La terapia antibiotica

empirica nel paziente

con sepsi severa

Tiziana Quirino

U.O. Malattie Infettive

Ospedale di Busto Arsizio

Incontri SIMIT Lombardia Lecco, 22 aprile 2013

Consumo di antibiotici in comunità

Gyssens CID 2007

Pochi nuovi antibiotici

Modesto interesse economico

Minor disponibilità di antibiotici

Nuovi antibiotici per decade di sintesi

0

5

10

15

20

25

30

35

Nuovi antibiotici

'40

'50

'60

'70

'80

'90

'00

JH Rex 2003

Antibiotico Famiglia Approvazione USA

AIC Italia

Quinu-dalfopristin

Sinergistine 1999 2001

Linezolid Oxazolidinoni 2000 2002

Cefditoren Cefalosporine 2001 na

Ertapenem Carbapenemi 2001 2004

Gemifloxacina F-chinoloni 2003 na

Daptomicina Lipopeptidi 2003 2006

Telitromicina Ketolidi 2004 2001

Tigeciclina Glicilcicline 2005 2006

I nuovi antibiotici

Steps nell’uso degli antibiotici

Precoce riconoscimento e consapevolezza della

gravità dell’infezione

Definizione eziologica (appropriatezza

microbiologica)

Precoce avvio della terapia empirica/mirata

Posologia, vie di somministrazione, durata

Verifica dell’efficacia

Steps all’uso degli antibiotici

Precoce riconoscimento e consapevolezza della

gravità dell’infezione

Definizione eziologica (appropriatezza microb.)

Precoce avvio della terapia empirica

Posologia, vie di somministrazione, durata

Verifica dell’efficacia

Quando iniziare la terapia?

• Se il paziente è critico, SUBITO

«Frapper fort et frapper vite»

Paul Ehrlich, al 17° International Congress of Medicine,

Londra 1913 Lancet 1913; 2:445–51.

Impact of time to antibiotics on survival in patients with severe

sepsis or septic shock in whom early goal-directed therapy was

initiated in the emergency department Gaieski DF et al, Crit Care Med 2010; 38:1045–1053

Timing

Terapia empirica della sepsi

Rimane una delle scelte più critiche e deve essere:

RAPIDA (1 h) ma dopo una opportuna ricerca microbiologica “Hit early”

APPROPRIATA: Spettro allargato tenendo bene in mente la problematica delle resistenze batteriche “Hit hard”

Ricercare il sito di infezione e fattori predisponenti

Modificare la terapia quando disponibile un dato

colturale compatibile (de-escalation)

Tenendo presente che un ampio numero di pazienti con sepsi non avrà un isolamento microbiologico

Terapia empirica della sepsi

RAPIDA (1 h) ma dopo una opportuna ricerca microbiologica

APPROPRIATA: Spettro allargato tenendo bene in mente la problematica delle resistenze batteriche “Hit hard”

Ricercare il sito di infezione e fattori predisponenti

Modificare la terapia quando disponibile un dato

colturale compatibile (de-escalation)

“TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA APPROPRIATA”?

IL MICROORGANISMO

- UNA BUONA SCELTA MICROBIOLOGICA/EPIDEMIOLOGICA

IL SITO D’INFEZIONE

- Orienta verso il germe potenzialmente in causa

- Differente penetrazione degli antibiotici

IL FARMACO

- UNA CORRETTA SCELTA DI FARMACOCINETICA E DI SOMMINISTRAZIONE

Farmaci tempo dipendenti vs farmaci concentrazione dipendenti

Concentrazione nella sede di infezione

IL PAZIENTE

- UNA SCHEDULA MIRATA SULLE CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE

Provenienza del paziente

Gravità della malattia

Condizioni fisiopatologiche che ne influenzano la distribuzione

COSA SIGNIFICA

“TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA CORRETTA”? IL PUZZLE DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA

IL MICROORGANISMO

- Una buona scelta microbiologica/epidemiologica

Linee guida locali che tengano in considerazione il quadro delle

resistenze

“TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA APPROPRIATA”?

IL MICROORGANISMO

- UNA BUONA SCELTA MICROBIOLOGICA/EPIDEMIOLOGICA

IL SITO D’INFEZIONE

- Orienta verso il germe potenzialmente in causa

- Differente penetrazione degli antibiotici

IL FARMACO

- UNA CORRETTA SCELTA DI FARMACOCINETICA E DI SOMMINISTRAZIONE

Farmaci tempo dipendenti vs farmaci concentrazione dipendenti

Concentrazione nella sede di infezione

IL PAZIENTE

- UNA SCHEDULA MIRATA SULLE CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE

Provenienza del paziente

Gravità della malattia

Condizioni fisiopatologiche che ne influenzano la distribuzione

Sito di infezione

E’ il fattore che influenza maggiormente la scelta dell’antibiotico (es. un trauma penetrante addominale richiede una terapia per bacilli Gram negativi, anaerobi, enterococchi)

