattia rispettivamente nel 72 e 50 dei casi ed una mediana della PFS di 58 mesi Non

essendosi osservate significative differenze di attivitagrave fra i tre livelli di dose testati (25 75 250 mg) la dose

minore (25mg settimanali) egrave stata quella prescelta per il successivo sviluppo del farmaco anche alla luce

della sua attivitagrave immunosoppressiva [17] Lrsquoattivitagrave evidenziata anche in pazienti poor risk secondo la

classificazione del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) [18] ha infine portato a testare il

farmaco in prima linea proprio in questa categoria di pazienti

Nello studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico multicentrico open label end point primario

OS) temsirolimus (25mg iv settimanali) egrave stato confrontato ad IFN-α (alla criticabile dose di 18 MIU tre

volte la settimana) e ad una combinazione di basse dosi di entrambi i farmaci (temsirolimus 15mg ed IFN-α

6 MIU tre volte la settimana) A seguito di uno scarso accrual iniziale lo studio egrave stato emendato

aggiungendo un 6deg fattore di rischio (sedi multiple di metastasi) ai cinque del MSKCC modificando quindi

la definizione di poor risk ed aggiungendo allo studio un 26 di casi a prognosi intermedia A seguito di ciograve

temsirolimus egrave stato registrato da EMA ed FDA ed egrave rimborsato dallrsquoAIFA per lrsquouso in prima linea in

pazienti definibili poor risk in base alla presenza di almeno tre dei sei fattori di rischio riportati tra i quali un

KPS che sia lt 80 ma ge 60)

Temsirolimus ha dimostrato di aumentare in maniera significativa OS (109 vs 73 mesi di IFN-α p =0008)

e PFS (55 vs 31 mesi di IFN-α) Nessun vantaggio sembra invece derivare dalla combinazione dei due

farmaci mentre sono da segnalare la minor efficacia in pazienti con piugrave di 65 anni e la maggior attivitagrave in

casi (n=73) con istologia non-a cellule chiare I principali effetti collaterali segnalati oltre a quelli metabolici

attesi (iperglicemia ed iperlipemia) sono stati anemia astenia dispnea infezioni tossicitagrave cutanea ed edemi

periferici [19]

Sintesi e grado di raccomandazione 1 Sunitinib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia

2 Pazopanib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia

3 Bevacizumab grado A per i pazienti a buona prognosi ed intermedia

4 Temsirolimus grado A per i pazienti a cattiva prognosi

Nota Al Congresso ASCO del 2012 sono stati presentati i dati preliminari di tivozanib un nuovo TKi che

nello studio registrativo di fase III vs sorafenib in pazienti non pretrattati (70 circa dei casi) o trattati con

sole citokine ha riportato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (119 vs 91 mesi nella

popolazione complessiva 127 vs 91 mesi nei casi di prima linea pura) Particolarmente interessante

sembra essere la safety di questo farmaco


32

62 Opzioni terapeutiche di seconda linea

A) Seconda linea dopo citokine

Sorafenib (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore orale multitarget (PDGFR c-KIT RAF kinasi altro) con

verosimile prevalente attivitagrave su VEGFR-2 Un primo studio di fase II condotto da Ratain con la

metodologia della ldquodiscontinuazione randomizzatardquo (RDT) verso placebo al dosaggio di 800mgdie (400mg

bis in die) su 202 pazienti in progressione dopo terapia con citokine ha evidenziato un significativo

miglioramento della mediana della PFS (24 verso 6 settimane) ed un controllo di malattia nel 78 dei casi

con remissioni parziali nel solo 4 dei casi [20]

Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco verso placebo end-

point primario OS) ha confermato in 903 pazienti in progressione dopo trattamento con citokine lrsquoattivitagrave

del farmaco sia in termini di PFS mediana (55 vs 28 mesi) che di risposta obiettiva (risposte parziali nel

210 dei casi in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente e dello

sperimentatore) con un controllo di malattia nellrsquo80 dei casi La richiesta di crossover per motivi etici

effettuata dallrsquoFDA nel maggio 2005 subito dopo la comunicazione dei risultati dello studio al Meeting

ASCO ha reso impossibile un calcolo preciso della OS I dati definitivi dello studio riportano una prima

analisi di OS (178 vs 152 mesi p = ns) basata sullrsquooriginale analisi intention to-treat (ITT) ed una seconda

analisi che rimuove i casi inizialmente assegnati a placebo e poi passati a sorafenib al momento del

crossover (48 dei casi analisi ldquocensoredrdquo 178 vs 143 mesi p = 029) Ovviamente ci sono pro e contro in

entrambe le analisi La tollerabilitagrave del farmaco egrave discreta con tossicitagrave prevalentemente cutanea e

gastroenterica oltre alla consueta ipertensione Ancora una volta i dati principali dello studio sono riportati

nelle tabelle 1 e 2 [21 22]

B) Seconda linea dopo inibitori di VEGFVEGFr

Everolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un altro derivato della rapamicina ad attivitagrave inibitoria su mTOR

(mTOR inhibitor mTORi) sviluppato a differenza del temsirolimus come farmaco orale

I primi studi effettuati con everolimus (10 mgdie continuativi) hanno evidenziato una discreta attivitagrave del

farmaco (risposte obiettive nel 14 dei casi stazionarietagrave nel 73) ed una mediana della PFS di 112 mesi

[23] Lo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco vs placebo end-point

primario PFS) effettuato su 416 pazienti pretrattati e in progressione dopo trattamento con uno o due TKi

(sorafenib eo sunitinib ma erano ammessi anche altri trattamenti precedenti come bevacizumab) ha

dimostrato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (49 vs 20 mesi HR 030 p lt 00001)

indipendentemente dai trattamenti precedentemente effettuati (sunitinib 46 sorafenib 28 entrambi 26

dei casi) e dalla classe di rischio secondo MSKCC Risposte parziali e stazionarietagrave si sono osservate

rispettivamente nel 1 e 63 dei casi La sopravvivenza dei pazienti nelle due braccia dello studio egrave stata

simile (148 versus 144 mesi p = ns) dato tuttavia atteso anche in considerazione del programmato

crossover che ha interessato ben 112 dei 139 pazienti del braccio di controllo La tossicitagrave egrave stata di grado

prevalentemente medio-basso anemia stomatite rash cutaneo fatigue infezioni (con polmoniti di grado 3

nel 3 dei casi) e dispnea sono stati gli effetti collaterali di maggior rilievo Bassa incidenza di tossicitagrave di

classe quali ipercolesterolemia ed iperglicemia [24]

Nota Axitinib (Livello di evidenza 1b) Sono stati recenteme pubblicati i risultati dello studio registrativo di

fase III ldquoAXISrdquo(prospettico randomizzato open label) che confrontava axitinib (5mg bid) a sorafenib in

pazienti in seconda linea dopo citokine (35) sunitinib (54) bevacizumab (8) o temsirolimus (3) La

mediana della PFS dello studio (end point primario) egrave stata di 67 vs 47 mesi per axitinib con massimo

vantaggio per i casi pretrattati con citokine (121 vs 65m) (sunitinib 48 vs 34m bevacizumab 42 vs

47m temsirolimus 101 vs 53m) Farmaco non ancora disponibile in Italia al momento della stesura di

queste linee guida (giugno 2012) [25]


33

Altri TKi (livelli di evidenza IIbIII) Alcuni studi hanno valutato la possibile attivitagrave terapeutica di

sorafenib dopo sunitinib e di sunitinib dopo sorafenib sulla base di una verosimile non completa cross-

reattivitagrave tra le due molecole Altri studi hanno valutato lrsquoattivitagrave dei TKi dopo trattamento iniziale con

bevacizumab Nessuno di questi studi quasi rempre retrospettivi ha raggiunto conclusioni definitive Si

attendono perciograve i risultati di alcuni importanti studi prospettici randomizzati sorafenib seguito da sunitinib

alla progressione verso sequenza inversa (SWITCH) sorafenib versus temsirolimus in seconda linea

(INTORACT) sunitinib seguito da everolimus alla progressione verso sequenza inversa (RECORD-3) per

integrare in maniera piugrave completa questo importante paragrafo

Risultati e tossicitagrave principali degli studi registrativi sono riportati nelle tabelle 1 e 2 La tabella 3 riporta

invece i risultati dei due programmi di accesso allargato con TKi


1 Sorafenib grado A dopo trattamento con citochine e bevacizumab (Axis study)

2 Everolimus grado A dopo trattamento con inibitori tirosino-chinasi e bevacizumab

3 Axitinib grado A dopo trattamento con citokine e sunitinib (Axis study)

4 Sunitinibbevacizumabpazopanib grado B-C dopo precedente trattamento con inibitore tirosino-

chinasibevacizumab

5 Citochine grado C dopo tirosino-chinasibevacizumab

La scelta del miglior trattamento possibile

Al momento attuale in Italia sono registrati e rimborsati per il trattamento del carcinoma renale avanzato

sunitinib sorafenib pazopanib bevacizumab+IFN-α temsirolimus (solo in pazienti definibili poor-risk in

accordo alla definizione modificata dello studio registrativo) ed everolimus

La non completa confrontabilitagrave degli studi pubblicati esemplificata in Tabella 8 e la brevitagrave dei follow up

unitamente alla disponibilitagrave di dati derivanti in pratica solo da studi registrativi rende al momento

complessa (diversamente da molte altre patologie oncologiche) lrsquoindicazione al miglior trattamento possibile

per il singolo paziente Parametri da considerare a tal fine sono sicuramente la classificazione prognostica

(MSKCC e modifiche della stessa in linea di massima prognosi buona e intermedia versus poor-risk) etagrave

condizioni generali ed eventuali comorbiditagrave del paziente profili di attivitagrave e di tollerabilitagrave dei possibili

farmaci note registrative e di rimborsabilitagrave (prima linea prima linea poor-risk seconda linea) Lrsquo

esperienza del clinico nella gestione degli effetti collaterali causati da questi farmaci (anche ai fini del

mantenimento di un dosaggio potenzialmente efficace) e la valutazione ldquorealisticardquo del profilo di attivitagrave

nella realtagrave clinica quotidiana possono costituire un significativo valore ldquoaggiuntordquo A questo proposito sono

sicuramente importanti i dati derivanti dai programmi di accesso allargato di sorafenib sunitinib ed

everolimus comunicati in via preliminare ai principali Meetings Internazionali e poi pubblicati [5 26-28]

Tali dati riportati succintamente in Tabella 9 consentono di valutare lrsquoattivitagrave e la tollerabilitagrave di questi

farmaci su migliaia di pazienti non selezionati Non esistono al momento dati similari per le altre molecole

citate

Lrsquoeventuale consulto presso centri di riferimento per la patologia renale puograve infine essere suggerito sia per

casi particolarmente complessi sia per inserire quanti piugrave casi possibili in studi clinici aventi come obiettivo

ulteriori miglioramenti della qualitagrave delle cure


34

Sunitinib Bevac+IFN

(AVOREN) Pazopanib Sorafenib Temsirolimus Everolimus

Setting dello

studio 1deg linea 1deg linea 1deg linea 2deg linea

1deg linea

(poor risk) 2deg3deg linea

End Point

primario PFS OS PFS OS OS PFS

Ndeg di pazienti 750 649 435 903 626 416

Risposta

Obiettiva 31 39 31 30 2 10 86 1

Controllo di

malattia

(CR+PR+SD)

79 77 69 80 321 64

Median PFS 111 mesi 102 mesi 111 92

mesi 55 mesi 55 mesi 49 mesi

Median OS

(mesi) 264 mesi 233 mesi NR 178 mesi 109 mesi 148 mesi

Valutazione dello sperimentatore nei casi trattati in prima linea (54 dei casi)

Tabella 8 Principali risultati clinici degli studi di fase III con farmaci biologici

Sunitinib

EAP

(n=4371)

Sorafenib

ARCCS US

(n=2502)

Sorafenib

ARCCS EU

(n=1155)

Everolimus

REACT

(n=1367 )

Risposta Obiettiva

(CR+PR) 17 (n=3464) 4 18 17

Stazionarietagrave (SD) 59 (n=3464) 80 71 516

Controllo di malattia

(CR+PR+SD) 76 (n=3464) 84 73 53

PFS mediana

(durata del trattamento

per Everolimus)

109 mesi (n=4349) 82 mesi (NB solo

casi in 1deg linea) 68 mesi 14 settimane

Tabella 9 Principali risultati clinici dei programmi di accesso allargato con TKi e mTORi

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12 Bukowski RM Kabbinavar FF Figlin RA Flaherty K Srinivas S Vaishampayan U Drabkin HA Dutcher J Ryba

S Xia Q Scappaticci FA McDermott D Randomized phase II study of erlotinib combined with bevacizumab

compared with bevacizumab alone in metastatic renal cell cancer J Clin Oncol 2007 Oct 1025(29)4536-41

13 Escudier B Pluzanska A Koralewski P Ravaud A Bracarda S Szczylik C Chevreau C Filipek M Melichar B

Bajetta E Gorbunova V Bay JO Bodrogi I Jagiello-Gruszfeld A Moore N AVOREN Trial investigators

Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma a randomised double-blind

phase III trial Lancet 2007 Dec 22370(9605)2103-11

14 Escudier B Bellmunt J Neacutegrier S Bajetta E Melichar B Bracarda S Ravaud A Golding S Jethwa S Sneller V

Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN)

final analysis of overall survival J Clin Oncol 2010 May 128(13)2144-50

15 Bracarda S Bellmunt J Melichar B Neacutegrier S Bajetta E Ravaud A Sneller V Escudier B Overall survival in

patients with metastatic renal cell carcinoma initially treated with bevacizumab plus interferon-α2a and subsequent

therapy with tyrosine kinase inhibitors a retrospective analysis of the phase III AVOREN trial BJU Int 2011

Jan107(2)214-9

16 Rini BI Halabi S Rosenberg JE Stadler WM Vaena DA Archer L Atkins JN Picus J Czaykowski P Dutcher J

Small EJ Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with

metastatic renal cell carcinoma final results of CALGB 90206 J Clin Oncol 2010 May 128(13)2137-43

17 Atkins MB Hidalgo M Stadler WM Logan TF Dutcher JP Hudes GR Park Y Liou SH Marshall B Boni JP

Dukart G Sherman ML Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779 a novel mammalian target

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18 Motzer RJ Bacik J Murphy BA Russo P Mazumdar M Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical

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19 Hudes G Carducci M Tomczak P Dutcher J Figlin R Kapoor A Staroslawska E Sosman J McDermott D

Bodrogi I Kovacevic Z Lesovoy V Schmidt-Wolf IG Barbarash O Gokmen E OToole T Lustgarten S Moore

L Motzer RJ Global ARCC Trial Temsirolimus interferon alfa or both for advanced renal-cell carcinoma N

Engl J Med 2007 May 31356(22)2271-81

20 Ratain MJ Eisen T Stadler WM Flaherty KT Kaye SB Rosner GL Gore M Desai AA Patnaik A Xiong HQ

Rowinsky E Abbruzzese JL Xia C Simantov R Schwartz B ODwyer PJ Phase II placebo-controlled

randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol 2006

Jun 124(16)2505-12

21 Escudier B Eisen T Stadler WM Szczylik C Oudard S Siebels M Negrier S Chevreau C Solska E Desai AA

Rolland F Demkow T Hutson TE Gore M Freeman S Schwartz B Shan M Simantov R Bukowski RM

TARGET Study Group Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma N Engl J Med 2007 Jan

11356(2)125-34

22 Escudier B Eisen T Stadler WM Szczylik C Oudard S Staehler M Negrier S Chevreau C Desai AA Rolland F

Demkow T Hutson TE Gore M Anderson S Hofilena G Shan M Pena C Lathia C Bukowski RM Sorafenib for


36

treatment of renal cell carcinoma Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal

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1115(11)2438-46

24 Motzer RJ Escudier B Oudard S Hutson TE Porta C Bracarda S Gruumlnwald V Thompson JA Figlin RA

Hollaender N Kay A Ravaud A for the RECORD‐1 Study Group Phase 3 trial of everolimus for metastatic

renal cell carcinoma final results and analysis of prognostic factors Cancer 2010 Jun 14

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George JR Hajdenberg J Kindwall-Keller TL Ernstoff MS Drabkin HA Curti BD Chu L Ryan CW Hotte SJ

Xia C Cupit L Bukowski RM ARCCS Study Safety and efficacy results of the advanced renal cell carcinoma

sorafenib expanded access program in North America Cancer 2010 Mar 1116(5)1272-80

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Sorafenib (EU-ARCCS) expanded-access study a large open-label study in diverse community settings Ann

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renal cell carcinoma who progress after initial vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor

therapy Eur J Cancer 2012 Feb48(3)324-32

63 Algoritmo terapeutico riassuntivo

(vedi algoritmo 3)

La definizione dellrsquoalgoritmo terapeutico nel carcinoma renale egrave correlata ai seguenti fattori prognostici

1) Stadio di malattia

2) Istologia

3) Classe di rischio secondo i criteri MSKCC

4) Precedenti trattamenti

Per quanto attiene al punto 1) ersquo necessario distinguere la malattia localizzata e localmente avanzata dalla

malattia metastatica In presenza di malattia localizzata stadio T1-T2N0 ersquo sempre consigliabile la

nefrectomia con intento di radicalitagrave Nella malattia localmente avanzata stadio T3-T4 o N1-N2 la

nefrectomia quando fattibile rimane lo standard terapeutico sebbene la prognosi risulti meno favorevole (vedi

Algoritmo 1) Al momento un trattamento neoadiuvante citoriduttivo ersquo da riservare a trials clinici

In presenza di malattia metastatica lrsquoapproccio terapeutico ersquo da definire in base allrsquoespressione di altri fattori

prognostici lrsquoistologia (cellule chiare versus non cellule chiare) la classe di rischio di appartenenza secondo

i criteri MSKCC e le pregresse terapie eseguite (vedi Algoritmo 3)

Va ricordato come anche in presenza di malattia metastatica la nefrectomia deve costituire il primo approccio

terapeutico se la chirurgia egrave tecnicamente fattibile il volume tumorale metastatico non egrave massivo e le

condizioni generali del paziente sono buone

Nellrsquoistotipo cellule chiare in classe di rischio bassaintermedia sono oggi disponibili tre diverse opzioni

terapeutiche il sunitinib la combinazione bevacizumab piursquo interferon-a ed il pazopanib (livello di evidenza

1b per i tre farmaci)

