NEOPLASIANEOPLASIA !! nuova crescita nuova crescita

TUMORETUMORE !! tumefazione tumefazione

CANCROCANCRO !! termine comune per tutti termine comune per tutti

i tumori maligni i tumori maligni

UNA NEOPLASIA EUNA NEOPLASIA E’’ UNA MASSA ANOMALA DI UNA MASSA ANOMALA DI

TESSUTO LA CUI CRESCITA ECCESSIVA ETESSUTO LA CUI CRESCITA ECCESSIVA E’’

SCOORDINATA RISPETTO A QUELLA DELSCOORDINATA RISPETTO A QUELLA DEL

TESSUTO NORMALE E PERSISTE NELLA SUATESSUTO NORMALE E PERSISTE NELLA SUA

ECCESSIVITAECCESSIVITA’’ ANCHE DOPO LA CESSAZIONE ANCHE DOPO LA CESSAZIONE

DEGLI STIMOLI CHE LDEGLI STIMOLI CHE L’’HANNO PROVOCATA.HANNO PROVOCATA.

Alterazioni dellAlterazioni dell’’architettura architettura tissutaletissutale::

displasiedisplasie

Caratteristiche:Caratteristiche:

-- comportamento comportamento afinalisticoafinalistico

-- il tumore cresce a spese dellil tumore cresce a spese dell’’ospite ospite !!

le cellule neoplastiche competono conle cellule neoplastiche competono con

le cellule dei tessuti normali perle cellule dei tessuti normali per

ll’’approvvigionamento energetico eapprovvigionamento energetico e

nutritivonutritivo

-- il tumore è virtualmente autonomo il tumore è virtualmente autonomo

Caratteristiche di base delle celluleCaratteristiche di base delle celluletumoralitumorali

•• Acquisizione dellAcquisizione dell’’autonomia moltiplicativaautonomia moltiplicativa

•• Riduzione o perdita della capacità Riduzione o perdita della capacità differenziativadifferenziativa

•• Riduzione o perdita della capacità di andareRiduzione o perdita della capacità di andareincontro a morte programmata (incontro a morte programmata (apoptosiapoptosi))

I tumori vengono attualmente classificati in

base a due criteri:

--COMPORTAMENTO BIOLOGICOCOMPORTAMENTO BIOLOGICO ! benignobenigno

o maligno

-- ISTOGENESI ISTOGENESI ! indica il particolare tessutotessuto dal

quale il tumore ha preso origine e, più

precisamente, il tipotipo cellularecellulare che è andato

incontro alla trasformazione neoplastica

•• TUMORI DEI TESSUTI EMOLINFOPOIETICITUMORI DEI TESSUTI EMOLINFOPOIETICI

maligni:maligni:

•• LEUCEMIE: dalle cellule immature del midollo osseoLEUCEMIE: dalle cellule immature del midollo osseo

•• LINFOMI: dai linfociti maturiLINFOMI: dai linfociti maturi

•• TUMORI DEI MELANOCITI:TUMORI DEI MELANOCITI:

•• NEVI: benigniNEVI: benigni

•• MELANOMI: maligniMELANOMI: maligni

Atipie citologiche

benignità malignità

NELL’AMBITO DELLA PROGRESSIONE NEOPLASTICA UNA TAPPA FONDAMENTALE

E’ RAPPRESENTATA DALLA CAPACITA’ DEL TUMORE DI DOTARSI DI UNA RICCA

VASCOLARIZZAZIONE MEDIANTE UN PROCESSO DI NEOANGIOGENESI.

ANGIOGENESIANGIOGENESI DEIDEI TUMORITUMORI

le cellule tumorali producono molecole le cellule tumorali producono molecole angiogenetiche angiogenetiche ee

anti-angiogeneticheanti-angiogenetiche

In assenza di vascolarizzazione i tumori non possonoIn assenza di vascolarizzazione i tumori non possono

superare dimensioni di 1 o 2 mmsuperare dimensioni di 1 o 2 mm

Nella fase iniziale della crescita tumorale non cNella fase iniziale della crescita tumorale non c’è’è

angiogenesiangiogenesi

Effetti della neovascolarizzazioneEffetti della neovascolarizzazione

•• La La perfusione perfusione fornisce ossigeno e nutrientifornisce ossigeno e nutrienti

METASTASIMETASTASI

Principali vie di diffusione delle cellulePrincipali vie di diffusione delle celluletumoralitumorali

•• Diffusione linfaticaDiffusione linfatica

•• Diffusione ematicaDiffusione ematica

•• Diffusione Diffusione transcelomaticatranscelomatica

•• Diffusione per via canalicolareDiffusione per via canalicolare

•• Diffusione per contiguitàDiffusione per contiguità

LE METASTASI

METASTASI POLMONARI MULTIPLE

METASTASI PER VIA EMATICAMETASTASI PER VIA EMATICAcriteri criteri emodinamiciemodinamici