Conoscere caratteristiche Pk/Pd che influenzano la penetrazione del farmaco nel sito di infezione

Diffusibilità per sito

Linezolid

Diffusibilità per sito

Linezolid

Daptomicina

Tigeciclina

Concentrazione di vancomicina in ELF/plasma

Cmin ideale per MRSA

(Lamer, AAC, 1993)

0

5

10

15

20

25

plasma ELF

Vancomicina

t1/2 = 6.9 h

Farmacocinetica polmonare di Linezolid (Conte JE et al. AAC, 2002; 46: 1475-1480)

TIME (h)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Con

cent

razioni d

i LINEZOLID (µG/m

L)

0.2

0.4

2

4

20

40

0.1

1

10

100 PLASMA

ELF

MIC90 for S. AUREUS

MIC90 for ENTEROCOCCUS .

MIC90 for S. PNEUMONIAE

t1/2 = 7 h

4.2 3.1

2.4

3.9

2.3

DOSE = 600 MG BID x 5 dosi

CELF/CPLASMA

Caratteristiche dei nuovi antibiotici

DAPTOMICINA TIGECICLINA

Polmone 9% 7750%

BAL-ELF 2% 132%

Blister fluid 68% 78%

CSF 6% 52%

Effetti collaterali

Aumento CPK (3%),

GI, cefalea, flebiti

Nausea (25%) e vomito (12%)

Formulazione EV 8 - 10 mg/kg

X 1

EV (50 mg x 2)

Loading dose 100

“TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA APPROPRIATA”?

IL MICROORGANISMO

- UNA BUONA SCELTA MICROBIOLOGICA/EPIDEMIOLOGICA

Il SITO D’INFEZIONE

- Orienta verso il germe potenzialmente in causa

- Differente penetrazione degli antibiotici

IL FARMACO

- UNA CORRETTA SCELTA DI FARMACOCINETICA E DI SOMMINISTRAZIONE

Farmaci tempo dipendenti vs farmaci concentrazione dipendenti

Concentrazione nella sede di infezione

IL PAZIENTE

- UNA SCHEDULA MIRATA SULLE CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE

Provenienza del paziente

Gravità della malattia

Condizioni fisiopatologiche che ne influenzano la distribuzione

Quale antibiotico?

Mortality (%)

0

25

35

5

15

Appropriate therapy at beginning

Inappropriate therapy at all timepoints

20

30

10

Appropriate antibiotic therapy reduces mortality

rates in patients with bloodstream infection

Weinstein et al. Clin Infect Dis 1997;24:584–602

RR = 1.0

RR = 2.46

RR = 3.18

RR = relative risk of death

Appropriate therapy only after susceptibility

determined

Le domande:

Quali molecole?

Quante molecole?

Che dose?

Per quanto tempo?

Caratteristiche farmacodinamiche degli antibiotici

1. Tempo-dipendenti

Beta-lattamine

Glicopeptidi

Linezolid

Macrolidi

2. Concentrazione-dipendenti

Fluorochinoloni, Daptomicina

Aminoglicosidi; Ketolidi

Caratteristiche farmacodinamiche

Antibiotici concentrazione-dipendenti

Ottimizzazione: monosomministrazione ad alte dosi

Limiti: emivita plasmatica

tossicità

Antibiotici tempo-dipendenti

Ottimizzazione: aumentare le infusioni o infusione

continua

Limiti: degradazione (per carbapenemi o

amoxi-clavul. >10% dopo 5 h)

compliance

Lodise CID 2007

Modalità di sommministrazione

Infusione dosaggio adulti: la maggior parte delle infezioni risponde ad un

dosaggio giornaliero di 1-2 g suddivisi in 3-4 somministrazioni.

Nelle infezioni dovute a microrganismi meno sensibili, il dosaggio giornaliero di

imipenem per uso endovenoso può essere aumentato a 50 mg/kg/die;

comunque non si devono superare i 4 g/die, qualunque sia il peso del paziente

Durata in base all’infezione

x PATOLOGIA

•Cistite 3 gg

•Batteriemia 10-14 gg

•Pielonefrite acuta 14 gg

•Pericardite 28 gg

•Pielonefrite ricorrente 42 gg

•Osteomielite acuta 42 gg

•Prostatite cronica 90 gg

x MICRORGANISMO

POLMONITE

• Pneumococco 5 - 7 gg

• Legionella 14-21 gg

• Stafilococco 21-28 gg

• Pseudomonas 21-42 gg

MENINGITE

• Meningococco 7 gg

• Pneumococco 10-14 gg

• Listeria 14-21 gg

Quante molecole ?

monoterapia vs terapia di

combinazione

Quante molecole?

