Principali malattie immuno- mediate del SN e dellapparato neuro-muscolare Sclerosi Multipla...

Principali malattie immuno-Principali malattie immuno-mediate del SN e mediate del SN e

dell’apparato neuro-dell’apparato neuro-muscolaremuscolare

• Sclerosi Multipla (sostanza bianca del SNC)

• Poliradicolonevriti sub-acute e croniche (gangli,radici spinali e nervi periferici)

• Miastenia Gravis ( giunzione neuro-muscolare)

• Polimiosite e Dermatomiosite (muscolo)

LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'?

DOMANDE PIU’ FREQUENTI

• Malattia infiammatoria cronica demielinizzante del SNC

• Descritta per la prima volta da Charcot e Vulpian nel 1866

• Caratterizzata da placche sclerotiche disseminate nella sostanza bianca dell’encefalo e del midollo spinale, e da variabilità dei sintomi

Sclerosi Multipla

Struttura del sistema nervoso centrale

Plesso cervicale

Cervello

Diencefalo

Corpo calloso

Cervelletto

Ponte

Plessotoracico

Plessolombare

Plessosacrale

Funzione sensitiva

Neurone efferente

Neurone afferente

Funzione motoria

Midollospinale

Sostanza grigia e bianca nel SNC

Cervello

Sostanza bianca

Sostanza grigia

Sostanza bianca

Sostanza grigia

Midollo spinale

Neurone e differenti tipi di cellule neurogliali

Astrociti

OligodendrocitiCellule microgliali

NeuroneCorpo cellulare

Dendriti

Assone

Sinapsi

Guaina mielinica

Oligodendrocita

Neurone

AssoneAssone

Guainamielinica

Assoplasma

Nododi

Ranvier

LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'? COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE?


Barriera ematoencefalica

Astrocita

Eritrocita

Proteina

Glucosio

Cellula endoteliale

Vaso sanguigno

Piede perivascolare

Immunità specifica: funzioni dei linfociti

Cellula che presenta l’antigene

Linfocita T

CD4 +

Linfocita B

Neutrofilo

Macrofago

Grande linfocitagranulare

Cellula T citotossica

Citochine

Antigene

AnticorpiCitochine

ATTIVAZIONE

Adattata da Roitt I., Brostoff J., Male D. Adaptive and Innate Immunity. Edts Mosby 1985.

Possibili meccanismi patogenetici :il ruolo del sistema immunitario

Monocita

Cellula T autoreattiva

Astrocita

3- INFIAMMAZIONE

Produzione di mediatori dell’infiammazionee di agenti demielinizzanti

2- ROTTURA DELLABARRIERA EMATOENCEFALICA

4- DEMIELINIZZAZIONE

Adattata da Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52.

1- ADESIONEDI CELLULE TAUTOREATTIV

E

Adesione: possibili meccanismi

Cellula endoteliale

Circolazione sistemica

Molecole di adesione (VCAM-1, ICAM-1 + E-selettina)

Anticorpi demielinizzanti

Astrocita

Metalloproteinasidella matrice

(penetrazione)

ATTIVAZIONE

ADESIONE


Cellula Tautoreattiva

Barrieraematoencefal

ica

INFIAMMAZIONE


Cellula T

CD4+

Cell. Th2 CD4+

Danno mediato da citochine

Macrofago

Cellula endoteliale

TCR

Cellula attivatache presenta l’antigene

IFN

IL 12

TNF

Cellula T autoreattiva

IFN

MHC di classe II

ROTTURA DELLA BARRIERAEMATOENCEFALICA

Infiammazione: possibili meccanismi

Cellula Th1 CD4+

Ipotetico SM Ag

Anticorpi demielinizzanti

IFNIL 1, IL 4, IL 10

Demielinizzazione: possibili meccanismi

Auto-anticorpi

MHC di classe I

Complemento

Macrofago

Oligodendrocito

Cellula T CD8+

di classe I ristretta


AssoneMielina

NeuroneDANNO

IMMUNO-MEDIATO

DANNO MEDIATODA ANTICORPI

QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’ UNA MALATTIA EREDITARIA?

E’ UNA MALATTIA TRASMISSIBILE?