Ulteriori opzioni terapeutiche sono costituite da interleuchina 2 ad alte dosi per pazienti selezionati giovani

con buon performance status e volume tumorale limitato e sorafenib per pazienti considerati per comorbiditagrave

non idonei a ricevere citochine o altri antiangiogenetici (livello di evidenza 2a)

In situazioni molto selezionate puograve essere considerata la strategia osservazionale

Nei pazienti a prognosi sfavorevole il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio terapeutico di riferimento (livello

di evidenza 1b) Unrsquoulteriore opzione terapeutica in questo setting prognostico egrave rappresentata da sunitinib

(livello di evidenza 2a)


37

Nel trattamento della malattia refrattaria sorafenib e pazopanib dopo fallimento a citochine ed everolimus

dopo fallimento ad anti-VEGF costituiscono i trattamenti di riferimento (livello di evidenza 1b) Non ancora

approvato in Italia axitinib (livello di evidenza 1b)

La letteratura scientifica segnala lrsquoutilizzo di sorafenib anche dopo sunitinib o bevacizumab+interferon-α

(livello di evidenza 2b) di sunitinib dopo citochine (livello di evidenza 2b) e dopo sorafenib o

bevacizumab+interferon-α (livello di evidenza 2b)

Nelle istologie non a cellule chiare nel sottogruppo a cattiva prognosi il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio

terapeutico con il miglior livello di evidenza (livello di evidenza 2a) La letteratura segnala lrsquoutilizzo di

sunitinib e sorafenib limitatamente ai pazienti a rischio favorevoleintermedio (livello di evidenza 2b)

Nelle Tabelle 10 e 11 viene sintetizzato lrsquoalgoritmo terapeutico attuabile in Italia in funzione delle diverse

categorie prognostiche di appartenenza e dellrsquoistotipo

Pazienti Terapia di prima scelta Opzioni di seconda scelta

Non

pretrattati

Rischio prognostico

favorevole o intermedio

Sunitinib

Bevacizumab + IFN-alfa

Pazopanib

IL-2 alte dosi

Sorafenib

Osservazione

Rischio prognostico

sfavorevole Temsirolimus Sunitinib

Pretrattati

con citochine Sorafenib

Pazopanib Sunitinib

con farmaci anti

VEGFVEGFr Everolimus TKi

Tabella 10 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia a cellule chiare


Rischio prognostico

favorevole o intermedio Trials clinici

Sunitinib

Sorafenib

Rischio prognostico


Tabella 11 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia non a cellule chiare

7 Gestione del paziente fragile

71 Trattamento del paziente con insufficienza renale

Le alterazioni della funzionalitagrave renale sono un evento che si osserva frequentemente nei pazienti affetti da

carcinoma renale (CR) non fosse altro percheacute la maggior parte di questi egrave sottoposta a nefrectomia o

comunque ad una resezione parziale del rene (nephron sparing surgery) Ersquo noto come anche in pazienti non

neoplastici la nefrectomia favorisca un incremento della creatinina sierica pari a circa il 20 [1]

Nei pazienti con carcinoma renale e sottoposti a nefrectomia egrave riportato un incremento del glomerular

filtration rate (GFR) ad un anno dallrsquointervento del 40-50 [2] Ersquo quindi evidente la necessitagrave di

monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con CR sottoposti


38

anche alla sola nefrectomia (livello di evidenza 3)

Gli agenti ad attivitagrave antiangiogenica oggi piugrave diffusamente impiegati nel trattamento del carcinoma renale

avanzato sono gli inibitori tirosin-chinasici (TKi sunitinib sorafenib pazopanib axitinib) Questi farmaci

sono metabolizzati in gran parte a livello epatico (metabolismo ossidativo) attraverso il citocromo

CYP3A4 22 Solo il 16-19 viene escreto attraverso le urine Anche per gli inibitori di mTOR (temsirolimus

ed everolimus) il metabolismo avviene a livello epatico e rappresenta la principale via di eliminazione

Non esistono ad oggi dati pubblicati ricavati da trials clinici di tipo prospettico randomizzato che valutino la

fattibilitagrave e lrsquoefficacia di un trattamento con inibitori tirosin-chinasici o di mTOR in pazienti con mRCC e

compromissione della funzionalitagrave renale

I dati disponibili quindi si riferiscono tutti esclusivamente ad analisi retrospettive condotte su casistiche in

genere numericamente molto limitate con tutti i conseguenti bias di valutazione

Inibitori tirosin-chinasici ed insufficienza renale

La casistica piugrave ampia egrave stata di recente pubblicata dal gruppo di Cleveland (USA) e riguarda 39 pazienti con

mRCC ed insufficienza renale precedente al trattamento o insorta in corso di trattamento con TKi (sunitinib

o sorafenib) (creatinina sierica 19 mgdl o clearance della creatinina lt 60 mlmin173 m2

per almeno 3

mesi prima del trattamento) [3] Nei 21 (54) pazienti con insufficienza renale prima dei TKi egrave stato

osservato un ulteriore incremento della creatinina nel 57 dei casi ed egrave stata necessaria una riduzione di

dose nel 48 dei casi nei restanti 18 (46) pazienti in cui si egrave sviluppata una insufficienza renale in corso di

TKi egrave stato osservato un incremento medio della creatinina di 08 mgdl (range 03-28) ed una riduzione

media della clearance della creatinina di 25 mlmin (range 854-6476) Lrsquoefficacia del trattamento egrave rimasta

sostanzialmente sovrapponibile a quella osservata nei pazienti con mRCC ma con funzione renale conservata

sia per quanto riguarda le risposte (risposte obiettive nel 24 e stabilitagrave di malattia nel 62 dei pazienti) che

la sopravvivenza libera da progressione di malattia di 84 mesi Anche le tossicitagrave osservate non si

discostano significativamente da quelle giagrave note ed in particolare una tossicitagrave G3 egrave stata osservata solo nel

29 dei casi (hand foot syndrome)

In conclusione sembra che i TKi possano essere utilizzati nei pazienti con insufficienza renale se

adeguatamente monitorati I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una

insufficienza renale in corso di trattamento pur con un adeguamento di dose (livello di evidenza 3)

Lrsquoefficacia clinica dei TKi non sembra essere compromessa in questa categoria di pazienti

mTOR inibitori ed insufficienza renale

Non esistono dati riportati in letteratura sufficienti a poter trarre alcuna conclusione

Pazienti in trattamento dialitico con carcinoma renale avanzato

Farmacocinetica dei farmaci a bersaglio molecolare

I TKi utilizzati nel trattamento dei pazienti con mRCC sono delle ldquopiccole molecolerdquo ed in quanto tali non

dializzabili Per tale motivo la loro assunzione puograve avvenire indipendentemente dalla procedura dialitica

Sono pochissimi i dati pubblicati in letteratura riferiti alla farmacocinetica dei TKi in corso di dialisi

Il sunitinib impiegato nella schedula classica (50 mgdie per 4 settimane consecutive ogni sei settimane) in

corso di dialisi sembra essere ben tollerato e mostrare dati di farmacocinetica del tutto simili a quelli

osservati in pazienti con funzione renale conservata [4]

Il sorafenib assunto in corso di dialisi al dosaggio di 400 mgdie continuativamente sembra invece mostrare

variazioni nei principali parametri di farmacocinetica In particolare sono stati segnalati livelli di C-Max

inferiori a quelli dei pazienti con funzione renale conservata In 9 pazienti si egrave osservato un aumento

dellrsquoincidenza gli eventi avversi di grado elevato [grado 3 in 89 (89)] [5]

Il temsirolimus somministrato alla dose standard di 25 mgsettimana non sembra mostrare significative

variazioni della farmacocinetica durante il trattamento dialitico [6]

Attivitagrave clinica dei farmaci a bersaglio molecolare

In merito allrsquoattivitagrave clinica dei TKi in pazienti con mRCC in dialisi la letteratura egrave costituita esclusivamente

da case report o case series Nella Tabella 12 sono riportati i risultati clinici ottenuti in questo setting di

pazienti Non esistono invece dati sullrsquoefficacia e tollerabilitagrave degli mTORi nei pazienti in corso di dialisi


39

La limitata letteratura disponibile sembra supportare lrsquouso degli inibitori tirosin-chinasici nei pazienti con

carcinoma renale avanzato in corso di dialisi anche se sembra esserci un maggiore ricorso a riduzioni di dose

in seguito alla comparsa di eventi avversi I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli

ottenuti nei pazienti con funzione renale nella norma (livello di evidenza 3)

Autore Num di pts TKi Riduzione di

dose

Risposta

(a 3 mesi) Tossicitagrave (G3-4) PFS

Rey PM 2008 1

1

Sorafenib

Sorafenib

no

SD

SD

0

0 Non disponibile

Ruppin S 2009 1 Sorafenib no PR 0 Non disponibile

Zastrow S 2009 1

1

Sunitinib

ldquo

sigrave

no

CR

SD

AmilasiLipasi

0

Non disponibile

Non disponibile

Ferraris E 2009 1

1

Sorafenib

ldquo

no

sigrave

PR

SD

No

Astenia dispnea

8 mesi

4 mesi

Hilger RA 2009 2 Sorafenib sigrave NR NR

Vickers MM 2009 1

1

Sunitinib

ldquo

sigrave

no

PR

SD Ipotiroidismo astenia

Non disponibile

8 mesi

Reckova M 2009 1 Sunitinib sigrave PR Trombocitopenia ipertesione

EF Non disponibile

Izzedine H 2009 1

1 Sunitinib

no

no

SD

NR

0

0

Non disponibile

Non disponibile

Castagneto B

2010 1 Sorafenib sigrave PR 0 Non disponibile

Shinsako K 2010 1 Sorafenib no SD 0 6 mesi

Park CY 2009 1 Sunitinib no CR 0 Non disponibile

Sang Hyun Yoon

2010

1

1

Sunitinib

ldquo sigrave PR 0

16 mesi

6 mesi

Park S 2010 6 Sunitinib sigrave SD Mucosite anoressia astenia Non disponibile

Josephs D 2011 10 Sunitinib sigrave PR Astenia stomatite HFSR

diarrea 107 mesi

Kennoki T 2011 10 Sorafenib sigrave CR PR SD Emorragia subaracnoidea

Emorragia cerebellare 63 mesi

Casper J 2011 21 Sunitinib sigrave CR PR SD

astenia nausea vomito diarrea

trombocitopenia ipertensione

ipotensione disfunzione

ventricolare sinistra

15 mesi

Masini 2012 24

Sunitinib

Sorafenib

sigrave

sigrave PR SD

Symptomatic cardiac ischemia

Thrombocytopenia 103 mesi

Tabella 12 Studi clinici con TKi nei pazienti in dialisi affetti da mRCC


Necessitagrave di monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con

CR sottoposti anche alla sola nefrectomia (grado C)

I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una insufficienza renale in corso di

trattamento pur con un adeguamento di dose (grado C)

I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli ottenuti nei pazienti con funzione

renale nella norma (grado C)


40

Bibliografia 1 Najarian JS Chavers BM McHugh LE et al 20 years or more of follow-up of living kidney donors Lancet 1992

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72 Trattamento del paziente anziano

Il carcinoma renale (RCC) colpisce principalmente gli individui piugrave anziani circa la metagrave delle nuove

diagnosi viene posta in persone di etagrave superiore a 65 anni in particolare in un 25 dei casi tra i 65 e i 74

anni ed in un altro 25 oltre i 75 anni [12]

Per quanto riguarda le modalitagrave di esordio della neoplasia renale in letteratura esistono dati contrastanti

Gillett e Denzinger hanno dimostrato come nei pazienti anziani la diagnosi di carcinoma renale avvenga in

stadi piugrave avanzati con grado istologico piugrave elevato e conseguente prognosi peggiore [3 4] Di contro

Sagravenchez-Ortiz et al hanno evidenziato che i pazienti giovani con RCC hanno una istologia piugrave sfavorevole

ed una maggiore incidenza di metastasi linfonodali rispetto alla coorte dei pazienti piugrave anziani [5]

Nonostante queste osservazioni in molti studi non sono state trovate differenze statisticamente significative

in termini di sopravvivenza globale (OS) tra i pazienti anziani e quelli piugrave giovani [6]

Vanno comunque sempre considerati diversi fattori fisici patologici farmacologici cognitivi e sociali legati

alletagrave del al fine di definire correttamente la strategia terapeutica a partire dalla chirurgia fino alla terapia

medica

Fino a pochi anni fa le opzioni di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale erano limitate lrsquoetagrave

avanzata rappresentava infatti un importante criterio prognostico negativo Oggi invece si rende necessaria

una valutazione piugrave generale del paziente anziano che comprenda il Performance Status (PS) la presenza di

eventuali comorbiditagrave (ipertensione diabete BPCO malattie cardiovascolari etc) per poter definire un

adeguato trattamento individualizzato

Chirurgia

Sono numerose le analisi retrospettive di casistiche pubblicate in letteratura che valutano lrsquoetagrave come fattore

di rischio peri ed intraoperatorio Berdjis et al [7] affermano in realtagrave che la morbilitagrave e la mortalitagrave sono

correlate con laumento del punteggio ASA ma non con letagrave

Con lemergere di tecniche mini-invasive anche in ambito urologico come le radiofrequenze e la

crioablazione laparoscopica o percutanea anche i pazienti anziani possono essere trattati in modo idoneo e

sicuro Nei pazienti anziani soprattutto in caso di tumori di piccole dimensioni (lt 4 cm) la NSS (nephron

sparing surgery) ha il grande vantaggio di determinare una minor compromissione della funzione renale

globale con un minor rischio di sviluppo di proteinuria e di insufficienza renale [8 9]

Kader et al hanno rivisto la loro esperienza di nefrectomia citoriduttiva (nefrectomia in pazienti con

carcinoma renale metastatico) nei pazienti anziani al MD Anderson Cancer Center di Huston sebbene la

morbilitagrave e la mortalitagrave risultino aumentate in questi pazienti ad altissimo rischio vista lrsquoetagrave superiore ai 75

anni la nefrectomia citoriduttiva si associa ad un potenziale vantaggio in termini di sopravvivenza [10]


41

Beisland et al per contro in uno studio su 63 pz hanno evidenziato come nei pazienti anziani con multiple

comorbiditagrave la sola osservazione possa dare risultati accettabili in termini di tassi di OS e CSS (cancer-

specific survival) dopo 5 anni (428 e 933) Nei tumori di 40 centimetri solo 127 tumori (37) egrave

cresciuto piugrave rapidamente di 1 cmanno [11]

In conclusione per quanto riguarda lrsquoapproccio chirurgico appare evidente lrsquoimportanza della corretta

selezione dei pazienti anche per quelli con etagrave piugrave avanzata In questo ambito la nefrectomia radicale va

sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di rilievo e neoplasia renale di diametro

superiore ai 40 cm (livello di evidenza 3) nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole

dimensioni (lt 40 cm) la nephron sparing surgery sembra un approccio praticabile (livello di evidenza 3) In

pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo) lrsquoosservazione

soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt4 cm) (livello di evidenza 3) puograve

rappresentare una valida alternativa La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano pur essendo associata

ad una maggior morbiditagrave e mortalitagrave sembra essere comunque in grado di determinare un vantaggio in

termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione generale (livello di evidenza 3)

Trattamento farmacologico

Per diversi decenni la terapia sistemica del carcinoma renale metastatico prevedeva lrsquoutilizzo di interferone

(IFN) eo interleuchina-2 (IL-2) Lrsquouso di entrambi gli agenti egrave associato ad un limitato numero di risposte

cliniche (lt 15) che in una piccola percentuale dei casi trattati con IL-2 sono risultate durevoli [12] Nella

maggioranza dei casi ed in particolare nei pazienti anziani le tossicitagrave hanno rappresentato un notevole

ostacolo alla somministrazione dellrsquoimmunoterapia Recentemente le opzioni terapeutiche sono aumentate

con lintroduzione dei farmaci a bersaglio molecolare sorafenib sunitinib pazopanib axitinib temsirolimus

everolimus e bevacizumab utilizzato in combinazione con IFN-α Tali farmaci sono stati in grado di

migliorare significativamente la sopravvivenza libera da progressione dei pazienti affetti da carcinoma renale

metastatico

Nessuno degli studi di fase III che hanno portato alla registrazione dei suddetti farmaci prevedeva limiti di

etagrave nella popolazione arruolata

Comunque la popolazione di pazienti anziani in tutti i trials registrativi egrave risultata poco rappresentata [13] I

motivi di ciograve possono essere i piugrave disparati un supposto maggior rischio di eventi avversi e quindi ridotta

tolleranza ai trattamenti la presenza di comorbiditagrave un ridotto performance status

Inibitori tirosino chinasici e paziente anziano

Sorafenib egrave stato il primo inibitore multichinasico approvato per il trattamento del carcinoma renale

metastatico negli Stati Uniti e in Europa Nello studio TARGET (Treatment Approaches in Renal Cell

Cancer Global Evaluation Trial) di fase III sorafenib egrave stato confrontato con il placebo nel trattamento di II

linea in pazienti resistenti alle citochine Un aumento della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti

con carcinoma renale in stadio avanzato trattati con sorafenib indipendentemente dalletagrave egrave stato osservato

senza che questo fosse associato ad un incremento significativo degli eventi avversi nel paziente anziano

Lrsquoimpatto del sorafenib sulla qualitagrave della vita egrave risultato simile nei 2 gruppi (lt65 e gt 65 anni) [14] Anche

nel EU-ARCCS (European Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib Exexpanded-access study) il 23 dei

pazienti aveva piugrave di 70 anni il trattamento egrave risultato ben tollerato e il DCR (disease control rate) a 8 e 12

settimane egrave risultato simile a quello dei pazienti piugrave giovani [15] Il farmaco pertanto rappresenta

unimportante opzione di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale avanzato

Sunitinib egrave stato confrontato in uno studio di Fase III di I linea con lrsquointerferone-alfa in 750 pazienti con

carcinoma renale metastatico [16] In questo studio il 36 della popolazione aveva piugrave di 65 anni

equamente diviso nei due bracci di trattamento Nei diversi gruppi di etagrave considerati non egrave stata osservata

alcuna differenza per quanto riguarda gli eventi avversi Gli stessi benefici clinici e la stessa percentuale di

risposte obiettive nei pazienti trattati con sunitinib sono stati osservati nei due gruppi di etagrave Anche nel

expanded-access program di sunitinib [17] il 32 dei pazienti aveva piugrave di 65 anni in questo sottogruppo di


