Francesco Menichetti

Professore Straordinario di Malattie Infettive,

Università di Pisa

Direttore UOC Malattie Infettive, AOUP

I nuovi antibiotici per i gram-

negativi MDR/XDR

XI CORSO AVANZATO DI TERAPIA ANTIBIOTICA

PISA 15-16 NOVEMBRE 2016

Disclosures 2016

• Advisory Board: Angelini, Astra Zeneca, Basilea,

MSD, Nordic Pharma

• Speaker/chairman: Angelini, Astellas, Basilea, MSD,

Pfizer

• Ongoing research protocol: Angelini, Astellas, Cidara,

MSD, Shionogi, Theravance

• Events Sponsorship: Angelini, Astra Zeneca, Astellas,

Gilead, MSD, Basilea, BMS, Jansenn, ViiV, Pfizer,

ThermoFisher, BioMerieux, Biotest, Nordic Pharma

IDSA Public Policy. Clin Infect Dis. 2011;52(Suppl 5):S397-S428.

Tota

l no. of new

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Ap

pro

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by

th

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DA

Carenza di nuovi antibiotici

Antibiotics show little opportunity compared with

other therapeutic categories

• Difficoltà nello sviluppo di nuovi antimicrobici:

– Disincentivi economici

• Basso prezzo

• Trattamenti di breve durata

• Mercato limitato per gli antibiotici a spettro ristretto

– Ostacoli regolatori

• Difficoltà nel condurre RCTs

• Arruolamento sindromico (no pathogen-directed)

• No regole per fast-track

– Scienza

• Complessità nella scoperta di nuove molecole

• Perdita dell’ espertise in R&D

Carenza di nuovi antibiotici

IDSA Calls for 10

new antibiotics by 2020

8. Ceftazidime/Avibactam

Astra Zeneca

Approved February 25, 2015

7. Ceftolozane/Tazobactam

Cubist Pharmaceuticals:

Approved December 19, 2014

6. Oritavancin

The Medicines Company:

Approved August 26, 2014

5. Tedizolid Phosphate

Cubist Pharmaceuticals:

Approved June 20, 2014

4.. Dalbavancin

Angelini

Approved May 23, 2014

3. Ceftobiprole

Basilea

Approved October 23, 2013

2. Fidaxomicin

Cubist Pharmaceuticals:

Approved May 27, 2011

1. Ceftaroline Fosamil

Forrest Laboratories:

Approved October 29, 2010

Isolati da batteriemie,Toscana 2014

New Agents to Treat

Resistant Gram-Negative Bacteria

Agent Related-Class Developer

Ceftolozane-Tazobactam BLBLI MSD

Ceftazidime-Avibactam BLBLI Pfizer

Meropenem-Vaborbactam BLBLI Medicine Company

Imipenem-Relebactam BLBLI MSD

Aztreonam-Avibactam BLBLI Pfizer

S649266 Cephalosporin Shionogi

Eravacycline Tetracycline Tetraphase

Plazomicin Aminoglycoside Achaogen

POL7080 Macrocycle LptD Inhibitor Roche / Polyphor

Spectrum of Beta-Lactamase Inhibitors

Spectrum

Beta-lactamase Inhibitor

Tazobactam Avibactam Vaborbactam Relebactam

Class A narrow-spectrum

X X X X

Class A ESBLs X X X X

Class A carbapenamases (KPC)

X X X

Some class C enzymes X X X X

Some class D enzymes (OXA-48)

X

Differential features of acquired carbapenemases

KPC-type OXA-48-like MBLs

CARBAPENEMASE

ACTIVITY Strong Weak Strong

SPECTRUM Extended (most

beta-lactams)

Broad

(penicillins,

NS cephems)

Extended (most

beta-lactams

exc.monobactams)

INHIBITION • PBA

• Avibactam

• Relebactam

• Vaborbactam

Avibactam EDTA

Class

Antipseudomonal cephalosporin + β-lactamase inhibitor

Fixed 2:1 ratio

Mechanism of action

Rapidly bactericidal

Inhibits cell wall synthesis

Active against organisms with porin deficiencies or mutations

Inhibits β-lactamases, broadens coverage to most ESBL-producing Enterobacteriaceae

+

Ceftolozane-Tazobactam (Zerbaxa)

