Dipartimento di Medicina Molecolare e dello Sviluppo ... · della gravidanza, del parto e del ......

Dipartimento di Medicina Molecolare e dello Sviluppo

Università degli Studi di Siena

Unità Operativa Complessa Ostetricia e Ginecologia

Azienda Ospedaliera Universitaria Senese

La medicina materno fetale,

nuova frontiera della gravidanza

Prof. F.M. Severi

Medicina materno-fetale Ostetricia

Disciplina dedicata alla diagnosi, alla gestione clinica ed alla eventuale terapia

delle gravidanze ad alto rischio

Approccio olistico alla gravidanza, considerata come unità materno-fetale

Necessita di collaborazione con specialisti di altre discipline medico-chirurgiche Approccio alla fisiologia ed alla patologia

della gravidanza, del parto e del puerperio Tutela la salute della gestante e del feto

Approccio multidisciplinare

Centro di Medicina Materno-Fetale AOUS

La gravidanza a rischio

15%

Una gravidanza viene definita “ad alto rischio” quando una condizione patologica espone la madre e/o il feto ad un aumentato rischio di complicanze

durante o dopo la gravidanza e dopo la nascita

85%

Le gravidanze a basso rischio possono associarsi a patologie materne e/o neonatali

GRAVIDANZA FISIOLOGICA

L’accertamento del rischio è una procedura continua durante tutta la gravidanza, il travaglio ed il parto

In ogni momento possono insorgere complicanze tali da indurre a decidere di indirizzare la gestante ad un più

alto livello di assistenza

Come monitorizzare una gravidanza ad alto rischio ?

Assistenza mirata alla singola situazione con diagnostica e terapia

specifiche

Sorveglianza specialistica della gravidanza al fine di ridurre al minimo

gli eventi sfavorevoli


Disturbi ipertensivi in gravidanza

Ritardo di crescita intrauterina

Patologie placentari

Diabete gestazionale Parto prematuro

Obesità materna Patologie infettive

Malformazioni fetali

Età materna avanzata

Gravidanza multipla

Patologie materne pregestazionali

PMA


Parto prematuro

Norwitz E.R. rev. in obst & gynecol. 2011 Newton ER, Clin Perinatol 2005

Iatrogeno

Infezioni

Spontaneo

pPROM

20% 20-30%

25-30%

20-25%

Il PTD è causa del 75% delle morti

perinatali e del 50% della

morbidità a lungo termine

Leucomalacia periventricolare

Emorragia intraventricolare

Displasia broncopolmonare

Enterocolite necrotizzante

Sepsi

RDS neonatale

Sequele neurologiche a lungo termine

6% 10%

12%

72%

Rispetto ai nati a termine, i late preterm

hanno maggior morbilità e mortalità e

maggiore rischio di disabilità in età infantile

Tra i nati pretermine, il

72% sono late preterm

Carry et al., Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2012

Gravidanza a rischio di parto pretermine

Fattori di rischio

Prevenzione

Valutazione del rischio

Gravidanza a rischio di parto pretermine Fattori di rischio

Fattori Pre-gravidici

Genetica

Etnia

Fattori

ambientali

Età

BMI

Malattie

sistemiche

Malattie app

riproduttivo

Fattori gravidici

Anamnesi ostetrica

Epigenetica

Stress e ormoni

Sovradistensione

uterina

Emorragia deciduale

Incompetenza

cervicale

Vaginosi batterica

Parto pretermine: mutazioni e polimorfismi genici materni e fetali associati a

rischio di parto pretermine (>1600 polimorfismi noti materni e fetali)

Polimorfismi fetali

Holst D et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2008

• TNF-α • IL-4 • MMP-9 • MMP-1 • Fas • TLR-4

Polimorfismi e infiammazione: inadeguata risposta immunologica a stimoli infettivi

