Il ruolo dei biomarcatori liquorali nella progressione da Compromissione Cognitiva Lieve a Demenza di Alzheimer

Istituto Superiore di Sanità - Roma13 Novembre 2015

Magnani Giuseppe, Santangelo Roberto, Mazzeo Salvatore, Falautano Monica, Bernasconi Maria Paola, Patrizia Pinto, Passerini Gabriella, Comi Giancarlo

Lo spettro della Malattia di Alzheimer

2

Fase preclinica o

asintomatica

Demenza Fase prodromica

Fasi di malattia• Fase preclinica o asintomatica: inizio della deposizione di amiloide in assenza di

segni e sintomi di malattia.

• Fase prodromica: sintomatica ma in assenza di demenza (compromissione

cognitiva lieve dovuta a malattia di Alzheimer).

• Fase della demenza: deficit che coinvolgono più domini cognitivi con

compromissione del funzionamento del soggetto nello svolgimento delle attività

della vita quotidiana.

3

Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: reccomandation from the National Institute on

Aging-Alzheimer’s Association workgroup on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimer Dement. 2011.

McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR Jr, Kawas CH, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: Recommendations

from the National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association workgroup. Alzheimers Dement 2011.

Utilità della diagnosi precoce

• Arruolamento in trial clinici

• Esclusione della patologia di Alzheimer

• Gestione precoce dei pazienti

4

Biomarcatori di malattia

Marcatori di deposizione di amiloide di danno neuronale

liquorali Aβ42 − t-tau

− p-tau

di neuroimaging PiB-PET − atrofia del LTM con RMN

− [18F]FDG-PET cerebrale

5

Dubois B. Lancet Neurol 2007; 6:734-46

6

7

Fase preclinica Demenza Fase prodromica

Clifford R Jack Jr et al. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer's pathological cascade, Lancet Neurology, 2011

I biomarcatori di malattia

8

9

10

Sottotipi di MCI

11

MCI amnesico

MCI multidominio

MCI non amnesico

Alzheimer

Demenza vascolare

Demenza a corpi di Lewy

Demenza fronto-

temporale

Cause psichiatriche

Amnesico

Non

amnesico

Forlenza OV, 2010

Una terapia eziologica necessita di una diagnosi precoce

I criteri diagnostici per la malattia di Alzheimer riconosciuti dal Sistema Sanitario Nazionale sono in grado di identificare la patologia nella fase precoce?

Criteri IWG (2010) e NIA-AA (2011)

IWG: prodromal Alzheimer

Solo criteri di ricerca

IWG1 (2010):

• Deficit della memoria episodica

• Almeno un biomarcatore positivo

IWG2 (2014):

• Compromissione di qualsiasi dominio

cognitivo

• Positività per Aβ1-42 e per almeno

uno fra t-tau e p-tau.

NIA-AA : MCI due to Alzheimer

Criteri clinici:

• Presenza di una riduzione delle

capacità cognitive del soggetto

rispetto ai livelli precedenti;

• Compromissione di uno o più domini

cognitivi;

• Indipendenza nelle abilità funzionali

del soggetto conservata;

• Criteri per la diagnosi di demenza

non soddisfati.

Criteri di ricerca: studio dei biomarcatori

13

• Diagnosi precoce per: ▫ Arruolamento in trial clinici per nuovi farmaci

▫ Esclusione della patologia di Alzheimer

• Ruolo dei biomarcatori liquorali:▫ Buona accuratezza

▫ Accessibilità

▫ Costi contenuti

• Limiti attuali: ▫ Non inclusi nei criteri clinici

▫ Necessarie ulteriori evidenze per:

� Standardizzazione delle metodiche di misurazione

� Standardizzazione dei cut-off

14

I biomarcatori nel MCI

Obiettivi dello studio

• Valutare l’accuratezza diagnostica dei marcatori liquorali

• Selezionare le migliori combinazioni fra i biomarcatori liquorali

• Confrontare l’accuratezza diagnostica dell’analisi del liquor e dei test neuropsicologici

• Valutare l’accuratezza diagnostica dell’associazione fra biomarcatori liquorali e test neuropsicologici

15

Descrizione del campione

16

Tutti sottoposti a dosaggio

dei biomarcatori liquorali

almeno un follow up

115 MCI

101 test NPS al basale

97 tramite visita neurologica

e/o neuropsicologica

18 tramite intervista

telefonica con un familiare

Ricoverati fra il gennaio

2009 e il gennaio 2015

Materiali e metodi

Valutazione neuropsicologica• Memoria

▫ 16 parole di Rey (rievocazione immediata, differita e riconoscimento)

▫ Breve racconto▫ Rievocazione della figura di Rey

• Funzioni esecutive▫ Test delle matrici▫ Trail making test a, b, b-a▫ Modified card sorting test

• Linguaggio▫ Fluenza verbale fonemica e semantica▫ Token test

• Abilità visuo-spaziali▫ Copia della figura di Rey▫ Copia di figure geometriche semplici

