IIIIII°° Congresso Nazionale FederazioneCongresso Nazionale FederazioneItaliana Tecnici di Laboratorio BiomedicoItaliana Tecnici di Laboratorio Biomedico

La Medicina di Laboratorio nel Terzo MillennioLa Medicina di Laboratorio nel Terzo Millennio2424 –– 27 ottobre 201227 ottobre 2012

Sala Convegni Castello dei Ruffo di CalabriaSala Convegni Castello dei Ruffo di Calabria –– Scilla (R.C.)Scilla (R.C.)

Monitoraggio dei BiomarcatoriCardiaci nelle SCA

Monitoraggio dei BiomarcatoriCardiaci nelle SCA

Vincenzo AmodeoVincenzo AmodeoU.O.C. CardiologiaU.O.C. Cardiologia

Azienda Ospedaliera B.M.M. ReggioAzienda Ospedaliera B.M.M. ReggioCalabriaCalabria

Prima il fulmine Dopo il tuono e la pioggia

Che tipo diChe tipo di biomarkersbiomarkers possiamopossiamoutilizzare nelle malattie CV?utilizzare nelle malattie CV?

Enzimi Ormoni Sostanze biologiche Markers di malattia (disfunzione e stress cardiaco e vascolare):

- Elettrocardiografia- Ecocardiografia- Ecografia vascolare: ecografia carotidea, dilatazione del flusso mediato,

velocità dell’onda di pulsazione- Calcium score- MRI ( Imaging Risonanza Magnetica)

Enzimi Ormoni Sostanze biologiche Markers di malattia (disfunzione e stress cardiaco e vascolare):

- Elettrocardiografia- Ecocardiografia- Ecografia vascolare: ecografia carotidea, dilatazione del flusso mediato,

velocità dell’onda di pulsazione- Calcium score- MRI ( Imaging Risonanza Magnetica)

Ci sono indicatori di danno d’organo (biomarcatori)più affidabili di quelli tradizionali?

E però… bisogna saper navigare!E però… bisogna saper navigare!

Impegniamoci per non navigare a vista !!!Impegniamoci per non navigare a vista !!!

Quali caratteristiche dovrebbe avere unQuali caratteristiche dovrebbe avere un biomarkerbiomarkerper essere clinicamente utile ?per essere clinicamente utile ?

Dovrebbe essere preciso, ripetibile a basso costo edeseguibile in tempi brevi.

Dovrebbe fornire informazioni non immediatamenteevidenziabili dall’accertamento clinico.

Dovrebbe aiutare nel prendere decisioni cliniche.

Dovrebbe essere preciso, ripetibile a basso costo edeseguibile in tempi brevi.

Dovrebbe fornire informazioni non immediatamenteevidenziabili dall’accertamento clinico.

Dovrebbe aiutare nel prendere decisioni cliniche.

ValoreValore clinicoclinico deidei differentidifferentiBiomarkersBiomarkers

Biomarker Condizioneclinica

Valorepredittivo

Accessibilità Costi

TN IMA/SCA +++ +++ +++

BNP CHF/Dispnea ++ +++ ++

PRC SCA/rischioCV? HT? + + ++

MAU HT/Diabete ++ +++ ++++++ good; + poor

Caratteristiche e specificitàCaratteristiche e specificità Nessun marker attualmente disponibile presenta

caratteristiche ideali di precocità, sensibilità especificità per danno miocardico acuto.

Viene preferito il dosaggio della Troponina ( 3subunità di cui la T e la I sono miocardiospecifiche enon rilevabili nel sangue della persona sana ).

Tale marker può non essere documentabile nelle 6 oredopo l’inizio dei sintomi, per cui deve essere ripetuto,se negativo, nelle 6 ore successive.

Perdura per 10-14 giorni.

Non utile in caso di reinfarto precoce.

Nessun marker attualmente disponibile presentacaratteristiche ideali di precocità, sensibilità especificità per danno miocardico acuto.

Viene preferito il dosaggio della Troponina ( 3subunità di cui la T e la I sono miocardiospecifiche enon rilevabili nel sangue della persona sana ).

Tale marker può non essere documentabile nelle 6 oredopo l’inizio dei sintomi, per cui deve essere ripetuto,se negativo, nelle 6 ore successive.

Perdura per 10-14 giorni.

Non utile in caso di reinfarto precoce.

