PANCREAS E REGOLAZIONE DEL METABOLISMO

Il pancreas

• Isole di Langerhans: – cellule A: glucagone – cellule B: insulina – cellule D: somatostatina – cellule F: polipeptide pancreatico

2 milioni di isole di Langerhans

Circa 0.1 mm di diametro

Quattro tipi cellulari

A: glucagone

B: insulina (e amilina o IAPP)

D: somatostatina

F: polipeptide pancreatico

Leydig Sertoli Oehl

L’insulina: -prodotta nelle cellule B -due peptidi (21 aa, 30aa) -collegati da ponti disolfuro - emivita: 5 min - catabolismo nei tessuti dove agisce (dopo endocitosi)

Meccanismo d’azione

Gli IGF sono responsabili di una modesta attività insulinica anche in assenza di pancreas e di insulina

Meccanismo d’azione

Il legame con il recettore è seguito da internalizzazione e demolizione: emivita 5 min

Trasportatori del glucosio

Muscolo e

tessuto adiposo

fegato

Nel muscolo scheletrico

• La captazione di glucoso via GLUT4 è attivata dalla attività contrattile in modo indipendente da insulina

• Effetto ipoglicemizzante dell’esercizio

Esercizio e uptake di glucoso

• resintesi di ATP via adenilatokinasi: ADP+ADP = ATP + AMP

• attivazione della AMPkinase

• esternalizzazione GLUT4

• aumentata espressione GLUT4

Effetti dell’insulina

• aumenta la captazione di glucosio dal plasma (eccetto che nel cervello): ipoglicemia

• aumenta la captazione di aminoacidi dal plasma

• aumenta la captazione dei lipidi delle lipoproteine: chiarificazione del plasma

• stimola l’anabolismo glicidico, lipidico, protidico

• aumenta la captazione di K+ (pompa Na/K) • stimola la crescita (anabolismo)

• Effetti rapidi – aumento captazione glucoso e altri

effetti sulle membrane

• Effetti lenti – Attivazione della sintesi proteica e

inibizione della proteolisi – Attivazione glicogenosintesi – Aumento captazione lipidi (lipoprotein

lipasi) e blocco lipasi ormon-sensibile

• Effetti lentissimi-trascrizionali – Trascrizione geni implicati nei trasporti di

membrana e nel metabolismo

Regolazione della secrezione

• Stimolata da – Glucosio - iperglicemia

– Aminoacidi - iperaminoacidemia

– ormoni gastroenterici

– acetilcolina (vago)

– glucagone

– agonisti b-adrenergici

– Sulfonilurea (bloccante canali K+, antidiabetico orale)

• Inibita da – somatostatina

– agonisti a-adrenergici

– fenitoina, allossana

Liberazione insulina disponibile

Liberazione insulina neo-sintetizzata

La curva di tolleranza al glucoso

75 g di glucoso in 300 ml di acqua

Minor effetto della iniezione di glucoso endovena

Il diabete mellito tipo I: mancanza di insulina

tipo II: ridotta risposta all’insulina

• poliuria con glicosuria • polidipsia (da iperosmolarità e ipovolemia) • polifagia (glucostati) • iperglicemia

• acidosi da corpi chetonici coma e morte

• Complicanze: neuropatia periferica, retinopatia,

nefropatia, aterosclerosi

Ridotta utilizzazione e perdita di glucosio

glucosio

Conseguenze del diabete non compensato

Eccesso di insulina: errori di somministrazione

insulinoma

• Ipoglicemia

• sintomi neuro-ipoglicemici

• coma ipoglicemico

Il glucagone

Glucagone: peptide di 29 aa Ossintomodulina (Oxy): glucagone + aa Glicentina: glucagone + GRPP GRPP: glycentin related polypeptide GLP1/2: glucagon-like polypeptide MPGF: major pro-glucagon fragment