Metastasi TIPO PORTALE: da stomaco, intestino, parte alta del retto,Metastasi TIPO PORTALE: da stomaco, intestino, parte alta del retto,

cistifellea, ecc. cistifellea, ecc. !! FEGATO FEGATO

Metastasi TIPO CAVA: encefali, parte bassa del retto, rene, ovaio,Metastasi TIPO CAVA: encefali, parte bassa del retto, rene, ovaio,

testicolo, utero, ecc. testicolo, utero, ecc. !! POLMONE POLMONE

Metastasi TIPO POLMONARE: tumori primitivi del polmone Metastasi TIPO POLMONARE: tumori primitivi del polmone !! in teoria in teoria

tutti i tessuti; in realtà sono molto frequenti alltutti i tessuti; in realtà sono molto frequenti all’’ENCEFALO.ENCEFALO.

METASTASI PER VIA LINFATICAMETASTASI PER VIA LINFATICA

•• La disseminazione delle metastasi ai linfonodiLa disseminazione delle metastasi ai linfonodi

segue le vie naturali del drenaggio linfatico.segue le vie naturali del drenaggio linfatico.

Ad Ad eses.:.:

•• I carcinomi della mammella, che solitamente insorgonoI carcinomi della mammella, che solitamente insorgono

nel quadrante supero-esterno, nel quadrante supero-esterno, metastatizzano metastatizzano in primain prima

istanza ai linfonodi ascellari.istanza ai linfonodi ascellari.

Metastasi per via Metastasi per via transcelomaticatranscelomaticaesempi:esempi:

•• Metastatizzazione Metastatizzazione nella pleura da parte dinella pleura da parte ditumori del polmone, delltumori del polmone, dell’’esofago, dellaesofago, dellamammella.mammella.

•• Metastatizzazione Metastatizzazione nel peritoneo da parte dinel peritoneo da parte ditumori dello stomaco, delltumori dello stomaco, dell’’intestino,intestino,delldell’’ovaio.ovaio.

Metastasi per via canalicolareMetastasi per via canalicolare

•• Le cellule tumorali, percorrendo il dottoLe cellule tumorali, percorrendo il dottoescretore della ghiandola in cui si èescretore della ghiandola in cui si èsviluppato il tumore, raggiungono lsviluppato il tumore, raggiungono l’’organoorganoin cui esso sbocca.in cui esso sbocca.

Esempio: Esempio: adenocarcinomi adenocarcinomi della pelvi renaledella pelvi renaleche, attraverso lche, attraverso l’’uretere, possono dareuretere, possono daremetastasi nella vescica urinaria.metastasi nella vescica urinaria.

Fattori che influenzanoFattori che influenzano

ll’’incidenza e la mortalitàincidenza e la mortalità

INCIDENZA: USA 1998 ! 564.000 decessi per cancro, pari al 23% di tutte le morti (seconda

causa di morte dopo le malattie cardiovascolari).

Il tasso totale di mortalità nei maschi è notevolmente aumentato negli ultimi 50 anni, mentre

per le femmine è diminuito sensibilmente.

Tassi di mortalità per cancro negli USA

ETA’

L’età influisce in maniera significativa sulla probabilità di

essere colpiti da tumore ! nel gruppo di età compreso fra i 55

e i 74 anni si osserva un aumento esponenziale della mortalità

per cancro.

EREDITARIETA’

L’insorgenza è legata ad una predisposizione ereditaria

NELLA MAGGIOR PARTE DEI TUMORI SONO STATI INDIVIDUATI PRECISI FATTORI

AMBIENTALI COME FATTORI DI RISCHIO PER LA LORO INSORGENZA

RADIAZIONE

SOLARE

FUMO DI

SIGARETTA

ALIMENTAZIONE

VIRUS

FATTORI GEOGRAFICI E AMBIENTALI: per molte forme di cancro i tassi di incidenza

mostrano significative differenze geografiche

PERCHE’ ?

Quali meccanismi provocano la

comparsa di cellule neoplastiche?

Quali sono le cause del cancro ?

AGENTI CHIMICI AGENTI FISICI

A FRONTE DELLA MOLTEPLICITA’ E VARIETA’ DEGLI AGENTI

CANCEROGENI, QUESTI AGISCONO ATTRAVERSO UN MECCANISMO

COMUNE A LIVELLO MOLECOLARE.

BASI MOLECOLARI DEL CANCRO

Principi fondamentali

-ALLA BASE DEL PROCESSO DI CANCEROGENESI

CI SONO DANNI GENETICI NON LETALI

(MUTAZIONI).

La massa tumorale deriva dallLa massa tumorale deriva dall’’espansione clonale di unaespansione clonale di una

singola cellula progenitrice che ha subito un dannosingola cellula progenitrice che ha subito un danno

genetico genetico !! i tumori sono i tumori sono monoclonalimonoclonali..

