Il danno cerebrale rappresenta una delle principali cause di mortalità perinatale e di handicap neuroevolutivo (ritardo mentale, convulsioni, paralisi cerebrale infantile).

Può essere determinato da:encefalopatia ipossico-ischemica;emorragie;infarti focali cerebrali.

Più raramente: infezioni, errori congeniti del metabolismo, ipoglicemia, iperbilirubinemia.

Patologia Neurologica del Neonato

Sviluppo del Sistema Nervoso Centrale

ORGANIZZAZIONE:

6° mese di gestazione anni dopo la nascita

MIELINIZZAZIONE:

dalla nascita a molti anni dopo

Sviluppo del Sistema Nervoso Centrale

DANNO CEREBRALE PERINATALE

Encefalopatia ipossico-ischemica

Ipossiemia: diminuzione della pressione parziale di ossigeno nel sangue.

Ischemia: diminuzione del flusso ematico cerebrale.

Determinate, nel 90% dei casi, dall’asfissia perinatale, che provoca anche diminuzione del pH ematico (acidosi) ed alterazione della regolazione del flusso ematico cerebrale.

DANNO CEREBRALE PERINATALE

Encefalopatia ipossico-ischemica

Le lesioni ischemiche si localizzano preferibilmente nelle zone con vasi terminali (“ultimi prati”).

Sedi diverse in funzione dell’età gestazionale:

Sostanza bianca periventricolare, nel neonato pretermine;

Aree corticali e sottocorticali, nuclei della base, cervelletto, nel nato a termine

DANNO CEREBRALE PERINATALE

Sede del danno ed esiti correlati

Corteccia: paralisi cerebrale, ritardo mentale, cecità

Sostanza bianca sottocorticale: paralisi cerebrale

Gangli della base: paralisi cerebrali discinetiche, coreoatetosiche

Cervelletto: paralisi cerebrali atassiche

Tronco: disturbi della respirazione, della deglutizione, sordità

DANNO CEREBRALE PERINATALE

Encefalopatia ipossico-ischemica

Nato pretermine

Leucomalacia periventricolare

Nato a termine

Status marmoratus (n. caudato, putamen, pallido)

Necrosi neuronale selettiva (cellule piramidali corticali, talamo, tronco, corna anteriori midollo spinale)

Necrosi cerebrale parasagittale (sostanza grigia e bianca dellecirconvoluzioni parasagittali della convessità)

Encefalopatia cistica focale e multifocale

La leucomalacia periventricolare (PVL) è la necrosi della sostanza bianca periventricolare adiacente agli angoli esterni dei ventricoli laterali, con interessamento del centro semiovale e delle radiazioni acustica ed ottica.E’ legata ad un insulto ischemico grave.Colpisce soprattutto i pretermine, anche se, occasionalmente, si può osservare nei nati a termine.

L’incidenza della PVL varia, a seconda delle casistiche, dal 4 al 10%, nei pretermine di età gestazionale < alle 33 settimane e dal 5 al 10% nei pretermine di peso inferiore a 1500g. Tuttavia all’esame autoptico la frequenza è più elevata (20-22%).

LEUCOMALACIA PERIVENTRICOLARE

LEUCOMALACIA PERIVENTRICOLARE

Si distinguono: forme focali e forme diffuse.

Le forme focali coinvolgono le zone adiacenti agli angoli esterni dei ventricoli cerebrali (aree di necrosi coagulativa, seguite da proliferazione di astrociti e formazione di aree gliotiche o cistiche).

Nelle forme diffuse la sostanza bianca e’ diffusamente, ma meno gravemente, danneggiata e tende ad assottigliarsi, con aumento delle dimensioni dei ventricoli cerebrali, ma senza cisti.

LEUCOMALACIA PERIVENTRICOLARE

Descrizione schematica di una sezione coronale del cervello con una componente focale (cerchi neri) e diffusa (area grigia) di PVL nell’emisfero sinistro. Nell’altro emisfero viene descritto il circolo vascolare con le arterie penetranti lunghe e corte.

Volpe J.J. Neurobiology of periventricular leukomalacia in the premature infant. Pediatr Res 50:553-562, 2001.