In vitro activity

Pseudomonas aeruginosa, including drug-resistant strains

Escherichia coli, including ESBL-positive strains

Klebsiella pneumoniae, including ESBL-positive strains

Minimal activity against Gram-positive bacteria

Limited activity against anaerobes

No activity against KPC, MBL

Ceftolozane/Tazobactam

Ceftolozane/tazobactam

Ceftolozane/tazobactam activity against >900 P. aeruginosa strains,

including cephalosporin- and carbapenem-resistant isolates

Agent % Susceptiblea

US 5 EU

Ceftolozane/tazobactamb 97.7 97.0

Cefepime 80.7 83.5

Ceftazidime 80.9 78.0

Meropenem 78.3 77.6

Doripenem 82.7 81.1

Piperacillin/tazobactam 74.6 73.9

Pharmacokinetics

Linear PK

Lung penetration

Rapid tissue distribution

Minimal accumulation

Extensive renal excretion

Low protein binding

Minimal CYP450 drug-drug interactions

Ceftolozane/Tazobactam PK profile

Ceftolozane/Tazobactam

clinical development

cIAI

cUTI

Completed phase 3 trials

Nosocomial pneumonia

Phase 3 trial underway

Proposed Dosing Based on PK Studies

cIAI cUTI NP/VAP

CrCL >50 mL/min 1.5 g q8h 1.5 g q8h 3 g q8h

CrCL 30-50

mL/min

750 mg q8h 750 mg q8h 1.5 g q8h

CrCL 15-30

mL/min

375 mg q8h 375 mg q8h 750 mg q8h

Hemodialysis 750 mg loading

dose, 150 mg q8h

750 mg loading

dose, 150 mg q8h

ND

16

Ceftolozane/tazobactam

Zerbaxa: placement in extra-biliary c-IAI

Zerbaxa placement in HCA- cIAI

Ceftolozane/tazobactam

Ceftolozane/tazobactam

Zerbaxa: placement in biliary c-IAI

Caso n.1:

UTI ricorrenti da P. aeruginosa

• Maschio, 56 aa

• AIDS per PML

• Portatore di SNG e CV a permanenza

• P. aeruginosa MDR da urine

Pseudomonas aeruginosa

Atb Kirby-Bauer (mm)

Amikacina 0 R

Gentamicina 0 R

Tobramicina 0 R

Ciprofloxacina 0 R

Levofloxacina 0 R

Cefepime 0 R

Ceftazidime 0 R

Imipenem 0 R

Meropenem 0 R

Fosfomicina 0 R

Atb MIC mg/L

Gentamicina 16 R

Colistina 1 S

Pip/tazo 12 S

• Terapia con ceftolozane/tazobactam 1,5gr x

3/die:

- Persistenza di febbre

- Persistenza di leucocitosi

- Urine patologiche

UTI P.aeruginosa

Ceftolozane/tazobactam: MIC >256 mg/l

Test all’EDTA positivo: ceppo produttore di MBL

Zerbaxa

Ps.aeruginosa

• Terapia con piperacillina/tazobactam +

gentamicina per dimostrato sinergismo

in vitro

• Negativizzazione delle urine dopo 24 h

di terapia

Zerbaxa

• Femmina, 75 anni

– Portatrice di stent ureterale dx per retrazione

da peritonite chimica da bario (perforazione

durante clisma opaco)

• Infezioni urinarie ricorrenti

• Pseudomonas aeruginosa MDR

Zerbaxa n.2

P. aeruginosa

Atb Alone mm

Amikacina 28 S

Gentamicina 0 R

Tobramicina 0 R

Ciprfloxacina 0 R

Levofloxacina 0 R

Cefepime 0 R

Ceftazidime 34 S

Ceftazidime/avibactam 25 -

Imipenem 16 R

Meropenem 0 R

Cotrimossazolo 0 R

Fosfomicina 0 R

Atb MIC mg/L

Piperazillina/tazobactam 12 S

Ceftolozane/tazobactam 1 S

Colistina 1,5 S

Fosfomicina >1024 R

• Terapia con Ceftolozane/tazobactam per 10

gg

• Sostituzione dello stent ureterale

• Colturale positivo per P. aeruginosa

• Ulteriori 3 gg di terapia dopo la sostituzione

• Successive urinocolture negative !!

Zerbaxa n.2

Empiric therapy for community-acquired cIAI (plus

metronidazole): carbapenem-sparing alternative.

