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e proteine, responsabili di tutto ciò cheaccade nelle cellule e negli organismi, si

possono considerare le molecole d’azione delcorpo e possono essere:- enzimi, che catalizzano tutte le reazioni chi-miche nell’organismo;- recettori, molecole endocellulari o di mem-brana oppure localizzate sulla membrana e de-putate a legare specifiche sostanze;- proteine contrattili, coinvolte nella contra-zione del muscolo scheletrico, liscio e car-diaco;- molecole trasportatrici, responsabili del tra-sporto di sostanze nel sangue, all’interno dellecellule e attraverso le membrane.Le proteine sono elementi costituenti di ossa,legamenti e tendini e, nella forma di anticorpio di recettori nei linfociti, assumono la fun-zione di agenti coadiuvanti nella protezionedalle malattie. I peptidi sono piccole proteineche hanno spesso uno specifico ruolo regolato-rio, come gli ormoni, quali l’insulina, e i fattoridi crescita, come l’insulino simile (IGFs).Nella costituzione delle proteine sono utiliz-zati 20 differenti aminoacidi. I geni presentinei nuclei delle cellule contengono le infor-mazioni necessarie a specificare quali aminoa-cidi siano necessari per costituire una proteinae quale debba essere il loro ordine.

I geni nei cromosomi sono segmenti di acidodesossiribonucleico (DNA), macromolecola co-stituita da quattro differenti basi azotate, e lasequenza di basi in un gene definisce la se-quenza di aminoacidi per una proteina. A causadell’enorme grandezza della molecola di DNA,solo piccoli segmenti dei geni sono copiati ognivolta e le copie assumono la forma di unanuova molecola, l’acido ribonucleico messag-gero (mRNA): tale processo è noto col terminedi trascrizione. L’informazione trascrittasull’mRNA è quindi usata per ordinare il legamedei 100 o più aminoacidi che compongono unaproteina. Questo processo, noto come tradu-zione, avviene all’esterno del nucleo.Le proteine sono continuamente soggette a ri-cambio: le vecchie proteine sono scisse, in unprocesso noto come degradazione, nei loroaminoacidi costituenti e continuamente ven-gono sintetizzate nuove molecole. Questo pro-cesso di continua sintesi e degradazione diproteine nelle cellule è noto come turnoverproteico (figura 1.1). Gli aminoacidi rilasciatiquando una proteina è degradata possono es-sere riutilizzati. La velocità di turnover di unadeterminata proteina si misura attraverso iltempo necessario per il ricambio della metàdelle molecole della stessa; tale valore prendeil nome di emivita.

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Aminoacidi, Peptidi e Proteine

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Houston.qxp:Biochimica 19-09-2008 16:28 Pagina 3

li enzimi sono le proteine che catalizzanole migliaia di differenti reazioni chimiche

che costituiscono la struttura del nostro meta-bolismo. Come tutte le proteine, gli enzimisono macromolecole formate da 20 diversiaminoacidi. In quanto catalizzatori, sono ingrado di velocizzare le reazioni chimiche senzaessere degradati durante il processo; in quantoproteine, il loro tempo di vita è relativamentecorto e, pertanto, la concentrazione di moltienzimi in un determinato momento ne riflettel’effettivo utilizzo. Questo capitolo inizia conun’analisi dei catalizzatori, del ruolo degli en-zimi quali catalizzatori biologici e dei fattorichiave critici per l’azione enzimatica nelle cel-lule. Molti enzimi agiscono con l’ausilio di co-fattori, in modo particolare in quelle reazioninelle quali avvengono ossidazioni e riduzioni.Come conclusione, viene proposta una pano-ramica sulle modalità di modulazione dell’a-zione degli enzimi e su come sia possibilemisurare l’azione enzimatica.