• Ragionamento▫ Matrici di Raven colore

Peggioramento: compromissione di

almeno un dominio in più al follow

up rispetto al basale

17

Biomarcatore Valori patologici

Aβ42 <500 ng/l

t-tau >350 ng/l

p-tau >61 ng/l

p-tau/Aβ42 >0,12

t-tau/Aβ42 >0,5

Analisi del liquor• Tramite kit ELISA

• Cut-off di normalità in base ai dati della

letteratura

• Profilo AD: positività per Aβ42 associata a

positività per t-tau e/o per p-tau

Tapiola et al., 2009

Risultati

18

115 MCI

Follow up medio:

33,62 mesi (5,1-74,7)

36 MCI-converters (MCI-c) (31%)

Follow up medio: 46,21 mesi (19,8-74.5)

tempo di conversione medio: 21,63 mesi

Tasso conversione annuo: 13,65%

79 MCI non converters (MCI-nc) (69%)

Follow up medio: 27,87 mesi (6-74,7)

39 MCI-nc a lungo follow up (MCI-ncL)

Follow up > 24 mesi

Follow up medio: 43,15 mesi (24,27-74,7)

Media (±DS) I.C. 95% Range p-value

Aβ42 MCI-c 430,25(±213,79) 361,35-513,47 194:1147

MCI-nc 619,34(±275,98) 557,52-681,16 153:1279 p= 0,001

MCI-ncL 569,50(±259,34) 484,26-654,74 153:1237 p= 0,009

t-tau MCI-c 400,85(±189,57) 334,71-467,00 193:899

MCI-nc 293,78(±180,36) 253,39-334,18 62:886 p= 0,002

MCI-ncL 287,68(±186,11) 226,51-348,86 62:818 p= 0,004

p-tau MCI-c 82,94(±27,55) 73,33-92,56 43:152

MCI-nc 59,29(±29,04) 52,94-65,95 5:163 p= 0,000

MCI-ncL 58,76(±31,28) 48,48-69,04 5:163 p= 0,000

Concentrazioni dei biomarcatori

19

p<0,05

p<0,05

p<0,05

p<0,05

p<0,05

p<0,05

Media

(±DS)

