Master Albera 14 Mar 08

Carlo Carlo AlberaAlberaUniversità di TorinoUniversità di Torino

DipartimentoDipartimento di di ScienzeScienze ClinicheCliniche e e BiologicheBiologicheAmbulatorioAmbulatorio Interstiziopatie Interstiziopatie PolmonariPolmonari / / MalattieMalattie RareRare

ASO San Luigi di OrbassanoASO San Luigi di OrbassanoComitato Tecnico Comitato Tecnico –– Scientifico di supportoScientifico di supporto

all’attuazione della Rete Regionale delle Malattie Rareall’attuazione della Rete Regionale delle Malattie Rare

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI TORINO, FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA - DIPARTIMENTO DI MEDICINA E ONCOLOGIA SPERIMENTALE

II MASTER UNIVERSITARIO DI 2° LIVELLO in Malattie Rare

Torino, 14 Marzo 2008

Le malattie rare di interesse pneumologicoLe malattie rare di interesse pneumologico

Malattie polmonari RAREMalattie polmonari RARE

Malattie rare ad INTERESSAMENTO POLMONAREMalattie rare ad INTERESSAMENTO POLMONARE

STRATEGIE DI INTERVENTO E RISULTATISTRATEGIE DI INTERVENTO E RISULTATI

Malattie con interessamento polmonare Malattie con interessamento polmonare incluse nell’elenco allegato al DM 279 incluse nell’elenco allegato al DM 279

Malattie rare con interessamento polmonare Malattie rare con interessamento polmonare

TUMORITUMORI

•• Linfangioleiomiomatosi Linfangioleiomiomatosi RB0060RB0060•• Neurofibromatosi Neurofibromatosi RBG010RBG010

G.U. 22- 11870 del 2 marzo 2004G.U. 22- 11870 del 2 marzo 2004


MALATTIE DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE MALATTIE DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE NUTRIZIONE METABOLISMO E DISTURBI NUTRIZIONE METABOLISMO E DISTURBI IMMUNITARIIMMUNITARI

•• M.di GaucherM.di Gaucher RCG080RCG080•• M.di Niemann PickM.di Niemann Pick RCG080RCG080•• Amiloidosi primitive e familiariAmiloidosi primitive e familiari RCG130RCG130•• Istiocitosi cronicheIstiocitosi croniche RCG150RCG150•• Malattia di Malattia di BehBehçetçet RC0210RC0210

G.U. 22- 11870 del 2 marzo 2004


MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI MALATTIE DEL SANGUE E DEGLI ORGANI EMOPOIETICIEMOPOIETICI

•• Disordini ereditari trombofilici Disordini ereditari trombofilici RDG020RDG020•• Malattia granulomatosa cronicaMalattia granulomatosa cronica RD0050RD0050•• Anemia a cellule falciformiAnemia a cellule falciformi RDG010RDG010•• TalassemiaTalassemia RDG010RDG010


MALATTIE DEL SISTEMA NERVOSO E DEGLI MALATTIE DEL SISTEMA NERVOSO E DEGLI ORGANI DI SENSOORGANI DI SENSO

•• Sclerosi laterale Sclerosi laterale amiotroficaamiotrofica RF0100RF0100•• DistrofieDistrofie muscolarimuscolari ((DuchenneDuchenne)) RFG080RFG080

G.U. 22- 11870 del 2 marzo 2004


MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIOMALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

•• PoliangioitePoliangioite microscopicamicroscopica RG0020RG0020•• PoliarteritePoliarterite nodosanodosa RG0030RG0030•• SindromeSindrome di di ChurgChurg--StraussStrauss RG0050RG0050•• SindromeSindrome di di GodpastureGodpasture RG0060RG0060•• Granulomatosi di WegenerGranulomatosi di Wegener RG0070RG0070•• ArteriteArterite a cellule a cellule gigantigiganti RG0080RG0080•• MicroangiopatieMicroangiopatie tombotichetombotiche RGG010RGG010•• MalattiaMalattia di di RenduRendu OslerOsler WeberWeber RG0100RG0100