GLI ENZIMI COME CATALIZZATORI

Gli enzimi velocizzano le reazioni abbassandola loro barriera energetica, chiamata ancheenergia di attivazione; in tal modo, le reazionisi ottengono anche alla temperatura, relativa-

mente bassa, di un organismo. In laboratorio,le reazioni chimiche possono avvenire poichéle sostanze reagenti vengono riscaldate, supe-rando così la barriera energetica che ne impe-disce la realizzazione a basse temperature.Nel corpo umano, che lavora a una tempera-tura relativamente bassa e costante (37°C), glienzimi sono essenziali per abbassare la bar-riera energetica. In tal modo, le migliaia direazioni che strutturano il metabolismo umanopossono avvenire speditamente, proprio per-ché gli enzimi sono così efficaci da incremen-tare di milioni di volte la velocità dellereazioni, rispetto alle stesse reazioni non ca-talizzate.La molecola (o le molecole) sulla quale agiscel’enzima è conosciuta come substrato e saràconvertita nel prodotto (o prodotti). Per esem-pio, quando le proteine assunte con la dieta (ilsubstrato) vengono digerite, l’azione degli en-zimi proteolitici digestivi nell’intestino tenuedà luogo a singoli aminoacidi e piccoli peptidi.Gli enzimi sono altamente specifici, cataliz-zando una sola reazione o tipo di reazione. La-sciate a se stesse, molte sostanze chimichepossono interagire fra di loro fino a raggiun-gere in tempi molto lunghi una situazione diequilibrio, nella quale non c’è variazione nettadi concentrazione di substrato o prodotto.L’enzima permette alla reazione di raggiun-

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Gli enzimi

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Sistemi energetici e bioenergetica

abilità di utilizzare l’energia è una ca-ratteristica di tutti gli organismi viventi.

Questa energia, sotto forma di ATP (adenosinatrifosfato), anche se in piccole quantità - dacirca 3 mmoli per chilogrammo in molti tessutia 6 mmoli per chilogrammo nel muscolo sche-letrico - è riscontrabile in tutte le cellule. Ilcontenuto cellulare di ATP rimane costanteperché, anche se esso è costantemente utiliz-zato, nello stesso momento viene rigeneratoalla stessa velocità. L’adenosina trifosfatoviene utilizzata per guidare svariati processinella cellula, quali la sintesi delle proteine cel-lulari, l’immagazzinamento degli alimenti, lasintesi di RNA (acido ribonucleico) e il tra-sporto di sostanze all’interno delle cellule edegli organelli, nonché per la segnalazione ne-cessaria a regolare i processi cellulari.Il muscolo scheletrico, specialmente negli at-leti di alto livello, è un sistema che ha dell’in-credibile. Basti considerare che un maratonetadi alto livello copre i 42 km della gara in menodi 130 minuti, ma nel frattempo:- spende circa 3.000 chilocalorie(12.600 chilojoules);- ossida circa 700 g di carboidrati;- ossida più di 30 g di grassi;- utilizza 600 litri di ossigeno;- scinde e riforma più di 150 mmoli di ATP, che

pesano in totale circa 63 kg.

In questo capitolo, verrano trattate le richie-ste energetiche del muscolo scheletrico e ilruolo svolto dall’ATP, un composto ricco dienergia che alimenta direttamente la contra-zione muscolare. Poiché nel muscolo la concentrazione di ATP èmolto bassa, si tratterà approfonditamenteanche dei tre sistemi energetici responsabilinelle cellule del mantenimento della concen-trazione di ATP. L’ultima parte del capitolo saràfocalizzata sugli aspetti quantitativi del meta-bolismo energetico cellulare.

LE NECESSITÀ ENERGETICHE DEL MUSCOLO SCHELETRICO

Il muscolo scheletrico è un tessuto molto par-ticolare, che può all’improvviso, come nel casodi uno sprint, aumentare la sua velocità di uti-lizzo di ATP di 100 volte rispetto alla condizionedi riposo. Il muscolo scheletrico può mantenereuna contrazione isometrica, come quando sitiene in braccio un bimbo, oppure può essereutilizzato, in contrazioni ripetute ad alta in-tensità per lungo tempo, come nel caso di unamaratona. Lo studio inizia con la conoscenza della strut-tura del muscolo scheletrico e con la compren-sione di come si contrae il muscolo scheletrico.