L’ultimo Imperatore diL’ultimo Imperatore di CCinaina

Il livello del BNP è correlatoalla classe NYHA

BNP (pg/ml)800

1000

1200

Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (n=572)

I(n=106)

II(n=143)

III(n=205)

IV(n=118)

Classe NYHA

BNP (pg/ml)

0

200

400

600

I livelli di BNP sono predittivi per le diagnosi inpazienti con dispnea

da trattare con urgenza

1076±138

BNP (pg/ml)

1400

1200

1000

600

800

Livelli di BNP in pazienti con dispnea , alcuni dei quali con (CHF), non causata da CHF , o solamente con disfunzione ventricolaresin. senza CHF .

38±4141±31

No CHF(n=139)

LV disfunzioneNon acuto CHF

(n=14)

CHF(n=97)

Diagnosi

BNP (pg/ml)

200

400

600

0

Proteina C-Reattiva (CRP)

Origine Vascolare

Ateroma coronarico

Ateroma extracoronarico

Origine Non-vascolare

Infiammazione - infezione sistemica

Infezioni locali: gengiviti, bronchiti,prostatiti, ulcere cutanee, etc

Potenziali stimoli per la produzione di CRP

Origine Vascolare

Ateroma coronarico

Ateroma extracoronarico

Origine Non-vascolare

Infiammazione - infezione sistemica

Infezioni locali: gengiviti, bronchiti,prostatiti, ulcere cutanee, etc

CRP vs hs-CRP

• Con i test standard della CRP si possonoevidenziare incrementi significativi in rispostaa infezioni o distruzione di tessuti, mabisogna valutare adeguatamente il normalerange e i criteri predittivi di rischiocardiovascolare.

• La CRP ad Alta Sensibilità (hs-CRP)consente di scoprire livelli di CPR all’internodel range di normalità, predittivi di futurieventi CV

• Con i test standard della CRP si possonoevidenziare incrementi significativi in rispostaa infezioni o distruzione di tessuti, mabisogna valutare adeguatamente il normalerange e i criteri predittivi di rischiocardiovascolare.

• La CRP ad Alta Sensibilità (hs-CRP)consente di scoprire livelli di CPR all’internodel range di normalità, predittivi di futurieventi CV

CRP : Aterosclerosi e EventiCRP : Aterosclerosi e EventiCardiovascolariCardiovascolari

hsCRP

MARKERS DI INSTABILITA’ DI PLACCA FATTORI DI RISCHIO DI ATEROSCLEROSI

???

MARKERS DI INSTABILITA’ DI PLACCA FATTORI DI RISCHIO DI ATEROSCLEROSI

La proteina C-reattiva (PCR, C-Reactive Protein) appartiene alla famiglia delleproteine della fase infiammatoria acuta. La PCR viene sintetizzata nel fegato erilasciata nel sangue: in condizioni normali i livelli plasmatici di PCR sono bassi,tuttavia, tali concentrazioni aumentano di diverse centinaia di volte in risposta aglistimoli infiammatori.

La PCR, oltre ad essere unbiomarker dell’infiammazione, èconsiderata essere un markerindipendente di rischiocardiovascolare, associata ad unmarcato aumento del rischio diinfarto del miocardio, ictus,arteriopatia periferica e mortecardiaca improvvisa, anche traindividui apparentemente sanicon bassi livelli di c-LDL.

PCR – Marker di infiammazione

La PCR, oltre ad essere unbiomarker dell’infiammazione, èconsiderata essere un markerindipendente di rischiocardiovascolare, associata ad unmarcato aumento del rischio diinfarto del miocardio, ictus,arteriopatia periferica e mortecardiaca improvvisa, anche traindividui apparentemente sanicon bassi livelli di c-LDL.

STUDIO JUPITERSTUDIO JUPITER

Endpoint primarioEndpoint combinato di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale,ospedalizzazione per angina instabile, procedura di rivascolarizzazionearteriosa, decesso confermato per cause cardiovascolari

Endpoints secondariLe componenti individuali dell’endpoint primario:- infarto miocardico fatale o non fatale;- ictus fatale o non fatale;- procedura di rivascolarizzazione arteriosa o ospedalizzazione per angina

instabile.Endpoint combinato:- infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, o decesso per cause

cardiovascolari;- mortalità per qualunque causa.

Endpoints secondariLe componenti individuali dell’endpoint primario:- infarto miocardico fatale o non fatale;- ictus fatale o non fatale;- procedura di rivascolarizzazione arteriosa o ospedalizzazione per angina

instabile.Endpoint combinato:- infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, o decesso per cause

cardiovascolari;- mortalità per qualunque causa.

