PROBIOTICI ED ANTIBIOTICI Dott.ssa Daniela Knafelz U.O.C. Epatogastroenterologia.

PROBIOTICI ED ANTIBIOTICIPROBIOTICI ED ANTIBIOTICI

Dott.ssa Daniela KnafelzDott.ssa Daniela Knafelz

U.O.C. EpatogastroenterologiaU.O.C. Epatogastroenterologia

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MICROBIOTA

Con il temine microbiota ci si riferisce a una popolazione numerosa e diversificata di batteri che risiedono in quelle parti del corpo che sono esposte all’esterno.

La più alta concentrazione di questi organismi si trova nel tratto gastrointestinale

Specie specifico

3IL MICROBIOTA INTESTINALEIL MICROBIOTA INTESTINALE

Sheil et al J. Nutr. 137:819S-824S, March 2007

Il microbiota intestinale è un sistema complesso e altamente concentratoPiù di 800 specie batteriche1x1011 batteri per grammo di feci1-2 kg del peso totale dell’organismoConcentrazione e variabilità a secondo del tratto intestinale

4IL MICROBIOTA INTESTINALE

NEL NEONATO L’INTESTINO E’ STERILE E VIENE COLONIZZATO AL MOMENTO DELLA NASCITA E NEI PRIMI GIORNI DI VITA

LA MICROFLORA SI SVILUPPA RAPIDAMENTE E LA

COMPOSIZIONE DERIVA ESSENZIALMENTE DA:• FATTORI GENETICI • TIPO DI PARTO (NATURALE O CESAREO)• COMPOSIZIONE DELLA MICROFLORA MATERNA • TIPO DI ALLATTAMENTO

ENTRO I PRIMI 12 MESI DI VITA, LA MICROFLORA DEL BAMBINO E’ SIMILE A QUELLA DELL’ADULTO

Young 2003

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FUNZIONI PRINCIPALI DEL MICROBIOTA INTESTINALE

TROFICA:INDUZIONE DELLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE EPITELIALI, SVILUPPO E OMEOSTASI DEL SISTEMA IMMUNITARIO (MATURAZIONE DEL SISTEMA LINFOIDE DEL TRATTO GASTRO-INTESTINALE E STIMOLAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA LOCALE E SISTEMICA)

PROTETTIVA:PROTEZIONE CONTRO I PATOGENI: COMPETIZIONE PER LE SOSTANZE NUTRITIVE E INIBIZIONE DELLA CRESCITA DEI PATOGENI

METABOLICA: FERMENTAZIONE DI RESIDUI ALIMENTARI NON DIGERIBILI: PRODUZIONE DI SCFA’s (SHORT CHAIN FATTY ACIDS= ACIDI GRASSI A CATENA CORTA) E PRODUZIONE DI VITAMINE (B12, B2, B6, B5)

IL MICROBIOTA INTESTINALE

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IL MICROBIOTA INTESTINALE E’ UN DELICATO EQUILIBRIO TRA SPECIE BENEFICHE E SPECIE DANNOSE

Bacteroides vulgatus, B. thetaEnterococcus faecalis

E. coli - enteroadherent / invasiveKlebsiella pneumoniaeFusobacterium varium

Intestinal Helicobacter species

Bacteroides vulgatus, B. thetaEnterococcus faecalis

E. coli - enteroadherent / invasiveKlebsiella pneumoniaeFusobacterium varium

Intestinal Helicobacter species

Lactobacillus sp.Bifidobacterium sp.

Non-pathogenic E. coliBacteroides thetaiotaomicron

Lactobacillus sp.Bifidobacterium sp.

Non-pathogenic E. coliBacteroides thetaiotaomicron


SPECIE POTENZIALMENTE PERICOLOSE

EFFETTO PRO-INFIAMMATORIO

SPECIE AD AZIONE PROTETTIVA

EFFETTO ANTI-INFIAMMATORIO

7IL MICROBIOTA INTESTINALE

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LE TERAPIE ANTIBIOTICHE, SOPRATTUTTO SE AD AMPIO SPETTRO E PROLUNGATE, DETERMINANO UN’ALTERAZIONE DELL’EQUILIBRIO DELLA NORMALE FLORA MICROBICA INTESTINALE, E CREANO UN «VUOTO ECOLOGICO»

