Vincenzo Montemurro

ACIDO URICO E RISCHIO ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARECARDIOVASCOLARE

ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE :

MARKER o CONCAUSA?

L’acido urico (AU) rappresenta il prodotto finale del metabolismo purinico e

dell’attività della xantino-ossidasi; questo enzima tende ad aumentare lo

stress ossidativo e la produzione di radicali liberi dell’ossigeno che sono

direttamente responsabili della produzione di citochine e dell’apoptosi e

disfunzione endoteliale.

ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE :MARKER o CONCAUSA?

Il percorso di produzione dell’AU inoltre può favorirel’ossidazione delle lipoproteine e l’aggregazionepiastrinica, con ovvio potenziamento dell’attivitàaterotrombotica e facilitazione nell’insorgenza e nellaprogressione della malattia coronarica e dello statoipertensivo.

ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE :MARKER o CONCAUSA?

La tendenzadell’iperuricemiacronica con e senzadeposito di cristalli diurato a combinarsicon i diversi fattori dirischiorischiocardiovascolare,dall’ipertensioneall’obesità, aldiabete, e con lemalattiecardiovascolari erenali è nota da oltreun secolo.

ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE:MARKER o CONCAUSA?

Sebbene il ruolo dell’AU nonsia stato ben definito, èipotizzabile che questasostanza possa essa stessacostituire un fattore di rischiocardiovascolare o divenireun mediatore di altri fattori diun mediatore di altri fattori dirischio come l’ipertensione, ildiabete e la dislipidemia,può inoltre avere una parteImportante nell’incidenzadello stroke, nelpeggioramento delloscompenso cardiaco enell’insorgenza dellamalattia renale.

Iperuricemia e Gotta:

una relazione “complessa”

Non necessariamente un iperuricemico è anche un

gottoso nè un gottoso è necessariamente

iperuricemico.

�Frequenza dell’iperuricemia: 20 –25%

�Frequenza della gotta: 1-3% (paesi occidentali)

�Rapporto Iperuricemia : gotta = 10 : 1

Iperuricemia e Gotta:

una relazione “complessa”

La dieta ha un ruolo non trascurabile, nel favorire

l’iperuricemia. Il consumo di carne, pesce, frutti di

mare e di cibi ad alto contenuto di fruttosio e

l’assunzione di birra e, più in generale, di alcolici

aumentano i livelli di acido urico sia pur in modoaumentano i livelli di acido urico sia pur in modonon clamoroso.

Iperuricemia e Gotta:

una relazione “complessa”

Ciò rende ragione di come nei paesi occidentali

l’uricemia media sia sostanzialmente raddoppiata

dagli inizi del Novecento ai giorni nostri con un

trend in ulteriore aumento.trend in ulteriore aumento.

UricasiSebbene l’uricasi (urato-ossidasi), che trasforma l’acido urico nella più

solubile allantoina, sia presente in quasi tutti gli organismi viventi,

(vertebrati, invertebrati, batteri, funghi, piante), è assente in molti

primati (in particolare nell’uomo) e nei cani dalmata. Nel genoma

umano è presente un gene per l'urato-ossidasi, reso non funzionale da

due mutazioni.

Uricasi

Secondo alcuni studi di paleontologia genetica la perdita

del gene dell’uricasi, probabilmente verificatasi nel

Miocene, in un periodo quindi compreso fra 10 e 20 milioni

di anni fa, avrebbe rappresentato un vantaggio evolutivo in

un momento in cui i primati che si alimentavano con cibiun momento in cui i primati che si alimentavano con cibi

vegetali, e quindi poveri di sale, stavano assumendo laposizione eretta.

Uricasi

L’aumento dell'uricemia conseguente alla scomparsa

dell'uricasi avrebbe compensato l'iponatriemia favorendo il

mantenimento o l’innalzamento della pressione arteriosamantenimento o l’innalzamento della pressione arteriosarendendola, quindi, più adeguata all'ortostatismo.