Ceftolozane/tazobactam combined with metronidazole might

replace piperacillin/tazobactam or carbapenems as first-line

therapy for cIAI in settings where local resistance is high

Ceftolozane/tazobactam in combination with metronidazole may

be appropriate for empiric therapy of health-care-associated

cIAIs, particularly in pts with recent antimicrobial exposure or

in areas where the prevalence of MDR pathogen is high

Ceftolozane/tazobactam place in therapy today

Ceftolozane/tazobactam shows promise as a carbapenem-

sparing targeted therapy for the treatment of infections

caused by ESBL-producing Enterobacteriaceae and

MDR P. aeruginosa

Ceftolozane/tazobactam may represent a reliable

empirical regimen for nosocomial pneumonia/sepsis in

the setting of ESBL/P. aeruginosa

prevalence/documentation

Ceftolozane/tazobactam place in therapy tomorrow

Ceftolozane/tazobactam

Pro

• Bactericidal activity

• Tissue distribution – Lung

• Safety

• High activity against

ESBLs & P.aeruginosa

• Carbapenem-sparing-

regimen

Cons

• Beta lactam allergy

• E-TEST unreliable

• No MBL/KPC activity

• Combination needed (AG) ?

• Use in empirical regimens ?

Ceftazidime – Avibactam (Zavicefta)

• Spectrum of activity: Gram-negatives, including MDR P.

aeruginosa, ESBL-producing strains, KPC-Kp

• EMA approval in June 2016

Complicated Urinary Tract Infections, including

Pyelonephritis

Complicated Intra-abdominal Infections (plus metronidazole)

Nosocomial pneumonia

Gram-negative infection with limited treatment option

IV dose: 2.5 g (2 g ceftazidime; 0.5 g avibactam) q8h (2-h

infusion)

Pathogen Ceftazidime Ceftazidime-

avibactam

E. coli ESBL 32 0.5

K. pneumoniae ESBL > 32 2

K. pneumoniae CRE > 32 2

E. cloacae CAZ-R > 32 2

Enterobacteriaceae > 256 4

P. aeruginosa 32 8

Ceftazidime-avibactam MIC

• Maschio, 24 anni

• Colangite sclerosante primitiva

• Cirrosi epatica

• In lista per trapianto di fegato

• Riscontro di ascessi epatici

Caso n.1: Ceftazidime/Avibactam

Isolato ago-aspirato ascesso:

Klebsiella pneumoniae KPC

Atb MIC Mg/L

Meropenem >32 R

Gentamicina 1,5 S

Tigeciclina 0,5 S

Colistina 0,75 S

Rifampicina >32 R

Fosfomicina 96 R

• Primo regime terapeutico:

Colistina + Tigeciclina + Meropenem

- Febbre persistente

- Leucocitosi

- Peggioramento indici di epatocitonecrosi

Ascessi epatici da KP-KPC

• Secondo regime terapeutico:

Colistina + Gentamicina + Meropenem

- Febbre persistente

- Leucocitosi

- Dolore ipocondrio dx

Ascessi epatici da KP-KPC

Sinergismo CAZ/AVI + Ertapenem

KPC-Kp

KPC-Kp

Sinergismo CAZ/AVI + carbapenemici/GM

no sinergismo con colistina

KPC-Kp

CAZ-AVI/ERT: serum bacteriostatic activity

1:16 inoculum

2x104

real NEG 1 CFU for us

NEG 10 CFU

Line A, 25/2 standard therapy

Meropenem

1

1:2

2

1:4

3

1:8

4

1:16

5

1:32

6

1:64 7

1:128

8

1:256

9

1:512 10

1:1024

11

1:2048

12

1:4096

B

C

A

D

E

Line B, 29/2 standard therapy

Colistina, tigeciclina meropenem

Line C, 2/3 standard therapy

Colistina meropenem gentamicina

Line D, 6/3 standard therapy

Before CAZAVI/Ertapenem

Line E, 6/3 30 minutes after CAZAVI/Ertapenem

(picco)

..

inoculumm

2x104

real NEG 1 CFU for us

NEG 10 CFU

Line A, 25/2 standard therapy

Meropenem

1

1:2

2

1:4

3

1:8

4

1:16

5

1:32

6

1:64 7

1:128

8

1:256

9

1:512 10

1:1024

11

1:2048 12

1:4096

B

C

A

D

E

Line B, 29/2 standard therapy

Colistina, tigeciclina meropenem

Line C, 2/3 standard therapy

Colistina meropenem gentamicina

Line D, 6/3 standard therapy

Before CAZAVI/Ertapenem

Line E, 6/3 30 minutes after CAZAVI/Ertapenem

(picco)