MicroalbuminuriaMicroalbuminuria::manifestazionimanifestazioni didi dannodanno diffusodiffuso

endotelialeendoteliale cellularecellulare

Endotelio ferito Sistema vascolare renaleSistema vascolare

Fattori di rischio CV• Età• Diabete• Ipertensione• Fumo• Sale sensibilità• Ipertrofia ventricolare sin.• Dislipidemia• Obesità centrale• Insulino resistenza• Aumento della PCR• Disfunzione del sistema sinpatico• Iperuricemia

Microalbuminuria

Apertura interstiziale perl’albumina

Fattori di rischio CV• Età• Diabete• Ipertensione• Fumo• Sale sensibilità• Ipertrofia ventricolare sin.• Dislipidemia• Obesità centrale• Insulino resistenza• Aumento della PCR• Disfunzione del sistema sinpatico• Iperuricemia

AltiAlti livellilivelli di MAUdi MAU sonosono predittivipredittivi didiCHD e diCHD e di mortalitàmortalità per CHDper CHD

Incidenza di CHD Mortalità per CHD

30

20

10

0

Incidenza cumulativa di CHD (%)

Cumulative mortality (%)

UAE ≥ 4.8μg/min

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12

UAE ≥ 4.8μg/min

UAE < 4.8μg/min

Curve adeguate all’incidenza di mortalità per malattie coronarichecumulative ( CHD) in soggetti con microalbuminuria (UAE ≥4.8µg/min; n=522) e normoalbuminuria (UAE < 4.8µg/min; n=1212;P<0.001).

Curve adeguate all’età di incidenza di malattie coronariche (CHD)cumulative in soggetti ipertesi con microalbuminuria (UAE ≥4.8µg/min; n=522) e normoalbuminuria (UAE < 4.8µg/min; n=1212;P<0.001).

30

20

10

0

Incidenza cumulativa di CHD (%)

Anni dall’inizio

0 2 4 6 8 10 12

Cumulative mortality (%)

UAE < 4.8μg/min

Anni dall’inizio

30

20

10

0

AltaAlta prevalenzaprevalenza di MAUdi MAUinin popolazionepopolazione ipertesaipertesa

58.4 55.266.8

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Overall population HTN without Diabetes HTN with Diabetes

Prevalenza di MAU (%).

58.4 55.266.8

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Overall population HTN without Diabetes HTN with Diabetes

Prevalenza di MAU (%).

n = 21050 n = 14885 n = 5652

LaLa riduzioneriduzione delladella MAUMAU neinei pazientipazienti ipertesiipertesisisi associaassocia aa riduzioneriduzione deglidegli eventieventi CVCV

Analisi dello studio LIFE0.20

0.15

0.10

0.05

0.00Frazione di sofferenza (endpoints

primario composito)

High baseline/high year 1

High baseline/low year 1

End-point composito : primo avvenimento di morte cardiovascolare, , stroke non fatale e IMA non fatale.

Low baseline/low year 1

0.20

0.15

0.10

0.05

0.00

0 10 20 30 40 50 60 70

Frazione di sofferenza (endpoints

primario composito)

Time (months)

High baseline/low year 1

Low baseline/high year 1

Significato clinico e valore prognosticoSignificato clinico e valore prognosticodelladella microalbuminuriamicroalbuminuria

Nel paziente diabetico è diagnostico di nefropatia incipiente e predice losviluppo di nefropatia conclamata ed è un marker di eventicardiovascolari

Nei pazienti diabetici la riduzione della microalbuminuria previene laprogressione verso la nefropatia conclamata

Nei pazienti con nefropatia diabetica conclamata la riduzione dellaproteinuria si accompagna ad una riduzione anche degli eventi CV

Nel paziente con ipertensione arteriosa è un fattore indipendentepredittivo del rischio di eventi CV morbosi e mortali

Negli ipertesi non diabetici con IVS i valori basali e le variazioni dellamicroalbuminuria si accompagnano ad una variazione del rischio dieventi CV indipendentemente dalle variazioni della PAS e del tipo ditrattamento (studio LIFE)

Nel paziente diabetico è diagnostico di nefropatia incipiente e predice losviluppo di nefropatia conclamata ed è un marker di eventicardiovascolari

Nei pazienti diabetici la riduzione della microalbuminuria previene laprogressione verso la nefropatia conclamata

Nei pazienti con nefropatia diabetica conclamata la riduzione dellaproteinuria si accompagna ad una riduzione anche degli eventi CV

Nel paziente con ipertensione arteriosa è un fattore indipendentepredittivo del rischio di eventi CV morbosi e mortali

Negli ipertesi non diabetici con IVS i valori basali e le variazioni dellamicroalbuminuria si accompagnano ad una variazione del rischio dieventi CV indipendentemente dalle variazioni della PAS e del tipo ditrattamento (studio LIFE)

È conveniente utilizzareÈ conveniente utilizzarepiù marcatori di dannopiù marcatori di dannonello stesso paziente?nello stesso paziente?

