PANCREAS E REGOLAZIONE DEL METABOLISMO
Il pancreas
• Isole di Langerhans: – cellule A: glucagone – cellule B: insulina – cellule D: somatostatina – cellule F: polipeptide pancreatico
2 milioni di isole di Langerhans
Circa 0.1 mm di diametro
Quattro tipi cellulari
A: glucagone
B: insulina (e amilina o IAPP)
D: somatostatina
F: polipeptide pancreatico
Leydig Sertoli Oehl
L’insulina: -prodotta nelle cellule B -due peptidi (21 aa, 30aa) -collegati da ponti disolfuro - emivita: 5 min - catabolismo nei tessuti dove agisce (dopo endocitosi)
Meccanismo d’azione
Gli IGF sono responsabili di una modesta attività insulinica anche in assenza di pancreas e di insulina
Meccanismo d’azione
Il legame con il recettore è seguito da internalizzazione e demolizione: emivita 5 min
Trasportatori del glucosio
Muscolo e
tessuto adiposo
fegato
Nel muscolo scheletrico
• La captazione di glucoso via GLUT4 è attivata dalla attività contrattile in modo indipendente da insulina
• Effetto ipoglicemizzante dell’esercizio
Esercizio e uptake di glucoso
• resintesi di ATP via adenilatokinasi: ADP+ADP = ATP + AMP
• attivazione della AMPkinase
• esternalizzazione GLUT4
• aumentata espressione GLUT4
Effetti dell’insulina
• aumenta la captazione di glucosio dal plasma (eccetto che nel cervello): ipoglicemia
• aumenta la captazione di aminoacidi dal plasma
• aumenta la captazione dei lipidi delle lipoproteine: chiarificazione del plasma
• stimola l’anabolismo glicidico, lipidico, protidico
• aumenta la captazione di K+ (pompa Na/K) • stimola la crescita (anabolismo)
• Effetti rapidi – aumento captazione glucoso e altri
effetti sulle membrane
• Effetti lenti – Attivazione della sintesi proteica e
inibizione della proteolisi – Attivazione glicogenosintesi – Aumento captazione lipidi (lipoprotein
lipasi) e blocco lipasi ormon-sensibile
• Effetti lentissimi-trascrizionali – Trascrizione geni implicati nei trasporti di
membrana e nel metabolismo
Regolazione della secrezione
• Stimolata da – Glucosio - iperglicemia
– Aminoacidi - iperaminoacidemia
– ormoni gastroenterici
– acetilcolina (vago)
– glucagone
– agonisti b-adrenergici
– Sulfonilurea (bloccante canali K+, antidiabetico orale)
• Inibita da – somatostatina
– agonisti a-adrenergici
– fenitoina, allossana
Liberazione insulina disponibile
Liberazione insulina neo-sintetizzata
La curva di tolleranza al glucoso
75 g di glucoso in 300 ml di acqua
Minor effetto della iniezione di glucoso endovena
Il diabete mellito tipo I: mancanza di insulina
tipo II: ridotta risposta all’insulina
• poliuria con glicosuria • polidipsia (da iperosmolarità e ipovolemia) • polifagia (glucostati) • iperglicemia
• acidosi da corpi chetonici coma e morte
• Complicanze: neuropatia periferica, retinopatia,
nefropatia, aterosclerosi
Ridotta utilizzazione e perdita di glucosio
glucosio
Conseguenze del diabete non compensato
Eccesso di insulina: errori di somministrazione
insulinoma
• Ipoglicemia
• sintomi neuro-ipoglicemici
• coma ipoglicemico
Il glucagone
Glucagone: peptide di 29 aa Ossintomodulina (Oxy): glucagone + aa Glicentina: glucagone + GRPP GRPP: glycentin related polypeptide GLP1/2: glucagon-like polypeptide MPGF: major pro-glucagon fragment
Proglucagone espresso in cell. A e cell. L
Enteroglucagone=
glicentina
Neurotrasmettitori, Ormoni e Peptidi Gastrointestinali
• Nome cellule di produzione effetti • Acetilcolina terminazioni nervose stimola secrez e contraz • Noradrenalina terminazioni nervose inibisce rilascio Ach • NO terminazioni nervose rilasciam. muscolo liscio • sostanza P terminazioni nervose • VIP terminazioni nervose rilasciam. muscolo liscio • Gastrina G(stomaco),APUD, TG secr. H+, motil. stom. • CCK I(duodeno) secr. enzimi e bile • GIP K(duodeno,digiuno) secr. insulina, inib.stom. • secretina S(duodeno) secr. bicarbonato • glucagone A(stom., duod., pancreas) iperglicemia • glicentina L(intestino) inibizione contraz intest. • guanilina cell. Paneth duodeno secr. intestinale Cl- • peptide YY mucosa intestinale inibizione stomaco • polipeptide pancreatico F(pancreas) rallenta assorbimento int.