42

pazienti il tasso di incidenza di eventi avversi G34 non differiva dagli altri pazienti cosigrave come il tasso di

risposte obiettive la PFS e OS

Pazopanib egrave stato confrontato con placebo in uno studio randomizzato in doppio-cieco in pazienti naive o

pretrattati con citochine [18] In questo studio il 354 della popolazione aveva piugrave di 65 anni un

migliroamento della PFS e dei tassi di risposte obiettive egrave stato osservato nei pazienti trattati con pazopanib

indipendentemente dallrsquoetagrave

Axitinib egrave stato confrontato con sorafenib in uno studio di fase III in pazienti che sono progrediti dopo una

prima linea contenente bevacizumab+IFN sunitinib temsirolimus o citochine In questo studio la PFS

mediana dei pazienti con piugrave di 65 anni trattati con axitinib egrave risultata maggiore di quelli trattati con

sorafenib [10]

Lrsquoassociazione di bevacizumab ed interferone egrave stata confrontata con il solo interferone in due studi

randomizzati di fase III di I linea Uno europeo AVOREN trial in doppio cieco riguardante 649 pazienti

[20] e lrsquoaltro americano CALGB 90206 in aperto su 732 pazienti [21] Bevacizumab piugrave interferone alfa 2a

migliorano significativamente la PFS rispetto allrsquointerfone in entrambi gli studi (102 mesi vs 54 mesi e 85

mesi vs 52 mesi rispettivamente) In entrambi i trial la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti

con piugrave di 65 anni egrave risultata significativamente superiore con bevacizumab ed interferone

Inibitori di mTOR e paziente anziano

Temsirolimus egrave stato confrontato con lrsquointerferone e con la combinazione di temsirolimus ed interferone in

uno studio di fase III di I linea in 626 pazienti con carcinoma renale metastatico a cattiva prognosi secondo i

criteri di Motzer [22] Temsirolimus egrave stato in grado di determinare un aumento significativo della

sopravvivenza globale rispetto agli altri due trattamenti (109 mesi vs 84 mesi vs 73 mesi rispettivamente)

In questo studio il 30 dei pazienti aveva etagrave superiore ai 65 anni In questo sottogruppo di pazienti non egrave

stata rilevata alcuna differenza in termini di OS rispetto al solo IFN (86 mesi vs 83 mesi)

Everolimus egrave stato confrontato con il placebo nellrsquoambito di uno studio di fase III in pazienti resistenti ad

almeno un inibitore tirosino-chinasico Non egrave stata riscontrata alcuna differenza in termini di PFS tra i

pazienti di etagrave gt 65 anni e quelli di etagrave lt 65 anni) [23]

I dati relativi allrsquoimpiego dei farmaci a bersaglio molecolare nel paziente anziano derivano da analisi solo in

parte pianificate eseguite sulle casistiche degli studi clinici o degli expanded access program (sorafenib e

sunitinib) In particolare analizzando i pazienti arruolati negli studi clinici di fase III il sunitinib il

sorafenib il pazopanib e lrsquoeverolimus si dimostrano in grado di aumentare significativamente la

sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente (pazienti in I linea pazienti

citokine resistenti o non candidabili a citokine pazienti resistenti ad almeno un inibitore tirosino chinasico)



la nefrectomia radicale va sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di

rilievo e neoplasia renale di diametro superiore ai 40 cm (grado B)

nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole dimensioni (lt 40 cm) la nephron

sparing surgery sembra un approccio praticabile (grado B)

In pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo)

lrsquoosservazione soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt 4 cm) puograve

rappresentare una valida alternativa (grado D)

La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano sembra essere comunque in grado di determinare

un vantaggio in termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione

generale (grado B)

Sunitinib sorafenib pazopanib everolimus ed axitinib si dimostrano in grado di aumentare

significativamente la sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente

(pazienti in I linea pazienti citokine resistenti o non candidabili a citochine pazienti resistenti ad

almeno un inibitore tirosino-chinasico) (grado B)


43

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44

8 Gestione delle tossicitagrave associate ai farmaci biologici

(vedi algoritmi 4-6) In pochi altri settori dellrsquooncologia si sono osservati sviluppi cosigrave rapidi e profondi grazie a terapie target-

specifiche come egrave avvenuto negli ultimi anni per il trattamento del carcinoma renale metastatico (mRCC)

La loro introduzione nellrsquoarmamentario terapeutico antitumorale ha ampliato le opportunitagrave terapeutiche

disponibili in questo ambito generando nuovi quesiti e campi di ricerca ma ha anche documentato una serie

di effetti collaterali nuovi o inusuali [12]

Raramente tali effetti si manifestano con gravitagrave tale da minacciare la vita del paziente piugrave spesso hanno

ripercussioni fisiche sociali e psicologiche che causano un sostanziale depauperamento della qualitagrave di vita

del paziente Inoltre la loro persistenza se pure ad un basso livello di gravitagrave puograve richiedere lrsquointerruzione

del trattamento pertanto si rende necessario un controllo proattivo degli effetti collaterali che oltre ad

alleviarne il disagio del paziente potrebbe prevenire lrsquointerruzione o la riduzione della dose e quindi

massimizzare lrsquooutcome clinico

Per assicurare la migliore aderenza del paziente con mRCC alla terapia e contrastare la comparsa degli eventi

avversi si possono adottare alcune misure preventive In generale un intervento precoce puograve ridurre la gravitagrave

dei sintomi e massimizzare sia lrsquoefficacia del trattamento sia la qualitagrave di vita [3-5]

In considerazione dei loro specifici bersagli distinguiamo tossicitagrave dei farmaci tirosino-chinasi ed anti-VEGF

(effetti collaterali simili) e tossicitagrave dei farmaci inibitori del complesso m-TOR [6-14] (Tabella 13 e 14)

Dopo aver descritto le singole tossicitagrave come riportato dagli studi registrativi discuteremo della gestione di

esse Le raccomandazioni per il managment degli effetti collaterali sono basate su expert opinion dal

momento che i livelli di evidenza sono bassi

Tutti i gradi gt30 con VEGFR TKi Grado 3-4 ge5 con VEGFR TKi

Agente Effetto

collaterale Anormalitagrave di laboratorio Effetto collaterale

Anormalitagrave di

laboratorio

Sunitinib Diarrea 61

fatigue 54

nausea 52

disgeusia 46

anoressia 34

dispepsia 31

vomito 31

ipertensione

30 stomatite

30

Anemia 79 leucopenia 78

neutropenia 77 aumento della

creatinina 70

trombocitopenia 68 aumento

lipasi 56 aumento AST 56

aumento ALT 51 aumento

della creatina chinasi 49

aumento della fosfatasi alcalina

46 aumento amilasi 35

ipofosfatemia 31

Ipertensione 12a

fatigue 11

diarrea 9a

Syndrome mani-

piedi HFS 9a

astenia 7-8a

nausea 5a

Neutropenia 18a

linfopenia 18a

Aumento lipasi 18a

Aumento acido urico

14a trombocitopenia

9a leucopenia 8a

anemia 8

aumento amilasi 6

ipofosfatemia

6-7

Sorafenib Diarrea 48

rash o

desquamazione

41 Sindrome

mani-piedi HFS

33 alopecia

31

Non riportate Sindrome mani-

piedi HFS 6

Non riportate

Pazopanib Diarrea 52

Ipertensione

40 cambio del

colore dei capelli

38

Aumento ALT and AST 53

iperglicemia 41 leucopenia

37

aumento della bilirubina 36

ipofosfatemia 34

neutropenia 34 ipocalcemia

33 trombocitopenia 32

Iponatremia 31

linfocitopenia 31

Non riportate Aumento ALT 12

Aumento AST 8

iponatremia 5

apiugrave commune che con interferone in maniera significativa (p lt05)

Abbreviazioni ALT aminotransferasi AST aspartato aminotransferasi VEGFR TKi vascular endothelial growth factor receptor tyrosine

kinase inibitore HFS sindrome mani-piedi


45

Tabella 13 Principali effetti collaterali con inibitori tirosino-chinasi negli studi clinici registrativi nel carcinoma

renale metastatico

Tutti i gradi ge30 with inibitore di mTOR Grado 3 or 4 ge5 con inibitore di mTOR

Agente Evento avverso Anormalitagrave di laboratorio Evento avverso Anormalitagrave di

laboratorio

Temsirolimus Astenia 51

rash 47

nausea 37

anoressia 32

Anemia 45 Astenia 11

dispnea 9

infezione 5

dolore 5

Anemia 20

Iperglicemia 11

Everolimus Stomatite 44

infezione 37

astenia 33

fatigue 31

diarrea 30

tosse 30

Anemia 92

Aumento del colesterolo 77

aumento dei trigliceridi 57

riduzione linfociti 51

aumento della creatinina 50

riduzione dei fosfati 37

Infezione 10

dispnea 7

fatigue 5

Riduzione Linfociti 18

Riduzione

dellrsquoemoglobina 13

Aumento del glucosio

15-16

Riduzione dei fosfati 6

Abbreviation mTOR mammalian target of rapamycin

Tabella 14 Principali effetti collaterali con inibitori mTOR negli studi registrativi del carcinoma renale metastatico

Cardiotossicitagrave

I meccanismi patogenetici implicati nellrsquoipertensione arteriosa non sono chiarissimi ma sono riconducibili

allrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato con riduzione del letto vascolare ed aumento delle resistenze

periferiche Egrave stato anche proposto che lrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato possa essere responsabile

della inibizione della ossido nitrico sintetasi e conseguentemente della produzione di ossido nitrico Lrsquoossido

nitrico gioca un ruolo cruciale nellrsquoomeostasi vascolare sia per il controllo del tono vasomotorio che per il

bilancio tra proliferazione ed apoptosi in vasi sia normali che patologici Lrsquoipertensione egrave frequente con i

farmaci inibitori tirosino-chinasianti-VEGF anche se variabile e raramente severa come riportato nella

tabella 1 [25-7] Di solito lrsquoipertensione compare nelle prime 3 settimane ed egrave gestibile con i comuni farmaci

anti-ipertensivi [15] Per la gestione dellrsquoipertensione arteriosa egrave importante ottimizzare il valore al basale

coinvolgere il paziente con un monitoraggio a casa controllare i valori pressori regolarmente nelle prime

settimane mantenere uno stretto controllo con valori non superiori a 140 di massima e 90 di minima

aggiungere farmaci antipertensivi quando necessario

Non ci sono evidenze scientifiche su quale farmaco anti-ipertensivo privilegiare Il messaggio dalla

letteratura egrave di controllare la pressione arteriosa in maniera stretta

Molti pazienti necessitano di piugrave di un farmaco La scelta del farmaco deve essere mirata per ogni singolo

paziente considerare gli effetti collaterali terapie concomitanti e compliance del paziente (vedi Algoritmo

4)

Tutte le categorie di anti-ipertensivi possono essere utilizzate (calcio antagonisti beta-bloccanti ace-

inibitori) Importante evitare i farmaci anti-aritmici come il verapamil ed il diltiazem percheacute inibitori del

citocromo CYP3A4 e pertanto possono interagire con il farmaco biologico utilizzato

Recenti dati della letteratura ipotizzano che lrsquoipertensione arteriosa possa essere un marker di efficacia dal

momento che si egrave visto che i pazienti in trattamento con sunitinib e bevacizumab e che sviluppavano

ipertesione avevano una sopravvivenza superiore a quelli che non sviluppavano ipertensione [16]

Per quanto riguarda lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia sono riportate in letteratura incidenze inferiori al

10 Si assiste a riduzione della frazione drsquoeiezione possibili disturbi della conduzione e raramente a

scompenso cardiaco congestizio

Di solito lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia egrave conseguenza di una ipertensione arteriosa mal curata

Rari sono i casi riportati di incidenti cerebro-vascolari ed infarto del miocardio

Di norma la tossicitagrave cardiaca sia prima dellrsquoinizio del trattamento sia durante il trattamento puograve essere

gestita mediante la seguente strategia

Valutazione e monitoraggio pre-trattamento e durante il trattamento

Interruzione o riduzione della dose se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro si riduce a lt50

o mostra riduzioni gt20 rispetto alla situazione basale


46

Sospensione della terapia in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia

Prima di prescrivere farmaci biologici nei pazienti con storia di eventi cardiovascolari nei 12 mesi precedenti

la terapia il medico deve valutare attentamente i benefici e i potenziali rischi del trattamento

Appartengono a questa categoria ad alto rischio i pazienti con infarto miocardico angina instabile

scompenso cardiaco cronico attacco ischemico transitorio ed embolia polmonare noncheacute i pazienti che sono

stati sottoposti a impianto di bypass aortocoronarico (vedi Algoritmo 5)

Sintesi e livello di evidenza

Monitoraggio della pressione arteriosa in basale e nelle settimane di trattamento (livello di evidenza

4)

Valutazione della frazione drsquoeiezione in basale (livello di evidenza 3)

Aggiungere farmaci anti-ipertensivi se pressione arteriosa non controllata (livello di evidenza 4)

Sospendere il trattamento in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia


Fatigue

La fatigue egrave una sensazione soggettiva penosa persistente di stanchezza o esaurimento relativa al cancro o

al trattamento che interferisce con le usuali attivitagrave quotidiane [4]

I farmaci a bersaglio molecolare contribuiscono fortemente alla comparsa della fatigue che appare pertanto

determinata dalla presenza di piugrave fattori dolore stress emotivo anemia alterazioni del sonno alterazioni

della nutrizione associate alla presenza di mucosite disgeusia diarrea e talvolta allrsquoipotiroidismo Nei trials

clinici la fatigue di tutti i gradi egrave stata rilevata con frequenza del 40-50 nei pazienti con carcinoma renale

metastatico rispettivamente naive o refrattari alle citochine e trattati poi con target-therapy

Compare in genere in seconda e terza settimana e nellrsquo11-12 dei pazienti raggiunge il 3deg e 4deg grado La

maggior parte dei pazienti puograve continuare a svolgere le normali attivitagrave giornaliere con modeste variazioni

In alcuni pazienti la fatigue migliora nel momento in cui la terapia della patologia di base si accompagna ad

un miglioramento del quadro sintomatologico

Gestione della fatigue

Informare i pazienti sulla possibilitagrave di comparsa della fatigue

Valutare e trattare secondo la pratica medica standard la possibile presenza di fattori causali

sottostanti depressione stress emotivo disturbi del sonno ipotiroidismo anemia

Fornire consigli di supporto se necessario

Nei cicli 1ndash3 monitorare regolarmente i pazienti in merito allrsquoimpatto della fatigue sulla QoL ed

incoraggiare i pazienti a monitorare il proprio stato di salute


Informare i pazienti sulla fatigue

Valutare la presenza dei fattori sottostanti e curare essi (livello di evidenza 4)

Disfunzioni tiroidee

Sunitinib cosigrave come Sorafenib sono stati variabilmente associati allrsquoinsorgenza di sintomi riconducibili a

differenti gradi di disfunzione tiroidea dallrsquoipotiroidismo subclinico allrsquoipotiroidismo conclamato [17]

La prevalenza di ipotiroidismo da sunitinib varia nelle diverse casistiche dal 53-85 degli studi retrospettivi

al 36-46 di quelli prospettici Nel 18 dei pazienti affetti da carcinoma renale trattati con sorafenib egrave stata

segnalata una condizione di ipotiroidismo

Il pazopanib sembrerebbe indurre unrsquo alterazione della tiroide in percentuale minore (10) rispetto al

sunitinib ed al sorafenib

Egrave importante controllare la funzionalitagrave tiroidea sia al basale sia durante la terapia


47

Un eventuale ipotiroidismo sub-clinico deve essere gestito con una terapia di sostituzione dellrsquoormone

tiroideo partendo dal dosaggio piugrave basso

Eventuale aggiustamento della dose in senso di aumento della levotiroxina se il valore del TSH continua ad

aumentare Lrsquoipotiroidismo puograve peggiorare la fatigue del paziente (vedi Algoritmo 6)


Lrsquo ipotiroidismo egrave un effetto collaterale riscontrato con gli inibitori tirosino-chinasi

Esso richiede il pronto intervento con terapia di sostituzione (livello di evidenza 4)

Alterazioni cutanee e degli annessi

Lrsquoelevata concentrazione di EGFR a livello della cute egrave responsabile della tossicitagrave cutanea di molti farmaci

a bersaglio molecolare dal momento che essi agiscono attraverso lrsquoinibizione di questo recettore [4]

Il trattamento con TKi ed in particolar modo con sunitinib e sorafenib egrave caratterizzato dalla comparsa di

tossicitagrave cutanea sottoforma di cute secca con prurito follicoliti depigmentazione con assottigliamento dei

capelli colorazione giallo-verdastra della cute rash cutaneo con desquamazione fino alla comparsa di hand-

foot syndrome (HFS sindrome mani-piedi)

Nei trials clinici la tossicitagrave cutanea indotta da sunitinib e sorafenib egrave comparsa nel 25 dei pazienti con

grado 1-2 e solo nel 5 dei pazienti egrave stata di grado 3 Tale condizione puograve essere stressante e

particolarmente dolorosa al punto da interferire con le attivitagrave quotidiane del paziente [3-4]

Negli studi clinici con inibitori tirosino-chinasi una sindrome mani-piedi di grado 1ndash4 e di grado 3ndash4 si egrave

verificata rispettivamente nel 256 e nel 81 dei pazienti

Una corretta istruzione del paziente prima dellrsquoinizio del trattamento un esame clinico accurato e lrsquoadozione

di misure profilattiche (per es manicure pedicure) possono aiutare a controllare la tossicitagrave cutanea

Numerose strategie per la gestione della sindrome mano-piede possono essere adottate durante il trattamento

tra cui lrsquoimpiego di bendaggi idrocolloidali lrsquouso di calzature con suole spesse e lrsquoapplicazione di creme

topiche emollienti la rimozione delle vesciche (Tabella 15)


La tossicitagrave cutanea egrave tipica con gli inibitori tirosino-chinasi

La sindrome mani-piedi necessita di uno corretto trattamento (livello di evidenza 4)

GRADO 1

Mantenere la dose in corso monitorare variazioni di gravitagrave

Evitare lrsquoacqua troppo calda utilizzare creme idratanti che diano sollievo indossare guanti

eo calze in cotone spesso usare creme contenenti urea al 20ndash40

Se i sintomi peggiorano dopo 2 settimane dalla valutazione passare allo step seguente