SM

Predisposizione

genetica

Fattori

ambientali

Autoimmunità

FATTORI DETERMINANTI

• In un parente di primo grado di un paziente con SM, il rischio assoluto di SM è:

- < 5% - = 20-40 volte quello della popolazione generale

• Nei gemelli monozigoti, la concordanza per la SM è più elevata (31%) che nei gemelli eterozigoti (5%)

• La presenza dell’allele HDL-DR2 aumenta il rischio di SM

Fattori genetici


SM

Predisposizione

genetica

Fattori

ambientali

Autoimmunità


FATTORI AMBIENTALI

Il mimetismo molecolare ne è un esempio: un antigene ambientale (come un superantigene) è simile ad un auto-antigene ed elicita una risposta sia immunitaria che autoimmune. I superantigeni sono di

origine batterica o virale e sono in grado di legarsi ai MHC: solitamente, infatti, la malattia disimmune esordisce dopo una

infezione batterica o virale indotta dal superantigene.


Infezioni

• Morbillo • Parotite epidemica• Rosolia• Mononucleosi (EBV)

Virus

• Retrovirus associato alla sclerosi multipla (MSRV)• HHV-6

Traumi

• Traumi elettrici• Coesistenza con l’artrosi cervicale• Parto

EBV e SMEBV e SM

Salice Terme, 25 Novembre 2006

Persistenza di EBV in tessuto cerebrale di 21/22 SM

(studio post-mortem)

Serafini et al, J Exp Med 2007

SM

Predisposizione

genetica

Fattori

ambientali

Autoimmunità



Perdita del meccanismo di autotolleranza

QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E’ UNA MALATTIA EREDITARIA? E’ UNA MALATTIA

TRASMISSIBILE?


CHI COLPISCE?


Epidemiologia e latitudine

> 30/100 000

5-30/100 000

< 5/100 000 Fattori ambientali (habitat, alimentazione, infezioni)

Prevalenza fortementedipendente dalla latitudine

Suscettibilità alla SM in base a sesso, età e origine etnica

Sesso

Rapporto tra sessi: 2F/1M

Età di comparsa

20 - 40 anniAlto

rischio

Origine etnica

NordeuropeiBianchi USA Canadesi

AustralianiBianchi sudafricaniSudeuropei

Neri africaniOrientali

Incidenza: 3-8 casi/100.000 anno in ItaliaPrevalenza:30-60 casi/100.000 in Italia


TRASMISSIBILE?


CHI COLPISCE?


QUALI SINTOMI PRODUCE?

I primi sintomi di SM

Debolezza 40%

Parestesie 21% Vertigini 5%

Neuriteottica 22%

Disturbi della minzione 5%

Diplopia 12%

Segni clinici

Motilità:

Segni cerebellari

• -incoordinazione

•-disdiadococinesia

•-atassia cerebellare con andatura atassica

-parola scandita

•-perdita dell’equilibrio

Sensibilità:

•-segno di Lhermitte

•-disestesie

•-parestesie

Segni clinici

•Disturbi sfinterici

Incontinenza urinaria, svuotamento incompleto, minzione imperiosa.

•Funzione visiva

Disturbi dell’acuità visiva e del campo visivo

•Disturbi cognitivi o emozionali

•Fatica

•Disturbi sessuali

Altri segni

Expanded Disability Status Scale (EDSS)

Esameneurologico

normale

Diasabilitàminima

Aumento della limitazionedella capacità di camminare

Necessità di assistenzadurante il cammino

Paziente costretto sulla sedia a rotelle

Paziente a letto, completamente dipendente Morte


TRASMISSIBILE?


CHI COLPISCE?


QUALI SINTOMI PRODUCE? QUALE DECORSO HA LA MALATTIA?

Tipi di progressione della malattia SM recidivante-remittente

SM secondariamente progressiva

< 5 %

10 %

SM primariamente progressiva

SM recidivante progressiva


TRASMISSIBILE?


CHI COLPISCE?


QUALI SINTOMI PRODUCE? QUALE DECORSO HA LA MALATTIA? COME SI EFFETTUA LA DIAGNOSI?