Meccanismo d’azione
• recettori a serpentina
• attivazione adenilciclasi
• cAMP → attivazione PKA
• attivazione glicogenolisi
• inibizione glicolisi
• rilascio di glucosio
• attivazione lipasi ormon sensibile
• rilascio di FFA
nel fegato
nel tess. adiposo
Effetti del glucagone
• Effetto iperglicemizzante svolto a livello epatico (attivazione glicogenolisi e blocco glicolisi)
•Effetto lipolitico a livello del tessuto adiposo
•Effetto inotropo positivo nel cuore ad alte dosi
Regolazione della secrezione
• Stimolata da – ipoglicemia – iper-aminoacidemia – CCK e gastrina – cortisolo – agonisti b-adrenergici
• Inibita da – iperglicemia – somatostatina – secretina – FFA e corpi chetonici – agonisti a-adrenergici
Rapporto molare insulina/glucagone
• Condizione rapporto I/G
• dopo pasto 70
• glucoso i.v. 25
• digiuno notturno 2
• digiuno prolungato 0.4
REGOLAZIONE DEL METABOLISMO
• Metabolismo e’ l’insieme dei processi di trasformazione dei substrati energetici
• Necessità di regolazione per
– Anabolismo (accumulo) vs catabolismo (liberazione di energia dai substrati energetici)
– Nutrizione discontinua - utilizzo dell’energia continuo – accumulare e rilasciare ritmicamente
– Richiesta energetica variabile (sonno, esercizio fisico, ecc)
Nutrizione
assunzione di alimenti
aminoacidi, glucoso,
acidi grassi
anabolismo
Proteine, glicogeno,trigliceridi
Digestione
assorbimento
catabolismo
Liberazione di energia
catabolismo
Lavoro
Calore
Energia chimica (sintesi)
Circa 10 g di glucoso sono presenti nei 14 litri del LEC
Alcune decine di g di glicogeno sono presenti nei tessuti
Ormoni e metabolismo glicidico
• Ormoni iperglicemizzanti (catabolici):
– glucagone
– GH
– glucocorticoidi
– catecolamine
– ormoni tiroidei
• Ormoni ipoglicemizzanti (anabolici): insulina
Ormoni iperglicemizzanti
Finalismo: omeostasi glicidica (alimentazione-digiuno): glucagone, GH aumento glicemia (emergenza): cortisolo, adrenalina
azioni: attivazione glicogenolisi e neoglucogenesi sede d’azione : fegato (solo il fegato può rilasciare glucoso)
Ormoni ipoglicemizzanti
Finalismo: omeostasi glicidica (abbassamento glicemia-formazione scorte-messa a disposizione di glucoso) : insulina
azioni: aumento captazione, attivazione esochinasi, attivazione glicogenosintesi sede d’azione : fegato, muscolo, tessuto adiposo, ecc
Ormoni e metabolismo lipidico
• facilitano la deposizione dei trigliceridi (anabolici): – insulina, – estrogeni – androgeni
• stimolano la lipolisi e la liberazione di FFA (catabolici):
– catecolamine, – glucagone, – GH, – glucocorticoidi
Ormoni e metabolismo lipidico
• finalismo:
– omeostasi (insulina)
– disponibilita’ di energia (glucagone, catecolamine, glucocorticoidi, GH)
• regolazione basata su:
– lipasi ormon-sensibile
– lipoprotein-lipasi (insulina)
Ormoni e metabolismo proteico
• Anabolizzanti: – insulina,
– GH-IGF1,
– ormoni tiroidei,
– androgeni,