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CCAAPPIITTOOLLOO 44Fosforilazione ossidativa

li esseri umani sono sistemi termodina-mici aperti, cioè scambiano continua-

mente materia ed energia con l’ambientecircostante. In particolare, dall’ambiente at-tingono ossigeno, alimenti, acqua e, a volte,anche un po’ di calore; nell’ambiente, invece,il corpo umano rilascia sostanzialmente bios-sido di carbonio, urina e feci. La fonte dienergia per svolgere tutte le azioni associatealla vita deriva dal cibo ingerito. Questo ca-pitolo studia gli eventi metabolici in cui è co-involto l’ossigeno e che generano più del 90%dell’ATP di cui gli esseri umani necessitano.Poiché è la prima volta che si affronta in que-sto testo lo studio dettagliato di una via me-tabolica, è opportuno iniziare con unosguardo generale sul metabolismo energeticocellulare. La fosforilazione ossidativa è unprocesso complesso che avviene nei mitocon-dri. Il ciclo dell’acido citrico è (CAC) la primavia metabolica importante, perché genera lamaggior parte degli elettroni da trasferire al-l’ossigeno che viene respirato. L’energia rila-sciata durante questo trasferimento vieneutilizzata per produrre ATP. La fosforilazioneossidativa deve essere accoppiata alla richie-sta di energia di ogni individuo e deve essereregolata da questa; pertanto il capitolo in-clude un riscontro dettagliato della regola-zione della fosforilazione ossidativa, compresigli aspetti quantitativi a essa associati. A con-clusione, viene inserita una sezione dedicataall’analisi degli ossidanti e degli antiossidanti.

UNO SGUARDO GENERALE SUL METABOLISMO

Gli alimenti ingeriti sono scissi nel tratto dige-stivo in composti più semplici, che vengono poiassorbiti, riversati nel circolo ematico e distri-buiti ai vari tessuti. Qui le molecole sempliciassorbite possono essere ulteriormente scisse,per produrre energia sotto forma di ATP, op-pure essere immagazzinate, quali molecolefonti di energia per utilizzi futuri (glicogeno etriacilgliceroli) o utilizzate per sintetizzaremacromolecole (per esempio proteine) speci-fiche per le necessità umane; nel caso dei mi-nerali e delle vitamine, possono essereutilizzate per mantenere l’ambiente interno eper supportare il metabolismo.Riassumendo quanto già detto, i principali si-stemi presenti nel muscolo e deputati alla ri-generazione di ATP sono: la fosfocreatina, laglicolisi e la fosforilazione ossidativa. L’unicafonte energetica della glicolisi sono i carboi-drati, mentre la fosforilazione ossidativa puòutilizzare carboidrati, grassi e aminoacidi. Gliaminoacidi che vengono ossidati sono ottenutidal normale rinnovo delle proteine, oppuredall’eccesso nella dieta di proteine, che nonsono immediatamente convertite in grassi oglucoso. La maggior parte dei grassi è imma-gazzinata in cellule specializzate, dette cel-lule grasse o adipociti, ma una piccolaquantità è immagazzinata anche in altri tipicellulari, per esempio nel muscolo. Quando il

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CCAAPPIITTOOLLOO 55Il metabolismo dei carboidrati

olte persone attive sanno dell’importanzadei carboidrati per la prestazione fisica.

Altri sono a conoscenza del fatto che una dietaa base di carboidrati, piuttosto che di grassi, èmigliore per la salute. Poche persone, comun-que, conoscono le reazioni chimiche che nel-l’organismo riguardano i carboidrati o il modoin cui il loro corpo, specialmente i muscolischeletrici, si organizza per utilizzare con par-simonia i carboidrati, a meno che le riservenon siano abbondanti, ovvero il fabbisogno diATP non sia elevato. I carboidrati sono il cibodel cervello e la biochimica di questi compostine favorisce il continuo apporto proprio al cer-vello. I carboidrati hanno avuto cattiva pubbli-cità, come dimostrano le diete cosiddette abasso contenuto di carboidrati. L’obesità, unodei maggiori e attuali problemi mondiali, è as-sociata con una diminuita abilità di “maneg-giare” i carboidrati e ciò può sfociare, inultimo, nello sviluppo del diabete di tipo 2,una condizione che mina la salute di un nu-mero sempre crescente di persone.Il capitolo inizia dando uno sguardo ai vari car-boidrati e alle modalità in cui viene regolatol’ingresso del glucoso nelle cellule. Questo stu-dio sul metabolismo dei carboidrati include undettagliato esame della via glicolitica e anchedel metabolismo del glicogeno e come la suasintesi e il suo catabolismo nel fegato e nelmuscolo siano riconducibili alla priorità di im-magazzinare e utilizzare questo polisaccaride.