Sintesi dell’acido urico

Glucosio 6-fosfato

Glucosio 1-fosfato

Fruttosio 6-fosfatoRibosio 5-fosfato Fosforibosilpirofosfato

Fosforibosilamina

Acido guanilico Acido inosinico Acido adenilicoAcido guanilico Acido inosinico Acido adenilico

Guanina Ipoxantina Adenina

Xantina Acido urico

Acido UricoNell’uomo la quantità di acido urico è di 1,2 grammi (poco più della

metà nella donna), con un turnover giornaliero di circa 0,7 grammi, di

cui circa 2/3 escreti per via urinaria ed 1/3 per via intestinale(secrezione biliare, gastrica e intestinale).

Acido Urico

A pH fisiologico ed a normale temperatura il limite

di solubilità dell'urato è 6,8 mg/dl; a livello

intestinale, la flora batterica residente degrada

l’acido urico mediante un processo di uricolisi.

Acido Urico

Le purine endogenerappresentano laprincipale fonte di acidourico. L’altra fonte diacido urico,quantitativamentequantitativamenteminore, èrappresentata dallepurine esogene,introdotte con la dieta,mentre una piccolaquota è di derivazionecatabolica tissutale.

La clearance renale

dell’acido urico

Glomerulo

Filtrazione

100%

Ria

sso

rbim

en

to

Escrezione

6-12%

GlicinaCO2

Aspartato

Acido urico

Ria

ssorb

ime

nto

URAT-1

Tubulo

prossimaleTubulo distale

Ria

sso

rbim

en

to

98

-10

0%

Secrezione

50%

Glutamina

Ria

ssorb

ime

nto

40

-45

%

Effetti del fruttosio

Il fruttosio, rispetto adaltri zuccheri, induceiperuricemiastimolando laconversione di ATPepatico ad ADP tramiteepatico ad ADP tramitela fruttochinasi; alconsumo di ATPcorrisponde unaccumulo di AMP cheattivando l’AMP-deaminasi porta allasintesi di AU.

Trattamento dell’iperuricemia cronica:

gli inibitori della xantino-ossidasi

INQUADRAMENTO MODERNO

Micro-albuminuria

CHFSecondary stroke

Macro-proteinuria

MI and Stroke

LV dilationCognitive impairment

LV remodelling

CVRFs High Cardiovascular Risk Events

Continuum cardio-renal

cardio-cerebrale

Adapted from Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114:2850–2870; Figure adapted from Dzau V, Braunwald E.

Am Heart J 1991;121:1244–1263; Yusuf S, et al. Lancet 2004;364:937–952

Death

Terminal HFDementia

ESRD

Endothelialdysfunction

andactivation

Nefrotic proteinuria

proteinuria

ATS, IVS

CardiovascularRisk factors

Wellness Frailty

Iperuricemia cronica

e rischio cardiovascolare

L’iperuricemia cronica, infatti, si comporta in modo non dissimile da fattori di rischio

cardiovascolari tradizionali con i quali spesso si associa in una relazione talmente

stretta da lasciare supporre l’esistenza di un nesso patogenetico

33337777,0,0,0,0

55552222,0,0,0,0

33339999,5,5,5,5

40 40 40 40

50 50 50 50

60 60 60 60

ee eenn nncc ccee ee (( ((%% %%)) ))

MaMaMaMaleleleles s s s

FFFFeeeemmmmaaaaleleleles s s s

Prevalenza dei principali fattori di rischio CV

nella popolazione dello studio di Brisighella

(anni 2008)

6666,9,9,9,9

22226666,7,7,7,7

11113333,1,1,1,1

11119999,7,7,7,7

6666,4,4,4,4

22221111,3,3,3,3

22229999,5,5,5,5

11112222,4,4,4,4

22220000,3,3,3,3

0 0 0 0

10 10 10 10

20 20 20 20

30 30 30 30

HHHHypeypeypeyperrrrtetetetension nsion nsion nsion DDDDiaiaiaiabebebebetetetetes s s s TTTTCCCC >2 >2 >2 >200000000 m m m mg/g/g/g/dl dl dl dl SmSmSmSmokokokoking ing ing ing SSSS.uric.uric.uric.uric a a a accccid >6id >6id >6id >6 m m m mg/g/g/g/dL dL dL dL ObeObeObeObesity sity sity sity