È conveniente utilizzareÈ conveniente utilizzarepiù marcatori di dannopiù marcatori di dannonello stesso paziente?nello stesso paziente?

Ricerca di nuoviRicerca di nuovi biomarkersbiomarkers CVCV

Lo studio Framingham ha valutato10 biomarkers CV in oltre 3,000 persone seguite per circa 10 anni.Alcunibiomarkers sono stati trovati significativi predittori di morte (Proteina C reattiva, BNP, Albumina urinaria, Reninaed Omocisteina) o di eventi CV (BNP e albumina urinaria).Quando i biomarkers erano combinati dentro a ‘multimarkers’ a punteggio, individui con un alto punteggiohanno avuto un rischio di morte più alto rispetto alle persone con punteggio basso.Tuttavia, il punteggiomultimarkers era associato solamente ad un incremento moderato, comparato con un punteggio di rischio basatosolamente su fattori di rischio convenzionali .

Gerszten RE, Wang TJ. Nature: Feb 2008

Predizione di Eventi CV conPredizione di Eventi CV conl’uso di diversil’uso di diversi BiomarkersBiomarkers

1,1

1,15

1,2

1,25

1,3

1,35

1,4

1,45

1,5

BNP CRP Endothelium derivedmicroparticles

1.468(1.150-1.875)

P=0.002

1.345(1.094-1.672)

P=0.005

1,1

1,15

1,2

1,25

1,3

1,35

1,4

1,45

1,5

BNP CRP Endothelium derivedmicroparticles

Nozaki T et al., J Am Coll Cardiol 2009

1.242(1.004-1.536)

P=0.046

Calcio coronarico ed aterosclerosiCalcio coronarico ed aterosclerosi

Il calcio coronarico indica la presenza di aterosclerosi, ma lelesioni aterosclerotiche non sempre contengono calcio

La deposizione di calcio può avvenire molto precocemente,anche prima dei 20 anni, ed in lesioni non avanzate

Il calcio coronarico correla molto bene con il rischio di placca

E’ quindi altamente sensibile per malattia angiografica

Il calcio coronarico indica la presenza di aterosclerosi, ma lelesioni aterosclerotiche non sempre contengono calcio

La deposizione di calcio può avvenire molto precocemente,anche prima dei 20 anni, ed in lesioni non avanzate

Il calcio coronarico correla molto bene con il rischio di placca

E’ quindi altamente sensibile per malattia angiografica

Wexler et al., Circ 1996; 94:1175-92Blankenhorn and Stern, Am J Roentgenol 1959; 81:772-777Blankenhorn and Stern, Am J Med Sci 1961;42:1-49Stary, Eur Heart J 1990; 11(suppl E):3-19Stary, Arteriosclerosis 1989;9(suppl I):19-32

Valutazione del calcio coronarico con MDCTValutazione del calcio coronarico con MDCT

Pro Procedura non-invasiva, costo contenuto, conveniente Determina localizzazione e quantità (punteggio, massa e

volume) del calcio coronarico, valutando il “carico”aterosclerotico

Altamente sensibile per malattia angiografica Specificità variabile a seconda dello standard utilizzato Buona riproducibilità (soprattutto per punteggi alti) Relativamente basso rischio di artefatti da rumore

Pro Procedura non-invasiva, costo contenuto, conveniente Determina localizzazione e quantità (punteggio, massa e

volume) del calcio coronarico, valutando il “carico”aterosclerotico

Altamente sensibile per malattia angiografica Specificità variabile a seconda dello standard utilizzato Buona riproducibilità (soprattutto per punteggi alti) Relativamente basso rischio di artefatti da rumore