G.U. 22- 11870 del 2 marzo 2004


MALATTIE DELL’APPARATO DIGERENTEMALATTIE DELL’APPARATO DIGERENTE

•• ColangiteColangite primitivaprimitiva sclerosantesclerosante RI0050RI0050

G.U. 22- 11870 del 2 marzo 2004


MALATTIE DEL SISTEMA OSTEOMUSCOLARE E DEL TESSUTO MALATTIE DEL SISTEMA OSTEOMUSCOLARE E DEL TESSUTO CONNETTIVOCONNETTIVO

•• DermatomiositeDermatomiosite RM0010RM0010•• PolimiositePolimiosite RM0020RM0020•• ConnettiviteConnettivite mistamista RM0030RM0030•• ConnettivitiConnettiviti indifferenziateindifferenziate RMG010RMG010•• PolicondritePolicondrite RM0060RM0060

G.U. 22- 11870 del 2 marzo 2004


MALFORMAZIONI CONGENITE MALFORMAZIONI CONGENITE

•• S.diS.di HermanskyHermansky PudlakPudlak RN0920RN0920•• SclerosiSclerosi TuberosaTuberosa RN0750RN0750•• SindromeSindrome di di KartagenerKartagener RN0950RN0950

G.U. 22- 11870 del 2 marzo 2004

DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASES DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASES (DILDs)(DILDs)

• More More thanthan 200 200 entitiesentities

–– LoneLone pulmonarypulmonary diseasesdiseases–– PulmonaryPulmonary manifestantionmanifestantion of of systemicsystemicdiseasesdiseases

•• Many of which are: Many of which are: –– Of unknown etiologyOf unknown etiology–– Immunological diseasesImmunological diseases–– Rare or “Rare or “orphanorphan””–– ChronicChronic and progressiveand progressive

EPIDEMIOLOGY OF DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASES (ILDs)

• DEFINITION: DEFINITION:

•• Study of the Study of the distributiondistribution of of •• disease and of the disease and of the factorsfactors•• determiningdetermining thisthis distributiondistribution

•• MeasurementMeasurement of the of the magnitudemagnitude of health of health problemsproblems ((prevalenceprevalence, , incidenceincidence))

•• Identification of geographical or temporal Identification of geographical or temporal distribution distribution (patterns of clustering)(patterns of clustering)

•• Assessement of validity and reproducibility of Assessement of validity and reproducibility of diagnostic test employed to diagnostic test employed to definedefine the disease the disease ((standardisationstandardisation of of diagnosticdiagnostic flowflow--chartscharts))

•• IdentificationIdentification and and assessementassessement of preventive of preventive and and therapeutictherapeutic measuresmeasures ((standardisationstandardisation of of therapeutictherapeutic regimensregimens and followand follow--up) up)

SOURCE / POPULATION GROUPS FOR SOURCE / POPULATION GROUPS FOR EPIDEMIOLOGICAL STUDIESEPIDEMIOLOGICAL STUDIES

•• National National mortalitymortality registersregisters•• Hospital patient episode dataHospital patient episode data•• Systematic populationSystematic population--based based studiesstudies•• Primary care dataPrimary care data•• Registries and large case serie of specific Registries and large case serie of specific diseases diseases

SOURCE / POPULATION GROUPS FOR SOURCE / POPULATION GROUPS FOR EPIDEMIOLOGICAL STUDIESEPIDEMIOLOGICAL STUDIES

• National National mortalitymortality registriesregistries; ; possiblepossible biasesbiases::

IncorrectIncorrect classificationclassification for for peculiaritiespeculiarities of of ICD ICD codescodes

ILDsILDs asas cause of cause of deathdeath referredreferred onlyonly in a in a partpartof of patientspatients

DifferentDifferent prognosisprognosis of of ILDsILDs

REGISTRIES OF DIFFUSE REGISTRIES OF DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASES (INTERSTITIAL LUNG DISEASES (ILDsILDs))

1988 - 1990%480 000New Mexico

1978 -1997

1997 →→→→% 57 x 10 6Italy

1995% 80 x 10 6Germany

1992 -1996% 6 x 10 6Flanders

YEARSINHABITANTSCOUNTRY

CHEST DISEASE

PHYSICIANS

PULMONARY AND PRIMARY CARE PHYSICIANSPULMONARY AND PRIMARY CARE PHYSICIANS

HOSPITAL DISCHARGE DIAGNOSISHOSPITAL DISCHARGE DIAGNOSIS

DEATH CERTIFICATESDEATH CERTIFICATES

PATHOLOGY REPORTS PATHOLOGY REPORTS

DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASES DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASES AVAILABLE EPIDEMIOLOGICAL DATAAVAILABLE EPIDEMIOLOGICAL DATA