PP PPrr rr ee eevv vvaa aall ll ee ee

Cicero AFG, Borghi C, Clin Lipidol 2011

Effetto dell’iperuricemia sulla funzione endotelialein pazienti iperuricemici ad aumentato rischio

cardiovascolare: il trattamento con allopurinolo (3 mesi) migliora la vasodilatazione flusso mediata

Mercuro G, et al. Am J Cardiol 2004;94:932–935

Iperuricemia cronica e

malattia renale

Evidenze ottenute in modelli

sperimentali dimostrano che

concentrazioni elevate di acido urico

sono in grado di indurre lo sviluppo di

un danno renale, soprattutto

rappresentato da glomerulosclerosi,

fibrosi interstiziale e dannofibrosi interstiziale e danno

arteriolare, o di aggravare una

preesistente nefropatia anche in

assenza di deposizioni di cristalli di

urato.

La nefropatia uratica (rene gottoso), caratterizzata dalla

deposizione di cristalli di urato monosodico a livello dell’interstizio,

può manifestarsi con proteinuria e ridotta capacità di

concentrazione delle urine e può essere causa di insufficienza

renale.

Effetti del trattamento con

allopurinolo sulla progressione della

malattia renale cronica e sul rischio

cardiovascolare

UA changes

(mg/dl)

allopurinolcontrol

P=0.0001

/1.73m

2)

1.0

0.9

control

eventfree

eGFRchange(m

L/min/1.73m

P=0.018

0 10 20 30

0.8

0.7

0.6

allopurinolCardiovascularevent

Goicoechea M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1388–1393

La dose giornaliera necessaria per portare l'uricemia ai valori

desiderati è compresa tra 100 e 600 mg. La maggior parte dei

pazienti assumono la dose di 300 mg/die anche se nella

generalità dei casi questa dose non è sufficiente a portare

l’uricemia a target.

Allopurinolo

Nei pazienti con normale

funzionare renale si potrebbe

arrivare ad una dose giornaliera di

800 mg. L'effetto inizia entro 2

giorni e si stabilizza in una-due

settimane

Allopurinolo

Allopurinolo

L’uso di allopurinolo può essere gravato da reazioni

indesiderate soprattutto a carico dell’apparato

gastroenterico (nausea, vomito, diarrea), della cute

(eruzioni cutanee ma anche casi di necrolisi epidermica

tossica e di sindrome di Stevens-Johnson) e del sistematossica e di sindrome di Stevens-Johnson) e del sistemaemopoietico (leuco- e trombocitopenia).

Sono stati descritti anche vasculiti, nefriti interstiziali e casi

di urolitiasi e di cristalluria in soggetti con uricuria

particolarmente elevata e una sindrome da ipersensibilità molto rara, ma con una letalità del 25% dei casi

Febuxostat

A differenza dell’allopurinolo e del suo metabolita attivo

ossipurinolo il febuxostat non è un analogo della purine,

cosa che permette al farmaco di inibire soltanto la xantina

ossidasi e non altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle

purine e delle pirimidine.purine e delle pirimidine.

L’assorbimento di febuxostat dopo

somministrazione orale è molto rapido

(circa l’85% si ritrova in circolo dopo 1 ora

dall’assunzione) e non viene influenzato in

modo significativo dall’assunzione di cibo

e antiacidi. Il farmaco ha un’emivita di

circa 12 ore, caratteristica questa che ne

consente la monosomministrazione

giornaliera.

Febuxostat viene principalmente metabolizzato a livello epatico

mediante glucuronidazione e presenta una doppia via di eliminazione,

epatica e renale. Ciò ne consente l’uso senza dover prevedere

aggiustamenti posologici anche nei pazienti con insufficienza renale di

grado moderato e negli anziani

Febuxstat non presenta interazioni clinicamente rilevanti con il

Febuxostat

Febuxstat non presenta interazioni clinicamente rilevanti con il

citocromo P450 e quindi con i farmaci metabolizzati da questo sistema

enzimatico.

Come per l’allopurinolo anche per febuxostat va considerata la

possibilità di una interazione con le 6-mercaptopurina e l’azatioprina in

ragione della metabolizzazione di questi farmaci attraverso la xantina

ossidasi.