INDUZIONE SPERIMENTALE DI TUMORI NELL’ANIMALE DA LABORATORIO

DNA danneggiato,DNA danneggiato,

Proto-oncogeniProto-oncogeni,,

Oncogèni attivatiOncogèni attivati

GeniGeni coinvolticoinvolti nelnel cancrocancro

I bersagli principali del danno genetico sonocostituiti da tre classi di geni che normalmenteregolano importanti funzioni cellulari:

• a) Proto-oncogeni(oncogeni dominanti)

• b) Geni oncosoppressori (oncogeni recessivi)

• c) Geni che regolano la morte cellulareprogrammata o apoptosi

Proto-OncogeniProto-OncogeniI proto-oncogeni sono una famiglia di geni che rivestono un ruolocruciale nella vita della cellula. Sono le strutture molecolari tramite cuila cellula riceve un segnale di crescita e lo traduce nell’attivazionespecifica dei geni effettori che presiedono alla divisione cellulare

La crescita e la divisione cellulare sononormalmente controllate da proteinedette fattori di crescita, che si legano arecettori della superficie cellulare.Questo legame attiva una serie dienzimi intracellulari, che a loro voltacontrollano speciali proteine, dettefattori di trascrizione, all’interno delnucleo della cellula. I fattori ditrascrizione attivati accendono geninecessari per la crescita e laproliferazione della cellula. Molticomponenti di questo “pathway”, adesempio fattori di crescita, enzimitrasduttori di segnale, recettori e fattoridi trascrizione, sono codificati da proto-oncogeni.

Gli oncogeni

• Gli oncogeni derivano daiproto-oncogeni permutazione oiperespressione

• Le mutazioni nellasequenza dei proto-oncogeni hanno effettodominantedominante

• Gli oncogeni codificanoproteine mutate o inquantità eccessiva

• Sono vanificati imeccanismi di controllodella crescita.

1 2 3

TRE MODALITA’ DI “ATTIVAZIONE” DEI PROTO-ONCOGENI

Gli oncogeni agiscono come un

acceleratore sulla crescita

cellulare

Producendo una versione anormale o

quantità eccessiva di proteine

coinvolte nel controllo della crescita

cellulare, gli oncogeni rendono

iperattivi i meccanismi di controllo

della crescita. Costringendo le cellule

a crescere e dividersi di continuo. Una

cellula tumorale può contenere uno o

più oncogeni, il che significa che uno

o più componenti di questi

meccanismi possono essere anormali.

Geni oncosoppressori

• Gli oncosoppressori sono

geni i cui prodotti pongono

freni alla proliferazione

cellulare, la loro funzione

fisiologica è quella di regolare

la crescita cellulare

• Entrambi gli alleli (recessivirecessivi)

degli oncosoppressori

debbono essere danneggiati

perché avvenga la

trasformazione

L’antioncogene p53 innesca il

suicidio cellulare

L’antioncogene P53 codifica per la

proteina "p53" che è capace di

innescare il suicidio cellulare

(apotosi). In cellule che hanno subito

un danno al DNA, la proteina p53

agisce come un freno che arresta la

crescita e la divisione della cellula.

Se il danno non può essere riparato la

cellula inizia la catena di eventi che

porta al suicidio, quindi evitando che

cellule con il DNA danneggiato

crescano in modo incontrollato.

•• A) Ruolo di A) Ruolo di p53p53 nelnel

mantenimento dellmantenimento dell’’integrità delintegrità del

genomagenoma……

•• B)B) Nelle cellule in cui Nelle cellule in cui p53 è persop53 è perso

o mutatoo mutato,, che hanno subito unche hanno subito un

danno al danno al genoma genoma continuano acontinuano a

proliferare (il DNA non vieneproliferare (il DNA non viene

riparato e le mutazioniriparato e le mutazioni

permangono nelle cellule) fino apermangono nelle cellule) fino a

generare una neoplasiagenerare una neoplasia

•• Più del 50% dei tumori umaniPiù del 50% dei tumori umani

presenta mutazioni di questopresenta mutazioni di questo

genegene

AA BB

Gene p53: il guardiano del genoma

- Oltre alle precedenti esiste un’altra categoria di geni coinvolti

nei processi di cancerogenesi: i geni che regolano i processi

di riparazione dei danni del DNA. Un deficit di questi geni

può predisporre all’insorgenza di mutazioni del genoma e,

pertanto, alla trasformazione neoplastica.

- Il processo di cancerogenesi è un processo a tappe

successive sia a livello fenotipico che genetico. Il processo

attraverso il quale i tumori acquisiscono gradualmente le loro

caratteristiche fenotipiche (crescita eccessiva, invasività locale,

capacità di dare metastasi, ecc) è chiamato progressione

neoplastica.

Riassumendo :Riassumendo :