9EFFETTI SUL TEMPO

Jernberg C et al. Microbiology 2010

10EFFETTI DIRETTI E INDIRETTI SUL MICROBIOTA INTESTINALE

Willing BP et al. Nature Review Microbiology 2011

11ALTERAZIONE OMEOSTASI EPITELIALE E AUMENTATA SUSCETTIBILITA’ AI PATOGENI

Willing BP et al. Nature Review Microbiology 2011

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FUNZIONI PRINCIPALI DEL MICROBIOTA INTESTINALE

TROFICA:INDUZIONE DELLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE EPITELIALI, SVILUPPO E OMEOSTASI DEL SISTEMA IMMUNITARIO (MATURAZIONE DEL SISTEMA LINFOIDE DEL TRATTO GASTRO-INTESTINALE E STIMOLAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA LOCALE E SISTEMICA)

PROTETTIVA:PROTEZIONE CONTRO I PATOGENI: COMPETIZIONE PER LE SOSTANZE NUTRITIVE E INIBIZIONE DELLA CRESCITA DEI PATOGENI

METABOLICA: FERMENTAZIONE DI RESIDUI ALIMENTARI NON DIGERIBILI: PRODUZIONE DI SCFA’s (SHORT CHAIN FATTY ACIDS= ACIDI GRASSI A CATENA CORTA) E PRODUZIONE DI VITAMINE (B12, B2, B6, B5)


13MICROBIOTA INTESTINALE E ANTIBIOTICI

Riduzione della microflora sensibile (in particolare gli anaerobi) che conferisce resistenza alla colonizzazione

Incremento della crescita di batteri resistenti già presenti e colonizzazione da parte di microrganismi esogeni resistenti o Multiresistenti che possono rappresentare il punto di partenza di gravi infezioni e favorire la colonizzazione, per via orofecale o per contatto, di altri soggetti, creando le condizioni per l’emergenza di focolai epidemici di infezioni ospedaliere

Conseguente meterorismo, diarrea, gravi infezioni, colite pseudomembranosa (da Clostridium difficile)

EFFETTO DEGLI ANTIBIOTICI SUL MICROBIOTA INTESTINALE

14DIARREA DA ANTIBIOTICI

LA MAGGIOR PARTE DEGLI ANTIBIOTICI PUO’ INDURRE LA COMPARSA DI DIARREA MA IL RISCHIO E’ MAGGIORE PER TERAPIE CON PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO, CEFALOSPORINE E CLINDAMICINA

PUO’ VERIFICARSI DALL’INIZIO DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA FINO A 2 MESI DOPO LA SUA SOSPENSIONE

L’INCIDENZA DELLA DIARREA ASSOCIATA AD ANTIBIOTICI (AAD) E’ VARIABILE TRA IL 5 E IL 62% NELLA POPOLAZIONE GENERALE E TRA 11 E 40% NEI BAMBINI

ESAMI COLTURALI DELLE FECI SOLITAMENTE NEGATIVI

LA AAD PUO’ ESSERE CAUSATA DA C. DIFFICILE: PARTICOLARMENTE A RISCHIO I PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI E OSPEDALIZZATI (pochi i dati di incidenza in pediatria)

• Bartlett JG. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002;346:334-9.• Turck D, et al. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an

outpatient pediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37:22-6

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SECONDO LA DEFINIZIONE UFFICIALE DELLA FAO E DELL’OMS I PROBIOTICI SONO

“ORGANISMI VIVI CHE, SOMMINISTRATI IN QUANTITÀ ADEGUATA, APPORTANO UN BENEFICIO SALUTISTICO ALL’OSPITE”

I PROBIOTICI

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MECCANISMI D’AZIONE DEI PROBIOTICI:

1) INIBIZIONE DEI BATTERI PATOGENI

•RIDUZIONE PH FECALE•MODULAZIONE DELLA MIGRAZIONE NEUTROFILA•ELABORAZIONE DI SOSTANZE AD ATTIVITÀ ANTIMICROBICA•PREVENZIONE DELL’INVASIONE BATTERICA PER IL POTENZIAMENTO DELLA BARRIERA INTESTINALE•PREVENZIONE DELL’ADESIONE DI PATOGENI A RECETTORI MUCOSALI

I PROBIOTICI

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2) MIGLIORAMENTO DELLA FUNZIONE DELL’ENTEROCITA E DELLA FUNZIONE DI BARRIERA

•AUMENTATO PRODUZIONE DI ACIDI GRASSI A CATENA CORTA (SCFA)•INDUZIONE DELL’ESPRESSIONE DELLA MUCINA MUC3 NELL’INTESTINO•MIGLIORAMENTO DELLA PERMIABILITÀ INTESTINALE

I PROBIOTICI

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3) EFFETTI IMMUNO-MODULATORI

•ALTERAZIONE DELL’ATTIVITÀ DI ESPRESSIONE DI CITOCHINE DA PARTE DEL GALT (GUT ASSOCIATED LYMPHOID TISSUE)•MODULAZIONE DEL FENOTIPO DELLA SUPERFICIE DELLE CELLULE DENDRIDICHE E DELLA SUCCESSIVA PRODUZIONE DI CITOCHINE•AUMENTO DEL NUMERO DI CELLULE PRODUCENTI IGA MUCOSALI•RIDOTTA PRODUZIONE DI TNF (TUMOR NECROSIS FACTOR)

