1

Medicina di domani ed etica di ieri?

Giuseppe Remuzzi

Bergamo, 19 novembre 2008

2

TRAPIANTO DI RENE

I primi trapianti di rene

Nel 1951 il dottor David Hume e i suoi collaboratori all’Ospedale Peter Bent Brigham di Boston, eseguirono il primo trapianto di rene da un donatore cadavere, in un paziente che stava per morire per insufficienza renale acuta

In quell’anno e nel successivo Hume, in collaborazione con il dott Merrill, eseguì altri 9 trapianti da un soggetto ad un altro, posizionando il rene trapiantato nel braccio o nella coscia del ricevente

3

TRAPIANTO DI RENE

L’idea dei gemelli identici

Sempre a Boston nel 1954 il dottor J.P. Merril e il dottor J.E. Murray ragionarono che i gemelli identici, come non rigettavano il trapianto di cute, non avrebbero dovuto rigettare neppure il rene

La messa a punto della tecnica chirurgica

Dopo molti esperimenti sull’animale il dottor Murray del Peter Bent Brigham Hospital di Boston riuscì a mettere a punto una operazione perfetta e fu possibile stabilire che il rene trapiantato funzionava proprio come quello normale

4

The only remaining problem was the ethical decision concerning the removal of a healthy organ from a normal person for the benefit of someone else

523 Dicembre 1954, ore: 8.00Ospedale Peter Bent Brigham di Boston

6

HEART TRANSPLANT RECIPIENT CLIMBS THE MATTERHORN (Swiss Alps)

42-year-old Kelly Perkins becomes the first person with a heart transplant to ascend the 4478-m peak

Lancet, 2003

The Matterhorn in Zermatt, Switzerland

7

Isolato il virus HIV

LA MEDICINA E’ CAMBIATA DI PIU’ NEGLI ULTIMI ANNI CHE NEI PRECEDENTI 2000

1932

Primo sulfamidico

1934

Viene usato per la prima volta il Pentothal in anestesia

1950

Si scopre che il fumo provoca il cancro

1953

Watson e Crick scoprono la struttura del DNA

1954

Primo trapiantoPrimi vaccini

Primo tentativo di dialisi

1956

Primi interventi a cuore aperto

1960

Si scopre in Italia un farmaco anticancro

1969 1983

8

9

Nature, April 25, 1953

10

Oltre alla pagina di Watson e Crick il 25 aprile 1953 Nature pubblicò due lavori sul DNA

Gli altri - Wilkins, Stokes, Wilson, Franklin e Gosling - ci misero i dati

Watson e Crik fantasia, audacia, fortuna e forti appoggi di qua e di là dell’oceano

11

12

Un giorno DeBakey ha un dolore violentissimo al petto

L’aorta - la sua questa volta - si sta lacerando, ma non si trova un anestesista disposto ad addormentarlo

Rischio troppo alto - dicono - e si capisce

DeBakey ha 97 anni (e nessuno ha voglia di passare alla storia per quello che lo ha fatto morire in sala operatoria)

13

Intanto DeBakey si aggrava

George Noon, uno che con DeBakey aveva lavorato per 40 anni, sa che non c’è alternativa

O si opera, o DeBakey muore

L’anestesista alla fine si trova

14

E non basta. Pare che DeBakey avesse firmato un foglio “niente rianimazione se mi capita di essere in coma”

Chiedono al comitato etico, ma quelli non sanno che pesci prendere (succede spesso quando si chiede ai comitati etici di rispondere o si o no)

Così nessuno decide… anzi decide la moglie

15

DeBakey dopo la chirurgia finisce in rianimazione

Una macchina che respira per lui, un foro nello stomaco per alimentarlo, e serve la dialisi

Si va avanti così per settimane senza che DeBakey torni in se

16

New York Times, December 25, 2006

17

“Sono felice che l’abbiano fatto” ha detto a Lawrence Altman del New York Times a proposito dei chirurghi che hanno deciso di operarlo

18

Il bello è che nemmeno si ricordava di aver firmato il foglio con scritto di non rianimarlo