Polimorfismi materni

PTD+pPROM • TNF-α • Fas

PTD no pPROM • TNF-α • IL-1RA • IL-6 • IL-4 • MMP-9

Polimorfismi associati a trombofilia

• Fattore V Leiden • Angiotensinogeno • Fattore II

Valdez LL et al, Blood Cells, Molecules, and Diseases, 2004

Gravidanza a rischio di parto pretermine Fattori di rischio pregravidici

Etnia

Mathews, 2008

Mathews et al., Natl Vital Stat Rep, 2008

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Parto

Pre

term

ine

(%)

Etnie

African

American Indian/AlaskaNative

Hispanic

White

Asian/Pacific Islanders

standard socio-

economico

peso

corporeo

fumo alcool

attività

lavorativa

Goldeberger et al., Lancet, 2008

stupefacenti


Fattori ambientali


Età materna

L’incidenza di parto

pretermine è

significativamente

maggiore nelle

primipare con età ≥ 35

Tomic V et al, Med Arh, 2008

Seoud MA et al, Am J Perinatol 2002

L’età materna avanzata (≥40) è

associata con un rischio di parto

pretermine maggiore rispetto al

rischio in età minore (16% vs 8%)

Le adolescenti hanno un

alto rischio di andare

incontro a PPT e IUGR

The Global Action Report on Preterm Birth 2012


Peso materno

L’anoressia è associata a ritardo di crescita intrauterino

(7.4% vs 2.3%) e a PPT (15.6% vs. 7.5%)

Pasternak Y et al, J Womens Health 2012

Un BMI materno basso al concepimento o durante la

gravidanza correla con basso peso neonatale e PPT

ANORESSIA

L’obesità correla con una condizione infiammatoria cronica

Cambiamenti molecolari negli adipociti con alterata produzione di

citochine proinfiammatorie (Wang and Nakayama 2010)

Andraweera et al., Mol Hum Reprod 2012

OBESITA’

