37° Congresso Nazionale Gestire il Futuro in Sanità Bologna 8-11 giugno 2011 Seminario Una...

37° Congresso Nazionale37° Congresso Nazionale Gestire il Futuro in Sanità Gestire il Futuro in Sanità

Bologna 8-11 giugno 2011Bologna 8-11 giugno 2011

Seminario “Una strategia comune per la gestione Seminario “Una strategia comune per la gestione del paziente con malattie immuno-mediate”del paziente con malattie immuno-mediate”

Le terapie biologiche: Le terapie biologiche: un valore per il pazienteun valore per il paziente

Prof.ssa Patrizia DebettoProf.ssa Patrizia DebettoDipartimento di Farmacologia ed Anestesiologia,Dipartimento di Farmacologia ed Anestesiologia,

Università degli Studi di PadovaUniversità degli Studi di Padova

Le malattie infiammatorie immuno-mediate comprendono un gruppo di condizioni patologiche altamente disabilitanti, apparentemente non correlate, che mancano di una definita eziologia, ma che condividono stessi cammini infiammatori come esito di una disregolazione della normale risposta immunitaria

Rahman P et al. (2010) J Rheumatol Suppl. 85:11-26

Immune-mediated inflammatory diseases Immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs)(IMIDs)

Alla base della disregolazione immunitaria vi è unaINAPPROPRIATA ATTIVAZIONE

di citochine pro-infiammatorie (IL-12, IL-6, TNF-) le cui azioni portano a conseguenze patologiche

Kuek A et al. (2007) Postgrad Med J 83:251-60Toussirot E et al. (2007) Drug Discov 1:39-47

Lo sviluppo e l’automantenimento del processo infiammatorio risulta da: Eccessiva produzione di citochine

pro-infiammatorie da parte di linfociti Th1 attivati

Patofisiologia delle IMIDPatofisiologia delle IMID

IL-4IL-5 IL-9 IL-10 IL-13

Anti-inflammatory or protective functions

Pro-inflammatory functions

IL-1, IL-6, IL-12, TNF-

Disregolazione dei processi controllati dai linfociti B

Produzione inappropriata di autoAb

Perdita della tolleranza Attivazione dei linfociti T Sintesi di citochine

CD4+-T lymphocyte

Il fenotipo della malattia è determinato dalla natura della risposta immunitaria

Principali IMIDPrincipali IMID

ARTRITI

Artrite reumatoideArtrite psoriasicaSindrome SAPHO (Sinovite-Acne-Pustolosi-Iperostosi-Osteite)Spondilite anchilosanteArtrite reattivaArtrite cronica giovanileMalattia di Still dell’adulto

CONNETTIVITILupus eritematoso sistemicoSclerodermiaSindrome di SjögrenPolimiosite/DermatomiositeConnettivite mista Sindrome da Ac antifosfolipidi

VASCULITI

Granulomatosi di WegenerPMR (polimialgia reumatica)/ACG (arterite a cellule giganti o arterite temporale)Arterite di Takayasu (sindrome dell’arco aortico)Malattia di Kawasaki (sindrome mucocutanea dei linfonodi)Poliarterite nodosaVasculite crioglobulinemicaMalattia di Behçet (silk road disease)Policondrite ricorrenteVasculite orticarioideReticolo-istiocitosi multicentricaEritema nodoso

ALTRE

DermatologichePsoriasiPioderma gangrenosoPemfigo

GastroenterologicheMalattia di CrohnColite ulcerosa (?)Morbo celiacoMorbo di WhippleEpatite cronica autoimmune

EndocrinologicheTiroidite cronica autoimmune Malattia di Graves

Diverse AmiloidosiSarcoidosiMiastenia graveSclerosi multipla

Comorbidità nei pazienti con IMIDComorbidità nei pazienti con IMID

El-Gabalawy H et al. (2010) J Rheumatol 37 Suppl 85:1-10

Frequentemente più IMID coesistono nello stesso paziente Comorbidità sono spesso presenti nei pazienti con IMID I pazienti con IMID sono a rischio particolarmente elevato per

infezioni, malattia cardiovascolare, malattia renale e tumori maligni (linfomi)

Cause più comuni di eccessiva mortalità nei pazienti con artrite reumatoide (AR): malattia cardiovascolare; tumori (linfomi, cancro del polmone e cancro della pelle) L’aumentata (2-3 volte) incidenza di linfomi (soprattutto non-Hodgkin) si

correla a durata, gravità e persistente fase di attività della malattia Similmente ad altre malattie infiammatorie, l’AR sembra aumentare il

rischio di infezioni batteriche, tubercolari, fungine e virali (più comuni nella malattia più attiva e grave)

FANS/COXIB

CORTICOSTEROIDI

DMARDs(Disease Modifying

Anti-Rheumatic Drugs)azatioprina; leflunomide; metotrexato;

ciclosporina A; clorochina e idrossiclorochina; D-penicillamina; sali d’oro; sulfasalazina

Farmaci nella terapia delle IMIDFarmaci nella terapia delle IMID

Prima del 1998Prima del 1998

Terapie con farmaci Terapie con farmaci chimicichimici

Dopo il 1998Dopo il 1998BIOTECNOLOGICIBIOTECNOLOGICI

2° generaz. 2° generaz. BiotecnologiciBiotecnologici

Targeted biologic therapies Targeted biologic therapies (BRMs, Biological Response Modifiers)(BRMs, Biological Response Modifiers)

Farmaci chimici: prodotti medicinali di natura inerentemente chimica e costruiti usando fonti chimiche e metodi standard di chimica farmaceutica

Dimensioni medio-piccole (50-1000 Da)

Farmaci chimici Farmaci chimici versusversus Farmaci biotecnologiciFarmaci biotecnologici

Massa molare 454 Da0 aminoacidi

http://www.ema.europa.eu

Massa molare 145.000 Da~ 1300 aminoacidi

Rituximab

Farmaci biotecnologici (definizione dell’EMA): medicinali costituiti da proteine ottenute da substrati cellulari mediante tecniche di ingegneria genetica (tecnologia del DNA ricombinante, espressione genica controllata, metodi anticorpali)

Dimensioni molto grandi (5-260 kDa) Strutturalmente simili a proteine autologhe Selettivamente mirati a specifici componenti molecolari considerati centrali nella patogenesi e nella progressione della malattia

