Moderni aspetti della prevenzione e del trattamento farmacologico dell’iperuricemia con e senza deposito di urato. Il parere dello specialista

Andrea M. Maresca

Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università degli Studi dell’Insubria

Centro per la Diagnosi e Terapia dell’Ipertensione Arteriosa Azienda Ospedaliera Ospedale di Circolo – Fondazione Macchi Varese

CUORE E OLTRE…..NUOVE PROPOSTE DI DIAGNOSI E TERAPIA

Congresso Regionale CFC Varese, 20 Giugno 2014

Agenda

• Metabolismo ac. urico ed epidemiologia • Acido urico FDR , eventi e mortalita CV • Farmaci ipouricemizzanti e loro effetti su FDR

CV • Trial in corso

AMP IMP GMP

Adenosina Inosina Guanosina

Ipoxantina

Xantina

ACIDO URICO

Allantoina

Acido allantoico

Urea

NH3 + CO2

METABOLISMO PURINICO

Guanina Xantina ossidoreduttasi

Uricasi

Allantoinasi

Allantoicasi

Ureasi

Vie metaboliche assenti nell’Homo sapiens

ed alcuni Primati

1: Filtrazione100% 2: Riassorbimento prossimale: 95% 3: Secrezione 50% 4: Riassorbimento postsecretivo 40-44% 5: Escrezione netta 6-12% del filtrato

100-200 mg/die 30%

Omeostasi dell’acido urico

400-600 mg/die 70%

1 2 3 4

5 Uricolisi batterica intestinale

PURINE ALIMENTARI 100-200 mg/die SINTESI ENDOGENA 600-700 mg/die

PRODUZIONE TOTALE 700- 900 mg/die

ESCREZIONE

Uricemia: ∼ 6,8 mg/dl (uomo) ∼ 6,0 mg/dl (donna)

Epidemiologia NHANES 2007-2008

Zhu Y, Arthritis Rheum 2011; 63: 3136

Iperuricemia 13.2% Gotta 3.9%

Epidemiologia in Italia Health Search/CSD Longitudinal Patient Database 2005-2009

Trifiro’ G , Ann Rheum Dis 2013

2005 2009

Iperuricemia % (prevalenza)

8. 54 11.93

Gotta % (prevalenza) 0.67 0.91

Gotta (incidenza) 0.93/1000 0.95/1000

Recidive di gotta 1 anno 19.1% 5 anni 31.6%

Livello medio di uricemia durante tutto il periodo preso in considerazione (mg/dL)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

5 (0.30) 6 (0.36) 7 (0.42) 8 (0.48) 9 (0.54) 10 (0.60) Inci

denz

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otto

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anno

dop

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pr

ima

visi

ta (%

)

Osservata Logistic regression

n=267

Shoji A, et al. Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research): 2004; 51(3): 321–325

Studio retrospettivo sulla correlazione tra uricemia e deposito di cristalli di urato

Sintesi dello studio 1) Uricemia: The lower the better ? 2) Uricemia < 6 è l’obiettivo corretto !

2012 ACR Recommendations for the diagnosis and management of gout and hyperuricemia.The target of urate-lowering therapy should be a serum uric acid level of ≤ 6 mg/dL.

Adapted from Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114:2850–2870; Figure adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J 1991;121:1244–1263; Yusuf S, et al. Lancet 2004;364:937–952

Death

Terminal HF Dementia

ESRD

Endothelial dysfunction

and activation

Micro- albuminur

ia

CHF Secondary stroke

Nefrotic proteinuria

Macro- proteinur

ia

MI and Stroke

ATS, IVS

LV dilation

Cognitive impairme

nt

LV remodelli

ng

Cardiovascular Risk factors

Wellness Frailty

CVRFs High Cardiovascular Risk Events

Continuum cardio-renale- cerebrale

Acido urico e rischio CV associazioni epidemiologiche

FdR CV Malattie CV Ipertensione Scompenso c. Iperuricemia arteriosa CHD Dislipidemia Stroke Diabete tipo 2 Insufficienza

Sindrome metabolica renale cronica Obesità PAD

indipendente ?