GRADO 2

Ridurre la dose del 50 per 7ndash28 giorni

Trattare come per la tossicitagrave di grado 1 con lrsquoaggiunta di clobetasone e lidocaina codeina o

pregabalin per il dolore


GRADO 3

Interrompere il trattamento per 7 giorni e fino a un ritorno a un gradole1

Trattare come per i gradi 1 e 2

Iniziare modificazioni della dose Tabella 15 Algoritmo per la gestione della sindrome mano-piede associata


48

Tossicitagrave gastroenterica

La tossicitagrave gastroenterica comprende la diarrea la nausea ed il vomito [3-4]

Tali effetti collaterali sono raramente severi e frequenti con gli inibitori tirosino-chinasi

La stomatite invece si manifesta nel 20 e nel 40 dei pazienti trattati con temsirolimus ed everolimus

rispettivamente

La diarrea egrave raramente severa e richiede trattamento standard dieta idratazione e loperamide Solo nei casi

severi viene utilizzato lrsquooctreotide

Anche per la nausea ed il vomito sono utili i comuni presidi anti-emetici

Prima di iniziare il trattamento si devono implementare alcuni accorgimenti utili a gestire una eventuale

stomatite fondamentali sono lrsquoistruzione del paziente allrsquoindividuazione dei sintomi precoci di stomatite le

modificazioni alimentari e lrsquoigiene orale

Le modificazioni a carico del cavo orale associate sono di norma reversibili e possono generalmente essere

gestite con terapie topiche locali senza la necessitagrave di sospendere la terapia

Sintesi

La diarrea egrave raramente severa e richiede i comuni presidi terapeutici (livello di evidenza 4)

La stomatite egrave frequente con everolimus e di norma reversibile

Neutropenia

Allo scopo di preveniregestire la comparsa eventuale di neutropenia associata ai trattamenti andrebbero

adottate alcune misure profilattiche [3-4] Informare il paziente su come ridurre il rischio di infezione e sulle

norme igieniche da seguire rappresentano le strategie profilattiche piugrave importanti Inoltre sia prima di

incominciare il trattamento che periodicamente durante il trattamento deve essere eseguito un emocromo

completo e in caso di neutropenia essa andragrave gestita secondo la pratica medica standard Non sono

necessarie modificazioni della dose dei singoli farmaci tranne in caso di neutropenia di grado 3ndash4 o qualora

ad essa si associno sintomi di febbre o infezione

Trombocitopenia

Allo scopo di gestire la comparsa eventuale di trombocitopenia associata alle targeted therapy prima di

iniziare il trattamento andrebbero adottate alcune strategie appropriate per ridurre il rischio di sanguinamenti

Come nel caso della neutropenia il rischio di trombocitopenia andragrave monitorato nel tempo mediante un

emocromo Lrsquoeventuale trombocitopenia puograve essere gestita con lrsquoapplicazione di pratiche mediche standard

mentre modificazioni della dose non sono generalmente necessarie tranne che per trombocitopenie di grado

3 o qualora essa persista per piugrave di 5 giorni [3-4]

Tossicitagrave da inibitori di m-TOR Temsirolimus ed Everolimus

Il profilo di tossicitagrave di Temsirolimus e di Everolimus egrave risultato differente se confrontato con gli inibitori

tirosin-chinasici [814] Alcuni effetti collaterali tipici delle altre categorie utilizzate nel carcinoma renale

sono rarissimi (ipotiroidismo ipertensione arteriosa ed insufficienza cardiaca congestizia) mentre altri sono

tipici di tale classe rari ma meritevoli di attenzione (stomatite polmonite) I principali effetti collaterali

descritti con inibitori di m-TOR comprendono rash cutaneo (25-47) stomatite (20-40) diarrea (17-

27) infezioni (10-27) edemi periferici (temsirolimus 27) polmonite non infettiva ( everolimus 14)

alterazioni del metabolismo glucidico e lipidico In particolare sono stati riportati rari casi di polmonite

grado 3 che richiedono la pronta interruzione del farmaco ossigenoterapia e cortisonici [14] (Tabella 16)


49

Evento avverso Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4

Polmonite non

infettiva

Management

Modificazione di dose

Non specifica

terapia continuare

everolimus

Non prevista

Basato sui sintomi

considerare la

riduzioneinterruzione di dose valutazione

pneumologica escludere

polmonite infettiva corticosteroidi

Rinviare lrsquoinizio del farmaco fino al grado 1

Iniziare a dose ridotta Se non crsquoersquo recupero a grado 1

o meno non riprendere il

trattamento

Interrompere

everolimusvalutazione

pneumologica escludere una

polmonite infettiva

cortisonici

rinviare lrsquoinizio del farmaco fino a tossicitagrave

grado 1 o meno poi iniziare a dosi ridotte (5

mgday)

Stesso come grado 3

Interrompere lrsquoeverolimus

Stomatite Management


Colluttorio non

alcolico

bicarbonato (piugrave

volte nella giornata)

Non prevista

analgesici topici

cortisonici topici

Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un grado 1 o

meno eventualmente

ridurre la dose

Evitare derivati alcolici

Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un

grado 1 o meno ridurre

la dose

Evitare antifungini

ed antivirali a meno

che non sia

diagnosticata unrsquoinfezione in caso

di infezione micotica

usare antimicotici topici

Infezione Modificazione

di dose

Non prevista Non iniziare la terapia fino

al ritorno ad un grado 1 o

meno eventualmente ridurre la dose

Non iniziare la terapia

fino al ritorno ad un

grado 1 o meno ridurre la dose sospendere se il

ritardo egrave stato superiore

a 21 giorni

Discontinuare

everolimus

Abbreviazioni RECORD-1 Renal Cell Cancer Treatment con Oral RAD001

Tabella 16 Raccomadazioni degli eventi avversi e management nei pazienti trattati con everolimus per il carcinoma

renale basato sullo studio RECORD-1

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monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma final results of CALGB 90206 J Clin Oncol 2010 28

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10 Hudes G Carducci M Tomczak P et al Temsirolimus interferon alfa or both for advanced renal-cell carcinoma

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11 Sternberg CN Davis ID Mardiak J et al Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma results

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50

12 Escudier B Eisen T Stadler WM et al Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma New Engl J Med

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13 Escudier B Eisen T Stadler WM et al Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma Final efficacy and safety

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14 Motzer R Escudier B Oudard S et al Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma a double-blind

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15 Di Lorenzo G Autorino R Bruni G et al Cardiovascular toxicity following sunitinib therapy in metastatic renal

cell carcinoma a multicenter analysis Ann Oncol 2009 20 1535-42

16 Rini BI Cohen DP Lu D et al Hypertension (HTN) as a biomarker of efficacy in patients (pts) with metastatic

renal cell carcinoma (mRCC) treated with sunitinib Proceedings from 2010 ASCO Genitourinary Cancers

Symposium San Francisco US March 2010 Abstract n 312

17 Torino F Corsello SM Longo R et al Hypothyroidism related to tyrosine kinase inhibitors an emerging toxic effect

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9 Livello di evidenza e grado di raccomandazione

Bibliografia US Department of Health and Human Services Public Health Service Agency for Health Care Policy and Research

1992pp115-127 httpwwwahcprgov


51

10 Algoritmi

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52

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53

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56

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57

11 Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE

QUESITO 11 Quale egrave il ruolo di sunitinib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con

carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec

MSKCC

QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA

COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata considerata MODERATA (downgrade

complessivo di un punto) in quanto la valutazione completa degli esiti egrave stata fatta dagli

sperimentatori (treating physicians) che non erano in cieco rispetto agli effetti trattamento-

specifici non viene inoltre descritta la modalitagrave di nascondimento della lista di allocazione al

trattamento (allocation concealment)

VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO

Favorevole Incerto Sfavorevole

8 0 0

MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con sunitinib ha mostrato un miglioramento

sulla PFS di 6 mesi (11 vs 5) e un miglioramento della sopravvivenza globale di poco inferiore

alla significativitagrave statistica (264 vs 218 mesi) rispetto ai pazienti trattati con IFN Gli eventi

avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono caratterizzati da diarrea vomito e hand-foot

sindrome mai eccedenti il 5 di incidenza

VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE

FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE

8 0 0 0

RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a

cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC sunitinib rappresenta lrsquoopzione di

1a linea terapeutica di prima scelta in sostituzione della terapia convenzionale con interferone

alfa

FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE FORTE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave

moderata e rapporto beneficiodanno favorevole

Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il

trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib

temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle

Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012


58

QUESITO 12 Quale egrave il ruolo di pazopanib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con


MSKCC

QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA

COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel BASSA in quanto

le informazioni derivano da un unico studio di fase 3 di piccola dimensione in cui pazopanib egrave

stato confrontato con placebo pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci Si evidenzia

pertanto un problema di adeguatezza del comparator utilizzato e di trasferibilitagrave alla pratica

clinica poicheacute il confronto con placebo non consente di collocare il farmaco nellrsquoambito di una

strategia terapeutica



1 7 0

MOTIVAZIONICOMMENTI Lo studio registrativo ha confrontato pazopanib con placebo

pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci mostrando un aumento della PFS nel

braccio di trattamento di 5 mesi sullrsquointera popolazione e di circa 8 mesi nel sottogruppo dei

pazienti naiumlve I dati sulla OS esito secondario non erano disponibili al momento del cut off

dello studio Gli eventi avversi piugrave comuni sono stati diarrea ipertensione modifiche della

pigmentazione dei capelli nausea anoressia e vomito Lrsquoanalisi della qualitagrave della vita non ha

evidenziato differenze dei punteggi tra i pazienti trattati con pazopanib e quelli sottoposti a

placebo



1 6 1 0


cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC pazopanib puograve essere considerato

come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a

seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici

FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave

bassa e rapporto beneficiodanno incerto






59

QUESITO 13 Quale egrave il ruolo di bevacizumab+IFNα nella prima linea di trattamento medico

dei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio

favorevole-intermedio sec MSKCC



a) lrsquoendpoint primario egrave stato modificato nel corso dello studio da OS a PFS e i risultati sulla

sopravvivenza globale derivano da una interim analysis e pertanto a rischio di una possibile

sovrastima dellrsquoeffetto (Escudier 2007) b) il trial non egrave in cieco per la PFS e non vi egrave stata una

valutazione indipendente delle indagini radiologiche (Rini 2008)



3 5 0

MOTIVAZIONICOMMENTI Nei due studi disponibili lrsquoaggiunta di bevacizumab ad IFN

ha determinato rispetto al solo IFN un miglioramento della PFS (48 e 33 mesi

rispettivamente) Tali valutazioni perograve sono state effettuate non in cieco e a tale incremento

non consegue un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS)

Lrsquoanti-VEGF comporta un aumento di tossicitagrave specifica in particolare di tipo cardiovascolare

che si va ad associare alle giagrave note tossicitagrave da citochine



1 5 2 0


cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC bevacizumab+IFNα puograve essere

considerato come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione

alternative che a seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici








60

QUESITO 14 Quale egrave il ruolo di temsirolimus nella prima linea di trattamento medico dei

pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare a cattiva prognosi

sec MSKCC


COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel MODERATA in

quanto a) si egrave avuta una perdita delle valutazioni indipendenti sulle immagini radiografiche per

la PFS (34 di immagini in meno rispetto alle valutazioni degli sperimentatori) b) riguardo al

comparator utilizzato nello studio il dosaggio dellrsquointerferone (fino a 18 MUI somministrato

tre volte a settimana) risulta essere gravato da tossicitagrave elevata e non rappresenta la scelta

ottimale nella normale pratica clinica



4 3 1

MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con temsirolimus rispetto al braccio standard

con IFN ha mostrato un miglioramento in sopravvivenza globale di 36 mesi (109 vs 73) con

una PFS rispettivamente di 38 mesi vs 19 mesi Il braccio sperimentale egrave stato gravato da un

aumento di tossicitagrave farmaco correlata



1 5 2 0


cellule chiare a cattiva prognosi sec MSKCC temsirolimus puograve essere considerato come

prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda

dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici


moderata e rapporto beneficiodanno incerto






61

QUESITO 15 Quale egrave il ruolo di sorafenib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti

con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-

intermedio sec MSKCC


COMMENTO Il trial egrave stato interrotto prima del previsto ldquofor benefitrdquo e il dato di PFS egrave

derivato da una analisi ad interim Il dato di OS raggiunge la significativitagrave statistica quando

nellrsquoanalisi vengono esclusi i pazienti passati da placebo a sorafenib (possibile bias di

popolazione) Si evidenzia un problema di trasferibilitagrave del risultato alla pratica clinica rispetto

al quesito posto (terapia di prima linea) in quanto lo studio disponibile si riferisce a pazienti

che hanno fallito un precedente trattamento con citochine o radioterapia



0 6 2

MOTIVAZIONICOMMENTI Lrsquoendpoint primario (OS) non egrave raggiunto pur

confrontandosi con placebo (crossover confounding) Nello studio il farmaco sperimentale

anche se complessivamente ben tollerato determina un incremento di eventi avversi in

particolare cardiovascolari (ipertensione ed ischemia cardiaca) hand-foot sindrome diarrea e

dispnea



0 1 6 1


cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC lrsquoutilizzo di sorafenib dovrebbe

essere riservato solo a casi selezionati comportamento clinico che dovrebbe essere

accompagnato da unrsquoinformazione approfondita data al paziente per coinvolgerlo

consapevolmente nel percorso terapeutico

FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A SFAVORE formulata su evidenze di qualitagrave







62

QUESITO 21 Quale egrave il ruolo di sorafenib nei pazienti con carcinoma renale metastatico

variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima

linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR





popolazione) La popolazione inclusa nello studio (la maggioranza dei pazienti ha effettuato

una prima linea di terapia con citochine) non rappresenta la popolazione di attuale riscontro

nella pratica clinica



3 5 0





dispnea



0 6 2 0


cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima linea di trattamento

sistemico con un inibitore VEGFVEGFR sorafenib puograve essere considerato come prima

opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda dei casi

potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici








63

QUESITO 22 Quale egrave il ruolo di everolimus nei pazienti con carcinoma renale metastatico




COMMENTO Ai pazienti trattati con placebo era concesso il trattamento sperimentale dopo

progressione Gli outcome misurati dopo crossover non sono in cieco e sono in parte

compromessi dalla somministrazione del trattamento sperimentale anche nel braccio di

controllo



7 1 0

MOTIVAZIONICOMMENTI Everolimus ha ottenuto in pazienti pretrattati un

miglioramento della PFS di 21 mesi valutazione pianificata ad interim dopo il 60 di eventi

osservati Il trattamento sperimentale non sembra incidere sulla qualitagrave di vita anche se gli

eventi avversi di grado 3-4 sono statisticamente maggiori tra i pazienti trattati con everolimus



5 3 0 0


cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC everolimus rappresenta lrsquoopzione di

prima scelta dopo una prima linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR








2

Coordinatore Giacomo Cartenigrave

Segretario Scientifico Mimma Rizzo

Estensori Referee AIOM Sandro Pignata

Sergio Bracarda

Giuseppe Di Lorenzo

Cristina Masini

Cinzia Ortega

Rodolfo Passalacqua

Camillo Porta

Giuseppe Procopio

con la collaborazione del Dott Giovanni Pappagallo

Michele Guida

Referee AURO Giario Conti


3

Indice















4






























(TGF-α) [3]





BEVACIZUMAB


EVEROLIMUS

VEGF EGF

VEGFR PDGFR EGFR

SORAFENIB

SUNITINIB AXITINIB

PAZOPANIB CEDIRANIB

ERLOTINIB GEFITINIB

LAPATINIB

PDGF

SORAFENIB

SUNITINIB AXITINIB

PAZOPANIB IMATINIB



5

Sintesi








wwwregistritumoriit




21 Diagnosi






















(RMN)












6














oramai al passato 7

Sintesi


lrsquoecografia


ricorso a TC o RMN


22 Stadiazione TNM


Stadiazione TNM

T Tumore primario



T1




T2




T3









ipsilaterale)


7

Stadiazione TNM










Stadio I T1 N0 M0

Stadio II T2 N0 M0

Stadio III T3

T1 T2 T3

N0

N1

M0

M0

Stadio IV

T4

Ogni T

Ogni T

Ogni N

N2

Ogni N

M0

M0

M1












Bibliografia





8




Imaging 2004 29(3) 312-9







Androl 200981107-12




9 Epub 2011 Apr 15































9

















etc
























Karnofsky PS ˂ 80







10


a 3 anni

















Karnofsky PS ˂ 80




















11










UISS TNM Grado di

Fuhrman ECOG PS

Gruppo di

rischio

Sopravvivenza

a 5 anni

I I 12 0 Basso 94

II

I 12 ge 1

Intermedio 67

I 34 Qualsiasi


III Qualsiasi 0

III 1 ge 1

III III 2-4 ge 1

Elevato

39 IV 12 0

IV IV 34 0

23 1-3 ge 1

V IV 4 ge 1 0



12

UISS TNM Grado di

Fuhrman ECOG PS

Gruppo di

rischio

Sopravvivenza

a 5 anni

II III Qualsiasi 0

Basso 39 III 1 ge 1

III III 2-4 ge 1

IV 12 0

IV IV 34 0




Sintesi







Bibliografia











Urol 200649633-43












Engl J Med 2007 356 115-124



5024 (abs)






13

























evidenza 3)










1b)










14

















laterale)











evidenza 3)




















15







B)




























evidenza 2b)











16














degenza ospedaliera
































17




multimodale

































del 50 [84 85]







18




















(grado B)

Bibliografia


167873-875 2002



2005




607 1987















167 1992



Urol 5528-34 2009




19


















2000


163730-736 2000


1666-18 2001






































20




















1701121-1125 2003












Urol 1641153-1159 2000


1611776-1780 1999






17636-39 2006











review J Urol 1791227-1233 2008


106328S-6334S 2004







21







3CD006579 2010








1995








162261-2266 1998
































22





TC torace + addome





al quinto anno







evidenza 4)
























Bibliografia




stage J Urol 15428-31 1995


23





2000






16663-67 2001



Urol 1682395-2400 2002





Urol 174466-472 2005








1994










disponibili

Radioterapia




pazienti con RCC

Terapia ormonale





24





Chemioterapia



recidiva

Immunoterapia








conclusioni





[2]





[3]



Interleukina-2












due bracci [4]








25








[67]












