BMI > 30

BMI < 20


Patologie ginecologiche

FIBROMATOSI

ENDOMETRIOSI

Petraglia et al, Fertility and Sterility, 2012

L’endometriosi e l’adenomiosi sono associate a rischio aumentato di

PPT e PPROM

Lo stato infiammatorio tipico dell’endometriosi porta ad uno squilibrio della

via immuno-endocrina, influenzando l’interazione tra decidua e trofoblasto ed

attivando i meccanismi alla base del PPT

Stephansson O et al., Hum Reprod 2010

Juang CM, BJOG 2007

ENDOMETRIOSI PCOS

Il rischio è direttamente proporzionale al

numero e all’epoca gestazionale dei

precedenti PPT

In caso di pregresso PPT precoce c’è un

ulteriore aumento del rischio

Goldenberg RL, Lancet, 2008

Donne con PPT in anamnesi hanno un rischio aumentato 5.6 volte di

andare incontro ad un ulteriore PPT

Boyd HA American Journal of Epidemiology 2009

Gravidanza a rischio di parto pretermine Fattori di rischio gravidici

Pregresso PPT

Alterazione delle metalloproteinasi e di altri fattori

implicati nel PPT

Modificazioni biostrutturali alterano la

cromatina senza modificare la sequenza del

DNA

Metilazione

DNA

Demetilazione

degli istoni

Plunkett J et al., Ann Med 2008

alcool alimentazione fumo

Fattori che agiscono sulla metilazione del DNA


Epigenetica


Stress e ormoni

Placenta Madre Feto

CRH Ucn, Ucn2, Ucn3

CRH cortisol

CRH

Ucn

Utero Surrene Cortisolo

DHEA-S

Prostaglandine

Ossitocina

Estrogeni

Contrazioni miometriali

Maturazione cervicale Maturazione polmonare

Prostaglandine

Rottura delle membrane

↑Contrattilità

uterina

Maturazione

cervicale

Rottura delle

membrane

Polidramnios

Gravidanza multipla

Stretch cellule miometriali

↑PG

↑citochine

Attivazione

miometriale


Sovradistensione uterina

FVIIa/TF

FXa

Thrombina

uPA + tPA

plasmina Activazione

MMPs

Contrattilità miometriale Maturazione cervicale Rottura delle membrane

Lockwood CJ et al, 2005

Degradazione matrice

extracellulare

Rilascio del fattore tessutale (TF) Rilascio di trombina

Emorragia deciduale

Attivazione cascata della coagulazione


Emorragia deciduale

Disordini congeniti -cervice ipoplasica,

- esposizione a DES in utero

Interventi chirurgici - conizzazione

Traumi

Cause locali

Infezione/infiammazione

Cause sistemiche

Insufficienza cervicale

Ripening cervicale

Romero et al., BJOG, 2006


Incompetenza cervicale

L’infezione intrauterina batterica è considerata la causa infettiva principale

del PTD

via

transplacentare

via

transamniotica

via ascendente

via retrograda

Goncalves LF 2002

Goldenberg RL 2008

Tra le possibili vie con cui i

microrganismi accedono

alla cavità uterina, la più

comune è la via ascendente


Infiammazione/infezione


Sesso fetale

Il sesso maschile è associato ad un esito peggiore di gravidanza e

ad una maggiore incidenza di parto pretermine

DI Renzo G et al, Gender Medicine 2007

Stark MJ et al, Placenta 2011

Un feto maschio alla prima gravidanza aumenta

la probabilità di PPT alla seconda Mortersen et al, epidemiology, 2011

Riconoscimento antigenico fetale a livello della decidua determina una

successiva risposta immunologica Montersen et al, epidemiology, 2011


PMA

PPT < 32 Ws: 4.8% vs 1.0% Nelson & Lawlor, 2011

La gravidanza singola insorta con PMA è

maggiormente associata ad outcome avversi rispetto a

quella insorta spontaneamente: outcome perinatale,

parto pretermine e basso peso alla nascita Blickstein, BJOG 2006

Gravidanza ectopica

Aborto

Placenta previa

Parto pretermine

Taglio cesareo

Gravidanza multipla

Iperstimolo endometrio

Età materna

Parità

Fattori di rischio

Prevenzione





Anamnesi

Ecografia

Biochimica

Più del 50% dei parti prematuri

avviene in donne senza apparenti

fattori di rischio

Prevenire ospedalizzazioni inutili ed

eventuali complicanze o effetti

collaterali indesiderati da

overtreatment



Donne

asintomatiche

Donne

sintomatiche

cervical length

internal Cx os (a)

external Cx os

(b)

external Cx os

cervical length

funnel length

funnel width (f)

(a) (b)

(f)

Valutazione del rischio: Cervicometria

single

twin

mm

PTD % PTD < 32 Ws

Singoli

Gemelli

Valutazione del rischio: Cervicometria

2.0 mm

0.9 mm

term pre-term0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Spontaneous delivery

mem

bra

nes t

hic

kn

ess (

mm

) P = 0.0003

Fetal membranes thickness

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Specificity

Sensitiv

ity

parto a termine

parto pretermine

Severi et al., Ultrasound Obstet Gynecol. 2008

Valutazione del rischio: spessore delle membrane

Severi FM et al., Pren Diagnos 2012

In una popolazione a basso rischio, tra 28 e 32 Ws un peso fetale stimato < 0,90 MoM

aumenta di 4.6 volte il rischio di PPT

Il rischio aumenta quanto più diminuisce il peso stimato

Valutazione del rischio: peso fetale stimato

CRH increase in maternal plasma at mid-gestation is associated with

increased risk of PTB <37 weeks (LR 3.0) and PTB <34weeks (LR 3.4) McLean M, AJOG 1999

The clinical usefulness of CRH as a predictor of PTB is doubtful

Corticotrophin releasing hormone (CRH)

Heine et al., Obstet Gynecol 2000

Elevated salivary E3 is associated with increased risk of PTB

Asymptomatic Women

E3 ≥ 2.1 ng/ml)

Symptomatic Women

E3 ≥ 1.4 ng/ml

Meta-analysis of prospective trials confirms that salivary E3 ≥2.1 ng/mL provides

timely warning of endocrine signal for impending PTB

Estriol (E3)