Acido urico e rischio CV associazioni epidemiologiche

Possibili fattori confondenti Ridotta escrezione renale di AU Ridotta GFR Iperinsulinemia Vasocostrizione renale Uso di diuretici e ASA Aumentata produzione di AU Alcol Ischemia tissutale Stress ossidativo

Acido urico ed ipertensione evidenze epidemiologiche

Feig DI et al, NEJM 2008 RR 1.02-2

Acido urico e ipertensione arteriosa NHANES 1999-2006 (adolescenti)

Loeffler LF et al Hypertension 2012

Iperuricemia e sindrome metabolica evidenze prospettiche

Goncalves JP et al, Endocrine 2012

Iperuricemia e rischio di insulino-resistenza, IFG CARDIA

• FU 15 anni 5012 pz (18-30 anni) • Insulinoresistenza 1.36 • Alterata concentrazione a digiuno di glicemia 1.25

Modello aggiustato per età, sesso, etnia, BMI, familiarità per

diabete, PAD, colesterolo tot, fumo, alcol

Krishnan E, Am J Epid 2012

Acido urico e adiposità viscerale/sottocutanea in soggetti diabetici

Diabetology and Metabolic syndrome, 2012

Acido urico ed eventi CV.

Mankovsky B et al RR 1.12-3.73

Iperuricemia, gotta e mortalità totale NHANES 1988-94 FU 2006, 15773 pts

Stack AG QJM 2013

5-6 >6 4-5 <4

Iperuricemia, gotta e mortalità CV NHANES 1988-94 FU 2006, 15773 pts

Stack AG QJM 2013

5-6 >6 4-5 <4

Ac. urico e mortalità CV Metanalisi

Zhao G Atherosclerosis 2013

Acido urico e mortalità totale Metanalisi

Zhao G Atherosclerosis 2013

Terapia non farmacologica

• Evitare cibi ricchi in purine (alici, acciughe, sardine, aringa, sgombri, cozze, animelle, fegato, rognone, cervello, selvaggina)

• Evitare cibi e bevande ricche in fruttosio • Evitare sostanze alcoliche (birra) • Latticini a basso contenuto di grassi • Dieta ricca in verdure • Aumentare introito idrico • Calo ponderale, attività fisica e stop fumo

Atorvastatin Amlodipine

Lesinurad (inib URAT1 )

Allopurinolo azione farmacologica

Febuxostat Azione farmacologica

Allopurinolo vs Febuxostat

Allopurinolo Febuxostat

Dose/die 100-300 mg 80-120 mg

Eliminazione Renale Epatica/renale

Selettività Inibitore purinico non selettivo

Inibitore non purinico selettivo

Meccanismo di inibizione

Competitivo Non competitivo

Riduzione ROS Minore Maggiore

Aggiustamento dose per IR lieve-moderata

si no

Interazioni con farmaci

Maggiore Minore

Allopurinolo vs Febuxostat FACT Study

Becker MA, NEJM 2005

Allopurinolo vs Febuxostat Apex Study

Schumacher HR Arthritis Rheum, 2008

Modello animale di SM (dieta ricca in fruttosio) effetti dell’allopurinolo

Nagakawa T et al Am J Physiol Renal Physiol 2006 290: F 625-631

Glucosio, insulina modello animale di SM : effetti dell’allopurinolo

Nagakawa T et al Am J Physiol Renal Physiol 2006 290: F 625-631

Acido urico, fruttosio, TG, insulina, PAS effetti febuxostat

Sanchez-Lozada LG et al Am J Physiol Renal Physiol, 2008

Acido urico e pressione arteriosa modello animale

Mazzali M. et al Hypertension 2001

rene

Acido urico e pressione arteriosa modello animale: effetti allopurinolo

Mazzali M. et al Hypertension 2001

Mazzali M. et al Hypertension 2001

Acido urico e pressione arteriosa modello animale: effetti allopurinolo

Ac. oxonico Ac. oxonico sospeso Allopurinolo Danno TI

Collagene III

Danno renale effetti febuxostat

Sanchez-Lozada LG et al Am J Physiol Renal Physiol, 2008

Effetti di allopurinolo su PA adolescenti ipertesi

Feig Di, JAMA 2008

30 soggetti, 11-17 aa, acido urico > 6 mg/dL, allopurinolo 200 mg x 2

Effetti di allopurinolo su PA adolescenti ipertesi

30 soggetti, 11-17 aa, acido urico > 6 mg/dL, allopurinolo 200 mg x 2

Feig Di, JAMA 2008

Effetti dopo allopurinolo

Soletsky et al, Hypertension 2012

Soletsky Hypertension 2012

Effetti dopo probenecid

Allopurinolo vs probenecid criticità?