I PROBIOTICI

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BATTERI PRINCIPALMENTE UTILIZZATI

Lactobacillus Bifidobacterium Enterococcus Streptococcus L. acidophilus L. caseiL. delbrueckii L. gasseriL. rhamnonsus GGL. cellobiosusL. curvatusL. fermentum L. lactisL. plantarumL. reuteriL. salivariusL. brevis

B. longumB. bifidumB. adolescentisB. infantisB. breveB. animalisB. lactis

Ent. faecalisEnt. faecium

S. thermophilusS. salivarius

I PROBIOTICI

CRITERI DI SELEZIONE DEI CEPPI:•SICUREZZA•EFFICACIA•STABILITA’

MAGGIORE EFFICACIA SE MAGGIORE

CONCENTRAZIONE


Inclusi 16 RCTs su somministrazione probiotici per prevenzione della diarrea associata ad antibiotici vs placebo o trattamento convenzionale (diosmectite, loperamide) o nessun intervento

Lattanti, bambini e ragazzi 0-18 anni

Totale 2941 soggetti (1516 probiotico, 1425 controlli)


Indicazione tp antibiotica: IVAS e IVAI, OMA, infezioni GE, infezioni dermatologiche, meningite, setticemia e altre infezioni

Setting: ospedale e territorio

Durata tp antibiotica: 3-30 giorni

Somministrazione tp antibiotica: os, ev, im

Classe antibiotico: penicilline/beta-lattamine, macrolidi, cefalosporine


Probiotici somministrati:

Bacillus spp Bifidobacterium spp Lactobacilli spp Lactococcus spp Leuconostoc cremoris Saccharomyces spp Streptococcus spp


Outcomes considerati:

15 studi: incidenza diarrea (variabile la definizione)

11 studi: eventi avversi 5 studi: durata media della diarrea 4 studi: frequenza delle scariche 3 studi: colture batteriche/virali su campioni di

feci


RISULTATI: INCIDENZA DIARREA RIDOTTA CON PROBIOTICI

(p<0.05): 9% NEL GRUPPO PROBIOTICI, 18% NEL

GRUPPO PLACEBO/TRATTAMENTO CONVENZIONALE/NO INTERVENTO (RR: 0.52; 95% CI: 0.38-0.72)

NON EVENTI AVVERSI SIGNIFICATIVI EFFICACI L. RHAMNOSUS SPP E S. BOULARDII DOSE ELEVATA: ≥ 5 MILIARDI CFU/DIE (RR:

0.40, 95% CI: 0.29-0.55)


Szajewka et al. 2006

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I PROBIOTICI RISTABILISCONO IL FISIOLOGICO EQUILIBRIO DELLA MICROFLORA INTESTINALE

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I microrganismi utilizzabili devono soddisfare i seguenti requisiti:

Essere tradizionalmente usati per la supplementazione della microflora intestinale dell’uomo. Essere sicuri per l’impiego nell’uomo; a tale proposito un utile riferimento sono i criteri emanati a cura della European Food Safety Authority (EFSA)In ogni caso, oltre ad eventuali ulteriori criteri che EFSA considererà opportuno inserire, i microrganismi usati per la produzione di integratori non devono essere portatori di antibiotico-resistenze acquisite e/o trasmissibili.Essere attivi e vitali a livello intestinale in quantità tale da persistere e moltiplicarsi nell’intestino.

LINEE GUIDA PROBIOTICIREVISIONE MAGGIO 2013

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CONCLUSIONI• MICROBIOTA IMPORTANTE PER PER LE SUE FUNZIONI

METABOLICHE, IMMUNOLOGICHE E PROTETTIVE• L’USO DI ANTIBIOTICI PROVOCA COMBIAMENTI TALI CHE

POSSONO AVERE EFFETTI ANCHE A LUNGO TERMINE SULLA SALUTE

• I PROBIOTICI RISTABILISCONO IL FISIOLOGICO EQUILIBRIO DELLA MICROFLORA INTESTINALE:– Resistenza alla colonizzazione– Produzione di sostante antitossine e antimicrobiche– Mantenimento dell’integrità delle tight junction– Benefici al metabolismo e alla nutrizione dell’ospite

• NON TUTTI I PROBIOTICI SONO UGUALI, EFFICACI E SICURI

• DIFFERENZE IN BASE AI CEPPI UTILIZZATI E ALLA CONCENTRAZIONE

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