Il lattato, un composto prodotto durante l’e-sercizio intenso, è un importante punto no-dale, seguito dai meccanismi mediante i qualigli elettroni generati nel citosol vengono tra-sferiti nella catena di trasporto degli elettroni.Ci sono importanti modalità di sintetizzare car-boidrati quando le fonti dietetiche sono inade-guate. La gluconeogenesi ovvero la biosintesidi glucoso da fonti non zuccherine è di vitaleimportanza. La via del pentoso fosfato èspesso trattata in maniera sommaria, in quantonon è tanto attiva nel muscolo, ma è comun-que molto importante. Il capitolo si chiude conuno sguardo dettagliato alle vie segnale (signal-ling) che controllano il metabolismo cellulare.Il materiale è organizzato in vie metabolicheprincipali, seguite dai meccanismi che regolanoqueste vie; ogni sezione termina con una dis-cussione sul ruolo ricoperto dai carboidrati nel-l’esercizio.

I CARBOIDRATI

I carboidrati vengono classificati come mono-saccaridi, disaccaridi e polisaccaridi. Esempi dimonosaccaridi sono il glucoso, il fruttoso e ilgalattoso; questi zuccheri semplici sono chia-mati esosi perché contengono sei atomi di car-bonio (es- indica sei atomi di carbonio e -ososta per zucchero). Più avanti si vedranno duealtri monosaccaridi che sono pentosi, il riboso

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olte persone sanno bene che i grassi (olipidi) sono combustibili molto impor-

tanti per l’organismo e, molto probabil-mente, hanno sentito dire che troppi grassinella dieta sono pericolosi, che l’immagazzi-namento di un eccesso di grassi è il principaleproblema per la salute e che i lipidi sono in-solubili in acqua. Ma pochi si rendono contoche i lipidi sono anche elementi strutturali esono coinvolti nella trasduzione del segnale. Igrassi sono immagazzinati nelle cellule adiposesotto forma di triacilgliceroli (trigliceridi). Gliscienziati usano distinguere il tessuto adiposoin bianco (WAT: white adipose tissue) e bruno(BAT: brown adipose tissue), utilizzato daglianimali di piccola taglia come fonte di calore.I depositi di grasso sono considerati una riservaenergetica a lungo termine, al contrario delglicogeno che è considerato una riserva abreve termine. Per comprendere l’importanzadei lipidi, bisogna conoscerne i vari tipi e illoro metabolismo. In questa parte verrannoesaminati l’immagazzinamento dei lipidi,come essi e i corpi chetonici vengono ossidatiper formare ATP e come gli esseri umani sinte-tizzano i lipidi. I lipidi depositati nel tessutoadiposo e nel muscolo giocano un ruolo impor-tante nel metabolismo dell’esercizio. Inoltre,saranno affrontati altri temi: come viene re-golata la competizione tra l’ossidazione dei li-pidi e quella dei carboidrati e le ultime

scoperte concernenti l’abilità del tessuto adi-poso di secernere peptidi regolatori, che agi-scono in una maniera molto simile agli ormoni.Il capitolo si conclude con una discussione sulcolesterolo.

TIPI DI LIPIDI

I lipidi sono classificati come acidi grassi, tria-cilgliceroli, fosfolipidi e steroli e i loro ruolinell’organismo sono largamente determinatidalle loro strutture chimiche. Alla fine del ca-pitolo verrà chiarito il ruolo del colesterolo, losterolo dominante. I lipidi sono per la maggiorparte idrofobici, cioè contengono solo compo-nenti non-polari, ma possono essere anche an-fipatici, cioè contenere qualche gruppopolare. Abbiamo già incontrato gli acidi grassinel capitolo 4, quando si è detto che la β-ossi-dazione degli acidi grassi fornisce acetil-CoAper il ciclo del citrato. Gli acidi grassi sonoquindi molecole combustibili molto impor-tanti.