26










































mono-istituzionali


27











anno Risultato







Pizzocaro

1987


339 nei controlli



Galligioni

1996




2001








controlli (P=073)


criopreservate vs

Osservazione




Osservazione 203

Atzpodien

2005




2007





Osservazione



IL-2+IFN-a + 5FU vs

Osservazione 309

Aitchison

2008


087 95 CI 063-120)




28




nefrectomia

Livello di

evidenza

Raccomandazione














nefrectomia

Livello di

evidenza

Raccomandazione









Bibliografia















29


92843ndash846



































[1 2]











30













tiroidea







































31







correlati































periferici [19]











32















































33
















chinasibevacizumab




















citate





34

Sunitinib Bevac+IFN


Setting dello


1deg linea


End Point


Ndeg di pazienti 750 649 435 903 626 416

Risposta

Obiettiva 31 39 31 30 2 10 86 1

Controllo di

malattia

(CR+PR+SD)

79 77 69 80 321 64



Median OS




Sunitinib

EAP

(n=4371)

Sorafenib

ARCCS US

(n=2502)

Sorafenib

ARCCS EU

(n=1155)

Everolimus

REACT

(n=1367 )

Risposta Obiettiva

(CR+PR) 17 (n=3464) 4 18 17



(CR+PR+SD) 76 (n=3464) 84 73 53

PFS mediana


per Everolimus)




Bibliografia














35






15



1026(32)5204-12





26261s abstr 5046





















Jan107(2)214-9







122(5)909-18






Engl J Med 2007 May 31356(22)2271-81




Jun 124(16)2505-12




11356(2)125-34




36





1115(11)2438-46













Oncol 2011 Aug22(8)1812-23







(vedi algoritmo 3)



2) Istologia

























37













Non

pretrattati

Rischio prognostico


Sunitinib


Pazopanib

IL-2 alte dosi

Sorafenib

Osservazione

Rischio prognostico


Pretrattati


Pazopanib Sunitinib

con farmaci anti




Rischio prognostico


Sunitinib

Sorafenib

Rischio prognostico













38
















per almeno 3




































39






dose

Risposta


Rey PM 2008 1

1

Sorafenib

Sorafenib

no

SD

SD

0

0 Non disponibile


Zastrow S 2009 1

1

Sunitinib

ldquo

sigrave

no

CR

SD

AmilasiLipasi

0

Non disponibile

Non disponibile

Ferraris E 2009 1

1

Sorafenib

ldquo

no

sigrave

PR

SD

No

Astenia dispnea

8 mesi

4 mesi


Vickers MM 2009 1

1

Sunitinib

ldquo

sigrave

no

PR


Non disponibile

8 mesi


EF Non disponibile

Izzedine H 2009 1

1 Sunitinib

no

no

SD

NR

0

0

Non disponibile

Non disponibile

Castagneto B




Sang Hyun Yoon

2010

1

1

Sunitinib

ldquo sigrave PR 0

16 mesi

6 mesi



diarrea 107 mesi








15 mesi

Masini 2012 24

Sunitinib

Sorafenib

sigrave

sigrave PR SD












40


340(8823) 8






2009 Jan 20(1)191






Aug31(8)1812-9














medica






Chirurgia














41
























metastatico

























42










sorafenib [10]


































generale (grado B)






43












673ndash676




2000751236ndash42












2007356125ndash34



2011 22 1812ndash1823


J Med 2007356115ndash24











2010 282137-2143






44






















Agente Effetto


Anormalitagrave di

laboratorio


fatigue 54

nausea 52

disgeusia 46

anoressia 34

dispepsia 31

vomito 31

ipertensione

30 stomatite

30



creatinina 70







ipofosfatemia 31

Ipertensione 12a

fatigue 11

diarrea 9a

Syndrome mani-

piedi HFS 9a

astenia 7-8a

nausea 5a

Neutropenia 18a

linfopenia 18a

Aumento lipasi 18a

Aumento acido urico

14a trombocitopenia

9a leucopenia 8a

anemia 8

aumento amilasi 6

ipofosfatemia

6-7


rash o

desquamazione

41 Sindrome

mani-piedi HFS

33 alopecia

31


piedi HFS 6

Non riportate


Ipertensione

40 cambio del

colore dei capelli

38



37


ipofosfatemia 34



Iponatremia 31

linfocitopenia 31


Aumento AST 8

iponatremia 5





45


renale metastatico



laboratorio


rash 47

nausea 37

anoressia 32


dispnea 9

infezione 5

dolore 5

Anemia 20

Iperglicemia 11


infezione 37

astenia 33

fatigue 31

diarrea 30

tosse 30

Anemia 92






Infezione 10

dispnea 7

fatigue 5


Riduzione



15-16





















4)


















46









4)





Fatigue
































47




























GRADO 1





GRADO 2





GRADO 3





48





rispettivamente









Sintesi



Neutropenia








Trombocitopenia

















49


Polmonite non

infettiva

Management


Non specifica

terapia continuare

everolimus

Non prevista

Basato sui sintomi

considerare la







trattamento

Interrompere



polmonite infettiva

cortisonici



mgday)

Stesso come grado 3




Colluttorio non

alcolico



Non prevista

analgesici topici

cortisonici topici


meno eventualmente

ridurre la dose




la dose

Evitare antifungini


che non sia





di dose








a 21 giorni

Discontinuare

everolimus




Bibliografia











httpwwwuroweborg









2137-43






50


2007356125ndash34
















51

10 Algoritmi

Alg

ori

tmo

1

Tra

tta

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ttia

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52

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53

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nti-

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VE

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˃ 1

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mH

g

Sta

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609

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00 m

mH

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BP

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0-9

0 m

mH

g

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BP

˂ 1

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mH

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57




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8 0 0 0




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62













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dispnea



0 6 2 0













63








controllo



7 1 0







5 3 0 0











3

Indice















4






























(TGF-α) [3]





BEVACIZUMAB


EVEROLIMUS

VEGF EGF

VEGFR PDGFR EGFR

SORAFENIB

SUNITINIB AXITINIB

PAZOPANIB CEDIRANIB

ERLOTINIB GEFITINIB

LAPATINIB

PDGF

SORAFENIB

SUNITINIB AXITINIB

PAZOPANIB IMATINIB



5

Sintesi








wwwregistritumoriit




21 Diagnosi






















(RMN)












6














oramai al passato 7

Sintesi


lrsquoecografia


ricorso a TC o RMN


22 Stadiazione TNM


Stadiazione TNM

T Tumore primario



T1




T2




T3









ipsilaterale)


7

Stadiazione TNM










Stadio I T1 N0 M0

Stadio II T2 N0 M0

Stadio III T3

T1 T2 T3

N0

N1

M0

M0

Stadio IV

T4

Ogni T

Ogni T

Ogni N

N2

Ogni N

M0

M0

M1












Bibliografia





8




Imaging 2004 29(3) 312-9







Androl 200981107-12




9 Epub 2011 Apr 15































9

















etc
























Karnofsky PS ˂ 80







10


a 3 anni

















Karnofsky PS ˂ 80




















11










UISS TNM Grado di

Fuhrman ECOG PS

Gruppo di

rischio

Sopravvivenza

a 5 anni

I I 12 0 Basso 94

II

I 12 ge 1

Intermedio 67

I 34 Qualsiasi


III Qualsiasi 0

III 1 ge 1

III III 2-4 ge 1

Elevato

39 IV 12 0

IV IV 34 0

23 1-3 ge 1

V IV 4 ge 1 0



12

UISS TNM Grado di

Fuhrman ECOG PS

Gruppo di

rischio

Sopravvivenza

a 5 anni

II III Qualsiasi 0

Basso 39 III 1 ge 1

III III 2-4 ge 1

IV 12 0

IV IV 34 0




Sintesi







Bibliografia











Urol 200649633-43












Engl J Med 2007 356 115-124



5024 (abs)






13

























evidenza 3)










1b)










14

















laterale)











evidenza 3)




















15







B)




























evidenza 2b)











16














degenza ospedaliera
































17




multimodale

































del 50 [84 85]







18




















(grado B)

Bibliografia


167873-875 2002



2005




607 1987















167 1992



Urol 5528-34 2009




19


















2000


163730-736 2000


1666-18 2001






































20




















1701121-1125 2003












Urol 1641153-1159 2000


1611776-1780 1999






17636-39 2006











review J Urol 1791227-1233 2008


106328S-6334S 2004







21







3CD006579 2010








1995








162261-2266 1998
































22





TC torace + addome





al quinto anno







evidenza 4)
























Bibliografia




stage J Urol 15428-31 1995


23





2000






16663-67 2001



Urol 1682395-2400 2002





Urol 174466-472 2005








1994










disponibili

Radioterapia




pazienti con RCC

Terapia ormonale





24





Chemioterapia



recidiva

Immunoterapia








conclusioni





[2]





[3]



Interleukina-2












due bracci [4]








25








[67]












































26










































mono-istituzionali


27











anno Risultato







Pizzocaro

1987


339 nei controlli



Galligioni

1996




2001








controlli (P=073)


criopreservate vs

Osservazione




Osservazione 203

Atzpodien

2005




2007





Osservazione



IL-2+IFN-a + 5FU vs

Osservazione 309

Aitchison

2008


087 95 CI 063-120)




28




nefrectomia

Livello di

evidenza

Raccomandazione














nefrectomia

Livello di

evidenza

Raccomandazione









Bibliografia















29


92843ndash846



































[1 2]











30













tiroidea







































31







correlati































periferici [19]











32















































33
















chinasibevacizumab




















citate





34

Sunitinib Bevac+IFN


Setting dello


1deg linea


End Point


Ndeg di pazienti 750 649 435 903 626 416

Risposta

Obiettiva 31 39 31 30 2 10 86 1

Controllo di

malattia

(CR+PR+SD)

79 77 69 80 321 64



Median OS




Sunitinib

EAP

(n=4371)

Sorafenib

ARCCS US

(n=2502)

Sorafenib

ARCCS EU

(n=1155)

Everolimus

REACT

(n=1367 )

Risposta Obiettiva

(CR+PR) 17 (n=3464) 4 18 17



(CR+PR+SD) 76 (n=3464) 84 73 53

PFS mediana


per Everolimus)




Bibliografia














35






15



1026(32)5204-12





26261s abstr 5046





















Jan107(2)214-9







122(5)909-18






Engl J Med 2007 May 31356(22)2271-81




Jun 124(16)2505-12




11356(2)125-34




36





1115(11)2438-46













Oncol 2011 Aug22(8)1812-23







(vedi algoritmo 3)



2) Istologia

























37













Non

pretrattati

Rischio prognostico


Sunitinib


Pazopanib

IL-2 alte dosi

Sorafenib

Osservazione

Rischio prognostico


Pretrattati


Pazopanib Sunitinib

con farmaci anti




Rischio prognostico


Sunitinib

Sorafenib

Rischio prognostico













38
















per almeno 3




































39






dose

Risposta


Rey PM 2008 1

1

Sorafenib

Sorafenib

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SD

SD

0

0 Non disponibile


Zastrow S 2009 1

1

Sunitinib

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sigrave

no

CR

SD

AmilasiLipasi

0

Non disponibile

Non disponibile

Ferraris E 2009 1

1

Sorafenib

ldquo

no

sigrave

PR

SD

No

Astenia dispnea

8 mesi

4 mesi


Vickers MM 2009 1

1

Sunitinib

ldquo

sigrave

no

PR


Non disponibile

8 mesi


EF Non disponibile

Izzedine H 2009 1

1 Sunitinib

no

no

SD

NR

0

0

Non disponibile

Non disponibile

Castagneto B




Sang Hyun Yoon

2010

1

1

Sunitinib

ldquo sigrave PR 0

16 mesi

6 mesi



diarrea 107 mesi








15 mesi

Masini 2012 24

Sunitinib

Sorafenib

sigrave

sigrave PR SD












40


340(8823) 8






2009 Jan 20(1)191






Aug31(8)1812-9














medica






Chirurgia














41
























metastatico

























42










sorafenib [10]


































generale (grado B)






43












673ndash676




2000751236ndash42












2007356125ndash34



2011 22 1812ndash1823


J Med 2007356115ndash24











2010 282137-2143






44






















Agente Effetto


Anormalitagrave di

laboratorio


fatigue 54

nausea 52

disgeusia 46

anoressia 34

dispepsia 31

vomito 31

ipertensione

30 stomatite

30



creatinina 70







ipofosfatemia 31

Ipertensione 12a

fatigue 11

diarrea 9a

Syndrome mani-

piedi HFS 9a

astenia 7-8a

nausea 5a

Neutropenia 18a

linfopenia 18a

Aumento lipasi 18a

Aumento acido urico

14a trombocitopenia

9a leucopenia 8a

anemia 8

aumento amilasi 6

ipofosfatemia

6-7


rash o

desquamazione

41 Sindrome

mani-piedi HFS

33 alopecia

31


piedi HFS 6

Non riportate


Ipertensione

40 cambio del

colore dei capelli

38



37


ipofosfatemia 34



Iponatremia 31

linfocitopenia 31


Aumento AST 8

iponatremia 5





45


renale metastatico



laboratorio


rash 47

nausea 37

anoressia 32


dispnea 9

infezione 5

dolore 5

Anemia 20

Iperglicemia 11


infezione 37

astenia 33

fatigue 31

diarrea 30

tosse 30

Anemia 92






Infezione 10

dispnea 7

fatigue 5


Riduzione



15-16





















4)


















46









4)





Fatigue
































47




























GRADO 1





GRADO 2





GRADO 3





48





rispettivamente









Sintesi



Neutropenia








Trombocitopenia

















49


Polmonite non

infettiva

Management


Non specifica

terapia continuare

everolimus

Non prevista

Basato sui sintomi

considerare la







trattamento

Interrompere



polmonite infettiva

cortisonici



mgday)

Stesso come grado 3




Colluttorio non

alcolico



Non prevista

analgesici topici

cortisonici topici


meno eventualmente

ridurre la dose




la dose

Evitare antifungini


che non sia





di dose








a 21 giorni

Discontinuare

everolimus




Bibliografia











httpwwwuroweborg









2137-43






50


2007356125ndash34
















51

10 Algoritmi

Alg

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1

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52

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perc

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53

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55

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57




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dispnea



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controllo



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4






























(TGF-α) [3]





BEVACIZUMAB


EVEROLIMUS

VEGF EGF

VEGFR PDGFR EGFR

SORAFENIB

SUNITINIB AXITINIB

PAZOPANIB CEDIRANIB

ERLOTINIB GEFITINIB

LAPATINIB

PDGF

SORAFENIB

SUNITINIB AXITINIB

PAZOPANIB IMATINIB



5

Sintesi








wwwregistritumoriit




21 Diagnosi






















(RMN)












6














oramai al passato 7

Sintesi


lrsquoecografia


ricorso a TC o RMN


22 Stadiazione TNM


Stadiazione TNM

T Tumore primario



T1




T2




T3









ipsilaterale)


7

Stadiazione TNM










Stadio I T1 N0 M0

Stadio II T2 N0 M0

Stadio III T3

T1 T2 T3

N0

N1

M0

M0

Stadio IV

T4

Ogni T

Ogni T

Ogni N

N2

Ogni N

M0

M0

M1












Bibliografia





8




Imaging 2004 29(3) 312-9







Androl 200981107-12




9 Epub 2011 Apr 15































9

















etc
























Karnofsky PS ˂ 80







10


a 3 anni

















Karnofsky PS ˂ 80




















11










UISS TNM Grado di

Fuhrman ECOG PS

Gruppo di

rischio

Sopravvivenza

a 5 anni

I I 12 0 Basso 94

II

I 12 ge 1

Intermedio 67

I 34 Qualsiasi


III Qualsiasi 0

III 1 ge 1

III III 2-4 ge 1

Elevato

39 IV 12 0

IV IV 34 0

23 1-3 ge 1

V IV 4 ge 1 0



12

UISS TNM Grado di

Fuhrman ECOG PS

Gruppo di

rischio

Sopravvivenza

a 5 anni

II III Qualsiasi 0

Basso 39 III 1 ge 1

III III 2-4 ge 1

IV 12 0

IV IV 34 0




Sintesi







Bibliografia











Urol 200649633-43












Engl J Med 2007 356 115-124



5024 (abs)






13

























evidenza 3)










1b)










14

















laterale)











evidenza 3)




















15







B)




























evidenza 2b)











16














degenza ospedaliera
































17




multimodale

































del 50 [84 85]







18




















(grado B)

Bibliografia


167873-875 2002



2005




607 1987















167 1992



Urol 5528-34 2009




19


















2000


163730-736 2000


1666-18 2001






































20




















1701121-1125 2003












Urol 1641153-1159 2000


1611776-1780 1999






17636-39 2006











review J Urol 1791227-1233 2008


106328S-6334S 2004







21







3CD006579 2010








1995








162261-2266 1998
































22





TC torace + addome





al quinto anno







evidenza 4)
























Bibliografia




stage J Urol 15428-31 1995


23





2000






16663-67 2001



Urol 1682395-2400 2002





Urol 174466-472 2005








1994










disponibili

Radioterapia




pazienti con RCC

Terapia ormonale





24





Chemioterapia



recidiva

Immunoterapia








conclusioni





[2]





[3]



Interleukina-2












due bracci [4]








25








[67]












































26










































mono-istituzionali


27











anno Risultato







Pizzocaro

1987


339 nei controlli



Galligioni

1996




2001








controlli (P=073)


criopreservate vs

Osservazione




Osservazione 203

Atzpodien

2005




2007





Osservazione



IL-2+IFN-a + 5FU vs

Osservazione 309

Aitchison

2008


087 95 CI 063-120)




28




nefrectomia

Livello di

evidenza

Raccomandazione














nefrectomia

Livello di

evidenza

Raccomandazione









Bibliografia















29


92843ndash846



































[1 2]











30













tiroidea







































31







correlati































periferici [19]











32















































33
















chinasibevacizumab




















citate





34

Sunitinib Bevac+IFN


Setting dello


1deg linea


End Point


Ndeg di pazienti 750 649 435 903 626 416

Risposta

Obiettiva 31 39 31 30 2 10 86 1

Controllo di

malattia

(CR+PR+SD)

79 77 69 80 321 64



Median OS




Sunitinib

EAP

(n=4371)

Sorafenib

ARCCS US

(n=2502)

Sorafenib

ARCCS EU

(n=1155)

Everolimus

REACT

(n=1367 )

Risposta Obiettiva

(CR+PR) 17 (n=3464) 4 18 17



(CR+PR+SD) 76 (n=3464) 84 73 53

PFS mediana


per Everolimus)