Valutazione del rischio Markers biochimici

Livelli di fFN nelle secrezioni cervicovaginali ≥ 50 ng/mL da 22 fino a

35 ws si associano ad un aumentato rischio di PPT

Lockwood CJ et al, N Engl J Med. 1991 - Goldenberg RL et al, Obstet Gynecol. 1996

Iams JD et al, AmJ Obstet Gynecol. 1995; Ness, Semin Perinatol 2009

VPN: 98(94-100)% (parto <7gg) VPP 24 (6-50)% (parto <7gg)

Valutazione del rischio Markers biochimici

Markers di degradazione della matrice extracellulare

L’uso non è raccomandato nelle pazienti asintomatiche

Extracellular matrix glicoprotein linking decidua

and chorion

FIBRONECTINA (fFN) Ph INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR

BINDING PROTEIN (phIGFBP-1)

Decidual glicoprotein

http://www.fda.gov/default.htm

http://www.acog.org/

Fattori di rischio

Prevenzione



Gravidanza a rischio di parto pretermine Prevenzione primaria

Preconcezionale e Postconcezionale

Prevenzione del parto pretermine e riduzione delle

morti neonatali

The Global Action Report on Preterm Birth 2012

Pre-concezionale

Post-concezionale

Intereventi di

educazione

sanitaria

Integratori

alimentari

Fumo di

sigaretta

Cure prenatali

(screening nelle

donne a basso

rischio)

Integratori

alimentari

Fumo di

sigaretta

36

Modifiche dell’attività materna

Supplementi nutrizionali

Terapia antibiotica

Progesterone

Probiotici

Gravidanza a rischio di parto pretermine Prevenzione secondaria

Pessario

Non esiste una sola strategia preventiva per il PPT

Adottare molteplici strategie preventive può ridurre il PPT

………e speriamo che sia femmina……………….

Preterm birth United States, 1990-2010

0

2

4

6

8

10

12

14

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

10,6 10,7 11 11 11,6 11,6

12,1 12,5 12,8 12,3 12

%

Preterm is less than 37 completed weeks gestation.

Source: National Center for Health Statistics, final natality data. Retrieved November 10,

2013, from www.marchofdimes.com/peristats.

Score di rischio ostetrico Siena

A - Fattori di rischio preconcezionali

Età > 35 aa

BMI > 30

Razza nera

Basso stato socio-economico

Familiarità per PPT

Familiarità per patologie cardiovascolari(grado di parentela)

Trombofilia

Pat. sistemiche (autoimmuni, allergie, tireopatie, ipertensione, diabete)

Fumo (n° sigarette/die)

Stress (SF12)

Malformazioni uterine

Fibromatosi uterine

Endometriosi

PCOS

Pregressi interventi chirurgici sull’utero e/o cervice uterina

B – Fattori di rischio nell’anamnesi ostetrica

Nulliparità

Multiparità

Abortività

Precedente Pre-eclampsia

Precedente PPT

Precedente IUGR

C - Fattori di rischio associati alla gravidanza

ART (IUI,IVF, ICSI)

Gravidanza multipla

PAPP-A <5th

Infezioni locali o sistemiche

Perdite ematiche vaginali I trim

Perdite ematiche vaginali II/III trim

Ipertensione gestazionale

Diabete gestazionale

Attività contrattile

Ritardo di crescita intrauterine/feto SGA

fFN o Partus test positive

D - Parametri ecografici (max 8)

Spessore membrane > 1.2 mm

Cervice uterina < 15 mm

Funneling

Polidramnios

Sludge

Alterazioni flussimetrica MCA

Alterazioni flussimetriche arterie uterine a 20 settimane

EFW<0.90 MoM

PLAC

E

STAM

P

HERE

Pregnancy Risk Score

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compromettere la salute o

la vita della madre o del

feto sostenendo il progetto

Pregnancy Risk Score,

promosso dall’Università di

Siena insieme alla

Fondazione ICON.