Proglucagone espresso in cell. A e cell. L

Enteroglucagone=

glicentina

Neurotrasmettitori, Ormoni e Peptidi Gastrointestinali

• Nome cellule di produzione effetti • Acetilcolina terminazioni nervose stimola secrez e contraz • Noradrenalina terminazioni nervose inibisce rilascio Ach • NO terminazioni nervose rilasciam. muscolo liscio • sostanza P terminazioni nervose • VIP terminazioni nervose rilasciam. muscolo liscio • Gastrina G(stomaco),APUD, TG secr. H+, motil. stom. • CCK I(duodeno) secr. enzimi e bile • GIP K(duodeno,digiuno) secr. insulina, inib.stom. • secretina S(duodeno) secr. bicarbonato • glucagone A(stom., duod., pancreas) iperglicemia • glicentina L(intestino) inibizione contraz intest. • guanilina cell. Paneth duodeno secr. intestinale Cl- • peptide YY mucosa intestinale inibizione stomaco • polipeptide pancreatico F(pancreas) rallenta assorbimento int.

Meccanismo d’azione

• recettori a serpentina

• attivazione adenilciclasi

• cAMP → attivazione PKA

• attivazione glicogenolisi

• inibizione glicolisi

• rilascio di glucosio

• attivazione lipasi ormon sensibile

• rilascio di FFA

nel fegato

nel tess. adiposo

Effetti del glucagone

• Effetto iperglicemizzante svolto a livello epatico (attivazione glicogenolisi e blocco glicolisi)

•Effetto lipolitico a livello del tessuto adiposo

•Effetto inotropo positivo nel cuore ad alte dosi

Regolazione della secrezione

• Stimolata da – ipoglicemia – iper-aminoacidemia – CCK e gastrina – cortisolo – agonisti b-adrenergici

• Inibita da – iperglicemia – somatostatina – secretina – FFA e corpi chetonici – agonisti a-adrenergici

Rapporto molare insulina/glucagone

• Condizione rapporto I/G

• dopo pasto 70

• glucoso i.v. 25

• digiuno notturno 2

• digiuno prolungato 0.4

REGOLAZIONE DEL METABOLISMO

• Metabolismo e’ l’insieme dei processi di trasformazione dei substrati energetici

• Necessità di regolazione per

– Anabolismo (accumulo) vs catabolismo (liberazione di energia dai substrati energetici)

– Nutrizione discontinua - utilizzo dell’energia continuo – accumulare e rilasciare ritmicamente

– Richiesta energetica variabile (sonno, esercizio fisico, ecc)

Nutrizione

assunzione di alimenti

aminoacidi, glucoso,

acidi grassi

anabolismo

Proteine, glicogeno,trigliceridi

Digestione

assorbimento

catabolismo

Liberazione di energia

catabolismo

Lavoro

Calore

Energia chimica (sintesi)

Circa 10 g di glucoso sono presenti nei 14 litri del LEC

Alcune decine di g di glicogeno sono presenti nei tessuti

Ormoni e metabolismo glicidico

• Ormoni iperglicemizzanti (catabolici):

– glucagone

– GH

– glucocorticoidi

– catecolamine

– ormoni tiroidei

• Ormoni ipoglicemizzanti (anabolici): insulina

Ormoni iperglicemizzanti

Finalismo: omeostasi glicidica (alimentazione-digiuno): glucagone, GH aumento glicemia (emergenza): cortisolo, adrenalina

azioni: attivazione glicogenolisi e neoglucogenesi sede d’azione : fegato (solo il fegato può rilasciare glucoso)

Ormoni ipoglicemizzanti

Finalismo: omeostasi glicidica (abbassamento glicemia-formazione scorte-messa a disposizione di glucoso) : insulina

azioni: aumento captazione, attivazione esochinasi, attivazione glicogenosintesi sede d’azione : fegato, muscolo, tessuto adiposo, ecc

Ormoni e metabolismo lipidico

• facilitano la deposizione dei trigliceridi (anabolici): – insulina, – estrogeni – androgeni

• stimolano la lipolisi e la liberazione di FFA (catabolici):

– catecolamine, – glucagone, – GH, – glucocorticoidi

Ormoni e metabolismo lipidico

• finalismo:

– omeostasi (insulina)

– disponibilita’ di energia (glucagone, catecolamine, glucocorticoidi, GH)

• regolazione basata su:

– lipasi ormon-sensibile

– lipoprotein-lipasi (insulina)

http://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=rdhyg4UfDldVEM&tbnid=Dx1CY5rxLAz6gM:&ved=0CAUQjRw&url=http%3A%2F%2Fwww.docstoc.com%2Fdocs%2F518843%2FPresentation-on-Protein-Metabolism&ei=P8SDUoTrBsOBtAak2oHQCw&bvm=bv.56343320,d.Yms&psig=AFQjCNHIuwZKoqZqRLVGVl2odVlvdwBGrg&ust=1384453500362026

Ormoni e metabolismo proteico

• Anabolizzanti: – insulina,

– GH-IGF1,

– ormoni tiroidei,

– androgeni,

– estrogeni

• Catabolizzanti: – glucocorticoidi

– ormoni tiroidei (ad alte dosi)

Ormoni del digiuno

• il digiuno, diverse durate: – Interprandiale (2-6 ore)

– Notturno (10-14 ore)

– Prolungato (1 giorno-settimane)

• il digiuno richiede:

– mobilizzazione delle scorte energetiche (glicidiche, lipidiche,proteiche)

– mantenimento della glicemia

• ormoni del digiuno sono:

– glucagone,

– GH,

– catecolamine

Ormoni dell’abbondanza energetica post-prandiale

• La fase post-prandiale richiede – abbassamento di glicemia, aminoacidemia, lipemia

(chiarificazione del plasma)

• Ormone responsabile è – Insulina

Picco glicemico post-prandiale

Picco aminoacidemico post-prandiale

• Notare il piu’ rapido assorbimento dei peptidi rispetto al singolo aminoacido

Ormoni nell’esercizio fisico aerobico

• Riduzione secrezione di insulina e aumento della captazione di glucoso

• Scarso e tardivo aumento del glucagone

• Aumento secrezione di catecolamine (2-6 volte, in proporzione all’intensita’)

• Aumento secrezione di cortisolo in proporzione all’intensita’ • Aumento secrezione di ACTH

• Aumento livello di T3 e T4 • Aumento secrezione di GH ( e quindi IGF-I) in proporzione

all’intensita’ • Aumento secrezione di ADH

Riduzione della secrezione insulinica durante l’esercizio aerobico

variazioni dell'insulinemia durantel'esercizio fisico

0 10 20 30 4010.0

12.5

15.0

17.5

20.0

esercizio ricupero

minuti

insu

lin

em

iam

icro

un

ita'/m

l

L’esercizio attiva la captazione di glucosio indipendente dall’insulina e aumenta la risposta all’insulina

Variazione utilizzo substrati durante l’esercizio aerobico

• Riposo • Prot. 5%, Glic. 35%, Lip. 60% • Esercizio intenso di breve durata • Prot. 2%, Glic. 95%, Lip. 3% • Esercizio intenso di lunga durata • Prot. 10%, Glic. 70%, Lip. 20%

Le scorte di glicogeno epatico si esauriscono dopo circa 2 ore di esercizio → ipoglicemia da esercizio

incidenza del diabete di tipo II

< 1 1 2-4 >40

100

200

300

400

sessioni settimanali di attivita' fisica

incid

en

za p

er

100000

pers

on

e.a

nn

o

incidenza diabete di tipo II

1.0 2.0 3.0 4.00

250

500

750

sedentariattivita' fisica

Body mass index

(massa corporea kg/altezza2 m

2)

incid

en

za p

er

100000

pers

on

e.a

nn

o

Body mass index/10

L’esercizio protegge contro il diabete di tipo II

Ormoni e esercizio fisico

• Effetti dell’allenamento di potenza (resistance):

– aumento secrezione di testosterone

– attivazione del sistema GH-IGF1

– riduzione degli incrementi di cortisolo e di catecolamine

Ormoni che agiscono sul cuore e sui vasi durante l’esercizio fisico

• le catecolamine: adrenalina e nor-adrenalina – su recettori beta1 effetto inotropo +,

cronotropo +, lusitropo – necessario l’effetto “permissivo” dei

glucocorticoidi • gli ormoni tiroidei:

– via aumento recettori beta1, effetto simile a catecolamine

• il glucagone: – effetto inotropo + (dosi alte)

• il GH: – effetto trofico sul cuore (?)