Berman DS et al., J Nucl Med 2006;47:74-82

Contro• Necessità di controllare la frequenza cardiaca

(<65b/min) per ottenere immagini migliori

• Esposizione a radiazioni

• Utilizzo di mezzo di contrasto

• Non è possibile valutare l’emodinamica

Valutazione del calcio coronarico con MDCT

Contro• Necessità di controllare la frequenza cardiaca

(<65b/min) per ottenere immagini migliori

• Esposizione a radiazioni

• Utilizzo di mezzo di contrasto

• Non è possibile valutare l’emodinamica

Calcolo del contenuto diCalcolo del contenuto dicalcio coronaricocalcio coronarico

((CCSCCS,, CoronaryCoronary CalciumCalcium Score)Score)

Viene valutato automaticamente MDCT Si valuta la densità del calcio per aree Soglia di densità >130 HU (Hounsfield Unit) per aree di

pixel >1 mm2

Ad ogni regione di interesse viene assegnato unpunteggio moltiplicando il punteggio di densità per l’area

Il punteggio globale del calcio coronarico si ottienesommando i punteggi delle singole lesioni per tutti glistrati sequenziali

Viene valutato automaticamente MDCT Si valuta la densità del calcio per aree Soglia di densità >130 HU (Hounsfield Unit) per aree di

pixel >1 mm2

Ad ogni regione di interesse viene assegnato unpunteggio moltiplicando il punteggio di densità per l’area

Il punteggio globale del calcio coronarico si ottienesommando i punteggi delle singole lesioni per tutti glistrati sequenziali

Agatston AS et al., J Am Coll Cardiol 1990;15:827-832

Mortalità cardiovascolare per livelli diMortalità cardiovascolare per livelli dicalcio coronarico in soggetti asintomaticicalcio coronarico in soggetti asintomatici

Uomini

Sopravvivenza cumulativa

0,920,92

0,940,94

0,960,96

0,800,80

0,800,80

00--1010

1111--100100101101--400400

401401--1.0001.000

Donne

Sopravvivenza cumulativa

0,920,92

0,940,94

0,960,96

0,800,80

0,800,8000--1010

1111--100100

101101--400400

401401--1.0001.000

Shaw LJ et al., Radiology 2003;228:826-33

Follow-up (anni)

Sopravvivenza cumulativa00 11 22 33 44 55

0,800,80

0,820,82

0,840,84

0,860,86

0,880,88

0,900,90

>1.000>1.000

Follow-up (anni)

Sopravvivenza cumulativa00 11 22 33 44 55

0,800,80

0,820,82

0,840,84

0,860,86

0,880,88

0,900,90

>1.000>1.000

401401--1.0001.000

2010 ACCF/AHA Guideline for Assessment ofCardiovascular Risk in Asymptomatic Adults

Linea guida ACCF/AHA 2010 per ladeterminazione del rischiocardiovascolare in adulti

asintomaticiSviluppata in collaborazione con American Society of Echocardiography, AmericanSociety of Nuclear Cardiology, Society of Atherosclerosis Imaging and Prevention,Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society ofCardiovascular Computed Tomography e Society for Cardiovascular MagneticResonance

Circulation, Dicembre 2010

Linea guida ACCF/AHA 2010 per ladeterminazione del rischiocardiovascolare in adulti

asintomatici

RuoloRuolo centralecentrale deglidegli endpointsendpoints intermediintermedi ((malattiamalattia deidei markers)markers)nelnel continuum CV econtinuum CV e nuovinuovi obiettiviobiettivi terapeuticiterapeutici

Presenza difattori di rischio

(BNP, colesterolo,fumo, sovrappeso,

IGT o sindromemetabolica)

Endpoints Intermedi

(Monitoraggio dei Biomarkers)

LVD o CHF o AF

Conseguenze clinicheed eventi

(IMA, stroke, morte)

Infiammazione vascolare

Disfunzione endoteliale

Rigidità arteriosa e aterosclerosi

LVH

Presenza difattori di rischio

(BNP, colesterolo,fumo, sovrappeso,

IGT o sindromemetabolica)

Endpoints Intermedi

(Monitoraggio dei Biomarkers)

Conseguenze clinicheed eventi

(IMA, stroke, morte)

Microalbuminuria

Deterioramento della funzione renale

Iniziale diabete mellito

Bersagli e finalità della terapia

PREVENZIONE PRIMARIA Rallentata progressione

Prevenzione dell’evoluzioneREGRESSIONE

….no ‘ndissimu, nevittimu nenti….

GRAZIE PERL’ATTENZIONE !!

Vincenzo AmodeoU.O Cardiologia

Azienda Ospedaliera B.M.M.Reggio Calabria