“I dottori - ha detto - in casi così devono sapere decidere senza bisogno di comitati”

19

Questa storia mette un po’ in crisi tanto argomentare su quello che si dovrebbe fare per ammalati gravi che non possono decidere

Medici bravi, che conoscono bene i loro ammalati, e buon senso, delle volte fanno meglio del testamento biologico (per DeBakey, quanto meno è stato così)

20

21

Jonathan Baron, “Against Bioethics”The MIT Press, Cambridge

“i comitati etici stanno ormai creando solo ostacoli che rendono quasi impraticabile la ricerca clinica”

22

Sono quasi sempre privi di qualsiasi autorevolezza e autorità, si fondono su intuizioni e sulla tradizione

Non tengono in alcun conto le conseguenze delle loro azioni (possono assumere orientamenti irragionevoli ad esempio sui bambini)

23

The ethics industry is now one of the most unethical aspects of medicine, because it has lost sigh of the fact that clinical innovation is an ethical imperative and also a financial one

24

Edvard Munch, Malinconia, 1906

25

John Cade’s discovery of the benefits of lithium could never have occurred now

His science was apparently poor, his toxicology was non-existent, and his sample size was hopelessly small

Horrobin, Lancet, 2002

26

Sulphonamides, penicillin, cephalosporins, neuroleptics, antidepressants, antileukemia drugs, and steroids, had modern systems of research control been in place, not one of these discoveries would have been made

27

Aveva ragione Nietzsche quando ne ‘La Gaia Scienza’ affermava che la filosofia critica di Kant è un’apologia dei pregiudizi popolari cioè del senso comune scritta in modo incomprensibile alle persone di senso comune?

Gilberto Corbellini

28 Lysaght, J Am Soc Nephrol, 2002

DIALYSIS POPULATION

TEN YEAR MEDICAL COSTS

1,200

600

0

$ (

bill

ion

s)

1981-1990 1991-2000 2001-2010

800

1,000

400

200

1990 2000 2010

2,500,000

500,000

1,000,000

1,500,000

2,000,000

0

GLOBAL MAINTENANCE

29

PROGRESSION OF RENAL FAILURE IN 9 DIABETICS

Modified from Jones et al., Lancet, 1979

0

20

40

60

80

0 10 20 30 40 50

Time (months)

1/C

r x

10 3

(µm

ol/l)

GFRml/min/month

0.2

GFRml/min/month

2

GFRml/min/month

5

30

45

30

25

40

35GF

R(m

l/min

/mon

th)

RamiprilRamipril

GFR = -0.44 ± 0.54

GFR = - 0.10 ± 0.50

GFR = -0.81 ± 1.12 GFR = -0.14 ± 0.87

RamiprilConventional

CORE FOLLOW-UP

Ruggenenti et al., Lancet, 1998

31

0,10 ml/min/month

32

VENERDì 16 OTTOBRE 1998Corriere della Sera

33

g/24

hou

rs

months

0 12 2418

Proteinuria

0

1

2

3

NON-DIABETIC CHRONIC NEPHROPATHIES

6

ml/m

in

0 12 2418

GFR

40

50

60

70

6

months

Ramipril (n = 20)

34

REIN-2 study338 patients with non-diabetic chronic renal disease and proteinuria > 1 gr/24 hour, Cr. Cl. < 70 ml/min

Ruggenenti et al., Lancet, 2005

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Ramipril

Ramipril +

Felodipine

Su

bje

cts

wit

h E

SR

D (

%)

Follow-up (months)

120

140

130

Fo

llo

w-u

p S

BP

(m

mH

g)

R+FR

p < 0.0019

35

g/24

hou

rs

months

0 12 2418

Proteinuria

0

1

2

3

A CASE-CONTROL STUDY OF SINGLE OR DUAL RAS INHIBITION IN PATIENTS WITH NON-DIABETIC CHRONIC NEPHROPATHIES

6

ml/m

in

0 12 2418

GFR

40

50

60

70

6

months

Ramipril (n = 20)

Benazepril + Valsartan (n = 20)