Ormoni che agiscono sul muscolo scheletrico durante l’esercizio fisico

• le catecolamine: su recettori beta 2: aumentano forza e trofismo

• il GH: aumenta il trofismo

• il testosterone: aumenta il trofismo

• i glucocorticoidi: demoliscono proteine muscolari (atrofia)

Ormoni che agiscono sul cervello durante l’esercizio fisico

• protezione del cervello ad opera della barriera emato-encefalica

• ormoni che agiscono in ogni distretto cerebrale: – catecolamine, – ormoni tiroidei, – glucocorticoidi, – androgeni/estrogeni

• ormoni che agiscono solo nelle zone esterne alla barriera: insulina

• L’esercizio attiva i neuroni a peptidi opioidi: benessere post-esercizio

Misura del metabolismo calorimetria indiretta

Metabolismo cellulare

Consumo di ossigeno e produzione di anidride carbonica

• L’ossigeno che entra nel nostro corpo corrisponde all’ossigeno che le cellule usano: V’O2 (ml/min)

• La anidride carbonica che esce dal nostro corpo corrisponde a quella che le cellule producono: V’CO2 (ml/min)

• Il rapporto V’CO2 /V’O2 e’ il quoziente respiratorio (QR o RER)

In un adulto sano a riposo

• V’O2 = 250 ml/min

• V’CO2 = 200 ml/min

• QR= V’CO2 / V’O2 =0.8

Equivalente calorico dell’ossigeno

• Esistono relazioni precise fra substrato ossidato, ossigeno consumato e energia prodotta

• substrato QR O2l/g Cal/g Cal/O2l kJ/O2l

• glucidi 1 0,84 4.2 5.0 21.1

• lipidi 0.7 2.00 9.4 4.7 19.6

• protidi 0.8 0.96 4.3 4.5 20.1

• misto 0.85 4.8 20.3

Il metabolismo energetico: quanta energia consumata in un giorno ?

• calorimetria diretta

• calorimetria indiretta:

– il consumo di ossigeno

– l’equivalente calorico dell’ossigeno

– il quoziente respiratorio

Equivalente calorico dell’ossigeno

• Esistono relazioni precise fra substrato ossidato, ossigeno consumato e energia prodotta

• substrato QR O2l/g Cal/g Cal/O2l kJ/O2l

• glucidi 1 0,84 4.2 5.0 21.1

• lipidi 0.7 2.00 9.4 4.7 19.6

• protidi 0.8 0.96 4.3 4.5 20.1

• misto 0.85 4.8 20.3

Il metabolismo basale

• 250 ml-O2/min x 1440 min/giorno ≈ 360 litri-O2/giorno

• 360 litri-O2/giorno x 4.82 Cal/l = 1735 kcal/giorno = 7300 kJ/giorno = 1 MET

• il metabolismo basale è il consumo minimo di energia per sopravvivere

Determinanti del metabolismo basale

Dovuto all’attività metabolica di tutte le cellule, ai trasporti di membrana, alla pompa cardiaca

Circa 1600-1700 kcal/giorno, c.a. 1 kcal/min (40 kcal/m2/ora) = 1 MET = 3.5 ml/kg/min

• Varia con

– età, sesso (maggiore nei maschi-maggiore massa magra) – gravidanza e allattamento – ormoni tiroidei – adrenalina e nor-adrenalina – glucocorticoidi

Il metabolismo energetico: quanta energia consumata in un giorno ?

• da 1600 a 6000 kcal/giorno (1-4 MET), in base a: – attivita’ fisica

– temperatura ambientale e corporea

– stato emotivo – stress

• La spesa energetica giornaliera difficilmente supera i 4 MET (limitata da disponibilità di substrati, fatica fisica e psichica)

• La spesa energetica istantanea può salire anche a 10-20 MET (limitata da massimo V’O2 o V’O2max)

Determinanti di V’O2max

• A riposo

• V’O2 = 5 l/min x 50 ml/l = 250 ml/min = =0 W , HR=70/min

• al massimo in un sedentario

• V’O2max =15 l/min x 150 ml/l = 2250 ml/min 200 W (potenza esterna), HR=210/min

• al massimo in un atleta

• V’O2max = 30 l/min x 170 ml/l =5100 ml/min 450 W (potenza esterna), HR=210/min

Flussi di gas aria - muscolo via polmoni e circolo