Nuovi criteri diagnostici di SM

2 o più

1

Attacchi

1 (mono-sintomatica)

2 o più

• Disseminazione nello spazio alla RM o liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM o, clinicamente, un ulteriore attacco che interessi una sede differente

2 o più

1

• Nessuno; i segni clinici sono sufficienti(segni supplementari sono desiderabili, ma devono essere compatibili con la SM)

• Esame del liquor positivo e• Disseminazione nello spazio dimostrata alla RM da 9 o più lesioni cerebrali T2 o 2 o più lesioni midollari o 4-8 lesioni cerebrali e 1 midollareo PEV positivi con 4-8 lesioni alla RMo PEV positivi con meno di 4 lesioni cerebrali più 1 lesione midollare e• Disseminazione nel tempo alla RM o progressione continua per 1 anno

• Disseminazione nel tempo alla RM o, clinicamente, un secondo attacco

• Disseminazione nello spazio alla RM o esame del liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM e• Disseminazione nel tempo alla RMN o, clinicamente, un secondo attacco

Requisiti supplementari per la diagnosiLesioniobiettive

0 (progressione

dall’inizio)

2 o più

1

1

Risonanza Magnetica

Esame del liquor

• Moderato aumento del livello delle proteine (0,5-0,7g/L)

• Livelli aumentati di IgG

• Bande oligoclonali IgG (in > 95% dei pazienti con SMCD)

• Moderata pleiocitosi (10-20 cellule/mL)

Diagnostica elettrofisiologica

Potenziali evocati

Visivi

Acustici

Somatosensoriali

70 %

25 %

20 %

Sospetta SMSM accertata

90 %

50-75 %

80%

Anormali nelAnormali nel

Diagnosi differenziale della SM

Sindromi geneticheDisturbi metabolici

Disturbi del metabolismo della vit. B12 Leucodistrofie

Malattie psichiatriche

Reazione di conversione, simulazione

Malattie autoimmuni

Sindrome di Sjögren, malattia di Behçet Condizioni degenerative spinocerebellari,

etc.Infezioni

Mielopatia associata a HIV e HTLV 1 Malattia di Lyme, etc.

Vasculopatie

Fistola arterovenosa durale vertebrale Emangiomi cavernosi, etc.

Malattie neoplastiche

Tumori del midollo spinale, linfoma del SNC

Malattie paraneoplastiche

Lesioni della fossa cranica posteriore e del midollo spinale

Malformazione di Arnold Chiari Mielopatia spondilosica e di altra natura,

etc.

Atassie e paraplegie ereditarie Atrofia ottica di Leber, etc.

Varianti della SM

Neurite ottica Malattia di Marburg, etc.


TRASMISSIBILE?

LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COS’E'?

COS’E’ E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE?

CHI COLPISCE?


QUALI SINTOMI PRODUCE?

QUALE DECORSO HA LA MALATTIA?

COME SI EFFETTUA LA DIAGNOSI?

COME SI CURA LA SCLEROSI MULTIPLA?

Corticoterapia

I diversi tipi di trattamentoGestione

della ricaduta acutaTrattamenti che

modificano il decorso

abbreviare le ricadute e ridurne

la gravità prevenire le ricadute,prevenire o ritardare la

progressione della malattia.

β-interferonicopolimero

immunosoppressori

MIASTENIA GRAVISLa miastenia gravis (MG) è una malattia disimmune caratterizzata dalla formazione di anticorpi contro il recettore nicotinico post-sinaptico della giunzione neuromuscolare. Una riduzione nel numero dei recettori dell’acetilcolina porta ad un quadro clinico caratterizzato da una progressiva riduzione di forza muscolare dopo esercizio con ripresa dopo il riposo. La muscolatura bulbare è spesso coinvolta in maniera anche grave, ma nella maggiorparte dei casi l’ipostenia è generalizzata.

Miastenia GravisMiastenia Gravis

• È una malattia acquisita della giunzione neuro-muscolare – autoimmune (anticorpo-mediata) – caratterizzata clinicamente da

abnorme affaticabilità muscolare

Epidemiologia della MGEpidemiologia della MG

• Ubiquitaria

• Prevalenza: 15-65 casi/100.000 persone

• Più frequente nel sesso femminile (2:1)

• Età media di insorgenza: – 28 anni nel sesso femminile– 43 anni nel sesso maschile

Patogenesi della MGPatogenesi della MG

• Presenza di Ab anti-AChR nell’85% dei casi

• I pz sieronegativi per Ab anti-AChR presentano Ab diretti verso determinanti antigenici diversi (nel 70% dei casi Ab anti-MuSK)

• Probabile cross-reazione a livello della giunzione neuro-muscolare di Ab anti-strutture simil AChR del timo dopo una infezione virale

Neuro-patologia della MGNeuro-patologia della MG

• Alterazioni tardive della giunzione neuro-muscolare:

– Notevole riduzione numerica ed appiattimento delle pieghe giunzionali

– Allargamento dello spazio sinaptico– Depauperamento recettoriale della membrana

post-sinaptica, dove sono evidenti auto-Ab della classe G

• Alterazioni del timo:– 10-15% dei soggetti con Miastenia sono portatori

di Timoma – Circa l’80% dei pz miastenici presenta iperplasia

dei follicoli linfatici del Timo

Quadro clinico della MGQuadro clinico della MG

• Ipostenia che compare dopo contrazioni muscolari prolungate o ripetute e si riduce o scompare con il riposo

• Più frequentemente colpiti i mm ad innervazione cranica, in particolare i mm oculari estrinseci (ptosi palpebrale e diplopia all’esordio nei 2/3 dei casi)

• Nella maggior parte dei casi segue interessamento della muscolatura laringo-faringo-palatina e dei mm prossimali degli arti

• Meno frequente (ma molto grave) l’interessamento della muscolatura respiratoria (tachipnea, respiro superficiale e cianosi)

Decorso della MGDecorso della MG

Molto variabile; la malattia procede generalmente con fasi di remissione e ricaduta con frequenza e durata imprevedibile

Diagnosi della MGDiagnosi della MG • Anamnesi

• Familiarità negativa• Esordio subacuto – cronico (raramente acuto)• Fluttuazione del deficit variabile durante la giornata

• Esame Obbiettivo• Valutazione dell’esauribilità muscolare a livello oculo-cranio-

somatico• ROT normo-elicitabili• Assenza di disturbi sensitivi

• Test farmacologico con anti-colinesterasici i.v. (test al Tensilon)• Indagini di laboratorio

• CK e VES nei limiti fisiologici• Dosaggio di Ab anti-AChR (il titolo anticorpale non è correlabile alla

gravità della malattia) • E’ consigliabile ricercare anche Ab anti-muscolo striato, anti-

nucleo,anti-tireoglobulina, anti-mucosa gastrica e fattore reumatoide • Indagini elettrofisiologiche: test di Desmedt, SF-EMG• Rx torace, TC mediastino, Scintigrafia timica

Crisi in corso di MiasteniaCrisi in corso di Miastenia

• Crisi Miastenica• Favorita da traumi, stress psichici, mestruazioni,

pasti abbondanti, infezioni, medicamenti causanti blocco neuro-muscolare (streptomicina, neuromicina, curaro, benzodiazepine, etc.)

• Dosaggio anti-colinesterasico diventa insufficiente • Risposta migliorativa al test al Tensilon

• Crisi Colinergica• Dovuta a iperdosaggio di anticolinesterasici o

aumentata sensibilità agli stessi• Sintomi di tipo muscarinico (anoressia, lacrimazione,

scialorrea, sudorazione, diarrea, nausea, etc.) e di tipo nicotinico (fascicolazioni, disfagia, trisma, crampi muscolari);

• Risposta peggiorativa al test al Tensilon

Terapia della MGTerapia della MG

• Anticolinesterasici • Piridostigmina• Neostigmina

• Immunosoppressori• Azatioprina

• Cortisonici • Prednisone

• Plasmaferesi• Ig i.v.• Timectomia nei portatori di timoma;

discutibile negli altri

Poliradicolonevrite subacuta Poliradicolonevrite subacuta benignabenigna

(S. di Guillain-Barrè)(S. di Guillain-Barrè)

È un polineuropatia acquisita (interessa il SNP)

• Post-infettiva• demielinizzante• su base infiammatoria• a patogenesi disimmune• tipicamente associata a rottura della

barriera emato-liquorale

Epidemiologia della SGBEpidemiologia della SGB

• Ubiquitaria

• Nessuna preferenza di sesso o razza

• Nel 70% dei casi è preceduta da un’infezione respiratoria o gastrointestinale o da una vaccinazione

Rappresentazione grafica dei fenomeni biopatologici Rappresentazione grafica dei fenomeni biopatologici che si succedono nella SGB (dalla demielinizzazione che si succedono nella SGB (dalla demielinizzazione

segmentaria, con infiltrati linfocitari e fagocitosi segmentaria, con infiltrati linfocitari e fagocitosi macrofagica alla possibile degenerazione assonale)macrofagica alla possibile degenerazione assonale)

Nel SNP è possibile la riparazione sia del danno assonale che della demielinizzazione

Quadro clinico della SGBQuadro clinico della SGB

• Esordio subacuto• Perdita di forza con atrofia muscolare precoce

ed areflessia: in genere inizia agli arti inferiori per poi estendersi agli arti superiori e alla muscolatura respiratoria e bulbare (Paralisi ascendente di Landry)