Proteine terapeutiche umane ricombinanti

Proteine di fusione

Anticorpi monoclonali

Le proteine di fusione Le proteine di fusione

Rappresentano la combinazione di due diverse componenti: il dominio extracellulare di un recettore di superficie e la regione Fc (parte

della regione costante) di una IgG1 umana creazione della forma solubile del recettore

EtanerceptEnbrel

Extracellular domains of human p75 TNF- soluble receptor (TNFR2/p75), responsible for binding the tumor necrosis factor (TNF-)

Fc region (CH2 and CH3) of human IgG1

Il recettore fornisce la specificità d’interazione con il suo bersaglio molecolare, mentre la struttura dell’Ig umana impartisce stabilità contro la degradazione proteolitica (interazione, anche se non molto efficiente, con il recettore neonatale di salvataggio delle IgG FcRn) emivita plasmatica

Tecniche avanzate di ingegneria genetica (tecnologia degli ibridomi, tecniche di innesto, topi transgenici, phage display technique) hanno permesso la generazione di vari tipi di MAb

La nomenclatura dei MAb riflette il tipo di MAb

Gli anticorpi monoclonali (MAb)Gli anticorpi monoclonali (MAb)e la loro nomenclaturae la loro nomenclatura

landesbioscience.com

25% murine protein

MAb chimerici = ximab (es. infliximab, rituximab)

5-10% murine protein

MAb umanizzati = zumab (es. certolizumab, natalizumab)

no murine protein MAb umani = mumab (es. adalimumab,

ustekinumab)

100% murine protein

MAb murini = omab/onab(es. muromonab)

Struttura e funzioni di un MAb IgGStruttura e funzioni di un MAb IgG

Hansel TT et al. (2010) Nat Revi Drug Disc 9:325-38

Carbohydrate effector functions

C1Q binding site CDC; lysis of target cell

FcR binding site

FcRn binding site transport across membranes; salvage pathway

Fab region Unique for each Ab Determines ligand

specificity

Fc region Identical for each Ab isotype Biological activity Pharmacokinetic properties

Light chain

Heavy chain

FcR receptor on effector cells

ADCC; lysis or phagocytosis of target cell

(cellule natural killer, monociti, macrofagi, polimorfonucleati)

CDRs, complementarity-determining regionsFcRs, Fc receptors for IgG FcRns, neonatal Fc receptors for IgG CDC, Complement-dependent cytotoxicityADCC, Antibody-dependent cell-mediated

cytotoxicity

Massima capacità di attivare efficacemente le funzioni effettrici immunitarie (CDC, citotossicità complemento-dipendente; ADCC, citotossicità Ab-dipendente cellulo-mediata)

Nello sviluppo di MAb terapeuticiNello sviluppo di MAb terapeutici sono favorite le IgG (IgG1) sono favorite le IgG (IgG1)

Lunga emivita biologica (circa 21 giorni): IgG salvage pathway

Lobo et al. (2004) J. Pharm. Sci. 93:2645-67

IgG salvage pathway

1. Ingresso delle IgG nelle cellule endoteliali per pinocitosi e loro legame al recettore di salvataggio Fc neonatale per IgG (FcRn) al pH acido degli endosomi

2. Trasporto alla membrana cellulare delle IgG legate a FcRn e loro rilascio al pH neutro del fluido interstiziale

3. Le IgG non legate a FcRn sono catabolizzate da proteasi nei lisosomi

pH 6.0

pH 7.4

Endothelial cell

Il salvage pathway è saturabile ed è tanto più efficiente quanto maggiore è la frazione umana del MAb

Emivita: MAb murini (pochi giorni) < MAb chimerici < MAb umanizzati ≤ MAb umani (alcune settimane)

DERMATOLOGIA Psoriasi a placche

GASTROENTEROLOGIAMorbo di CrohnColite ulcerosa

Principali IMID Principali IMID per le quali sono approvate le terapie biologicheper le quali sono approvate le terapie biologiche

ARTRITIArtrite reumatoideArtrite psoriasicaArtrite idiopatica cronica giovanileSpondilite anchilosante

REUMATOLOGIA

ALTROSclerosi multiplaSindromi periodiche associate a criopirina (CAPS)

INN Specialità medicinale

Antigene/Bersaglio

Usi clinici approvati

EtanerceptProteina di fusione umana tra 2 domini extracellulari del recettore solubile p75 del TNF- e FcIgG1

Enbrel, Wyeth Lederle

TNF-(forma

solubile)TNF-

Per iniezione sottocutanea AR attiva moderata-grave in adulti Artrite psoriasica attiva e progressiva in adulti Spondilite anchilosante severa attiva in adulti Psoriasi a placche moderata-severa in adulti Artrite idiopatica cronica giovanile attiva in bambini/adolescenti (4-17 anni di età)

Adalimumab IgG1 umana (Phage display technology)

Humira, Abbott

TNF-(forma

solubile e forma di

membrana)

Per iniezione sottocutanea AR attiva moderata-grave Artrite psoriasica attiva e progressiva in adulti Spondilite anchilosante grave attiva Malattia di Crohn attiva grave

Infliximab IgG1chimerica

Remicade, Schering Plough

TNF-(forma

solubile e forma di

membrana)

Per infusione endovenosa AR attiva moderata-grave in adulti Artrite psoriasica attiva e progressiva in adulti Spondilite anchilosante grave attiva in adulti Psoriasi a placche moderata-severa in adulti Malattia di Crohn grave attiva, anche fistolizzante attiva, in pazienti adulti e pediatrici (6-17 anni di età) Colite ulcerosa attiva moderata-severa

Agenti anti-TNF-Agenti anti-TNF- disponibili in Italia disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (1)per il trattamento delle IMID (1)

INN, International Non-proprietary Name; TNF, fattore di necrosi tumorale; AR, artrite reumatoide.