Argomenti a favore della monoterapia:

La monoterapia con carbapenemi e cefalosporine

di ultima generazione mostra pari efficacia vs associazione beta lattamine e aminoglicosidi

Ureidopenicilline con inibitori beta lattamasi altamente efficaci nella monoterapia di sepsi in neutropenici, sepsi addominale, polmoniti nosocomiali

Safd

ar,

Lan

cet

Infe

ct

Dis

2004

Gram negativi: 3077 pazienti

Quante molecole?

Argomenti a favore per terapia di combinazione:

Allargamento spettro antimicrobico

Sinergismo

Minore induzione resistenza

……..ma in alcuni casi è indispensabile

azione sinergica

Infezioni da CRE

Combinazione vs monoterapia

“TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA APPROPRIATA”?

IL MICROORGANISMO

- UNA BUONA SCELTA MICROBIOLOGICA/EPIDEMIOLOGICA

Il SITO D’INFEZIONE

- Orienta verso il germe potenzialmente in causa

- Differente penetrazione degli antibiotici

IL FARMACO

- UNA CORRETTA SCELTA DI FARMACOCINETICA E DI SOMMINISTRAZIONE

Farmaci tempo dipendenti vs farmaci concentrazione dipendenti

Concentrazione nella sede di infezione

IL PAZIENTE

- UNA SCHEDULA MIRATA SULLE CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE

Provenienza del paziente

Gravità della malattia

Condizioni fisiopatologiche che ne influenzano la distribuzione

L’antibiotico e l’ospite

Immuno

competente Immunodepresso Compromesso

•Immunodeficienze

primitive

•Diabete

•Immunodeficienze

iatrogene

•Alcolismo

•AIDS •Tossicodipendente

•Leucemie e linfomi •Politraumatismi

•Trapianti

•Ustioni gravi

•Splenectomia

•Insufficienza renale

cronica

Aumento dei liquidi extracellulari:

- Versamenti - Mediastinite

- Edema - Terapia infusiva

- Drenaggi - Ipoalbuminemia

Aumento della clearance renale:

- Abuso di droghe - Ustioni

- Iperdinamicità - Farmaci emodinam. attivi

- Leucemia - Ipoalbuminemia

Riduzione della clearance renale:

- Insufficienza renale - Dialisi

- Invecchiamento

Pea Clin Pharmacokinet 2003

Variazioni dose

Fattori di rischio per infezione da germi produttori di ESBL

Almeno uno dei seguenti fattori:

Ospedalizzazione nei tre mesi precedenti (anche RSA)

Infezione Vie Urinarie ricorrenti

Recente trattamento con aminopenicilline, cefalosporine e chinoloni (3 mesi precedenti)

Precedente isolamento di ceppi produttori di ESBL nel paziente od in contatti stretti (RSA)

E. coli P. aeruginosa Pseudomonas spp.

Acinetobacter spp. Citrobacter spp. Enterobacter spp.

Serratia spp. Klebsiella spp. P. mirabilis

P.vulgaris M. morganii Providencia spp.

Haemophilus spp. Salmonella spp. S. maltophilia

Others

ICUs Inpatients

Outpatients

E. coli P. aeruginosa Pseudomonas spp.

Acinetobacter spp. Citrobacter spp. Enterobacter spp.

Serratia spp. Klebsiella spp. P. mirabilis

P.vulgaris M. morganii Providencia spp.

Haemophilus spp. Salmonella spp. S. maltophilia

Others

ICUs Inpatients

Outpatients

Steps all’uso degli antibiotici

Precoce riconoscimento e consapevolezza della

gravità dell’infezione

Definizione eziologica (appropriatezza microb.)

Precoce avvio della terapia empirica/mirata

Posologia, vie di somministrazione, durata,

Verifica dell’efficacia

Verifica dell’efficacia

De-escalation therapy: approccio iniziale di terapia

antibiotica empirica di associazione ad ampio

spettro, considerando la successiva semplificazione

in presenza di un isolato batterico o secondo le

condizioni cliniche.

“Squadra vincente si cambia”

Quando rivalutare la terapia ?

Sito

d’infezione

Caratteristiche

epidemiologicje

Terapia

Sede ignota ESBL- Piperacillina Tazobactam + Vancomicina

ESBL+ Meropenem + Vancomicina

Polmonite Comunitaria Rocefin+ azitromicina

Nosocomiale o Alto Rischio Meropenem + Levofloxacina + Linezolid

Meninigite Comunitaria Ceftriaxone + ampicillina

IAI Di comunità rischio ESBL- Piperacillina Tazobactam

Di comunità rischio ESBL + Meropenem

Nosocomiale Meropenem + Vancomicina + Caspofungina

SSTI Classe 4 Vancomicina + Meropenem

Urosepsi ESBL- Piperacilllina/tazobactam

ESBL+ Meropenem

Tabella riassuntiva

Ospedale di Lecco

Ospedale Niguarda

Goal of antibiotic Therapy