CAZ-AVI/ERT: serum bactericidal activity 1:16

• Terapia con Ceftazidime/avibactam 2,5gr

x3/die per 4 settimane

• Risoluzione degli ascessi

• Negativizzazione delle feci

• Trapianto di fegato con terapia peri-intervento

con ceftazidime/avibactam

Ascessi epatici da KP-KPC

Ps. aeruginosa

cazavi

Pros

• Rapid bactericidal activity

• Tissue distribution (lung)

• Safety

• Activity vs. ESBL and

KPC

• P. aeruginosa enhanced

activity

• Carbapenem-sparing

strategy

Cons

• β-lactam allergy

• Monotherapy potentially

dangerous

• Combination with GM,

ERT

• Empirical use ??

Ceftazidime-avibactam

Nuovi antibiotici in sviluppo

Avibactam

•Idrolizza:

ESBL-

AmpC-

KPC-

• 600mg/600mg /8 h

• Non modificazione della cinetica

se somministrati insieme

• Escrezione principalmente

renale

Studio Phase II completato in cUTI

vs doripenem (clinical data non

disponibili

Ceftarolina/Avibactam

Ceftarolina

•Attività vs:

-MRSA

-VISA

-PRSP (penicillin-R

S.pneumoniae)

-Limitata attività vs E.

faecalis

E. faecium

-Enterobatteriaceae non

produttrici di β-lattamasi

E. coli, Klebsiella spp.,

Enterobacter, Proteus spp.

Falagas M.E. Expert Review 2016

Aztreonam/Avibactam

Aztreonam/Avibactam: •Monobattami

•Non gravato da reazioni allergiche crociate con altri β-lattamici

(eccetto ceftazidime)

•Idrolizza MBLs

•Idrolizzato da ESBL, AmpC e

KPC

•Inibitore non β-lattamico

•Idrolizza:

ESBL

AmpC β-lattamasi

KPC

Falagas M.E. Expert Review 2016

Aztreonam/Avibactam

Falagas M.E. Expert Review 2016

• 2000 mg/375 mg o 600 mg /6 h

• Attività in vitro (con Avibactam [4μg/mL]):

-ESBL- E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp.,

Proteus spp.: MIC 0,25 mg/L ↓ x10 MIC atm

-MBL- E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp.:

MIC 1 mg/L

-AmpC- E. coli ed Enterobacter spp.: MIC 0,5-2 mg/L

-KPC- e OXA- E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp,

Proteus spp.: MIC 1 mg/L

-Providencia spp.

• Non potenzia l’attività vs P. aeruginosa e A. baumannii

Clinical Trial fase II per la tollerabilità in cIAI

Antibacterials

Teicoplanin

Daptomicin

Linezolid

Dalbavancin

Ceftaroline

Ceftobiprole

Fidaxomicin

Meropenem

Ertapenem

Imipenem

Colistin

Tigecicline

ID approval

Free use only for

ICU & hematologist

Pisa University Hospital, Antibiotic Stewardship Program

SPESA ANTIBATTERICI

AOUP

3.672.537

3.966.235

4.542.638

4.115.305

3.687.452

3.045.357 2.934.397

3.059.482

2.740.177

3.074.432

2.500.000

3.000.000

3.500.000

4.000.000

4.500.000

5.000.000

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 proiez.

2016

ANTIBATTERICI

Gen-Ago

2016

Quantita

Gen-Ago

2015

Quantita

Gen-Ago 2016

Valore

Gen-Ago 2015

Valore

Diff.