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/home/Home_Page.jsp&murl=&mid=


Antigene/Bersaglio


GolimumabIgG1 umana

Simponi®, Centocor B.V. AIC 30/8/2010

TNF-(forma

solubile e forma di

membrana)

Per iniezione sottocutanea AR attiva moderata-grave in adulti Artrite psoriasica attiva e progressiva in adulti Spondilite anchilosante grave attiva in adulti

Certolizumab pegolFrammento Fab di IgG umanizzata, coniugato con glicole polietilenico (PEG)

1Cimzia®, UCB Pharma AIC 15/10/2010

TNF-(forma

solubile e forma di

membrana)

Per iniezione sottocutanea AR attiva moderata-grave in adulti

Agenti anti-TNF-Agenti anti-TNF- disponibili in Italia disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (2)per il trattamento delle IMID (2)

1Già approvato da FDA anche per malattia di Crohn; in studio clinico per la psoriasi.INN, International Non-proprietary Name; AIC, Autorizzazione all’Immissione in Commercio; TNF, fattore di necrosi tumorale; AR, artrite reumatoide.



Antigene/Bersaglio


AnakinraForma ricombinante umana di antagonista endogeno della IL-1

Kineret,Biovitrum AB

Recettore della IL-1 Per iniezione sottocutanea AR attiva moderata-grave in adulti

AbataceptProteina di fusione umana tra dominio extracellulare di CTLA-4 e FcIgG1

OrenciaTM, Bristol-MyersSquibb

1CTLA-4 sui linfociti T recentemente attivati

Per infusione endovenosa AR attiva moderata-grave in adulti Artrite idiopatica cronica giovanile2

Rituximab IgG1 chimerica

MabThera®, Roche 3CD20 sulle cellule B Per infusione endovenosa AR attiva grave in adulti

Tocilizumab IgG1 umanizzata

RoActemra®, RocheAIC 19/3/2010

Recettore della IL-6 Per infusione endovenosa AR attiva moderata-grave in adulti

1CTLA-4, Cytotoxic T-Lymphocyte associated Antigen-4: proteina trans-membrana espressa solo sulla superficie dei linfociti T CD4+ e CD8+ recentemente attivati. Abatacept inibisce selettivamente la co-stimolazione dei linfociti T, bloccando l’interazione (mediata dal cammino CD28-CD80/86) tra le cellule che presentano l’Ag e le cellule T.2Parere positivo di EMA del 20/05/2010; sembra essere efficace anche nella psoriasi.3CD20 è espressa solo da pre-cellule B e cellule B, ma non da cellule stem e plasmacellule.INN, International Non-proprietary Name; AIC, Autorizzazione all’Immissione in Commercio; AR, artrite reumatoide

Altri Altri Biological Response ModifiersBiological Response Modifiersdisponibili in Italia per il trattamento delle IMID (1)disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (1)



Antigene/Bersaglio


UstekinumabIgG1 umana

Stelara®, Janssen-CilagAIC 3/2/2010

Subunità p40 comune a IL-12 e IL-23

Per iniezione sottocutanea Psoriasi a placche moderata-severa in adulti

CanakinumabIgG1 umana

Ilaris®, Novartis(farmaco orfano)

IL-1 Per iniezione sottocutanea Sindromi periodiche associate a criopirina (CAPS1) in adulti, adolescenti e bambini (dai 4 anni di età)

Rilonacept2

Proteina di fusione umana tra i domini extracellulari del recettore della IL-1 e FcIgG1

Arcalyst®, Regeneron(farmaco orfano) 23/10/2009

IL-1 IL-1

Per iniezione sottocutanea Sindromi periodiche associate a criopirina (CAPS1)

1CAPS, criopirinopatie gruppo di malattie autoinfiammatorie, rare ma potenzialmente fatali, associate a una mutazione genetica della proteina criopirina rilasciata dalle cellule del sistema immunitario e coinvolta nei meccanismi dell’infiammazione e della distruzione dei tessuti infiammati. Le CAPS sono caratterizzate da una produzione eccessiva di IL‑1β.2Autorizzato da EMA il 23/10/2009, ma non ancora in commercio in Italia.INN, International Non-proprietary Name.




Antigene/Bersaglio


Interferoni beta Interferone beta-1a

Interferone beta-1b

Avonex, Biogen IdecRebif, Serono

Betaferon, Bayer

Extavia, Novartis Europharm

Per iniezione intramuscolare o sottocutanea Sclerosi multipla recidivante

Per iniezione sottocutanea In pazienti ad alto rischio per lo sviluppo di sclerosi multipla clinicamente definita; sclerosi multipla recidivante-remittente; sclerosi multipla secondaria progressiva con malattia in fase attiva

Natalizumab1

IgG4 umanizzataTysabri®, Biogen Dompè

Integrina 4β1 (VLA-4)

Per infusione endovenosa Sclerosi multipla recidivante-remittente ad elevata attività (in monoterapia) in pazienti: con elevata attività della malattia nonostante terapia con interferone-beta; con sclerosi multipla recidivante remittente grave ad evoluzione rapida

1Il primo MAb IgG4 contro la subunità 4β del complesso di adesione integrina VLA-4 (Very Late Antigen- 4) espresso su linfociti attivati, monociti ed altri leucociti. Impedisce l'adesione e la migrazione linfocitaria dal letto vascolare alla sede di infiammazione.INN, International Non-proprietary Name.



La terapia precoce sembra essere fondamentale per ottimizzare i risultati a lungo termine

Le terapie di combinazione sono in genere ben tollerate e sono più efficaci della monoterapia

Rispetto ai DMARD tradizionali, i BRM sono altamente efficaci Più specifici, in quanto selettivamente mirati ai meccanismi molecolari alla base della malattia

Insorgenza dell’azione molto più rapida (giorni-settimane) Miglioramento dei sintomi e dei segni di malattia (rallentamento/arresto della progressione del danno strutturale, preservando la capacità funzionale e migliorando la qualità della vita) di pazienti affetti da varie IMID Notevole efficacia nel ridurre in modo significativo l’attività di malattia

Efficacia terapeuticaEfficacia terapeutica delle terapie biologiche delle terapie biologiche

I BRM (Biological Response Modifiers) sono impiegati In combinazione con altre terapie convenzionali (DMARD tradizionali, in particolare metotrexato): in pazienti con risposta inadeguata a tali terapie In monoterapia: in pazienti per i quali le terapie convenzionali sono controindicate o che hanno mostrato intolleranza verso di esse