Febuxostat vs allopurinolo:

Studio FACTFebuxostat Allopurinol Controlled Trial

Study 762 pazienti con iperuricemia (≥ 8.0 mg/dL)

52 settimane

Febuxostat vs allopurinolo:

Studio APEX1.072 pazienti con iperuricemia (≥8.0 mg/dL)

creatininemia normale oppure moderatamente elevata (>1.5 e ≤2.0 mg/dL)

trattamento per 28 settimane

Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza

deposito di urato nelle malattie cardiovascolari

Indipendentemente dalla tendenza

dell’iperuricemia a combinarsi con gli

altri fattori di rischio cardiovascolare è

di non poca rilevanza fisiopatologica di non poca rilevanza fisiopatologica

la dimostrazione, derivante da diversi

studi epidemiologici, che

l’iperuricemia cronica con e senza

deposito di urati è un predittore

indipendente di eventi

cardiovascolari, a conferma

dell’ipotesi di una diretta lesività

vascolare dell’iperuricemia suggerita

dei modelli fisiopatologici

Sulla base di questi dati è stato proposto

che il target di uricemia <6 mg/dL

Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza

deposito di urato nelle malattie cardiovascolari

che il target di uricemia <6 mg/dL

indicato dalle linee guida per i pazienti con

iperuricemia cronica con deposito di urato

possa essere considerato anche ai fini

della prevenzione cardiovascolare.

Hypertension,

Prehypertension

Increased uric acid

(high normal [>5.2 mg/dl])

or frankly elevated [>6.0 mg/dl])

Renal disease

(reduced GRF,

Microalbuminuria)

Metabolic

syndrome

Vascular disease

(carotid,

peripheral,

coronary artery)

Stroke

Vascular

dementia

Pre-

Sex and race

(postmenopausal

women, blacks)

or frankly elevated [>6.0 mg/dl])

Demographic (movement

from rural to urban

communities,

westernization,

immigration to Western

cultures)

Obstructive

sleep apnea

Pre-

eclampsia

Inflammation markers

(CRP, PAI-1, soluble

intercellular adhesion

molecule type 1)

Endothelial

dysfunction

Heart

failure

L’obiettivo

della terapia ipouricemimizzante

è favorire

la dissoluzione dei cristalli di urato

e prevenirne la formazione

Zhang W et al., Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324

Linee Guida EULAR 2011

� Il target da raggiungere è <6 mg/dL

� La terapia di prima linea sono gli inibitori

della xantina ossidasi:

Allopurinolo o Febuxostat

Conclusioni

La crescente evidenza di una associazione

sempre più solida tra iperuricemia, fattori di rischio

cardiovascolare ed eventi cardiovascolari

suggerisce l’opportunità di tenere sempre nella

giusta considerazione i livelli di acido uricogiusta considerazione i livelli di acido urico

allorquando si approccia ad una strategia diprevenzione cardiovascolare.

«La Vucciria di Palermo»«La Vucciria di Palermo»

Renato Guttuso , 1974Renato Guttuso , 1974

Palazzo ChiaramontePalazzo Chiaramonte--SteriSteri

Piazza Marina Piazza Marina

PalermoPalermo

ScillaScilla: «la musa ispiratrice»: «la musa ispiratrice»

R. GuttusoR. Guttuso

La Scuola di ScillaLa Scuola di Scilla

Nel 1949 nasceva la «Scuola di Scilla», fondata da

un gruppo di artisti con a capo Renato Guttuso e

pittori di fama internazionale come Giovanni

Omiccioli, Rosario Mirabella e lo scultore Giuseppe

Mazzullo.Mazzullo.

La Scuola di ScillaLa Scuola di Scilla

«L’incontro«L’incontro tratra unun piccolopiccolo angoloangolo didi globoglobo ee l’immensol’immenso

universouniverso dell’artedell’arte inin cuicui convergono,convergono, comecome attrattiattratti dada spintespinte

gravitazionali,gravitazionali, artistiartisti didi diversodiverso talentotalento ee didi diversediverse scuole,scuole,

tuttitutti peròperò richiamatirichiamati dalladalla naturanatura selvaggiaselvaggia eded evocativaevocativa ee

daldal maremare didi UlisseUlisse eded OmeroOmero..»»

VincenzoVincenzo PaladinoPaladino

Grazie

per

l’attenzione