Gli acidi grassi

Gli acidi grassi sono acidi carbossilici a lungacatena, quindi presentano una lunga codaidrocarburica e una testa rappresentata dalgruppo carbossilico. La maggior parte di acidi

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CCAAPPIITTOOLLOO 66Il metabolismo dei lipidi

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el capitolo 1 è stata affrontata la chimicadegli aminoacidi. Il presente capitolo ri-

guarderà invece gli aminoacidi da un punto divista differente. Gli aminoacidi si ottengonodalle proteine presenti nella dieta e sono con-siderati macronutrienti. Le proteine, come icarboidrati, forniscono approssimativamente17 chilojoule/grammo (4 kcal/g) di energia fi-siologica, mentre per i lipidi si hanno circa 38chilojoule/grammo (9 kcal/g). Gli esseri umanitipicamente ingeriscono circa il 10-15% delleloro calorie sotto forma di proteine; da que-st’ultime si ottengono gli aminoacidi, che ven-gono utilizzati per sintetizzare proteine utiliall’organismo e altre importanti sostanze. Gliaminoacidi vengono utilizzati anche comefonte di energia. Il capitolo inizierà con unosguardo generale sul metabolismo degli ami-noacidi, poi affronterà il loro catabolismo, lamodalità che l’organismo usa per allontanarel’azoto sotto forma di urea e disporre della ri-manente catena carboniosa, quando gli ami-noacidi vengono ossidati. Gli aminoacidipossono essere utilizzati come combustibilimetabolici e le vie di utilizzo durante l’eserci-zio sono molto importanti. Il capitolo si chiuderivisitando il ruolo degli aminoacidi come com-bustibili o componenti delle proteine.

UNO SGUARDO GENERALE SUL METABOLISMO DEGLI AMINOACIDI

La figura 7.1 riporta, in maniera schematica,il metabolismo degli aminoacidi. La principalefonte di aminoacidi per l’organismo umano èrappresentata dalle proteine che derivanodagli alimenti. Durante la digestione, le pro-teine vengono degradate ad aminoacidi liberi,che possono essere assorbiti e immessi nel si-stema sanguigno. Il pool degli aminoacidi èrappresentato dagli aminoacidi plasmatici,più quelli presenti nei fluidi extracellulari.Sebbene la consistenza di questo pool sia pic-cola rispetto alla massa totale delle proteine,esso presenta un elevato turnover (ricambio).Gli aminoacidi dalle proteine della dieta en-trano in questo pool attraverso l’intestino, op-pure per rilascio da parte delle cellule. Gliaminoacidi vengono prelevati dal pool, tra-sportati entro la cellula e utilizzati per sinte-tizzare le proteine. Ogni cellula è in grado disintetizzarsi le proprie proteine, attingendo gliaminoacidi necessari dalle proteine idrolizzateall’interno della cellula o dal pool. In unadonna normale di circa 60 kg sono presenticirca 10 kg di proteine e circa 170 grammi (132lb) di aminoacidi liberi. Come riportato nel ca-

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CCAAPPIITTOOLLOO 77Il metabolismo degli aminoacidi

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n questo capitolo e nel successivo ver-ranno tracciati i punti che, dall’espres-

sione di un gene, cioè di una sequenza di basidel DNA, portano alla formazione di una pro-teina. Il contenuto di DNA di un nucleo è fissoe, quando la cellula si divide per formarenuove cellule nel processo della mitosi, ilDNA deve essere dapprima duplicato. Quandouna parte di DNA viene copiata nel nucleo nelprocesso della trascrizione, quello che si ot-tiene è l’acido ribonucleico o RNA, che giocaun ruolo da intermediario molto importante:converte infatti l’informazione contenuta nelDNA in una sequenza di aminoacidi, che co-stituiranno la proteina. In questo capitolo sa-ranno presi in considerazione i diversi tipi diRNA, il codice genetico, la trascrizione delgene e come la trascrizione venga regolata.Quest’ultimo punto verrà trattato con parti-colare attenzione, specialmente attraversole modalità di segnale che giocano un ruolocritico nel determinare la giusta velocità diespressione genica nelle singole cellule, inrapporto ai fabbisogni generali dell’organi-smo. Il capitolo inizia con una rivisitazionesul DNA.