LEUCOMALACIA PERIVENTRICOLARE

PVL cistica: anatomia patologica

Dopo 6-12 ore da un insulto ischemico, nella sostanza bianca periventricolare si formano focolai di necrosi coagulativa con perdita dell’architettura tissutale. Dopo 24-48 ore si verifica un’intensa attività microgliale che avvia i processi di riparazione tissutale. Dopo circa un mese prevale l’azione dei macrofagi che determinano nelle zone necrotiche la formazione di cisti malaciche, che sono contornate da una reazione gliale più o meno intensa. In seguito le pareti delle cisti tendono a collabire lasciando una cicatrice gliale in seno alla quale si distinguono fibre calcificate.

LEUCOMALACIA PERIVENTRICOLARE

Sequele neurologiche della PVL cistica

La sostanza bianca periventricolare è attraversata dai fasci discendenti delle vie piramidali diretti agli arti inferiori, per cui la diplegia spastica è la sequela neurologica più frequente della PVL cistica, con interessamento degli arti inferiori ed in genere senza ritardo mentale. Nei casi di necrosi a tutto spessore della sostanza bianca possono essere coinvolte anche le fibre piramidali dirette agli arti superiori, con insorgenza di un quadro di quadriplegiaspastica, spesso associata ad un certo grado di deficit intellettivo. Infine l’interessamento delle radiazioni ottica e acustica può essere alla base di deficit visivi e uditivi.

LEUCOMALACIA PERIVENTRICOLARE

Sequele neurologiche della PVL non cistica

Una disfunzione motoria è possibile dopo PVL non cistica, ma ègeneralmente meno marcata rispetto alla PVLc.Le PVL non cistiche, diffuse, sono attualmente più frequenti delle forme cistiche.Sarebbero associate a deficit cognitivi e comportamentali, anche se non è ancora ben conosciuta la natura della correlazione.

PVL cistica PVL diffusaE.G. Vicina alle 32 23-30

Severa e duratura ischemia

Presente Assente

Morte cellulare prevalente

Necrosi (death bymurder)

Apoptosi (death by neglect)

Istologia Gliosi Pletora di astrociti e corpi anfofiliperivascolari

Cisti Presenti Rare più frequente la VM irregolare tardiva

Paralisi cerebrale Presente Assente

Deficit cogn./comp. Rari Frequenti

Differenze fra PVL cistica e diffusa

Nato preterminePeri-Intraventricolari (PVH-IVH)Cerebellari (rare ma più frequenti che nel nato a termine)

Nato a termineSubduraleSubaracnoideaParenchimaleCerebellare (rara)

Emorragie

DANNO CEREBRALE PERINATALE

Tipica del neonato a termine, piuttosto rara e spesso misconosciuta, solitamente secondaria ad un parto distocico per applicazione di forcipe o per sproporzione materno-fetale o associata a grave coagulopatia.

Emorragia subdurale

DANNO CEREBRALE PERINATALE

La sede è la matrice germinativa subependimale, situata sotto l’ependima del pavimento del ventricolo laterale.

Si tratta di una zona riccamente vascolarizzata, sede di celluleproliferanti di natura spongioblastica che formeranno la futura corteccia cerebrale.

A partire dalla 20a settimana si verifica la migrazione degli spongioblasti verso la corteccia, con progressiva riduzione e successiva scomparsa della matrice nel nato a termine.

Emorragia Peri-Intraventricolare

DANNO CEREBRALE PERINATALE

L’IVH esordisce con una perdita ematica inizialmente contenuta sotto l’ependima (emorragia subependimale o di I grado) che ne viene disteso.

Se l’ependima si rompe, l’emorragia diventa intraventricolare (II o III grado) ed il sangue può diffondere nel sistema ventricolare.

La presenza di una emorragia intraparenchimale (IV grado) èusualmente associata ad una massiva raccolta di sangue nel lume ventricolare che, riducendo il flusso ematico dalle vene midollari, che drenano la sostanza bianca, alle vene terminali, determina un infarto venoso che, come tutti gli infarti, può essere emorragico.

Emorragia Peri-Intraventricolare

DANNO CEREBRALE PERINATALE

Grado IEmorragia subependimale isolata.Grado IIEmorragia intraventricolare senza dilatazione ventricolare.Grado IIIEmorragia intraventricolare associata a dilatazione del sistema ventricolare.Grado IVEmorragia intraventricolare con estensione intraparenchimale.