I.C. 95% Range p-value

t-tau/Aβ42 MCI-c 1,15(±0,84) 0,85-1,44 0,17:3,96

MCI-nc 0,62(±0,57) 0,49-0,75 0,09:2,87 p= 0,000

MCI-ncL 0,62(±0,52) 0,45-0,79 0,09:2,34 p= 0,000

p-tau/Aβ42 MCI-c 0,23(±0,14) 0,19-0,28 0,05:0,69

MCI-nc 0,12(±0,09) 0,10-0,15 0,01:0,44 p= 0,000

MCI-ncL 0,12(±0,96) 0,09-0,15 0,01:0,37 p= 0,000

p-tau/t-tau MCI-c 0,22(±0,06) 0,20-0,24 0,11:0,37

MCI-nc 0,22(±0,06) 0,21-0,24 0,33:0,41 p= 0,713

MCI-ncL 0,22(±0,07) 0,20-0,25 0,08:0,41 p= 0,565

Indici calcolati

20

p<0,05

p<0,05

p>0,05

p<0,05

p<0,05

p>0,05

Aβ42 +

Aβ42 -

p=0,000098

p-tau -

p=0,000334

p-tau/Aβ42 +

p-tau/Aβ42 -

p=0,000098

p=0,009

t-tau/Aβ42 +

t-tau/Aβ42 -

p=0,000001

t-tau +

t-tau -

Profilo AD+

Profilo AD -

p=0,000001

p-tau +

21

Analisi di sopravvivenza

22

AUC Soglia Sensibilità Specificità

t-tau

Aβ42

p-tau

t-tau/Aβ42

p-tau/Aβ42

0,702

0,726

0,749

0,774

0,794

278,5

504,5

59,50

0,50

0,12

65,7%

82,9%

85,6%

88,6%

86,1%

67,5%

74,9%

61,5%

67,5%

72,4%

Accuratezza diagnostica

23

f.u. sens.± I.C. spec.± I.C. VPP± I.C. VPN± I.C. OR

Profilo AD totale 74,29±14,48 78,21±9,16 60,47±14,61 87,14±7,84 10,37

24 mesi 74,29±14,48 82,05±12,04 81,25±17,05 78,05±12,67 13,21

Ab42 totale 82,86±12,49 63,29±10,63 50,00±12,86 89,29±8,10 8,33

24 mesi 82,86±12,49 55,00±15,42 63,04±16,95 78,57±15,82 6,00

p-tau totale 74,29±14,48 62,03±10,70 46,43±13,05 84,48±9,32 4,72

24 mesi 74,29±14,48 64,50±15,36 54,55±15,70 73,53±14,83 4,81

t-tau totale 51,43±16,56 77,22±9,25 50,00±16,33 78,21±9,16 3,59

24 mesi 51,43±16,56 76,92±13,22 66,67±17,78 63,04±11,70 3,53

t-tau/Ab42 totale 88,57±10,54 67,09±10,36 54,39±12,93 92,98±6,63 15,08

24 mesi 88,57±10,54 64,10±15,06 68,89±13,53 86,21±12,55 13,84

p-tau/Ab42 totale 80,00±13,25 73,42±9,74 57,14±13,86 89,23±7,54 11,05

24 mesi 80,00±13,25 74,50±13,84 73,59±15,56 80,56±12,93 11,60

Accuratezza diagnostica

Test Media (±DS) I.C. 95% Range p-value

Memoria

16pR-IMCI-c -1,30 (±0,99) -1,82;-0,78 -2,63:1,03

0,006MCI-nc -0,73 (±1,15) -1,16;-0,30 -2,36:1,97

16pR-DMCI-c -1,64 (±1,39) -1,04;.0,00 -2,52:1,13

0,013MCI-nc -0,52 (±1,39) -1,04;-0,03 -2,36:2,58

16pR-RMCI-c -1,35 (±1,28) -2,05;-0,67 -5,25:0,65

0,053MCI-nc -0,88 (±1,08) -1,31;-0,45 -4,07:1,04

BRMCI-c -2,03 (±0,67) -2,42;-1,70 -3,20:-0,78

0,056MCI-nc -1,59 (±1,01) -1,97;-1,42 -3,09:0,20

Funzioni esecutive

TMT-bMCI-c 0,75 (±0,90) 0,13;1,37 -1,95:3,22

0,003MCI-nc -0,21 (±0,90) -0,55;0,12 -2,57;1,56

TMTb-aMCI-c 0,81± (1,43) 0,07;1,55 -0,97:4,00

0,005MCI-nc -0,16± (1,07) -0,59;0,25 -3,99:2,26

Linguaggio

FVSMCI-c -0,88± (0,07) -0,59;0,09 -2,46:1,66

0,023MCI-nc -0,25± (0,91) -0,59;0,09 -2,46:1,66 -3,00-2,00-1,000,001,002,00

FVS

TMT b-a

TMT-b

BR

16pR-R

16pR-D

16pR-I

z-score

Profilo neuropsicologico basale

24

p<0,05*

p>0,05

p<0,05*

p<0,05*

p<0,05*

p>0,05

p<0,05*

MCIMCI-nc MCI-c

AUC Soglia Sensibilità Specificità

16pR-I

FVS

TMTb-a

TMT-b

16pR-D

0,633

0,688

0,690

0,727

0,765

-0,88 z-score

-0,87 z-score

0,10 z-score

0,2 z-score

-1,86 z-score

62,5%

68,8%

81,3%

87,5%

62,5%

63,3%

76,7%

57,7%

53,3%

86,6%

GCS 0,789 -1,99 z-score 87,5% 76,8%

25

sensibilità specificità VPP VPN OR

totale 82,35±18,1

2

75,00±15,0

0

63,64±20,1

0

88,89±11,8

5

14,00

24 mesi 82,35±18,1

2

77,78±19,2

1

73,68±2,16 82,35±19,1

2

16,33

Accuratezza diagnostica

26

• Liquor: p-tau/Aβ42

• Test NPS: 16pRd+FVS+TMTb

Modelli combinati

• 44 soggetti: 17 MCI-c, 27 MCI-nc

• Modelli a più marcatori

27

Modello sensibilità ±I.C.

specificità

±I.C. VPP ±I.C. VPN ±I.C. OR

NPS 82,35±18,12 77,78±19,21 73,68±2,16 82,35±19,12 16,33

Liquor 80,00±13,25 74,50±13,84 73,59±15,56 80,56±12,93 11,60

NPS & Liquor 76,47%±20,16 93,75%±11,8692,86%±13,4

9

78,95%±18,3

348,75

NPS o Liquor 88,24%±4,45 51,85%±3,41 53,57%±2,70 87,50%±4,58 8,08

Modelli combinati

28

Modello sensibilità ±I.C.

specificità

±I.C. VPP ±I.C. VPN ±I.C. OR

NPS 82,35±18,12 77,78±19,21 73,68±2,16 82,35±19,12 16,33

Liquor 80,00±13,25 74,50±13,84 73,59±15,56 80,56±12,93 11,60

NPS & Liquor 76,47%±20,16 93,75%±11,8692,86%±13,4

9

78,95%±18,3

348,75

NPS o Liquor 88,24%±4,45 51,85%±3,41 53,57%±2,70 87,50%±4,58 8,08

Modelli combinati

29

• i marcatori liquorali offrono una buona accuratezza diagnostica• la diagnosi con l’ausilio dei biomarker correla bene con la

conferma diagnostica dopo il follow-up• l’associazione dell’analisi del liquor e test NPS può essere

proposta come esame di primo livello• le metodiche di neuroimaging possono avvalorare il risultato

dell’esame di primo livello o dirimere i casi dubbi • rapporto p-tau/Abeta 1-42 e il Profilo AD (Abeta 1-42

patologica con t-Tau e/o p-Tau patologica) sono i parametri liquorali con migliore sensibilità (80% e 74,2%) e specificità (74,5% e 82%) rispettivamente

Conclusioni

30