* ** *

* p < 0.01

36

SEVERE PASSIVE HEYMANN NEPHRITIS (UNINEPHRECTOMY)

Zoja et al., J Am Soc Nephrol, 2002

LisinoprilVehicle Lis + AII-RA Lis + AII-RA+Cerivastatin

Treatment for 10 months (start treatment at 2 months)

Urin

ary

prot

ein

excr

etio

n (

mg/

day)

Control

0

200

400

600

800

*

*

Glo

mer

ulos

cler

osis

(%

)

20

40

60

80

**

*

0

37

Se

rum

cre

atin

ine

(mg

/dl)

Pro

tein

uri

a (

g/d

ay)

* Severe chronic glomerulopathy with no signs of disease activity

10

8

6

4

2

0

MPD

3

2

1

0

1994 1996 1998 2000 2002 2004

Renal biopsy *

AZA 100

Losartan 50 100 mg/day

Hydrochlorotiazide 25 mg/day

Low sodium 2 g/day

Enalapril 2.5

Prednisone 25 5 mg/day

20 mg/day5 mg/day

5 mg/day

2006

GFR (ml/min)

24.326.6

21.3 22.124.2

21.123.9 25.2

38

The Remission Clinic

0

10

20

30

40

50

60

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Cu

mu

lati

ve in

cid

enc

e o

f p

ati

en

ts w

ith

ES

KD

(%

)

months

78

Remission Clinic

REIN-1/REIN-2

Ruggenenti et al., J Am Soc Nephrol, 2008

P < 0.0015

39

40

41

Design:Systematic review of randomized controlled trials

Data sources:Medline, Web of Science, Embase, and the CochraneLibrary databases

Study selection:Studies showing the effects of using a parachute during free fall

Main outcome measure:Death or major trauma defined as an injury severity score > 15

42

No randomized controlled trials of parachute use have been undertaken

43

The basis for parachute use is purely observational

The parachute industry has earned billions of dollars depending on belief in the efficacy of their product

44

REGRESSION10 patients with increasing GFR

65

60

55

50

45

40

35

30

25

20

months

-30 -20 -10 0 10 20 30

GF

R (

ml/m

in/m

on

th)

Ruggenenti et al., J Am Soc Nephrol, 1999

Break point

P = 0.01

-0.21 + 0.09 +0.49 + 0.19

Proteinuria(pre vs post break point)

%

-40

-20

-60

0GFR(ml/min/month)

45

MWF+LIS 50-60 wMWF 60WMWF 50W

Remuzzi A. et al., Kidney Int, 2006

46

Adult differentiated

Resident progenitor/stem

Endothelial progenitor and/or bone marrow-derived stem

INSIGHT INTO ACE-INDUCED RENAL REPAIR/ANGIOGENESIS

Renal cells

Extra renal cells

47

48

A lot of people think that scientists do not respect ethical and human values and consider science as something in conflict with faith

49

Davvero “la scienza non è in grado di elaborare principi etici”?

Tutt’altro, l’etica è parte integrante della scienza e “ci richiede di essere consistenti e di giustificare quello che facciamo e le interpretazioni che diamo ai fenomeni biologici”

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Da qualche tempo gli scienziati lavorano per ottenere staminali “etiche”

E’ per venire incontro alla sensibilità di chi pensa che l’embrione sia già un bambino

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Una possibilità è prendere cellule da embrioni che hanno smesso di crescere

In natura solo una piccola parte degli ovociti fecondati trova le condizioni per svilupparsi

Più spesso non succede e l’embrione smette di crescere

52

Quegli embrioni sono morti

Ma la morte di un embrione non è la morte di tutte le cellule

Cellule di embrioni morti possono crescere in laboratorio, e allora dovrebbe essere possibile usarle, proprio come si fa con gli organi dei cadaveri per il trapianto

53

Human embryonic stem cell lines derived from single blastomeresIrina Klimanskaya, Young Chung, Sandy Becker, Shi-Jiang Lu & Robert Lanza

August 2006, NATURE on line

August 2006,

Scientists from Massachusetts, led by Robert Lanza, applied a technique already used in fertilization clinics to obtain human embryonic stem cells