CLASSIFICAZIONE DI PAPILE

DANNO CEREBRALE PERINATALE

Le indagini strumentali

Ecografia

TC

RM

ECOGRAFIA CEREBRALE

Presenza di una immagine fortemente ecogena a livello subependimale (tipica di un sanguinamento recente).

Topografia caratteristica perchèsituata a livello del solco talamo-caudato, davanti al forame di Monro, sotto il pavimento del ventricolo laterale.

In sezione coronale presenta una forma arrotondata, in parasagittale assume forma ovalare o a virgola.

Emorragia subependimale

Dopo qualche giorno, l’aspetto della emorragia subependimale si modifica a causa della lisi dei globuli rossi nella zona centrale. L’immagine iperecogena assume un aspetto “a coccarda”, con centro ipoecogeno disomogeneo e contorno marcatamente ecogeno.

In seguito la lesione diminuisce di volume e scompare in un periodo compreso tra 10 giorni e tre mesi. In un certo numero di casi lascia il posto a un’autentica cisti, talvolta sepimentata.

Emorragia subependimale

L’emorragia intraventricolare si verifica in seguito ad un’emorragia subependimale che ha interrotto l’ependima e si è riversata nel lume ventricolare, il quale, normalmente anecogeno, presenta al suo interno echi densi e irregolari.

Le immagini ecogene possono occupare meno della metà del lume ventricolare oppure possono simulare l’aspetto di un “calco”iperecogeno del ventricolo laterale che appare slargato.

Emorragia intraventricolare

Già durante la seconda settimana la formazione di coaguli determina la comparsa di immagini con centro ipoecogeno e contorno iperecogeno netto.Successivamente i coaguli si frammentano, diventano declivi, occupano i corni occipitali o temporali, aderiscono all’ependima ed infine scompaiono dopo circa un mese e mezzo dal momento del sanguinamento.A testimoniare la pregressa emorragia residua un’iperecogenicitàdell’ependima.

Emorragia intraventricolare

L’emorragia intraparenchimale appare come una lesione fortemente iperecogena, piùfrequentemente unilaterale, spesso globosa, ma talvolta triangolare (con apice interno paraventricolare e base esterna), che occupa il parenchima contiguo al ventricolo laterale.

Emorragia intraparenchimale

Nel corso della seconda settimana l’emorragia intraparenchimale si modifica e similmente a quanto avviene nell’emorragia intraventricolare il centro diventa ipoecogeno e il contorno iperecogeno.

Emorragia intraparenchimale

Successivamente Il coagulo si lisa e sparisce progressivamente, lasciando il posto ad una o più cavità anecogene a limiti netti, ma irregolari. La parete ventricolare è abitualmente distrutta e la cavità comunica ampiamente col ventricolo.

Emorragia intraparenchimale

LEUCOMALACIA PERIVENTRICOLARE

I fase: ecodensità

La lesione è ecodensa, bilaterale,

leggermente asimmetrica, ben

delimitata.

La sola persistenza delle ecodensità

oltre 7-14 giorni può essere

considerata anormale e indicativa di

danno.

LEUCOMALACIA PERIVENTRICOLARE

II fase: cavitazione

La PVLc è quasi sempre preceduta da

ecodensità. Le cisti si formano in media

10-40 giorni dopo l’insulto; le cisti

subcorticali si formano leggermente in

anticipo rispetto alle periventricolari.

All’interno delle zone ecodense compaiono

aree ipoecogene che si estendono

progressivamente fino a formare aree

anecogene di estensione variabile.

LEUCOMALACIA PERIVENTRICOLARE

III fase: dilatazione ventricolare asimmetrica

L’ultimo stadio della PVL cistica è

rappresentato dalla dilatazione ventricolare

irregolare, con solchi che raggiungono quasi

la parete ventricolare.

In sezione sagittale è caratteristica la

dilatazione ventricolare asimmetrica, con

contorni dei ventricoli irregolari.

Stadiazione secondo Sarnatdell’Encefalopatia Ipossico-Ischemica del

nato a termine

Grado I (lieve) Grado II (moderata) Grado III (grave)Ipereccitabilità:irritabilità, tremori, veglia protratta

Letargia, convulsioni nel 70%

Coma, convulsioni

Tono normale o aumentato

Ipotonia Ipotonia importante

Midriasi Miosi Riflesso pupillare torpido o assente

EEG normale EEG patologico EEG patologico: riduzione attività di fondo, “burstsuppression”