Lloyd S et al. (2010) doi:10.1093/rheumatology/keq169

La sicurezza deiLa sicurezza dei Biological Response ModifiersBiological Response Modifiers

A causa della loro struttura/origine, sono intrinsecamente immunogenici Come dimostrato dal loro ampio uso clinico, quasi tutti inducono la

formazione di Ab (autoAb e Ab anti-farmaco) nei pazienti

Giezen TJ et al. (2010) Drug Saf. 33:865-78; Brennan FR et al. (2010) mAbs 2(3):233-55

Nuovi strumenti terapeutici Maggiore efficacia Maggiore selettività

(diretti ad un distinto bersaglio molecolare)

Minore tossicità (processati come le proteine endogene)

Nuove tossicità Primariamente dovute a

esagerata farmacologia (correlate a inibizione o

stimolazione di attività di molecole bersaglio su cellule/tessuti bersaglio)

Altre non correlabili con il meccanismo d’azione

Interferiscono con la normale risposta immunitaria ai patogeni e con il normale controllo della crescita tumorale Squilibrio del sistema delle citochine, immunosoppressione Azioni cui è legata l’efficacia terapeutica, ma che sostengono anche il

potenziale di aumentare la frequenza di sviluppo di infezioni e neoplasie linfoproliferative (linfomi Hodgkin e non Hodgkin)

Reazioni da somministrazione Effetti avversi non immunologici Effetti avversi da squilibrio del sistema immunitario o delle

citochine Effetti avversi da immunoattivazione: fenomeni/malattie autoimmuni; reazioni di ipersensibilità Effetti avversi da immunosoppressione: infezioni, riattivazione di tubercolosi latente; malattie linfoproliferative (linfomi)

Principali effetti avversi deiPrincipali effetti avversi dei Biological Response ModifiersBiological Response Modifiers

El-Gabalawy H et al. (2010) J Rheumatol 37 Suppl 85:1-10

Infezioni e neoplasie possono svilupparsi molto tempo dopo l’inizio o dopo la sospensione del trattamento Rischi maggiori: trattamenti concomitanti con agenti immuno-

soppressori (glucocorticoidi, metotrexato, azatioprina); la malattia di per se (es. AR)

Molte reazioni immunitarie richiedono anni per svilupparsi Molti eventi avversi mediati dal sistema immunitario sono rari (ad es. 1/10000 pazienti/anno) e potrebbero manifestarsi solo dopo un

impiego esteso Insorgenza e incidenza difficili da predire

Reazioni da somministrazione: comuni con tutti Reazioni infiammatorie al sito di iniezione: di solito non gravi (dolore,

gonfiore, eritema) Reazioni da infusione: acute e ritardate, anche gravi (febbre, dolore al

torace, ipo-/iper-tensione, dispnea) Da residua immunogenicità (via formazione di immunocomplessi) e

da rilascio di citochine infiammatorie Più frequenti nelle prime fasi della terapia; possono essere ridotte

diminuendo la velocità d’infusione

Reazioni da somministrazioneReazioni da somministrazione Effetti avversi non immunologici Effetti avversi non immunologici

Effetti avversi non immunologici

Aggravamento dell’insufficienza cardiaca congestizia da parte degli agenti anti-TNF- (infliximab, etanercept, adalimumab) Etanercept ha una precauzione ed infliximab ha una

controindicazione circa l’uso in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia

Effetti avversi da immunoattivazioneEffetti avversi da immunoattivazione

In generale, l’immunogenicità dei farmaci biotecnologici non costituisce la principale limitazione al loro uso clinico Specifici Ab (autoAb; Ab anti-farmaco) sono frequentemente rilevati nei sieri di pazienti trattati, ma palesi manifestazioni cliniche si verificano

raramente e, solitamente, scompaiono alla sospensione del farmaco

Tuttavia, tali Ab possono modificare la farmacocinetica (clearance, CL) e la farmacodinamica (efficacia/sicurezza clinica) del farmaco, causando serie complicanze

Sindromi LES-simili farmaco-indotte; vasculiti; malattia da siero Malattie demielinizzanti (sclerosi multipla, neurite ottica) (riattivazione o new

onset): più frequenti e gravi con gli agenti anti-TNF- (infliximab, etanercept, adalimumab)

Epatiti autoimmuni; mielotossicità Uveiti e psoriasi (esacerbazione o new onset), in soggetti suscettibili: con gli

agenti anti-TNF- (etanercept, adalimumab)Effetti “paradossali”, di classe farmacologica, in pazienti con AR o spondiloartriti; possono essere correlati all’alterazione della risposta immunitaria causata dall’inibizione del TNF- in soggetti suscettibili

Descotes J and Gouraud A (2008) Expert Opin Drug Metab Toxicol. 4:1537-49Schellekens H. (2008) Biotechnol Annu Rev. 14:191-202

Effetti avversi da immunoattivazioneEffetti avversi da immunoattivazione Produzione di auto-AbProduzione di auto-Ab

Prevalenza di auto-Ab in pazienti con AR trattati con agenti anti-TNF-

Infliximab: 68% dei pazienti trattati Etanercept: 11% dei pazienti trattatiAdalimumab (soprattutto in monoterapia): 8-12% dei pazienti trattati

Modificazione di farmacocinetica e farmacodinamica o CL/emivita del farmaco (meccanismi di CL immuno-mediata)

Modificazione di dose e potenza Perdita di efficacia del farmaco (l’effetto più frequente: es. agenti anti-

TNF-), da: neutralizzazione dell’attività biologica del farmaco (blocco del sito attivo); clearance del farmaco Risposta farmacologica esagerata dovuta a clearance

Schellekens H. (2008) Biotechnol Annu Rev. 14:191-202.

Effetti avversi da immunoattivazioneEffetti avversi da immunoattivazione Produzione di Ab anti-farmacoProduzione di Ab anti-farmaco((più comune: più comune: il problema maggiore)il problema maggiore)

La prevalenza di Ab anti-farmaco è altamente variabile (in parte, dipende dai metodi di rilevazione utilizzati)

Reazioni allergiche locali (comuni, al sito d’iniezione, ma anche orticaria e anafilassi) e sistemiche (shock anafilattico raro); malattia da siero (molto rara); malattia da deposizione di immuno-complessi (rara)

Riattivazione1 (di solito nei primi mesi della terapia) di tubercolosi e listeriosi: rischio maggiore con infliximab > adalimumab > etanercept

1Il TNF- è essenziale per il controllo di infezioni intracellulari attraverso la stimolazione della funzione dei macrofagi. Nei soggetti con infezione tubercolare latente, gli agenti anti-TNF determinano la lisi (dissolvimento) del granuloma che tiene murato il Mycobacterium tuberculosis, con conseguente ripresa dell’infezione.