• 20 adolescenti per braccio • erano obesi , IMC 36 peso 100 kg • Non controllato il bilancio sodico • Placebo + 2 kg, attivo modesto calo di peso • Allopurinolo e probenecid natriuretici Necessario trial clinico multicentrico con adeguata potenza e bilancio sodico controllato

Acido urico ed ipertensione arteriosa

Acido urico e losartan (diabete tipo 2 e nefropatia)

Smink PA, J Hypert 2013

Acido urico e irbesartan (diabete e nefropatia)

Smink PA, J Hypert 2013

Smink PA, J Hypert 2013

Acido urico, losartan e malattie CV

Acido urico e IMT Brisighella Heart Study (619 pazienti non trattati)

0.0001

Cicero AFG et al J Hypertens 2014

Acido urico, aterosclerosi carotidea e SM

Ishizaka N et al, ATVB 2005;25:1038-1044

Acido urico e cf-PWV Brisighella Heart Study (619 pz non trattati)

Cicero AFG et al J Hypertens 2014

Allopurinolo e IVS (studio RM) 66 diabetici con IVS , allopurinolo 600 mg vs placebo 9 mesi

Szwejkowski BR, JACC 2013

No variazioni pressorie Variazioni della massa nel LIFE 14 g/m2 No informazioni sulla composizione del miocardio

So A, Thorens B. J Clin Invest 2010;6:1791-1799

Acido urico e capacità antiossidante

… è riconosciuto come potente antiossidante che copre circa la metà della capacità antiossidante del plasma umano (potente come acido ascorbico) … a seconda del suo microambiente chimico AU può dieventare pro-ossidante

Vascular smooth muscle cells: UA activates the NF-κB and MAPK pathway and increase cyclooxygenase and MCP-1 production.

UA reacts with NO to generate nitrosated UA or 6-Aminouracil.

Adipocytes: UA activates NADPH oxidase and increase production of ROS → inflammatory reaction.

By enhancing arginase activity, UA diverts l-arginine from NO production to urea production.

Blue arrows, chemical reactions; green arrows, products from enzymatic or signaling pathways; red arrows, activation of enzymatic activities.

Inibizione XO e FMD brachiale

Higgins Cardiovascular Therapeutics 2012

Conclusioni L’iperuricemia è un FdR CV indipendente? Difficile stabilirlo con certezza date le

comorbilità, sicuramente è un marcatore di rischio

L’iperuricemia asintomatica va trattata per ridurre il rischio CV?

Dalle evidenze disponibili sembrerebbe di si. Sono necessari clinical trial ad hoc per determinare se la riduzione dell’acido urico si accompagni ad una riduzione di mortalità e morbilità cardiovascolare.

Conclusioni

• E’ possibile immaginare un target terapeutico diverso (inferiore?) rispetto alla gotta nella prevenzione cardiovascolare?

Non esistono dati certi per questo item. Qualche dato sembra andare in questa direzione. Sono necessari ulteriori studi.

Trial futuri

• Cardiovascular safety of febuxostat and allopurinol in patients with gout and cardiovascular comorbidities (CARES)

• Allopurinolo vs febuxostat (NCT01101035) • No gruppo placebo • FU 5 anni • Dati nel 2015

Trial futuri

• Febuxostat versus Allopurinol Trial (FAST) • Iperuricemia sintomatica • Allopurinolo vs febuxostat • FU 3 anni • Dati nel 2016

Trial futuri

• Allopurinol and cardiovascular outcomes in patients with ischaemic heart disease (ALL-HEART)

• Allopurinolo (600 mg) vs placebo • Dati nel 2019