– estrogeni
• Catabolizzanti: – glucocorticoidi
– ormoni tiroidei (ad alte dosi)
Ormoni del digiuno
• il digiuno, diverse durate: – Interprandiale (2-6 ore)
– Notturno (10-14 ore)
– Prolungato (1 giorno-settimane)
• il digiuno richiede:
– mobilizzazione delle scorte energetiche (glicidiche, lipidiche,proteiche)
– mantenimento della glicemia
• ormoni del digiuno sono:
– glucagone,
– GH,
– catecolamine
Ormoni dell’abbondanza energetica post-prandiale
• La fase post-prandiale richiede – abbassamento di glicemia, aminoacidemia, lipemia
(chiarificazione del plasma)
• Ormone responsabile è – Insulina
Picco glicemico post-prandiale
Picco aminoacidemico post-prandiale
• Notare il piu’ rapido assorbimento dei peptidi rispetto al singolo aminoacido
Ormoni nell’esercizio fisico aerobico
• Riduzione secrezione di insulina e aumento della captazione di glucoso
• Scarso e tardivo aumento del glucagone
• Aumento secrezione di catecolamine (2-6 volte, in proporzione all’intensita’)
• Aumento secrezione di cortisolo in proporzione all’intensita’ • Aumento secrezione di ACTH
• Aumento livello di T3 e T4 • Aumento secrezione di GH ( e quindi IGF-I) in proporzione
all’intensita’ • Aumento secrezione di ADH
Riduzione della secrezione insulinica durante l’esercizio aerobico
variazioni dell'insulinemia durantel'esercizio fisico
0 10 20 30 4010.0
12.5
15.0
17.5
20.0
esercizio ricupero
minuti
insu
lin
em
iam
icro
un
ita'/m
l
L’esercizio attiva la captazione di glucosio indipendente dall’insulina e aumenta la risposta all’insulina
Variazione utilizzo substrati durante l’esercizio aerobico
• Riposo • Prot. 5%, Glic. 35%, Lip. 60% • Esercizio intenso di breve durata • Prot. 2%, Glic. 95%, Lip. 3% • Esercizio intenso di lunga durata • Prot. 10%, Glic. 70%, Lip. 20%
Le scorte di glicogeno epatico si esauriscono dopo circa 2 ore di esercizio → ipoglicemia da esercizio
incidenza del diabete di tipo II
< 1 1 2-4 >40
100
200
300
400
sessioni settimanali di attivita' fisica
incid
en
za p
er
100000
pers
on
e.a
nn
o
incidenza diabete di tipo II
1.0 2.0 3.0 4.00
250
500
750
sedentariattivita' fisica
Body mass index
(massa corporea kg/altezza2 m
2)
incid
en
za p
er
100000
pers
on
e.a
nn
o
Body mass index/10
L’esercizio protegge contro il diabete di tipo II
Ormoni e esercizio fisico
• Effetti dell’allenamento di potenza (resistance):
– aumento secrezione di testosterone
– attivazione del sistema GH-IGF1
– riduzione degli incrementi di cortisolo e di catecolamine
Ormoni che agiscono sul cuore e sui vasi durante l’esercizio fisico
• le catecolamine: adrenalina e nor-adrenalina – su recettori beta1 effetto inotropo +,
cronotropo +, lusitropo – necessario l’effetto “permissivo” dei
glucocorticoidi • gli ormoni tiroidei:
– via aumento recettori beta1, effetto simile a catecolamine
• il glucagone: – effetto inotropo + (dosi alte)
• il GH: – effetto trofico sul cuore (?)