Effetti avversi da immunosoppressioneEffetti avversi da immunosoppressione Aumentato rischio di infezioni (1) Aumentato rischio di infezioni (1)

Soprattutto con gli agenti anti-TNF- (in pazienti con AR)

L’incrementato rischio di riattivazione di TBC latente e la maggiore suscettibilità a contrarre una infezione tubercolare ex-novo sono considerati essere una caratteristica di classe degli agenti anti-TNF-

Allison M (2010) Nature Biotechnol 28:105-6

Infezioni non gravi (frequenti) causate da comuni batteri o funghi, trattabili e risolvibili con antibiotici/antimicotici: alle alte vie respiratorie; bronchiti; cistiti; infezioni di cute e tessuti molli Infezioni gravi (che mettono a rischio la vita o che richiedono antibiotici per

via e.v. o ospedalizzazione): polmonite; sepsi; infezioni opportunistiche invasive, soprattutto quelle causate da organismi intracellulari (TBC,

istoplasmosi, aspergillosi, ecc.)

Effetti avversi da immunosoppressioneEffetti avversi da immunosoppressione Aumentato rischio di infezioni (2) Aumentato rischio di infezioni (2)

Rischio di infezione opportunistica virale del cervello (leucoencefalopatia progressiva multifocale, PML, causata dal polioma virus JC) in pazienti con sclerosi multipla trattati con natalizumab (Tysabri®) in monoterapia o in combinazione con IFN

Case reports di PML anche con rituximab (MabThera®) in pazienti con linfoma, lupus o AR e con infliximab (Remicade) in pazienti con AR

Allison M (2010) Nature Biotechnol 28:105-6

Al momento, non vi sono chiare evidenze che l’uso degli agenti anti-TNF- si associ ad una maggiore incidenza di tumori solidi, ad eccezione dei tumori polmonari legati al fumo

Con gli agenti anti TNF- Alcune evidenze (studi clinici controllati, studi di registro internazionali)

hanno rilevato un’aumentata incidenza di linfomi (soprattutto non-Hodgkin) in pazienti con AR o SA in terapia con agenti anti-TNF- Tuttavia, tale associazione non è stata ancora del tutto definita con ragionevole certezza e resta controversa

Strangfeld A et al. (2009) JAMA 301:737-44 Askling J et al. (2009) Ann Rheum Dis 68:648-53 Salliot C et al. (2009) Ann Rheum Dis 68:25-32

Effetti avversi da immunosoppressioneEffetti avversi da immunosoppressione Aumentato rischio di neoplasie Aumentato rischio di neoplasie

Per altri BRM (rituximab, anakinra, abatacept): nessuna associazione significativa con aumentata incidenza di neoplasie in pazienti con AR, ma i dati sono ancora scarsi e non conclusivi

Feldmann M (2002) Nature Review 2: 364-371Shealy D et al. (2010) mAbs 2(4):428-39

Il TNF- è una citochina pleiotropica con funzioni pro-infiammatorie e immunoregolatrici (immunità innata e immunità acquisita) Sorveglianza immunitaria contro batteri intracellulari, alcune

infezioni virali e cancro Viene prodotta da numerose cellule: monociti/macrofagi attivati in

risposta a vari stimoli (in particolare microrganismi); cellule B e cellule natural killer attivate

IlIl TNF- TNF- nelle IMID nelle IMID

Il TNF- gioca un ruolo centrale in numerose IMID Il blocco del TNF- si è dimostrato un intervento terapeutico altamente

efficace nel trattamento di molte IMID (artrite reumatoide, spondilite anchilosante, malattia infiammatoria dell’intestino, psoriasi, artrite psoriasica)

Gli agenti anti-Gli agenti anti-TNF-TNF-

Etanercept - Enbrel (Wyeth Lederle)

Certolizumab pegol - Cimzia® (UCB Pharma)

Single Fab fragment

Infliximab - Remicade (Schering-Plough)

Adalimumab - Humira® (Abbott)Golimumab - Simponi® (Schering-

Plough)

Sebbene tutti abbiano il TNF- come bersaglio, la struttura chimica, le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche (efficacia/sicurezza clinica) di questi farmaci sono diverse

Farmacocinetica e penetrazione nei tessuti infiammati

Interazioni farmaco-TNF-, specificità e valenza

Struttura ed effetti della regione Fc Immunogenicità (induzione di Ab

neutralizzanti anti-farmaco) Specificità di malattia (efficacia

clinica); tossicità

L’esatta rilevanza biologica e clinica di queste differenze non è del tutto chiara, ma una sua migliore comprensione potrebbe permettere l’ottimizzazione della scelta del farmaco all’interno della classe degli agenti anti-TNF- per un dato paziente

Toussirot E et al. (2007) Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov 1: 39-47Taylor P.C. (2010) Curr Op Pharmacol 10:308–15; Shealy D et al. (2010) mAbs 2(4):428-39

Ab neutralizzanti anti-farmaco in pazienti con AR

14-68% 1-87% 0-18%8% 16%

Ligandi

Inibitori

sTNF-mTNF-

Certolizumab pegol (Cimzia)

sTNF-mTNF-

Infliximab (Remicade)

sTNF-mTNF-

Adalimumab (Humira)

sTNF-(mTNF-)

TNF-

Etanercept (Enbrel)

sTNF-mTNF-

Golimumab (Simponi)

Struttura e massa molecolare (kDa)

Frammento Fab PEGhilato di mAb umanizzato

95

mAb chimerico150

mAb umano (phage display)

150

mAb umano (in topo transgenico)

150

Proteina di fusione 2 p75-Fc

150

Emivita plasmatica

14 giorni 8-10 giorni 10-20 giorni 14-20 giorni 4-6 giorni

Somministrazione Dose da carico 400 mg

poi 200 mg s.c. ogni 2 settimane

3–5 mg/kg per infusione e.v.

settimane 0, 2, 6; poi ogni 8 sett.