Bibliografia














35






15



1026(32)5204-12





26261s abstr 5046





















Jan107(2)214-9







122(5)909-18






Engl J Med 2007 May 31356(22)2271-81




Jun 124(16)2505-12




11356(2)125-34




36





1115(11)2438-46













Oncol 2011 Aug22(8)1812-23







(vedi algoritmo 3)



2) Istologia

























37













Non

pretrattati

Rischio prognostico


Sunitinib


Pazopanib

IL-2 alte dosi

Sorafenib

Osservazione

Rischio prognostico


Pretrattati


Pazopanib Sunitinib

con farmaci anti




Rischio prognostico


Sunitinib

Sorafenib

Rischio prognostico













38
















per almeno 3




































39






dose

Risposta


Rey PM 2008 1

1

Sorafenib

Sorafenib

no

SD

SD

0

0 Non disponibile


Zastrow S 2009 1

1

Sunitinib

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sigrave

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CR

SD

AmilasiLipasi

0

Non disponibile

Non disponibile

Ferraris E 2009 1

1

Sorafenib

ldquo

no

sigrave

PR

SD

No

Astenia dispnea

8 mesi

4 mesi


Vickers MM 2009 1

1

Sunitinib

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sigrave

no

PR


Non disponibile

8 mesi


EF Non disponibile

Izzedine H 2009 1

1 Sunitinib

no

no

SD

NR

0

0

Non disponibile

Non disponibile

Castagneto B




Sang Hyun Yoon

2010

1

1

Sunitinib

ldquo sigrave PR 0

16 mesi

6 mesi



diarrea 107 mesi








15 mesi

Masini 2012 24

Sunitinib

Sorafenib

sigrave

sigrave PR SD












40


340(8823) 8






2009 Jan 20(1)191






Aug31(8)1812-9














medica






Chirurgia














41
























metastatico

























42










sorafenib [10]


































generale (grado B)






43












673ndash676




2000751236ndash42












2007356125ndash34



2011 22 1812ndash1823


J Med 2007356115ndash24











2010 282137-2143






44






















Agente Effetto


Anormalitagrave di

laboratorio


fatigue 54

nausea 52

disgeusia 46

anoressia 34

dispepsia 31

vomito 31

ipertensione

30 stomatite

30



creatinina 70







ipofosfatemia 31

Ipertensione 12a

fatigue 11

diarrea 9a

Syndrome mani-

piedi HFS 9a

astenia 7-8a

nausea 5a

Neutropenia 18a

linfopenia 18a

Aumento lipasi 18a

Aumento acido urico

14a trombocitopenia

9a leucopenia 8a

anemia 8

aumento amilasi 6

ipofosfatemia

6-7


rash o

desquamazione

41 Sindrome

mani-piedi HFS

33 alopecia

31


piedi HFS 6

Non riportate


Ipertensione

40 cambio del

colore dei capelli

38



37


ipofosfatemia 34



Iponatremia 31

linfocitopenia 31


Aumento AST 8

iponatremia 5





45


renale metastatico



laboratorio


rash 47

nausea 37

anoressia 32


dispnea 9

infezione 5

dolore 5

Anemia 20

Iperglicemia 11


infezione 37

astenia 33

fatigue 31

diarrea 30

tosse 30

Anemia 92






Infezione 10

dispnea 7

fatigue 5


Riduzione



15-16





















4)


















46









4)





Fatigue
































47




























GRADO 1





GRADO 2





GRADO 3





48





rispettivamente









Sintesi



Neutropenia








Trombocitopenia

















49


Polmonite non

infettiva

Management


Non specifica

terapia continuare

everolimus

Non prevista

Basato sui sintomi

considerare la







trattamento

Interrompere



polmonite infettiva

cortisonici



mgday)

Stesso come grado 3




Colluttorio non

alcolico



Non prevista

analgesici topici

cortisonici topici


meno eventualmente

ridurre la dose




la dose

Evitare antifungini


che non sia





di dose








a 21 giorni

Discontinuare

everolimus




Bibliografia











httpwwwuroweborg









2137-43






50


2007356125ndash34
















51

10 Algoritmi

Alg

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53

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56

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57




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dispnea



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63








controllo



7 1 0







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5

Sintesi








wwwregistritumoriit




21 Diagnosi






















(RMN)












6














oramai al passato 7

Sintesi


lrsquoecografia


ricorso a TC o RMN


22 Stadiazione TNM


Stadiazione TNM

T Tumore primario



T1




T2




T3









ipsilaterale)


7

Stadiazione TNM










Stadio I T1 N0 M0

Stadio II T2 N0 M0

Stadio III T3

T1 T2 T3

N0

N1

M0

M0

Stadio IV

T4

Ogni T

Ogni T

Ogni N

N2

Ogni N

M0

M0

M1












Bibliografia





8




Imaging 2004 29(3) 312-9







Androl 200981107-12




9 Epub 2011 Apr 15































9

















etc
























Karnofsky PS ˂ 80







10


a 3 anni

















Karnofsky PS ˂ 80




















11










UISS TNM Grado di

Fuhrman ECOG PS

Gruppo di

rischio

Sopravvivenza

a 5 anni

I I 12 0 Basso 94

II

I 12 ge 1

Intermedio 67

I 34 Qualsiasi


III Qualsiasi 0

III 1 ge 1

III III 2-4 ge 1

Elevato

39 IV 12 0

IV IV 34 0

23 1-3 ge 1

V IV 4 ge 1 0



12

UISS TNM Grado di

Fuhrman ECOG PS

Gruppo di

rischio

Sopravvivenza

a 5 anni

II III Qualsiasi 0

Basso 39 III 1 ge 1

III III 2-4 ge 1

IV 12 0

IV IV 34 0




Sintesi







Bibliografia











Urol 200649633-43












Engl J Med 2007 356 115-124



5024 (abs)






13

























evidenza 3)










1b)










14

















laterale)











evidenza 3)




















15







B)




























evidenza 2b)











16














degenza ospedaliera
































17




multimodale

































del 50 [84 85]







18




















(grado B)

Bibliografia


167873-875 2002



2005




607 1987















167 1992



Urol 5528-34 2009




19


















2000


163730-736 2000


1666-18 2001






































20




















1701121-1125 2003












Urol 1641153-1159 2000


1611776-1780 1999






17636-39 2006











review J Urol 1791227-1233 2008


106328S-6334S 2004







21







3CD006579 2010








1995








162261-2266 1998
































22





TC torace + addome





al quinto anno







evidenza 4)
























Bibliografia




stage J Urol 15428-31 1995


23





2000






16663-67 2001



Urol 1682395-2400 2002





Urol 174466-472 2005








1994










disponibili

Radioterapia




pazienti con RCC

Terapia ormonale





24





Chemioterapia



recidiva

Immunoterapia








conclusioni





[2]





[3]



Interleukina-2












due bracci [4]








25








[67]












































26










































mono-istituzionali


27











anno Risultato







Pizzocaro

1987


339 nei controlli



Galligioni

1996




2001








controlli (P=073)


criopreservate vs

Osservazione




Osservazione 203

Atzpodien

2005




2007





Osservazione



IL-2+IFN-a + 5FU vs

Osservazione 309

Aitchison

2008


087 95 CI 063-120)




28




nefrectomia

Livello di

evidenza

Raccomandazione














nefrectomia

Livello di

evidenza

Raccomandazione









Bibliografia















29


92843ndash846



































[1 2]











30













tiroidea







































31







correlati































periferici [19]











32















































33
















chinasibevacizumab




















citate





34

Sunitinib Bevac+IFN


Setting dello


1deg linea


End Point


Ndeg di pazienti 750 649 435 903 626 416

Risposta

Obiettiva 31 39 31 30 2 10 86 1

Controllo di

malattia

(CR+PR+SD)

79 77 69 80 321 64



Median OS




Sunitinib

EAP

(n=4371)

Sorafenib

ARCCS US

(n=2502)

Sorafenib

ARCCS EU

(n=1155)

Everolimus

REACT

(n=1367 )

Risposta Obiettiva

(CR+PR) 17 (n=3464) 4 18 17



(CR+PR+SD) 76 (n=3464) 84 73 53

PFS mediana


per Everolimus)




Bibliografia














35






15



1026(32)5204-12





26261s abstr 5046





















Jan107(2)214-9







122(5)909-18






Engl J Med 2007 May 31356(22)2271-81




Jun 124(16)2505-12




11356(2)125-34




36





1115(11)2438-46













Oncol 2011 Aug22(8)1812-23







(vedi algoritmo 3)



2) Istologia

























37













Non

pretrattati

Rischio prognostico


Sunitinib


Pazopanib

IL-2 alte dosi

Sorafenib

Osservazione

Rischio prognostico


Pretrattati


Pazopanib Sunitinib

con farmaci anti




Rischio prognostico


Sunitinib

Sorafenib

Rischio prognostico













38
















per almeno 3




































39






dose

Risposta


Rey PM 2008 1

1

Sorafenib

Sorafenib

no

SD

SD

0

0 Non disponibile


Zastrow S 2009 1

1

Sunitinib

ldquo

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CR

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AmilasiLipasi

0

Non disponibile

Non disponibile

Ferraris E 2009 1

1

Sorafenib

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PR

SD

No

Astenia dispnea

8 mesi

4 mesi


Vickers MM 2009 1

1

Sunitinib

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sigrave

no

PR


Non disponibile

8 mesi


EF Non disponibile

Izzedine H 2009 1

1 Sunitinib

no

no

SD

NR

0

0

Non disponibile

Non disponibile

Castagneto B




Sang Hyun Yoon

2010

1

1

Sunitinib

ldquo sigrave PR 0

16 mesi

6 mesi



diarrea 107 mesi








15 mesi

Masini 2012 24

Sunitinib

Sorafenib

sigrave

sigrave PR SD












40


340(8823) 8






2009 Jan 20(1)191






Aug31(8)1812-9














medica






Chirurgia














41
























metastatico

























42










sorafenib [10]


































generale (grado B)






43












673ndash676




2000751236ndash42












2007356125ndash34



2011 22 1812ndash1823


J Med 2007356115ndash24











2010 282137-2143






44






















Agente Effetto


Anormalitagrave di

laboratorio


fatigue 54

nausea 52

disgeusia 46

anoressia 34

dispepsia 31

vomito 31

ipertensione

30 stomatite

30



creatinina 70







ipofosfatemia 31

Ipertensione 12a

fatigue 11

diarrea 9a

Syndrome mani-

piedi HFS 9a

astenia 7-8a

nausea 5a

Neutropenia 18a

linfopenia 18a

Aumento lipasi 18a

Aumento acido urico

14a trombocitopenia

9a leucopenia 8a

anemia 8

aumento amilasi 6

ipofosfatemia

6-7


rash o

desquamazione

41 Sindrome

mani-piedi HFS

33 alopecia

31


piedi HFS 6

Non riportate


Ipertensione

40 cambio del

colore dei capelli

38



37


ipofosfatemia 34



Iponatremia 31

linfocitopenia 31


Aumento AST 8

iponatremia 5





45


renale metastatico



laboratorio


rash 47

nausea 37

anoressia 32


dispnea 9

infezione 5

dolore 5

Anemia 20

Iperglicemia 11


infezione 37

astenia 33

fatigue 31

diarrea 30

tosse 30

Anemia 92






Infezione 10

dispnea 7

fatigue 5


Riduzione



15-16





















4)


















46









4)





Fatigue
































47




























GRADO 1





GRADO 2





GRADO 3





48





rispettivamente









Sintesi



Neutropenia








Trombocitopenia

















49


Polmonite non

infettiva

Management


Non specifica

terapia continuare

everolimus

Non prevista

Basato sui sintomi

considerare la







trattamento

Interrompere



polmonite infettiva

cortisonici



mgday)

Stesso come grado 3




Colluttorio non

alcolico



Non prevista

analgesici topici

cortisonici topici


meno eventualmente

ridurre la dose




la dose

Evitare antifungini


che non sia





di dose








a 21 giorni

Discontinuare

everolimus




Bibliografia











httpwwwuroweborg









2137-43






50


2007356125ndash34
















51

10 Algoritmi

Alg

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1

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53

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56

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puograve e

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57




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3 5 0





dispnea



0 6 2 0













63








controllo



7 1 0







5 3 0 0











6














oramai al passato 7

Sintesi


lrsquoecografia


ricorso a TC o RMN


22 Stadiazione TNM


Stadiazione TNM

T Tumore primario



T1




T2




T3









ipsilaterale)


7

Stadiazione TNM










Stadio I T1 N0 M0

Stadio II T2 N0 M0

Stadio III T3

T1 T2 T3

N0

N1

M0

M0

Stadio IV

T4

Ogni T

Ogni T

Ogni N

N2

Ogni N

M0

M0

M1












Bibliografia





8




Imaging 2004 29(3) 312-9







Androl 200981107-12




9 Epub 2011 Apr 15































9

















etc
























Karnofsky PS ˂ 80







10


a 3 anni

















Karnofsky PS ˂ 80




















11










UISS TNM Grado di

Fuhrman ECOG PS

Gruppo di

rischio

Sopravvivenza

a 5 anni

I I 12 0 Basso 94

II

I 12 ge 1

Intermedio 67

I 34 Qualsiasi


III Qualsiasi 0

III 1 ge 1

III III 2-4 ge 1

Elevato

39 IV 12 0

IV IV 34 0

23 1-3 ge 1

V IV 4 ge 1 0



12

UISS TNM Grado di

Fuhrman ECOG PS

Gruppo di

rischio

Sopravvivenza

a 5 anni

II III Qualsiasi 0

Basso 39 III 1 ge 1

III III 2-4 ge 1

IV 12 0

IV IV 34 0




Sintesi







Bibliografia











Urol 200649633-43












Engl J Med 2007 356 115-124



5024 (abs)






13

























evidenza 3)










1b)










14

















laterale)











evidenza 3)




















15







B)




























evidenza 2b)











16














degenza ospedaliera
































17




multimodale

































del 50 [84 85]







18




















(grado B)

Bibliografia


167873-875 2002



2005




607 1987















167 1992



Urol 5528-34 2009




19


















2000


163730-736 2000


1666-18 2001






































20




















1701121-1125 2003












Urol 1641153-1159 2000


1611776-1780 1999






17636-39 2006











review J Urol 1791227-1233 2008


106328S-6334S 2004







21







3CD006579 2010








1995








162261-2266 1998
































22





TC torace + addome





al quinto anno







evidenza 4)
























Bibliografia




stage J Urol 15428-31 1995


23





2000






16663-67 2001



Urol 1682395-2400 2002





Urol 174466-472 2005








1994










disponibili

Radioterapia




pazienti con RCC

Terapia ormonale





24





Chemioterapia



recidiva

Immunoterapia








conclusioni





[2]





[3]



Interleukina-2












due bracci [4]








25








[67]












































26










































mono-istituzionali


27











anno Risultato







Pizzocaro

1987


339 nei controlli



Galligioni

1996




2001








controlli (P=073)


criopreservate vs

Osservazione




Osservazione 203

Atzpodien

2005




2007





Osservazione



IL-2+IFN-a + 5FU vs

Osservazione 309

Aitchison

2008


087 95 CI 063-120)




28




nefrectomia

Livello di

evidenza

Raccomandazione














nefrectomia

Livello di

evidenza

Raccomandazione









Bibliografia















29


92843ndash846



































[1 2]











30













tiroidea







































31







correlati































periferici [19]











32















































33
















chinasibevacizumab




















citate





34

Sunitinib Bevac+IFN


Setting dello


1deg linea


End Point


Ndeg di pazienti 750 649 435 903 626 416

Risposta

Obiettiva 31 39 31 30 2 10 86 1

Controllo di

malattia

(CR+PR+SD)

79 77 69 80 321 64



Median OS




Sunitinib

EAP

(n=4371)

Sorafenib

ARCCS US

(n=2502)

Sorafenib

ARCCS EU

(n=1155)

Everolimus

REACT

(n=1367 )

Risposta Obiettiva

(CR+PR) 17 (n=3464) 4 18 17



(CR+PR+SD) 76 (n=3464) 84 73 53

PFS mediana


per Everolimus)




Bibliografia














35






15



1026(32)5204-12





26261s abstr 5046





















Jan107(2)214-9







122(5)909-18






Engl J Med 2007 May 31356(22)2271-81




Jun 124(16)2505-12




11356(2)125-34




36





1115(11)2438-46













Oncol 2011 Aug22(8)1812-23







(vedi algoritmo 3)



2) Istologia

























37













Non

pretrattati

Rischio prognostico


Sunitinib


Pazopanib

IL-2 alte dosi

Sorafenib

Osservazione

Rischio prognostico


Pretrattati


Pazopanib Sunitinib

con farmaci anti




Rischio prognostico


Sunitinib

Sorafenib

Rischio prognostico













38
















per almeno 3




































39






dose

Risposta


Rey PM 2008 1

1

Sorafenib

Sorafenib

no

SD

SD

0

0 Non disponibile


Zastrow S 2009 1

1

Sunitinib

ldquo

sigrave

no

CR

SD

AmilasiLipasi

0

Non disponibile

Non disponibile

Ferraris E 2009 1

1

Sorafenib

ldquo

no

sigrave

PR

SD

No

Astenia dispnea

8 mesi

4 mesi


Vickers MM 2009 1

1

Sunitinib

ldquo

sigrave

no

PR


Non disponibile

8 mesi


EF Non disponibile

Izzedine H 2009 1

1 Sunitinib

no

no

SD

NR

0

0

Non disponibile

Non disponibile

Castagneto B




Sang Hyun Yoon

2010

1

1

Sunitinib

ldquo sigrave PR 0

16 mesi

6 mesi



diarrea 107 mesi








15 mesi

Masini 2012 24

Sunitinib

Sorafenib

sigrave

sigrave PR SD












40


340(8823) 8






2009 Jan 20(1)191






Aug31(8)1812-9














medica






Chirurgia














41
























metastatico

























42










sorafenib [10]


































generale (grado B)