Pregnancy Risk Score © Uno strumento utile per ridurre i rischi di

compromettere la salute o la vita della

madre o del feto

www.iconfoundation.net

Logo Unisi

[email protected]

http://www.unisi.it/obgyn

Grazie per

l’attenzione! [email protected]

Bocchi C

Cannoni A

Regini C

Torricelli M

Vannuccini S

Voltolini C

Petraglia F

Acknowledgment

Siena: pregnancy risk score A - Fattori di rischio preconcezionali (max 15) si/no specificare

Età > 35 aa

BMI pregravidico> 30

Razza nera

Basso stato socio-economico

Familiarità per PPT

Familiarità per patologie cardiovascolari (grado di

parentela)

Trombofilia (tipo di mutazione)

Fumo (n° sigarette/die)

Patologie sistemiche (tireopatie, allergie, patologie

autoimmuni, ipertensione arteriosa, diabete mellito)

Stress (SF12)

Malformazioni uterine (specificare il tipo)

Fibromatosi uterina (n°<3 miomi; 3-5 miomi, >5

miomi) (pregressa miomectomia)

Endometriosi (endometrioma, DIE, altra

tipologia/pregresso intervento)

PCOS

Pregressi interventi chirurgici sull’utero e/o

cervice uterina

Fattori di rischio

preconcezionali

Siena: pregnancy risk score

B – Fattori di rischio ostetrici (max 11) si/no specificare

Nulliparità

Multiparità

Abortività (n° aborti)

Precedente preeclampsia

Precedente ipertensione gestazionale

Precedente PPT

Precedente diabete gestazionale

Precedente IUGR

Precedente colestasi gravidica

Pregressa induzione del travaglio di parto

(specificare settimana e motivo)

Precedente emorragia post-partum

Fattori di rischio

anamnesi

ostetrica

Siena: pregnancy

risk score

Fattori di rischio

associati alla

gravidanza

C - Fattori di rischio associati alla gravidanza (max 20) Si/no specif

ART (IUI,IVF, ICSI)

Gravidanza multipla

BMI gravidico>30

Incremento ponderale >12.5 kg

PAPP-A nel I trimestre (espresso in MoM)

Infezioni cervico-vaginali

Infezioni sistemiche (es.influenza, bronchite, gastro-enterite,

febbre ddn (specificare settimana di insorgenza)

Infezioni dentali (specificare settimana di insorgenza)

Perdite ematiche vaginali I trimestre

Perdite ematiche vaginali II trimestre

Perdite ematiche vaginali III trimestre

Ipertensione gestazionale (specificare settimana di insorgenza)

Diabete gestazionale (specificare settimana di insorgenza)

Ritardo di crescita intrauterino (specificare settimana di

insorgenza)

Feto SGA (specificare settimana)

Feto LGA (specificare settimana)

Alterazione parametri funzionalità epatica (specificare

settimana di insorgenza)

Patologia renale (es. calcolosi renale, idronefrosi) (specificare

settimana)

Attività contrattile (specificare settimana)

Perdite di liquido amniotico (PROM-pPROM) (specificare

settimana)


Parametri

ecografici

D - Parametri ecografici (max 8) Si/no specif

Peso fetale stimato (EFW) (settimana)

Cervice uterina raccorciata (specificare

mm) (specificare settimana)

Funneling

Sludge

Oligoidramnios (specificare settimana)

Polidramnios (specificare settimana)

Alterazioni flussimetriche arterie uterine

(specificare settimana)

Alterazioni flussimetriche arteria

ombelicale (specificare settimana)

Alterazioni flussimetriche arteria

cerebrale media (specificare settimana)

Spessore membrane > 1.2 mm

Anomalie dell’inserzione placentare


Follow-up

Settimane al parto

Tipo di parto

Indicazione al taglio cesareo

Taglio cesareo elettivo/urgente/d’emergenza

Induzione del travaglio di parto (Propess)

Motivo dell’induzione al parto

Peso fetale

Sesso fetale

Ricorso a TIN/PIN

Perdite ematiche al parto (cc)

Secondamento manuale

Febbre in puerperio

Spesso il parto rappresenta a tutt'oggi l’unico trattamento efficace

Parto prematuro iatrogeno

Attesa Intervento

patologia materno-fetale

MEF Handicaps ?

Prematurità Parti operativi

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