• I sintomi sensitivi (parestesie, ipoestesie) sono meno rilevanti ma in genere precoci

• Talora si associano disturbi del SNV (ipotensione, disturbi del ritmo cardiaco)

• Nel 70-80% dei casi si osserva una remissione completa dei deficit neurologici

Diagnosi della SGBDiagnosi della SGB

• Analisi del liquor: dissociazione albumino-citologica

• EMG/ENG: marcata riduzione della velocità di conduzione nervosa; possibili segni di denervazione delle fibre muscolari

• Indagini di laboratorio: routine e titolazione di anticorpi anti-nervo

Terapia della SGBTerapia della SGB

• Immunoglobuline e.v.

• Plasmaferesi

• Metilprednisolone???

S. di Miller-FisherS. di Miller-Fisher

Comprende l’ associazione di :• Oftalmoplegia• Atassia• Areflessia tendinea• Assenza di rilevanti disturbi di forza degli arti• Presenza di Ab anti-ganglioside GQ-1b nel

siero• Terapia: come nella SGB• Prognosi favorevole

Poliradicolonevrite cronicaPoliradicolonevrite cronica

È una polineuropatia sensitivo-motoria, simmetrica, a decorso cronico-progressivo o recidivante-progressivo, a patogenesi disimmune

• Iporeflessia • Ipostenia (soprattutto>> mm. prossimale degli arti)

• Lieve ipotrofia muscolare• Talora atassia sensitiva• Prognosi incerta con la terapia della SGB• Frequente efficacia di Ab monoclonali anti-

linfociti (rituximab)

Neurite Motoria Neurite Motoria MultifocaleMultifocale

Neuropatia motoria ad alta tendenza alla cronicizzazione, caratterizzata da :

• Esordio asimmetrico, distale, di solito agli arti superiori

• ROT normo- o iper-elicitabili• Presenza di fascicolazioni• Presenza nell’ 80% dei casi di Ab anti-GM1• Prognosi favorevole con la terapia della SGB

Polimiosite (PM) e Polimiosite (PM) e Dermatomiosite(DM)Dermatomiosite(DM)

Malattie acquisite infiammatorie, a

patogenesi autoimmune, limitate al muscolo scheletrico (PM) e con interessamento della cute (DM).

Epidemiologia di PM e DMEpidemiologia di PM e DM

• Polimiosite– Esordio: picco tra 30-40 anni– Sesso femminile più colpito (2:1)

• Dermatomiosite– Colpisce tutte le età– Sesso femminile più colpito

Eziopatogenesi di PM e DMEziopatogenesi di PM e DM

• Sono entrambe malattie autoimmuni ma i meccanismi patogenetici sono diversi

• PM: risposta cellulo-mediata ( alla biopsia muscolare infiltrati infiammatori endomisiali contenenti linfociti T CD8+)

• DM: risposta anticorpo-mediata con attivazione del Complemento ( alla biopsia muscolare infiltrati infiammatori perivascolari costituiti prevelentemente da linfociti B)

Caratteristiche miopatologiche Caratteristiche miopatologiche principali della PMprincipali della PM

Quadro clinico di PM e Quadro clinico di PM e DMDM

• Debolezza muscolare ad esordio sub-acuto, frequentemente preceduta da febbre

• Interesse prevalente dei mm bulbari, prossimali degli arti e dei mm del tronco

• Presenza di eritema violaceo, specie delle palpebre, del volto e della regione sternale (DM)

• Meno frequente, ma drammatico, l’interessamento della muscolatura respiratoria

• Si può verificare Miocardite auto-immunitaria in associazione

Diagnosi di PM e DMDiagnosi di PM e DM • Anamnesi

• Familiarietà negativa • Esordio subacuto

• Esame Neurologico• Sindrome esclusivamente di deficit di forza

• Indagini di laboratorio • Notevole aumento di CK (MM); LDH; GOT e GTP; Aldolasi

sierica;• VES; linfocitosi

• EMG• Potenziali d’azione piccoli e di breve durata; possono

essere presenti potenziali di denervazione

• Biopsia muscolare indispensabile• Infiltrati infiammatori endomisiali (PM)• Infiltrati infiammatori perivascolari nel derma e nel

perimisio (DM)

Terapia di PM e DMTerapia di PM e DM

• ImmunosoppressoriImmunosoppressori• Azatioprina

• CorticosteroidiCorticosteroidi• Prednisone per os

Prognosi in genere favorevole con la terapia

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