Ormoni che agiscono sul muscolo scheletrico durante l’esercizio fisico
• le catecolamine: su recettori beta 2: aumentano forza e trofismo
• il GH: aumenta il trofismo
• il testosterone: aumenta il trofismo
• i glucocorticoidi: demoliscono proteine muscolari (atrofia)
Ormoni che agiscono sul cervello durante l’esercizio fisico
• protezione del cervello ad opera della barriera emato-encefalica
• ormoni che agiscono in ogni distretto cerebrale: – catecolamine, – ormoni tiroidei, – glucocorticoidi, – androgeni/estrogeni
• ormoni che agiscono solo nelle zone esterne alla barriera: insulina
• L’esercizio attiva i neuroni a peptidi opioidi: benessere post-esercizio
Misura del metabolismo calorimetria indiretta
Metabolismo cellulare
Consumo di ossigeno e produzione di anidride carbonica
• L’ossigeno che entra nel nostro corpo corrisponde all’ossigeno che le cellule usano: V’O2 (ml/min)
• La anidride carbonica che esce dal nostro corpo corrisponde a quella che le cellule producono: V’CO2 (ml/min)
• Il rapporto V’CO2 /V’O2 e’ il quoziente respiratorio (QR o RER)
In un adulto sano a riposo
• V’O2 = 250 ml/min
• V’CO2 = 200 ml/min
• QR= V’CO2 / V’O2 =0.8
Equivalente calorico dell’ossigeno
• Esistono relazioni precise fra substrato ossidato, ossigeno consumato e energia prodotta
• substrato QR O2l/g Cal/g Cal/O2l kJ/O2l
• glucidi 1 0,84 4.2 5.0 21.1
• lipidi 0.7 2.00 9.4 4.7 19.6
• protidi 0.8 0.96 4.3 4.5 20.1
• misto 0.85 4.8 20.3
Il metabolismo energetico: quanta energia consumata in un giorno ?
• calorimetria diretta
• calorimetria indiretta:
– il consumo di ossigeno
– l’equivalente calorico dell’ossigeno
– il quoziente respiratorio
Equivalente calorico dell’ossigeno
• Esistono relazioni precise fra substrato ossidato, ossigeno consumato e energia prodotta
• substrato QR O2l/g Cal/g Cal/O2l kJ/O2l
• glucidi 1 0,84 4.2 5.0 21.1
• lipidi 0.7 2.00 9.4 4.7 19.6
• protidi 0.8 0.96 4.3 4.5 20.1
• misto 0.85 4.8 20.3
Il metabolismo basale
• 250 ml-O2/min x 1440 min/giorno ≈ 360 litri-O2/giorno
• 360 litri-O2/giorno x 4.82 Cal/l = 1735 kcal/giorno = 7300 kJ/giorno = 1 MET
• il metabolismo basale è il consumo minimo di energia per sopravvivere
Determinanti del metabolismo basale
Dovuto all’attività metabolica di tutte le cellule, ai trasporti di membrana, alla pompa cardiaca
Circa 1600-1700 kcal/giorno, c.a. 1 kcal/min (40 kcal/m2/ora) = 1 MET = 3.5 ml/kg/min
• Varia con
– età, sesso (maggiore nei maschi-maggiore massa magra) – gravidanza e allattamento – ormoni tiroidei – adrenalina e nor-adrenalina – glucocorticoidi
Il metabolismo energetico: quanta energia consumata in un giorno ?
• da 1600 a 6000 kcal/giorno (1-4 MET), in base a: – attivita’ fisica
– temperatura ambientale e corporea
– stato emotivo – stress
• La spesa energetica giornaliera difficilmente supera i 4 MET (limitata da disponibilità di substrati, fatica fisica e psichica)
• La spesa energetica istantanea può salire anche a 10-20 MET (limitata da massimo V’O2 o V’O2max)
Determinanti di V’O2max
• A riposo
• V’O2 = 5 l/min x 50 ml/l = 250 ml/min = =0 W , HR=70/min
• al massimo in un sedentario
• V’O2max =15 l/min x 150 ml/l = 2250 ml/min 200 W (potenza esterna), HR=210/min
• al massimo in un atleta
• V’O2max = 30 l/min x 170 ml/l =5100 ml/min 450 W (potenza esterna), HR=210/min
Flussi di gas aria - muscolo via polmoni e circolo
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