54

Prelevare una cellula per diagnosi pre-impianto da un embrione di due giorni che è fatto di otto-dieci cellule soltanto, è tecnica di routine

Se ne sono fatti più di mille di questi interventi e l’embrione può sopravvivere (non succede sempre, ma questo nemmeno per la fecondazione naturale)

55

Robert Lanza da una cellula di embrioni di due giorni ha ottenuto cellule staminali embrionali pluripotenti, che possono cioè dare origine a qualunque organo e tessuto

Prima, le cellule embrionali si prendevano dalla blastocisti (che è fatta di 150 cellule circa) e questo distruggeva l’embrione

56

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Staminali “etiche”. Col trucco Avvenire Giovedì, 12 ottobre 2006

Pro-life official dismisses new stem-cell announcement as a sham

By Nancy Frazier O’BrienCatholic News Service

58

Date tempo alla scienza

Corriere delle Sera, domenica 3 settembre 2006

“NATURE” E GLI EMBRIONI

Irina Klimankaya (è lei che ha fatto il lavoro) ha prima separato le cellule dell’embrione e poi le ha tenute in coltura fino a otto mesi senza che perdessero le loro caratteristiche

Questo è stato fatto, questo c’è scritto sul lavoro di Nature

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Quegli embrioni lì non sono sopravissuti, ma non era quello l’obiettivo del dottor Lanza

Lui voleva fare tante cellule embrionali da una, presa da un embrione di otto-dieci cellule, proprio come si fa nelle cliniche della fertilità dopo la fecondazione in provetta

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January 2008, Cell Stem Cell

January 2008

About one year has been passed before the same researchers demonstrated that the embryo subjected to the single cell biopsy for cell line derivation can survive and develops normally up to the end of the pregnancy

61

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GENERATION OF ISOGENIC PLURIPOTENT STEM CELLS

Bang et al., Science, 2008

Reprogramming* by 4 factor:- Oct4, - Sox2, - Klf4 - cMyc

Pluripotent cell types(can give rise to cells of the body)

Blastocyst stage embryo

* Retrovirus, highly risky for tumour induction, are used to deliver genes into the cells and to allow their integration into DNA

iPS cells ES cells

FibroblastMesechyme cellHepatocyteGastric epithelial cell

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NATURE BIOTECHNOLOGY ADVANCE ONLINE PUBLICATION 17 October 2008

Efficient and rapid generation of induced pluripotent stem cells from human keratinocytes

Trond Aasen, Angel Raya, Maria J Barrero, Elena Garreta, Antonella Consiglio, Federico Gonzales, Rita Vassena, Josipa Bilic, Vladimir Pekarik, Gustavo Tiscornia, Michael Edel, Stèphanie Bouè, and Juan Carlos Izpisùa Belmonte

Science 9 October 2008

Generation of mouse induced pluripotent stem cells without viral vectors

Keisuke Okita, Masato Nakagawa, Hong Hyenjong, Tomoko Ichisaka, Shinya Yamanaka

Science 25 September 2008

Induced pluripotent stem cells generated without viral integration

Matthias Stadtfeld, Masaki Nagaya, Jochen Utikal, Gordon Weir, Konrad Hochedlinger

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Will this really be the case?

Probably not, at least for now

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These systems are low efficient

To deliver genes for reprogramming adult cells, Japanese researchers performed gene transfection thousands of times to get one cell expressing them

Clearly, such an approach has no chances to be used in the clinical practice

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Up to that time, The Lancet wrote, research on embryonic stem cells has to go on

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Non considerare più gli scienziati come persone che stanno dall’altra parte

Sforzarsi di capire il metodo con cui funziona la scienza e le sue regole

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Se chi ha paura dei passi avanti della ricerca avesse più familiarità con le cose della scienza, si renderebbe subito conto che sono proprio gli scienziati a poter

trovare le soluzioni ai problemi dell’etica

E c’è un’altra buona ragione per chiederglielo, sono i soli che lo possono fare davvero

70

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These slides are belonging to Giuseppe Remuzzi, M.D.

Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Bergamo,

Italy.

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