43












673ndash676




2000751236ndash42












2007356125ndash34



2011 22 1812ndash1823


J Med 2007356115ndash24











2010 282137-2143






44






















Agente Effetto


Anormalitagrave di

laboratorio


fatigue 54

nausea 52

disgeusia 46

anoressia 34

dispepsia 31

vomito 31

ipertensione

30 stomatite

30



creatinina 70







ipofosfatemia 31

Ipertensione 12a

fatigue 11

diarrea 9a

Syndrome mani-

piedi HFS 9a

astenia 7-8a

nausea 5a

Neutropenia 18a

linfopenia 18a

Aumento lipasi 18a

Aumento acido urico

14a trombocitopenia

9a leucopenia 8a

anemia 8

aumento amilasi 6

ipofosfatemia

6-7


rash o

desquamazione

41 Sindrome

mani-piedi HFS

33 alopecia

31


piedi HFS 6

Non riportate


Ipertensione

40 cambio del

colore dei capelli

38



37


ipofosfatemia 34



Iponatremia 31

linfocitopenia 31


Aumento AST 8

iponatremia 5





45


renale metastatico



laboratorio


rash 47

nausea 37

anoressia 32


dispnea 9

infezione 5

dolore 5

Anemia 20

Iperglicemia 11


infezione 37

astenia 33

fatigue 31

diarrea 30

tosse 30

Anemia 92






Infezione 10

dispnea 7

fatigue 5


Riduzione



15-16





















4)


















46









4)





Fatigue
































47




























GRADO 1





GRADO 2





GRADO 3





48





rispettivamente









Sintesi



Neutropenia








Trombocitopenia

















49


Polmonite non

infettiva

Management


Non specifica

terapia continuare

everolimus

Non prevista

Basato sui sintomi

considerare la







trattamento

Interrompere



polmonite infettiva

cortisonici



mgday)

Stesso come grado 3




Colluttorio non

alcolico



Non prevista

analgesici topici

cortisonici topici


meno eventualmente

ridurre la dose




la dose

Evitare antifungini


che non sia





di dose








a 21 giorni

Discontinuare

everolimus




Bibliografia











httpwwwuroweborg









2137-43






50


2007356125ndash34
















51

10 Algoritmi

Alg

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1

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52

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53

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56

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57




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0 1 6 1













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dispnea



0 6 2 0













63








controllo



7 1 0







5 3 0 0











7

Stadiazione TNM










Stadio I T1 N0 M0

Stadio II T2 N0 M0

Stadio III T3

T1 T2 T3

N0

N1

M0

M0

Stadio IV

T4

Ogni T

Ogni T

Ogni N

N2

Ogni N

M0

M0

M1












Bibliografia





8




Imaging 2004 29(3) 312-9







Androl 200981107-12




9 Epub 2011 Apr 15































9

















etc
























Karnofsky PS ˂ 80







10


a 3 anni

















Karnofsky PS ˂ 80




















11










UISS TNM Grado di

Fuhrman ECOG PS

Gruppo di

rischio

Sopravvivenza

a 5 anni

I I 12 0 Basso 94

II

I 12 ge 1

Intermedio 67

I 34 Qualsiasi


III Qualsiasi 0

III 1 ge 1

III III 2-4 ge 1

Elevato

39 IV 12 0

IV IV 34 0

23 1-3 ge 1

V IV 4 ge 1 0



12

UISS TNM Grado di

Fuhrman ECOG PS

Gruppo di

rischio

Sopravvivenza

a 5 anni

II III Qualsiasi 0

Basso 39 III 1 ge 1

III III 2-4 ge 1

IV 12 0

IV IV 34 0




Sintesi







Bibliografia











Urol 200649633-43












Engl J Med 2007 356 115-124



5024 (abs)






13

























evidenza 3)










1b)










14

















laterale)











evidenza 3)




















15







B)




























evidenza 2b)











16














degenza ospedaliera
































17




multimodale

































del 50 [84 85]







18




















(grado B)

Bibliografia


167873-875 2002



2005




607 1987















167 1992



Urol 5528-34 2009




19


















2000


163730-736 2000


1666-18 2001






































20




















1701121-1125 2003












Urol 1641153-1159 2000


1611776-1780 1999






17636-39 2006











review J Urol 1791227-1233 2008


106328S-6334S 2004







21







3CD006579 2010








1995








162261-2266 1998
































22





TC torace + addome





al quinto anno







evidenza 4)
























Bibliografia




stage J Urol 15428-31 1995


23





2000






16663-67 2001



Urol 1682395-2400 2002





Urol 174466-472 2005








1994










disponibili

Radioterapia




pazienti con RCC

Terapia ormonale





24





Chemioterapia



recidiva

Immunoterapia








conclusioni





[2]





[3]



Interleukina-2












due bracci [4]








25








[67]












































26










































mono-istituzionali


27











anno Risultato







Pizzocaro

1987


339 nei controlli



Galligioni

1996




2001








controlli (P=073)


criopreservate vs

Osservazione




Osservazione 203

Atzpodien

2005




2007





Osservazione



IL-2+IFN-a + 5FU vs

Osservazione 309

Aitchison

2008


087 95 CI 063-120)




28




nefrectomia

Livello di

evidenza

Raccomandazione














nefrectomia

Livello di

evidenza

Raccomandazione









Bibliografia















29


92843ndash846



































[1 2]











30













tiroidea







































31







correlati































periferici [19]











32















































33
















chinasibevacizumab




















citate





34

Sunitinib Bevac+IFN


Setting dello


1deg linea


End Point


Ndeg di pazienti 750 649 435 903 626 416

Risposta

Obiettiva 31 39 31 30 2 10 86 1

Controllo di

malattia

(CR+PR+SD)

79 77 69 80 321 64



Median OS




Sunitinib

EAP

(n=4371)

Sorafenib

ARCCS US

(n=2502)

Sorafenib

ARCCS EU

(n=1155)

Everolimus

REACT

(n=1367 )

Risposta Obiettiva

(CR+PR) 17 (n=3464) 4 18 17



(CR+PR+SD) 76 (n=3464) 84 73 53

PFS mediana


per Everolimus)




Bibliografia














35






15



1026(32)5204-12





26261s abstr 5046





















Jan107(2)214-9







122(5)909-18






Engl J Med 2007 May 31356(22)2271-81




Jun 124(16)2505-12




11356(2)125-34




36





1115(11)2438-46













Oncol 2011 Aug22(8)1812-23







(vedi algoritmo 3)



2) Istologia

























37













Non

pretrattati

Rischio prognostico


Sunitinib


Pazopanib

IL-2 alte dosi

Sorafenib

Osservazione

Rischio prognostico


Pretrattati


Pazopanib Sunitinib

con farmaci anti




Rischio prognostico


Sunitinib

Sorafenib

Rischio prognostico













38
















per almeno 3




































39






dose

Risposta


Rey PM 2008 1

1

Sorafenib

Sorafenib

no

SD

SD

0

0 Non disponibile


Zastrow S 2009 1

1

Sunitinib

ldquo

sigrave

no

CR

SD

AmilasiLipasi

0

Non disponibile

Non disponibile

Ferraris E 2009 1

1

Sorafenib

ldquo

no

sigrave

PR

SD

No

Astenia dispnea

8 mesi

4 mesi


Vickers MM 2009 1

1

Sunitinib

ldquo

sigrave

no

PR


Non disponibile

8 mesi


EF Non disponibile

Izzedine H 2009 1

1 Sunitinib

no

no

SD

NR

0

0

Non disponibile

Non disponibile

Castagneto B




Sang Hyun Yoon

2010

1

1

Sunitinib

ldquo sigrave PR 0

16 mesi

6 mesi



diarrea 107 mesi








15 mesi

Masini 2012 24

Sunitinib

Sorafenib

sigrave

sigrave PR SD












40


340(8823) 8






2009 Jan 20(1)191






Aug31(8)1812-9














medica






Chirurgia














41
























metastatico

























42










sorafenib [10]


































generale (grado B)






43












673ndash676




2000751236ndash42












2007356125ndash34



2011 22 1812ndash1823


J Med 2007356115ndash24











2010 282137-2143






44






















Agente Effetto


Anormalitagrave di

laboratorio


fatigue 54

nausea 52

disgeusia 46

anoressia 34

dispepsia 31

vomito 31

ipertensione

30 stomatite

30



creatinina 70







ipofosfatemia 31

Ipertensione 12a

fatigue 11

diarrea 9a

Syndrome mani-

piedi HFS 9a

astenia 7-8a

nausea 5a

Neutropenia 18a

linfopenia 18a

Aumento lipasi 18a

Aumento acido urico

14a trombocitopenia

9a leucopenia 8a

anemia 8

aumento amilasi 6

ipofosfatemia

6-7


rash o

desquamazione

41 Sindrome

mani-piedi HFS

33 alopecia

31


piedi HFS 6

Non riportate


Ipertensione

40 cambio del

colore dei capelli

38



37


ipofosfatemia 34



Iponatremia 31

linfocitopenia 31


Aumento AST 8

iponatremia 5





45


renale metastatico



laboratorio


rash 47

nausea 37

anoressia 32


dispnea 9

infezione 5

dolore 5

Anemia 20

Iperglicemia 11


infezione 37

astenia 33

fatigue 31

diarrea 30

tosse 30

Anemia 92






Infezione 10

dispnea 7

fatigue 5


Riduzione



15-16





















4)


















46









4)





Fatigue
































47




























GRADO 1





GRADO 2





GRADO 3





48





rispettivamente









Sintesi



Neutropenia








Trombocitopenia

















49


Polmonite non

infettiva

Management


Non specifica

terapia continuare

everolimus

Non prevista

Basato sui sintomi

considerare la







trattamento

Interrompere



polmonite infettiva

cortisonici



mgday)

Stesso come grado 3




Colluttorio non

alcolico



Non prevista

analgesici topici

cortisonici topici


meno eventualmente

ridurre la dose




la dose

Evitare antifungini


che non sia





di dose








a 21 giorni

Discontinuare

everolimus




Bibliografia











httpwwwuroweborg









2137-43






50


2007356125ndash34
















51

10 Algoritmi

Alg

ori

tmo

1

Tra

tta

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rgic

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Mala

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meta

sta

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ena

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ldquounfitrdquo

( uarr

rischio

chir

urg

ico)

Mala

ttia

loc

alizzata

(T1-T

2)

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0

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mia

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nucle

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52

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53

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54

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55

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56

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puograve e

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57




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8 0 0 0




alfa








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MSKCC










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1 6 1 0












59












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1 5 2 0












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1 5 2 0












61













0 6 2





dispnea



0 1 6 1













62













3 5 0





dispnea



0 6 2 0













63








controllo



7 1 0







5 3 0 0











8




Imaging 2004 29(3) 312-9







Androl 200981107-12




9 Epub 2011 Apr 15































9

















etc
























Karnofsky PS ˂ 80







10


a 3 anni

















Karnofsky PS ˂ 80




















11










UISS TNM Grado di

Fuhrman ECOG PS

Gruppo di

rischio

Sopravvivenza

a 5 anni

I I 12 0 Basso 94

II

I 12 ge 1

Intermedio 67

I 34 Qualsiasi


III Qualsiasi 0

III 1 ge 1

III III 2-4 ge 1

Elevato

39 IV 12 0

IV IV 34 0

23 1-3 ge 1

V IV 4 ge 1 0



12

UISS TNM Grado di

Fuhrman ECOG PS

Gruppo di

rischio

Sopravvivenza

a 5 anni

II III Qualsiasi 0

Basso 39 III 1 ge 1

III III 2-4 ge 1

IV 12 0

IV IV 34 0




Sintesi







Bibliografia











Urol 200649633-43












Engl J Med 2007 356 115-124



5024 (abs)






13

























evidenza 3)










1b)










14

















laterale)











evidenza 3)




















15







B)




























evidenza 2b)











16














degenza ospedaliera
































17




multimodale

































del 50 [84 85]







18




















(grado B)

Bibliografia


167873-875 2002



2005




607 1987















167 1992



Urol 5528-34 2009




19


















2000


163730-736 2000


1666-18 2001






































20




















1701121-1125 2003












Urol 1641153-1159 2000


1611776-1780 1999






17636-39 2006











review J Urol 1791227-1233 2008


106328S-6334S 2004







21







3CD006579 2010








1995








162261-2266 1998
































22





TC torace + addome





al quinto anno







evidenza 4)
























Bibliografia




stage J Urol 15428-31 1995


23





2000






16663-67 2001



Urol 1682395-2400 2002





Urol 174466-472 2005








1994










disponibili

Radioterapia




pazienti con RCC

Terapia ormonale





24





Chemioterapia



recidiva

Immunoterapia








conclusioni





[2]





[3]



Interleukina-2












due bracci [4]








25








[67]












































26










































mono-istituzionali


27











anno Risultato







Pizzocaro

1987


339 nei controlli



Galligioni

1996




2001








controlli (P=073)


criopreservate vs

Osservazione




Osservazione 203

Atzpodien

2005




2007





Osservazione



IL-2+IFN-a + 5FU vs

Osservazione 309

Aitchison

2008


087 95 CI 063-120)




28




nefrectomia

Livello di

evidenza

Raccomandazione














nefrectomia

Livello di

evidenza

Raccomandazione









Bibliografia















29


92843ndash846



































[1 2]











30













tiroidea







































31







correlati































periferici [19]











32















































33
















chinasibevacizumab




















citate





34

Sunitinib Bevac+IFN


Setting dello


1deg linea


End Point


Ndeg di pazienti 750 649 435 903 626 416

Risposta

Obiettiva 31 39 31 30 2 10 86 1

Controllo di

malattia

(CR+PR+SD)

79 77 69 80 321 64



Median OS




Sunitinib

EAP

(n=4371)

Sorafenib

ARCCS US

(n=2502)

Sorafenib

ARCCS EU

(n=1155)

Everolimus

REACT

(n=1367 )

Risposta Obiettiva

(CR+PR) 17 (n=3464) 4 18 17



(CR+PR+SD) 76 (n=3464) 84 73 53

PFS mediana


per Everolimus)




Bibliografia














35






15



1026(32)5204-12





26261s abstr 5046





















Jan107(2)214-9







122(5)909-18






Engl J Med 2007 May 31356(22)2271-81




Jun 124(16)2505-12




11356(2)125-34




36





1115(11)2438-46













Oncol 2011 Aug22(8)1812-23







(vedi algoritmo 3)



2) Istologia

























37













Non

pretrattati

Rischio prognostico


Sunitinib


Pazopanib

IL-2 alte dosi

Sorafenib

Osservazione

Rischio prognostico


Pretrattati


Pazopanib Sunitinib

con farmaci anti




Rischio prognostico


Sunitinib

Sorafenib

Rischio prognostico













38
















per almeno 3




































39






dose

Risposta


Rey PM 2008 1

1

Sorafenib

Sorafenib

no

SD

SD

0

0 Non disponibile


Zastrow S 2009 1

1

Sunitinib

ldquo

sigrave

no

CR

SD

AmilasiLipasi

0

Non disponibile

Non disponibile

Ferraris E 2009 1

1

Sorafenib

ldquo

no

sigrave

PR

SD

No

Astenia dispnea

8 mesi

4 mesi


Vickers MM 2009 1

1

Sunitinib

ldquo

sigrave

no

PR


Non disponibile

8 mesi


EF Non disponibile

Izzedine H 2009 1

1 Sunitinib

no

no

SD

NR

0

0

Non disponibile

Non disponibile

Castagneto B




Sang Hyun Yoon

2010

1

1

Sunitinib

ldquo sigrave PR 0

16 mesi

6 mesi



diarrea 107 mesi








15 mesi

Masini 2012 24

Sunitinib

Sorafenib

sigrave

sigrave PR SD












40


340(8823) 8






2009 Jan 20(1)191






Aug31(8)1812-9














medica






Chirurgia














41
























metastatico

























42










sorafenib [10]


































generale (grado B)






43












673ndash676




2000751236ndash42












2007356125ndash34



2011 22 1812ndash1823


J Med 2007356115ndash24











2010 282137-2143






44






















Agente Effetto


Anormalitagrave di

laboratorio


fatigue 54

nausea 52

disgeusia 46

anoressia 34

dispepsia 31

vomito 31

ipertensione

30 stomatite

30



creatinina 70







ipofosfatemia 31

Ipertensione 12a

fatigue 11

diarrea 9a

Syndrome mani-

piedi HFS 9a

astenia 7-8a

nausea 5a

Neutropenia 18a

linfopenia 18a

Aumento lipasi 18a

Aumento acido urico

14a trombocitopenia

9a leucopenia 8a

anemia 8

aumento amilasi 6

ipofosfatemia

6-7


rash o

desquamazione

41 Sindrome

mani-piedi HFS

33 alopecia

31


piedi HFS 6

Non riportate


Ipertensione

40 cambio del

colore dei capelli

38



37


ipofosfatemia 34



Iponatremia 31

linfocitopenia 31


Aumento AST 8

iponatremia 5





45


renale metastatico



laboratorio


rash 47

nausea 37

anoressia 32


dispnea 9

infezione 5

dolore 5

Anemia 20

Iperglicemia 11


infezione 37

astenia 33

fatigue 31

diarrea 30

tosse 30

Anemia 92






Infezione 10

dispnea 7

fatigue 5


Riduzione



15-16





















4)


















46









4)





Fatigue
































47




























GRADO 1





GRADO 2





GRADO 3





48





rispettivamente









Sintesi



Neutropenia








Trombocitopenia

















49


Polmonite non

infettiva

Management


Non specifica

terapia continuare

everolimus

Non prevista

Basato sui sintomi

considerare la







trattamento

Interrompere



polmonite infettiva

cortisonici



mgday)

Stesso come grado 3




Colluttorio non

alcolico



Non prevista

analgesici topici

cortisonici topici


meno eventualmente

ridurre la dose




la dose

Evitare antifungini


che non sia





di dose








a 21 giorni

Discontinuare

everolimus




Bibliografia











httpwwwuroweborg









2137-43






50


2007356125ndash34
















51

10 Algoritmi

Alg

ori

tmo

1

Tra

tta

me

nto

ch

iru

rgic

o

Mala

ttia

meta

sta

tica

M1

Bio

psia

Se

P

S 0

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N

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om

orb

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P

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0

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Ch

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Mala

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4)

N0M

0

T N

1-2

M0

Ino

pera

bile

(com

orb

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Bio

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Ch

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Tera

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P

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mo

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P

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ldquounfitrdquo

( uarr

rischio

chir

urg

ico)

Mala

ttia

loc

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2)