40 mg s.c.ogni 2 settimane

50 mg s.c. 1 volta al mese

25 mg s.c. 2 volte/settimana o 50 mg 1 volta/settimana

Potenza neutralizzante per sTNF-

+++ +++ +++ +++ +++

Legame a mTNF- +++ +++ +++ +++ +/-

CDCADCC

--

++++++

++++++

? (presunto +++)? (presunto +++)

++/-++/-

Proprietà degli agenti anti-TNF-Proprietà degli agenti anti-TNF-

Agenti anti-TNF-Agenti anti-TNF-Alcune differenze nella farmacocineticaAlcune differenze nella farmacocinetica

Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162:785-91

Fattori dipendenti dal trattamento che Fattori dipendenti dal trattamento che influenzano il grado di immunogenicitàinfluenzano il grado di immunogenicità

immunogenicità con: dose, frequenza, durata

Somministrazione per ev < im < sc (da formazione di aggregati/precipitati proteici al sito d’iniezione)

Sauerborn M et al. (2009) Trends Pharmacol Sci 31:53-59

Infliximab è l’unico agente somministrato per infusione e.v. Somministrazione meno conveniente; possibile rischio di infezioni

Frequenza di somministrazione Etanercept (emivita 4-6 giorni): 1-2 volte a settimana Golimumab (emivita 14-20 giorni): 1 volta al mese

Penetrazione nei tessuti infiammati Certolizumab pegol > infliximab e adalimumab (significato clinico non stabilito)

Agenti anti-TNF-Agenti anti-TNF-Alcune differenze nell’interazione con TNF-Alcune differenze nell’interazione con TNF-

Taylor P.C. (2010) Curr Op Pharmacol 10:308–15; Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162:785-91

Etanercept lega il TNF- solubile e la linfotossina- Tutti gli altri agenti legano sia il TNF- solubile sia quello legato alla

membrana, ma non legano la linfotossina-

Etanercept Certolizumab

InfliximabAdalimumabGolimumab

Complessi polimerici con sTNF-(600-5000 kDa)

Legame bivalente del TNF- e formazione di immunocomplessi

con mAbs anti-TNF-

Legame del TNF- e formazione di complessi monomerici

s- or m-TNF-

Etanercept e certolizumab pegol legano solo una molecola di TNF- (monovalenti) formazione di complessi monomerici

Tutti gli altri agenti sono bivalenti formazione di complessi polimerici clearance (fagocitosi); immunogenicità; effetti Fc-mediati

Taylor P.C. (2010) Curr Op Pharmacol 10:308–15

Tutti, eccetto certolizumab pegol, contengono la regione FcIgG1 Interazione del farmaco con i recettori Fc sulle cellule effettrici e con

il recettore FcRn sulle cellule endoteliali (salvage pathway) Citotossicità complemento-dipendente (CDC) Citotossicità Ab-dipendente cellulo-mediata (ADCC)

Etanercept: CDC e ADCC (in vitro) < altri agenti; affinità per FcRn < altri agenti (?) emivita più breve (4-6 giorni)

Agenti anti-TNF-Agenti anti-TNF-Alcune differenze in struttura ed effetti Fc-mediatiAlcune differenze in struttura ed effetti Fc-mediati

Certolizumab pegol, essendo un frammento Fab, manca della regione Fc e, quindi, non attiva CDC e ADCC

Conseguenze della peghilazione: Stabilità e solubilità Emivita plasmatica; clearance ( ingombro sterico; proteolisi) Attività biologica (mascheramento di determinanti antigenici) Immunogenicità (mascheramento di determinanti antigenici) sviluppo di Ab neutralizzanti anti-farmaco frequenza di somministrazione

40-kDa PEG moiety

Fab fragment of a humanized IgG1

Inoltre, certolizumab è legato covalentemente ad una molecola di glicole polietilenico (PEG; polimero idrosolubile, inerte)

Agenti anti-TNF-Agenti anti-TNF-Alcune differenze in efficacia e sicurezzaAlcune differenze in efficacia e sicurezza

Tutti dimostrano efficacia equivalente nella AR Il 30% dei pazienti non risponde, ma i pazienti che non rispondono ad un agente possono rispondere ad un altro

Alessandri C et al. (2007) Ann N Y Acad Sci 1110: 319-29 Harding FA et al. (2010) mAbs 2:256-65 Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162:785-91

Rischio di riattivazione della TBC: etanercept < altri agenti (capacità diverse di dissolvere i granulomi ?)

Infliximab e adalimumab hanno efficacia > etanercept in psoriasi, malattia di Crohn e uveite

Immunogenicità: prevalenza di Ab neutralizzanti anti-farmaco in pazienti con AR Infliximab: 14-40% clearance e efficacia necessità di dosaggio o frequenza di somministrazione rischio di reazioni avverse Adalimumab: in monoterapia, 5-17% clearance e efficacia Etanercept: < 2%; gli Ab anti-etanercept non sono neutralizzanti e non

influenzano la risposta clinica al farmaco (Ab diretti alla regione cerniera?)

Farmacogenomica e risposta clinicaFarmacogenomica e risposta clinicaalle terapie biologichealle terapie biologiche

Tuttavia, un numero significativo (20-30%) di pazienti sospendono la terapia a causa di Intolleranza (gravi effetti avversi) Perdita di risposta dopo mesi di terapia (inefficacia secondaria; sviluppo di Ab anti-farmaco?) Assenza di risposta (inefficacia primaria)

Moreland L et al. (2006) Nat Rev Drug Disc 5:185-86 ; Mease PJ (2011) Rheumatology 50:261–70; Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162:785-91

La risposta alle terapie biologiche non sembra essere un effetto casuale Fattori genetici e ambientali possono determinare la risposta del paziente

Importanza della farmacogenomica per determinare i biomarcatori genetici predittivi della risposta alle terapie biologiche (molto costose e con significativo potenziale di causare seria tossicità) terapie personalizzate

L’introduzione delle terapie biologiche costituisce un notevole avanzamento nel trattamento di molte IMID 60–70% dei pazienti trattati mostrano un miglioramento significativo 20–30% dei pazienti mostrano una positiva risposta clinica molto significativa per la remissione