Il DNA

Il DNA presenta una struttura a doppia elica,è situato all’interno del nucleo e fornisce l’in-formazione che permette a tutti gli esseriumani di crescere dal piccolissimo embrionefino all’età adulta. Con l’eccezione della cellula uovo e dellospermatozoo, ogni nucleo di tutte le altrecellule contiene 46 cromosomi; ogni cromo-soma consiste di una singola, ma lunghissima,molecola di DNA, associata a molte proteinedi diversi tipi. Gli uomini hanno 22 coppie di cromosomi (dalcromosoma 1 fino al cromosoma 22), più uncromosoma X e uno Y. Anche le donne hanno22 coppie di cromosomi, ma hanno due cro-mosomi X (invece di un Y e un X). Il nostrogenoma consiste di 3,1647 x 109 basi e l’in-formazione in esso contenuta corrisponde acirca 30.000 geni. Per quanto si pensi che gliuomini siano uno diverso dall’altro - e in ef-fetti è così - in termini di impronta geneticae di DNA, il 99,9% della sequenza di basi diogni DNA è esattamente lo stesso in ogni in-dividuo.

267La trascrizione del gene e il suo controllo

CCAAPPIITTOOLLOO 88La trascrizione del gene e il suo controllo

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capitoli 1, 5 e 7 riguardavano il ricambio(turnover) delle proteine. Il costante ciclo

di sintesi (traduzione) e catabolismo (degra-dazione) delle proteine è così importante cherappresenta il punto di partenza di questotesto (vedi figura 1.1). Un ciclo costante diturnover delle proteine copre tre funzioni im-portanti. Innanzitutto permette alla cellula didistruggere le proteine che hanno subito unaqualche modifica o che sono state erronea-mente sintetizzate, riducendo il rischio deidanni che si possono verificare nella cellula.In secondo luogo, le proteine corporee rap-presentano una potenziale fonte di combusti-bile metabolico ossidabile, nei casi in cuil’organismo non assuma sufficiente energiasotto forma di alimenti. Quindi, durante un di-giuno prolungato (o breve) la velocità di sin-tesi diminuisce, mentre quella di degradazioneaumenta, con un apparente incremento diaminoacidi endogeni pronti per essere ossi-dati. Infine, variazioni di velocità nella sintesie nella degradazione delle proteine permet-tono all’organismo intero, e a specifici tessuti,di adattarsi alle diverse condizioni ambientalie nutrizionali. Per esempio, un eccesso di car-boidrati nella dieta stimola la formazione dienzimi epatici idonei per la lipogenesi denovo. Nel muscolo scheletrico allenato, i ripe-tuti esercizi fisici possono indurre variazioni ri-guardanti il contenuto di specifiche proteine.Questo capitolo avrà come temi principali i

meccanismi relativi alla sintesi e alla regola-zione della sintesi proteica, il modo in cui i po-lipeptidi appena sintetizzati si combinano conaltri polipeptidi per costituire un’unità funzio-nale (spesso descritto come riarrangiamentoposttraduzionale) e, infine, come le proteinevengono degradate nelle cellule, i vari processiattraverso i quali ciò avviene e i principali fat-tori che controllano la velocità di tutto il pro-cesso biosintetico. Le proteine vengonosintetizzate dai ribosomi nel citosol. Il mes-saggio presente sull’mRNA è tradotto in unasequenza di aminoacidi, ma prima che ciò av-venga le molecole di RNA derivanti dalla tra-scrizione devono essere modificate pergenerare le forme attive di RNA di trasferi-mento (tRNA), RNA ribosomiale (rRNA) e RNAmessaggero (mRNA).

MODIFICAZIONI POST-TRASCRIZIONALI DELL’RNA

Come riportato nel capitolo 8, l’acido ribonu-cleico è il prodotto della trascrizione dei geni.In ogni cellula la maggior parte delle molecoledi RNA derivano da geni espressi in singolacopia e forniscono l’informazione per la se-quenza di aminoacidi in un polipeptide; tutta-via ci sono copie multiple di geni cheforniscono l’informazione per la sintesi di mo-lecole di RNA destinate a divenire rRNA e tRNA.

295Sintesi e degradazione delle proteine

CCAAPPIITTOOLLOO 99Sintesi e degradazione delle proteine

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