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52

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ori

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53

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54

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00 m

mH

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3-7

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55

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56

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57




MSKCC









8 0 0








8 0 0 0




alfa








58



MSKCC










1 7 0








placebo



1 6 1 0












59












3 5 0









1 5 2 0












60



sec MSKCC










4 3 1







1 5 2 0












61













0 6 2





dispnea



0 1 6 1













62













3 5 0





dispnea



0 6 2 0













63








controllo



7 1 0







5 3 0 0











9

















etc
























Karnofsky PS ˂ 80







10


a 3 anni

















Karnofsky PS ˂ 80




















11










UISS TNM Grado di

Fuhrman ECOG PS

Gruppo di

rischio

Sopravvivenza

a 5 anni

I I 12 0 Basso 94

II

I 12 ge 1

Intermedio 67

I 34 Qualsiasi


III Qualsiasi 0

III 1 ge 1

III III 2-4 ge 1

Elevato

39 IV 12 0

IV IV 34 0

23 1-3 ge 1

V IV 4 ge 1 0



12

UISS TNM Grado di

Fuhrman ECOG PS

Gruppo di

rischio

Sopravvivenza

a 5 anni

II III Qualsiasi 0

Basso 39 III 1 ge 1

III III 2-4 ge 1

IV 12 0

IV IV 34 0




Sintesi







Bibliografia











Urol 200649633-43












Engl J Med 2007 356 115-124



5024 (abs)






13

























evidenza 3)










1b)










14

















laterale)











evidenza 3)




















15







B)




























evidenza 2b)











16














degenza ospedaliera
































17




multimodale

































del 50 [84 85]







18




















(grado B)

Bibliografia


167873-875 2002



2005




607 1987















167 1992



Urol 5528-34 2009




19


















2000


163730-736 2000


1666-18 2001






































20




















1701121-1125 2003












Urol 1641153-1159 2000


1611776-1780 1999






17636-39 2006











review J Urol 1791227-1233 2008


106328S-6334S 2004







21







3CD006579 2010








1995








162261-2266 1998
































22





TC torace + addome





al quinto anno







evidenza 4)
























Bibliografia




stage J Urol 15428-31 1995


23





2000






16663-67 2001



Urol 1682395-2400 2002





Urol 174466-472 2005








1994










disponibili

Radioterapia




pazienti con RCC

Terapia ormonale





24





Chemioterapia



recidiva

Immunoterapia








conclusioni





[2]





[3]



Interleukina-2












due bracci [4]








25








[67]












































26










































mono-istituzionali


27











anno Risultato







Pizzocaro

1987


339 nei controlli



Galligioni

1996




2001








controlli (P=073)


criopreservate vs

Osservazione




Osservazione 203

Atzpodien

2005




2007





Osservazione



IL-2+IFN-a + 5FU vs

Osservazione 309

Aitchison

2008


087 95 CI 063-120)




28




nefrectomia

Livello di

evidenza

Raccomandazione














nefrectomia

Livello di

evidenza

Raccomandazione









Bibliografia















29


92843ndash846



































[1 2]











30













tiroidea







































31







correlati































periferici [19]











32















































33
















chinasibevacizumab




















citate





34

Sunitinib Bevac+IFN


Setting dello


1deg linea


End Point


Ndeg di pazienti 750 649 435 903 626 416

Risposta

Obiettiva 31 39 31 30 2 10 86 1

Controllo di

malattia

(CR+PR+SD)

79 77 69 80 321 64



Median OS




Sunitinib

EAP

(n=4371)

Sorafenib

ARCCS US

(n=2502)

Sorafenib

ARCCS EU

(n=1155)

Everolimus

REACT

(n=1367 )

Risposta Obiettiva

(CR+PR) 17 (n=3464) 4 18 17



(CR+PR+SD) 76 (n=3464) 84 73 53

PFS mediana


per Everolimus)




Bibliografia














35






15



1026(32)5204-12





26261s abstr 5046





















Jan107(2)214-9







122(5)909-18






Engl J Med 2007 May 31356(22)2271-81




Jun 124(16)2505-12




11356(2)125-34




36





1115(11)2438-46













Oncol 2011 Aug22(8)1812-23







(vedi algoritmo 3)



2) Istologia

























37













Non

pretrattati

Rischio prognostico


Sunitinib


Pazopanib

IL-2 alte dosi

Sorafenib

Osservazione

Rischio prognostico


Pretrattati


Pazopanib Sunitinib

con farmaci anti




Rischio prognostico


Sunitinib

Sorafenib

Rischio prognostico













38
















per almeno 3




































39






dose

Risposta


Rey PM 2008 1

1

Sorafenib

Sorafenib

no

SD

SD

0

0 Non disponibile


Zastrow S 2009 1

1

Sunitinib

ldquo

sigrave

no

CR

SD

AmilasiLipasi

0

Non disponibile

Non disponibile

Ferraris E 2009 1

1

Sorafenib

ldquo

no

sigrave

PR

SD

No

Astenia dispnea

8 mesi

4 mesi


Vickers MM 2009 1

1

Sunitinib

ldquo

sigrave

no

PR


Non disponibile

8 mesi


EF Non disponibile

Izzedine H 2009 1

1 Sunitinib

no

no

SD

NR

0

0

Non disponibile

Non disponibile

Castagneto B




Sang Hyun Yoon

2010

1

1

Sunitinib

ldquo sigrave PR 0

16 mesi

6 mesi



diarrea 107 mesi








15 mesi

Masini 2012 24

Sunitinib

Sorafenib

sigrave

sigrave PR SD












40


340(8823) 8






2009 Jan 20(1)191






Aug31(8)1812-9














medica






Chirurgia














41
























metastatico

























42










sorafenib [10]


































generale (grado B)






43












673ndash676




2000751236ndash42












2007356125ndash34



2011 22 1812ndash1823


J Med 2007356115ndash24











2010 282137-2143






44






















Agente Effetto


Anormalitagrave di

laboratorio


fatigue 54

nausea 52

disgeusia 46

anoressia 34

dispepsia 31

vomito 31

ipertensione

30 stomatite

30



creatinina 70







ipofosfatemia 31

Ipertensione 12a

fatigue 11

diarrea 9a

Syndrome mani-

piedi HFS 9a

astenia 7-8a

nausea 5a

Neutropenia 18a

linfopenia 18a

Aumento lipasi 18a

Aumento acido urico

14a trombocitopenia

9a leucopenia 8a

anemia 8

aumento amilasi 6

ipofosfatemia

6-7


rash o

desquamazione

41 Sindrome

mani-piedi HFS

33 alopecia

31


piedi HFS 6

Non riportate


Ipertensione

40 cambio del

colore dei capelli

38



37


ipofosfatemia 34



Iponatremia 31

linfocitopenia 31


Aumento AST 8

iponatremia 5





45


renale metastatico



laboratorio


rash 47

nausea 37

anoressia 32


dispnea 9

infezione 5

dolore 5

Anemia 20

Iperglicemia 11


infezione 37

astenia 33

fatigue 31

diarrea 30

tosse 30

Anemia 92






Infezione 10

dispnea 7

fatigue 5


Riduzione



15-16





















4)


















46









4)





Fatigue
































47




























GRADO 1





GRADO 2





GRADO 3





48





rispettivamente









Sintesi



Neutropenia








Trombocitopenia

















49


Polmonite non

infettiva

Management


Non specifica

terapia continuare

everolimus

Non prevista

Basato sui sintomi

considerare la







trattamento

Interrompere



polmonite infettiva

cortisonici



mgday)

Stesso come grado 3




Colluttorio non

alcolico



Non prevista

analgesici topici

cortisonici topici


meno eventualmente

ridurre la dose




la dose

Evitare antifungini


che non sia





di dose








a 21 giorni

Discontinuare

everolimus




Bibliografia











httpwwwuroweborg









2137-43






50


2007356125ndash34
















51

10 Algoritmi

Alg

ori

tmo

1

Tra

tta

me

nto

ch

iru

rgic

o

Mala

ttia

meta

sta

tica

M1

Bio

psia

Se

P

S 0

-1

N

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orb

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P

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0

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pia

sis

tem

ica

Ch

iru

rgia

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ecto

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eta

sta

si

Mala

ttia

loc

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en

te

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4)

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0

T N

1-2

M0

Ino

pera

bile

(com

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tecnic

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Bio

psia

Ch

iru

rgia

Tera

pia

sis

tem

ica

Se

P

azi

ente

mo

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ne

In

suff

icie

nza r

ena

le

P

azi

ente

ldquounfitrdquo

( uarr

rischio

chir

urg

ico)

Mala

ttia

loc

alizzata

(T1-T

2)

N0M

0

Bio

psia

Ch

iru

rgia

ldquoW

ait

an

d s

ee

rdquo

Tera

pia

ab

lati

va

Ch

iru

rgia

de

llrsquoR

CC

T

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ich

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sezio

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Nefr

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Nefr

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bullR

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zio

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ola

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bullE

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mia

bullE

nucle

ore

se

zio

ne

bullE

nucle

azio

ne


52

Alg

ori

tmo

2

In

dic

azio

ni

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tip

o d

i ch

iru

rgia

in

rela

zio

ne a

T

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ch

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Neo

pla

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ne

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zazi

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peri

feri

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1-T

2

-M

assa e

ndofitica

-C

om

orb

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-P

azi

ente

anzi

ano

-P

azi

ente

con IR

Localiz

zazi

one

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ale

T

3-T

4

Nefr

ecto

mia

rad

icale

ldquoo

pen

rdquo o

Lap

aro

sco

pia

Tecn

ich

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bla

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perc

uta

nee

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pic

he

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-N

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om

orb

ilitagrave

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azi

ente

gio

vane

Nefr

ecto

mia

parz

iale

lap

aro

sco

pic

a


53

Pazie

nti

Naiumlv

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Ris

chio

favo

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rmedio

Sunitin

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Bevaciz

um

ab+

IFN

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Ris

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limus

Alg

ori

tmo

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RC

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Pazie

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VE

GF

VE

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54

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(BP

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basa

le

Sta

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T

˃ 1

601

00 m

mH

g

Sta

dio

1 H

T

140-1

609

0-1

00 m

mH

g

BP

120-1

408

0-9

0 m

mH

g

Norm

ale

BP

˂ 1

208

0 m

mH

g

Fattori d

i

rischio

card

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vascola

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Iniz

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B A

CE

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seguito

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ltro

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se n

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o

3-7

gio

rni

prim

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ella

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Iniz

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BP

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409

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Crisi

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BP

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308

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mm

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Contin

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AI

No

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la t

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antip

ert

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o

Monito

rag

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BP

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nte

la

tera

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I

ogni

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per

le p

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e 8

settim

an

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i

cic

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i

Inte

rrom

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la

tera

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I

Rin

forz

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antip

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ensiv

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Ab

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ni

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56

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puograve e

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57




MSKCC









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8 0 0 0




alfa








58



MSKCC










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1 6 1 0












59












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1 5 2 0












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1 5 2 0












61













0 6 2





dispnea



0 1 6 1













62













3 5 0





dispnea



0 6 2 0













63








controllo



7 1 0







5 3 0 0











10


a 3 anni

















Karnofsky PS ˂ 80




















11










UISS TNM Grado di

Fuhrman ECOG PS

Gruppo di

rischio

Sopravvivenza

a 5 anni

I I 12 0 Basso 94

II

I 12 ge 1

Intermedio 67

I 34 Qualsiasi


III Qualsiasi 0

III 1 ge 1

III III 2-4 ge 1

Elevato

39 IV 12 0

IV IV 34 0

23 1-3 ge 1

V IV 4 ge 1 0



12

UISS TNM Grado di

Fuhrman ECOG PS

Gruppo di

rischio

Sopravvivenza

a 5 anni

II III Qualsiasi 0

Basso 39 III 1 ge 1

III III 2-4 ge 1

IV 12 0

IV IV 34 0




Sintesi







Bibliografia











Urol 200649633-43












Engl J Med 2007 356 115-124



5024 (abs)






13

























evidenza 3)










1b)










14

















laterale)











evidenza 3)




















15







B)




























evidenza 2b)











16














degenza ospedaliera
































17




multimodale

































del 50 [84 85]







18




















(grado B)

Bibliografia


167873-875 2002



2005




607 1987















167 1992



Urol 5528-34 2009




19


















2000


163730-736 2000


1666-18 2001






































20




















1701121-1125 2003












Urol 1641153-1159 2000


1611776-1780 1999






17636-39 2006











review J Urol 1791227-1233 2008


106328S-6334S 2004







21







3CD006579 2010








1995








162261-2266 1998
































22





TC torace + addome





al quinto anno







evidenza 4)
























Bibliografia




stage J Urol 15428-31 1995


23





2000






16663-67 2001



Urol 1682395-2400 2002





Urol 174466-472 2005








1994










disponibili

Radioterapia




pazienti con RCC

Terapia ormonale





24





Chemioterapia



recidiva

Immunoterapia








conclusioni





[2]





[3]



Interleukina-2












due bracci [4]








25








[67]












































26










































mono-istituzionali


27











anno Risultato







Pizzocaro

1987


339 nei controlli



Galligioni

1996




2001








controlli (P=073)


criopreservate vs

Osservazione




Osservazione 203

Atzpodien

2005




2007





Osservazione



IL-2+IFN-a + 5FU vs

Osservazione 309

Aitchison

2008


087 95 CI 063-120)




28




nefrectomia

Livello di

evidenza

Raccomandazione














nefrectomia

Livello di

evidenza

Raccomandazione









Bibliografia















29


92843ndash846



































[1 2]











30













tiroidea







































31







correlati































periferici [19]











32















































33
















chinasibevacizumab




















citate





34

Sunitinib Bevac+IFN


Setting dello


1deg linea


End Point


Ndeg di pazienti 750 649 435 903 626 416

Risposta

Obiettiva 31 39 31 30 2 10 86 1

Controllo di

malattia

(CR+PR+SD)

79 77 69 80 321 64



Median OS




Sunitinib

EAP

(n=4371)

Sorafenib

ARCCS US

(n=2502)

Sorafenib

ARCCS EU

(n=1155)

Everolimus

REACT

(n=1367 )

Risposta Obiettiva

(CR+PR) 17 (n=3464) 4 18 17



(CR+PR+SD) 76 (n=3464) 84 73 53

PFS mediana


per Everolimus)




Bibliografia














35






15



1026(32)5204-12





26261s abstr 5046





















Jan107(2)214-9







122(5)909-18






Engl J Med 2007 May 31356(22)2271-81




Jun 124(16)2505-12




11356(2)125-34




36





1115(11)2438-46













Oncol 2011 Aug22(8)1812-23







(vedi algoritmo 3)



2) Istologia

























37













Non

pretrattati

Rischio prognostico


Sunitinib


Pazopanib

IL-2 alte dosi

Sorafenib

Osservazione

Rischio prognostico


Pretrattati


Pazopanib Sunitinib

con farmaci anti




Rischio prognostico


Sunitinib

Sorafenib

Rischio prognostico













38
















per almeno 3




































39






dose

Risposta


Rey PM 2008 1

1

Sorafenib

Sorafenib

no

SD

SD

0

0 Non disponibile


Zastrow S 2009 1

1

Sunitinib

ldquo

sigrave

no

CR

SD

AmilasiLipasi

0

Non disponibile

Non disponibile

Ferraris E 2009 1

1

Sorafenib

ldquo

no

sigrave

PR

SD

No

Astenia dispnea

8 mesi

4 mesi


Vickers MM 2009 1

1

Sunitinib

ldquo

sigrave

no

PR


Non disponibile

8 mesi


EF Non disponibile

Izzedine H 2009 1

1 Sunitinib

no

no

SD

NR

0

0

Non disponibile

Non disponibile

Castagneto B




Sang Hyun Yoon

2010

1

1

Sunitinib

ldquo sigrave PR 0

16 mesi

6 mesi



diarrea 107 mesi








15 mesi

Masini 2012 24

Sunitinib

Sorafenib

sigrave

sigrave PR SD












40


340(8823) 8






2009 Jan 20(1)191






Aug31(8)1812-9














medica






Chirurgia














41
























metastatico

























42










sorafenib [10]


































generale (grado B)






43












673ndash676




2000751236ndash42












2007356125ndash34



2011 22 1812ndash1823


J Med 2007356115ndash24











2010 282137-2143






44






















Agente Effetto


Anormalitagrave di

laboratorio


fatigue 54

nausea 52

disgeusia 46

anoressia 34

dispepsia 31

vomito 31

ipertensione

30 stomatite

30



creatinina 70







ipofosfatemia 31

Ipertensione 12a

fatigue 11

diarrea 9a

Syndrome mani-

piedi HFS 9a

astenia 7-8a

nausea 5a

Neutropenia 18a

linfopenia 18a

Aumento lipasi 18a

Aumento acido urico

14a trombocitopenia

9a leucopenia 8a

anemia 8

aumento amilasi 6

ipofosfatemia

6-7


rash o

desquamazione

41 Sindrome

mani-piedi HFS

33 alopecia

31


piedi HFS 6

Non riportate


Ipertensione

40 cambio del

colore dei capelli

38



37


ipofosfatemia 34



Iponatremia 31

linfocitopenia 31


Aumento AST 8

iponatremia 5





45


renale metastatico



laboratorio


rash 47

nausea 37

anoressia 32


dispnea 9

infezione 5

dolore 5

Anemia 20

Iperglicemia 11


infezione 37

astenia 33

fatigue 31

diarrea 30

tosse 30

Anemia 92






Infezione 10

dispnea 7

fatigue 5


Riduzione



15-16





















4)


















46









4)





Fatigue
































47




























GRADO 1





GRADO 2





GRADO 3





48





rispettivamente









Sintesi



Neutropenia








Trombocitopenia

















49


Polmonite non

infettiva

Management


Non specifica

terapia continuare

everolimus

Non prevista

Basato sui sintomi

considerare la







trattamento

Interrompere



polmonite infettiva

cortisonici



mgday)

Stesso come grado 3




Colluttorio non

alcolico



Non prevista

analgesici topici

cortisonici topici


meno eventualmente

ridurre la dose




la dose

Evitare antifungini


che non sia





di dose








a 21 giorni

Discontinuare

everolimus




Bibliografia











httpwwwuroweborg









2137-43






50


2007356125ndash34
















51

10 Algoritmi

Alg

ori

tmo

1

Tra

tta

me

nto

ch

iru

rgic

o

Mala

ttia

meta

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Ch

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0

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P

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Mala

ttia

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52

Alg

ori

tmo

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ch

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2

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ente

anzi

ano

-P

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4

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ecto

mia

rad

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Lap

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pia

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perc

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assa e

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gio

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Nefr

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53

Pazie

nti

Naiumlv

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chio

favo

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ori

tmo

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Alg

ori

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VE

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54

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Sta

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mH

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mH

g

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Contin

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