Gene polimorfo Risposta clinica associata

Promotore del gene per il TNF-

Polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) alla posizione -308:sostituzione di guanina (G) per adenina (A) Genotipo GG: ottima risposta a etanercept e adalimumab, ma scarsa a infliximab Genotipo GA: ottima risposta a infliximab, ma scarsa a etanercept Genotipo AA (poco frequente): scarsa risposta agli agenti anti-TNF-1,2

Combinazione dei diplotipi 308 GG nel promotore del TNF- e di 1087 GG nel gene per IL-10: migliore risposta a etanercept3

Promotore del gene per il recettore p75 del TNF-

Polimorfismo 196: scarsa risposta agli agenti anti TNF-4

Recettore Toll-like e geni nella via di NF-kB

Polimorfismo 9095 A/G (TRL) e 17844 C/G (CHUK): risposta a etanercept, ma scarsa risposta a infliximab5

Geni nella via del p38-MAPK

Polimorfismo 15420 G/T, 5255 C/T e sugli introni C/G e C/T del RPS6KAS: buona risposta a adalimumab e infliximab, ma non a etanercept6

CD45 (tirosina fosfatasi delle

cellule ematopoietiche; non su GR e piastrine)

Associazione tra polimorfismo 97218 A/G e presenza di Ab anti-peptide ciclico citrullinato: buona risposta a etanercept, infliximab e adalimumab7

1Maxwell et al., 2008; 2Cuchecovich et al., 2006; 3Padyukov et al., 2003; 4Fabris et al., 2002; 5Potter et al., 2010; 6Coulthard et al., 2010; 7Cui et al., 2010.


Polimorfismi genetici predittivi di risposta Polimorfismi genetici predittivi di risposta agli agenti anti-TNF-agli agenti anti-TNF- nell’AR nell’AR

La prevalenza dei polimorfismi del TNF sembra variare ampiamente in base all’origine etnica dei pazienti

L’impatto delle terapie biologiche L’impatto delle terapie biologiche nel trattamento delle IMIDnel trattamento delle IMID

Tuttavia, un numero significativo di pazienti dimostrano scarsa risposta, non rispondono o sviluppano seri effetti avversi ai farmaci biotecnologici modificatori della risposta biologica (BRM) Necessità di definire i criteri di scelta e di regime terapeutico nelle

diverse fasi di malattia Necessità di studi di farmacogenetica/farmacogenomica per determinare esattamente chi trattare, quando trattarlo e con quale farmaco

Terapia personalizzata

Le terapie biologiche hanno rivoluzionato il trattamento di molte IMID grazie alla loro efficacia, rapidità d’insorgenza d’azione e tollerabilità

In alcuni casi, le terapie biologiche rappresentano l’unico approccio terapeutico disponibile, anche per pazienti che non rispondono alle terapie convenzionali

Grazie

per l’attenzione!

Terapia farmacologica delle IMIDTerapia farmacologica delle IMID

La terapia farmacologica tradizionale si basa su varie combinazioni di farmaci sintomatici e di DMARD tradizionali Spesso, le terapie convenzionali con DMARD tradizionali hanno scarsa

efficacia, sono scarsamente tollerate (devono essere interrotte a causa di effetti tossici a carico di midollo osseo, fegato, polmoni) o sono incapaci di mantenere la remissione a lungo termine

Le finalità terapeutiche per le IMID sono identiche Ottenere un rapido controllo dell’infiammazione Prevenire il danno tissutale Migliorare la qualità della vita Se possibile, ottenere la remissione a lungo termine della malattia

Rispetto ai DMARD tradizionali, i BRM (Biological Response Modifiers) sono più specifici, in quanto selettivamente mirati ai meccanismi molecolari alla base della malattia ed in grado di ridurre la progressione di malattia

Targeted biologic therapies

INFLIXIMABINFLIXIMAB ETANERCEPTETANERCEPT ADALIMUMABADALIMUMAB RITUXIMABRITUXIMAB

Artrite cronica giovanile Artrite cronica giovanile Artrite cronica giovanile

Malattia di Still dell’adulto Malattia di Still dell’adulto Malattia di Still dell’adulto Malattia di Still dell’adulto

Psoriasi

Artrite psoriasica

Colite ulcerativa

Sindrome SAPHO Sindrome SAPHO Sindrome SAPHO

Sindrome di Sjogren Sindrome di Sjogren Sindrome di Sjogren

Polimiosite/dermatomiosite Polimiosite/dermatomiosite Polimiosite/dermatomiosite

Vasculite di Wegener Vasculite di Wegener Vasculite di Wegener

Malattia di Behçet Malattia di Behçet Malattia di Behçet Malattia di Behçet (ocul)

PMR/Arterite a cellule giganti Arterite a cellule giganti PMR/AGC

Arterite Takayasu Arterite Takayasu Arterite Takayasu

Poliarterite nodosa Poliarterite nodosa Poliarterite nodosa

Vasculite crioglobulinemica Vasculite crioglobulinemica Vasculite crioglobulinemica

Malattia di Kawasaki

Policondrite ricorrente Policondrite ricorrente

Amiloidosi Amiloidosi Amiloidosi

Sarcoidosi Sarcoidosi Sarcoidosi

Altre IMID nelle quali alcune terapie biologiche Altre IMID nelle quali alcune terapie biologiche si sono dimostrate utili (si sono dimostrate utili (case reportscase reports))

Kuek A et al. (2007) Postgrad Med J 83:251-60

Comuni con tutti Reazioni infiammatorie al sito di iniezione: di solito non gravi (dolore,

gonfiore, eritema) Reazioni da infusione: acute e ritardate, anche gravi (febbre, dolore al

torace, ipo-/iper-tensione, dispnea); da residua immunogenicità (via formazione di immunocomplessi) e da rilascio di citochine infiammatorie

Reazioni da somministrazioneReazioni da somministrazione

1

1Più frequenti nelle prime fasi della terapia; possono essere ridotte diminuendo la velocità d’infusione

Altri farmaci biotecnologici in sperimentazione clinica Altri farmaci biotecnologici in sperimentazione clinica per il trattamento delle IMIDper il trattamento delle IMID

Reichert JM (2011) mAbs 3:76-99

Biologicals With a Direct Healthcare Professional Biologicals With a Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) in the European UnionCommunication (DHPC) in the European Union

(August 4, 2009) FDA alert for healthcare professionals Safety Review (1998-2008) of Tumor Necrosis Factor (TNF) Blockers

(marketed as Remicade, Enbrel, Humira, Cimzia, and Simponi) Increased risk of lymphoma (Hodgkin’s and non-Hodgkin) and other cancers (melanoma

and solid organ cancers) associated with the use of these drugs in children and adolescents.