QTA Diff. Valore Perc

FIDAXOMICINA CPR RIV 200MG 720 780 € 44.284 € 48.974 -60 -€ 4.690 -10%

TEICOPLANINA*IM IV 1F 200MG+F 3ML 3.554 5.494 € 73.924 € 113.743 -1.940 -€ 39.820 -35%

TEICOPLANINA*IV 1F 400MG/3ML+F 3ML 5.341 5.520 € 222.176 € 227.641 -179 -€ 5.465 -2%

DALBAVANCINA*EV 1FL 500MG 69 € 29.354 69 € 29.354 100%

DAPTOMICINA*EV 1FL 10ML POLV 350MG 1.422 1.499 € 117.821 € 124.624 -77 -€ 6.803 -5%

DAPTOMICINA*EV 1FL 10ML POLV 500MG 1.558 1.381 € 175.738 € 155.831 177 € 19.908 13%

LINEZOLID*10CPR RIV 600MG BLIST 1.200 1.540 € 73.121 € 93.837 -340 -€ 20.716 -22%

LINEZOLID*10SAC INF 2MG/ML 300ML 2.990 2.805 € 182.194 € 170.886 185 € 11.307 7%

COLISTINA*IM FL 1000000U 4ML+F 13.406 15.192 € 46.921 € 53.172 -1.786 -€ 6.251 -12%

TIGECICLINA*INFUS 10FL 5ML 50MG 9.288 8.943 € 510.129 € 483.374 495 € 26.755 6%

FOSFOMICINA 1 G EV FL 700 1.911 € 6.695 € 16.773 -1.211 -€ 10.078 -60%

FOSFOMICINA 2 G EV FL 500 € 9.532 500 € 9.532

FOSFOMICINA 4 G EV FL 180 € 5.487 180 € 5.487 100%

IMIPENEM CILAST 500+500MG FL EV 7.264 1.615 € 22.516 € 5.226 5.649 € 17.290 331%

ERTAPENEM 1 G EV FL 1.067 1.134 € 42.371 € 45.031 -67 -€ 2.661 -6%

MEROPENEM 1 G EV FL 12.031 21.496 € 43.499 € 77.721 -9.465 -€ 34.222 -44%

MEROPENEM 500 MG EV FL 326 2.359 € 735 € 9.149 -2.033 -€ 8.415 -92%

LEVOFLOXACINA 500 MG EV FL 3.355 4.876 € 2.400 € 3.523 -1.521 -€ 1.123 -32%

CEFTAROLINA 600 MG EV FL 100 150 € 5.152 € 7.728 -50 -€ 2.576 -33%

CEFTOBIPROLO 500 MG EV FL 621 50 € 68.104 € 26.606 571 € 41.498 156%

CEFTOLOZANO/TAZOBACTAM 1 G + 0,5 G FL EV 140 € 14.586 140 € 14.586

ANTIBATTERICI ID APPROVAL € 1.696.738 € 1.663.840 € 32.898 2%

ANTIBATTERICI LIBERA PRESCRIZIONE € 352.884 € 369.342 -€ 16.458 -4%

TOTALE ANTIBATTERICI € 2.049.621 € 2.033.181 € 16.440 1%

4,8

0,5

0,2

2,2

1,8

3,5

2,2

0,9

1,9

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

Meropenem Ertapenem Imipenem Colistina Tigeciclina Teicoplanina Daptomicina Linezolid Levofloxacina

ev

Anno 2012

Anno 2013

Anno 2014

Anno 2015

Antibatterici ID approval

AOUP

n.DDD/100 giornate di degenza

n.DDD/100 giornate di degenza

Antibatterici ID approval

AOUP Dettaglio Reparti Anno 2015

1,1 0,9 0,51,4

26,9

15,6

18,0

5,9 6,3

12,1

5,0

7,7

4,6

1,0 0,72,2 2,3

16,6

48,7

2,50,6

2,4

30,9

45,0

2,7

15,6

5,5

1,9

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

MEROPENEM COLISTINA TIGECICLINA TEICOPLANINA DAPTOMICINA LINEZOLID LEVOFLOXACINA

DDD/100gg ID APP

DDD/100gg anest+c.ust

DDD/100 gg emat+oncoem

DDD/100gg Mal.Inf.

Conoscere i nuovi antibiotici:

un dovere per il clinico

• …..ed un’opportunità per i pazienti…….

• Curiosità, non pigrizia prescrittiva

• Evidenze RCT registrativi insufficienti

• Rilevanza dello studio accurato dei singoli casi

clinici (valutazione microbiologica, PK/PD,

clinica)

• Registro italiano dell’uso “off-label”

• Protocolli di ricerca clinica indipendente

Le direttrici principali della resistenza

antimicrobica (AMR)

Ddeterminanti e

Criticita’*

Obiettivo Strumenti

Pressione selettiva

antibiotici

Contenimento uso Antimicrobial

Stewardship

Diffusione crociata

microrganismi

resistenti

Contenimento Infection Control

Carenza nuovi

farmaci *

Rilancio ricerca IF Nuove regole, fast-

track, incentivi

Nuove strategie

terapeutiche *

Acquisire evidenze

scientifiche

Fondi per la

ricerca indipend.