Identified the occurrence of leukemia (acute and chronic myeloid leukemia; chronic lymphocytic leukemia) and new-onset psoriasis in pediatric and adult patients treated with TNF blockers.

http://www.fda.gov

Giezen TJ et al. (2008) JAMA 300: 1887-96

Biomarcatore Risposta clinica associataAuto-AbsFattore reumatoide e anti-peptide ciclico citrullinato

Se assenti, migliore risposta agli agenti anti-TNF-, indipendentemente dall’attività di malattia8

Espressione genicaLivelli di mRNA Buona risposta a etanercept per i successivi 3 mesi di terapia associata

a ridotta espressione di geni pro-infiammatori (per IL-1b, IL-8 e TNFAIP3) nelle cellule mononucleate del sangue periferico 72 h dopo la prima dose9

IstopatologiciInfiltrato sinoviale Presenza di aggregati linfocitici organizzati (piuttosto che di infiltrato

diffuso) associata a migliore risposta a infliximab (valutata dopo 4 mesi)10

Proteine sistemicheProteina C-reattiva

Proteina oligomerica della matrice cartilaginea (COMP)

Minore risposta a infliximab (valutata dopo 4 mesi) se dopo 2 settimane di trattamento la proteina C-reattiva rimane elevata11

Bassi livelli basali di COMP (< 10 U.I.) associati a migliore risposta a adalimumab12

Ab anti-TNF-Neutralizzanti Lo sviluppo di Ab neutralizzanti si associa a mancata risposta a

adalimumab13

8Potter et al., 2009; 9Koczan et al., 2008; 10Klaasen et al., 2009; 11Buch et al., 2005; 12Morozzi et al., 2007; 13Bartelds et al., 2007


Alcuni biomarcatori non genetici di rispostaAlcuni biomarcatori non genetici di rispostaagli agenti anti-TNF-agli agenti anti-TNF- nell’AR nell’AR

La specifica ragione del fallimento della prima terapia ha implicazioni per il successo del successivo agente anti-TNF-

Pazienti con AR con una risposta immunogenica contro un primo agente anti-TNF- (infliximab o adalimumab) hanno una migliore risposta clinica ad un successivo agente anti-TNF- (etanercept) rispetto a pazienti con AR senza Abs anti-farmaco

La determinazione dell’immunogenicità può essere di aiuto nel decidere in quali pazienti il switching potrebbe essere di beneficio e potrebbe far parte di un regime di trattamento personalizzato

Uso sequenziale degli agenti anti-TNF-Uso sequenziale degli agenti anti-TNF-

Pazienti con artrite reumatoide (AR) che non hanno risposto ad un agente anti-TNF- (per intolleranza, inefficacia o perdita di efficacia) spesso rispondono ad un altro agente anti-TNF- La probabilità di risposta e l’entità media della risposta sono minori

rispetto al primo trattamento Lloyd S et al. (2010) doi: 10.1093/rheumatology/keq169

Jamnitski A et al. “The presence or absence of antibodies to infliximab or adalimumab determines the outcome of switching to etanercept”.

Ann Rheum Dis 70(2):284-8, 2011

Rahman P et al. (2010) J Rheumatol 37 Suppl 85:11–26El-Gabalawy H et al. (2010) J Rheumatol 37 Suppl 85:1-10

Eziopatogenesi delle IMIDEziopatogenesi delle IMID

Fattori eziopatogenetici: geni di suscettibilità + fattori ambientali (fumo; dieta; farmaci; condizione sociale e geografica; stress; infezioni; flora batterica intestinale)

Possono essere sistemiche o organo-specifiche Tendono a diventare croniche e ad auto-mantenentesi Possono causare danno d’organo, qualità di vita, morbidità e/o

mortalità (morte prematura) Prevalenza in occidente: 5-7% della popolazione

Feldmann M (2002) Nat Rev 2: 364-71Shealy D et al. (2010) mAbs 2(4):428-39

Ruoli patologici del TNF- Eccessiva produzione di TNF- a livello sia locale

che sistemico nelle IMID Contributo diretto al danno tissutale

Ruoli fisiologici del TNF- Apoptosi Attivazione cellulare (cellule T, cellule B, macrofagi) Induzione della sintesi di altre citochine pro-

infiammatorie (IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF) permeabilità endoteliale ed espressione di molecole di

adesione produzione di enzimi che degradano i tessuti (da

sinoviociti e condrociti) Reclutamento di cellule infiammatorie (neutrofili,

eosinofili)

Ruoli fisiologici e patologici del Ruoli fisiologici e patologici del TNF-TNF-

TACE

Membrane-bound TNF-

Soluble TNF-

Macrophage or activated T-cell

Extracellular

Intracellular

Feldmann M (2002) Nat Rev 2:364-71

Il TNF- è espresso in due forme biologicamente attive:

Gli effetti del TNF- sono mediati da due distinti recettori, pressoché ubiquitari, che attivano distinti cammini di trasduzione del segnale effetti biologici distinti

/ p75 / p55

Target cellTNF- TNFR1/p55 (55 kDa): lega principalmente il

TNF- solubile Apoptosi

Forme e recettori del TNF-Forme e recettori del TNF-

Legato alla membrana (26 kDa)

Solubile (17 kDa), circolante nel plasma, prodotto per proteolisi (TACE, TNF-

Converting Enzyme) della forma legata alla membrana

TNFR2/p75 (75 kDa): lega principalmente il TNF- associato alla membrana Attivazione del cammino NF-kB Produzione di citochine e di inibitori dell’apoptosi

Entrambi legano il TNF- e la linfotossina (o TNF-)

37° Congresso Nazionale Gestire il Futuro in Sanità Bologna 8-11 giugno 2011 Seminario Una...

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