Demets M et Al Eur Respir J 2001; Suppl 32: 2s – 16s

DIFFUSE NTERSTITIAL LUNG DISEASES DIFFUSE NTERSTITIAL LUNG DISEASES

AVAILABLE EPIDEMIOLOGICAL DATAAVAILABLE EPIDEMIOLOGICAL DATA

Demets M et Al Eur Respir J 2001; Suppl 32: 2s – 16s

THE ITALIAN REGISTER FOR DIFFUSE INFILTRATIVE THE ITALIAN REGISTER FOR DIFFUSE INFILTRATIVE LUNG DISORDERS: A FOUR YEARS REPORTLUNG DISORDERS: A FOUR YEARS REPORT

Sarcoidosis, Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 2005; 22: s5-8 C. Tinelli, A. De Silvestri, L. Richeldi, T. Oggionni

for the RIPID Scientific Committee: C. Agostini, C. Albera, N. Crimi, S. Harari, M. Lusuardi, B. Murer, A. Pesci, V. Poletti, L. Richeldi, G. Rizzato, A. Rossi, M. Schiavina, C. Tinelli, M. Zompatori

89 111

53

123

255

989223

1

275

9

56

552

32

166

65

11517

4

9

Registrazione “volontaria”

Più di 120 centri e 140 medici in tutte le regionid’Italia hanno contribuitoalla registrazione deipazienti

RIPID 2

Malattie rare dell’apparato respiratorio: i dati RIPID Malattie rare dell’apparato respiratorio: i dati RIPID

Sarcoidosis, Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 2005; 22: s5-8 C. Tinelli, A. De Silvestri, L. Richeldi, T. Oggionni

for the RIPID Scientific Committee: C. Agostini, C. Albera, N. Crimi, S. Harari, M. Lusuardi, B. Murer, A. Pesci, V. Poletti, L. Richeldi, G. Rizzato, A. Rossi, M. Schiavina, C. Tinelli, M. Zompatori

Recruitment up to 18/1/2005

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

mag-98

ago-98

dic-98

apr-99

ago-99

dic-99

apr-00

ago-00

dic-00

apr-01

ago-01

dic-01

apr-02

ago-02

dic-02

apr-03

ago-03

dic-03

mar-04

lug-04

nov-04

mar-05

Ripid 1

Ripid 2

(RIPID 1 - 1.382 cases)

(RIPID 2 – 3.152 cases)

FrequenzaFrequenza delledelle due due patologiepatologie polmonaripolmonari pipiùùcomunicomuni per anno di per anno di diagnosidiagnosi

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

%

SARCOIDOSI

FIBROSI POLMONARE

Malattie rare con Malattie rare con interessamnetointeressamnetodell’apparato respiratorio: le malattie dell’apparato respiratorio: le malattie incluse nell’elenco Regione Piemonte incluse nell’elenco Regione Piemonte

• Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi• Sclerosi Sistemica Progressiva• Ipertensione polmonare primitiva

G.U. 22- 11870 del 2 marzo 2004

DGR DGR 12 aprile 2005, n. 38 12 aprile 2005, n. 38 –– 1532615326

1.1. Istituisce un Comitato tecnico Istituisce un Comitato tecnico –– scientifico di scientifico di supporto al Centro di Coordinamento per supporto al Centro di Coordinamento per l’attuazione della rete regionalel’attuazione della rete regionale

2. Estende i benefici del DM 279/2001 ad una cinquantina di malattie di cui sono censiti casi nella Regione.

ACCORPATE PER ESIGENZEORGANIZZATIVE ED

ASSISTENZIALI

INSERITA IN BASEAL CODICE ICD9 TRA LE MALATTIE

INFETTIVE

Malattie rare dell’apparato respiratorio: Malattie rare dell’apparato respiratorio: le malattie incluse nell’elenco Regione le malattie incluse nell’elenco Regione

Piemonte Piemonte

BU Regione Piemonte 19 05 2005

FINALITA’ ASSISTENZIALIPER CARATTERISTICHE INVALIDANTICOMPATIBILITA’ EPIDEMIOLOGICA

Malattie rare con interessamento Malattie rare con interessamento dell’apparato respiratorio: le malattie dell’apparato respiratorio: le malattie incluse nell’elenco Regione Piemonte incluse nell’elenco Regione Piemonte

• Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi• Sclerosi Sistemica Progressiva• Ipertensione polmonare idiopatica

BU Regione Piemonte 19 05 2005

È importante notare come quattro fra le prime dieci È importante notare come quattro fra le prime dieci malattie segnalate nel registro siano patologie rare malattie segnalate nel registro siano patologie rare esentate attualmente solo nella Regione Piemonte ( esentate attualmente solo nella Regione Piemonte ( ))e come molte di queste dieci coinvolgano l’apparato e come molte di queste dieci coinvolgano l’apparato repiratoriorepiratorio ((**).).

******

**

Il numero di schede compilate non permette ancora di Il numero di schede compilate non permette ancora di effettuare una corretta analisi epidemiologica relativa effettuare una corretta analisi epidemiologica relativa alla reale prevalenza (n° di casi su 10000 abitanti) delle alla reale prevalenza (n° di casi su 10000 abitanti) delle patologie segnalate in quanto occorrerà raccogliere i patologie segnalate in quanto occorrerà raccogliere i dati del registro per alcuni anni prima di poter avere un dati del registro per alcuni anni prima di poter avere un disegno più corretto della situazione epidemiologica disegno più corretto della situazione epidemiologica Piemontese.Piemontese.

I dati ad oggi raccolti relativi alle malattie rare di interesse pneumologico tendono a confermare i dati ricavati dai registri esistenti.

21Niemann Pick Disease

521Microscopic Polyangitis

21αααα1-at deficiency22Chronic Idiopathic Eosinophilic Pneumonia

43Hypersensitivity Pneumonitis

183Churg Strass Syndrome

44LAM

2625 (thrombophylic)Congenital Coagulation Disorders

117Idiopathic Pulmonary Hypertension

197UCTD

518Wegener Granulomatosis

98Langerhans Pulmonary Histiocytosis

38012Progressive Systemic Sclerosis

127120Sarcoidosis (persistent and/or extrapulmonary)

127121Idiopathic Pulmonary Fibrosis

OTHERCENTRES

ASO SAN LUIGI

INTERSTITIAL LUNG DISEASES AND RARE

PULMONARY DISEASES UNIT

INTERSTIZIOPATIE INTERSTIZIOPATIE POLMONARIPOLMONARI

PNEUMOPATIE INFILTRATIVE PNEUMOPATIE INFILTRATIVE DIFFUSE DIFFUSE

MALATTIE PARENCHIMALI MALATTIE PARENCHIMALI DIFFUSEDIFFUSE

Definizione Definizione ee

classificazioneclassificazione

•• Sono generalmente patologie Sono generalmente patologie caratterizzate da una prevalenza bassacaratterizzate da una prevalenza bassa

•• Alcune sono malattie rare (4 casi/10Alcune sono malattie rare (4 casi/1055) )

•• Nel loro complesso tuttavia si calcola che Nel loro complesso tuttavia si calcola che rappresentino circa il 15% dell’attività di rappresentino circa il 15% dell’attività di un ambulatorio pneumologicoun ambulatorio pneumologico

•• Per la massima parte si presentano come Per la massima parte si presentano come malattie di tipo malattie di tipo subacutosubacuto o cronico.o cronico.

•• Esistono forme ad esordio acuto che, spesso, Esistono forme ad esordio acuto che, spesso, possono assumere decorso cronico.possono assumere decorso cronico.

•• Le forme croniche sono talvolta soggette a fasi Le forme croniche sono talvolta soggette a fasi di riacutizzazione di riacutizzazione

•• Hanno uno spettro evolutivo che va da forme con Hanno uno spettro evolutivo che va da forme con possibile risoluzione spontanea a forme con possibile risoluzione spontanea a forme con prognosi simile a quella di una neoplasia solida.prognosi simile a quella di una neoplasia solida.

•• La diversa tendenza evolutiva, e quindi la La diversa tendenza evolutiva, e quindi la prognosi (sopravvivenza e qualità di vita) prognosi (sopravvivenza e qualità di vita) dipende da:dipende da:

–– diversa tendenza allo sviluppo di fibrosi diversa tendenza allo sviluppo di fibrosi parenchimale (lesione irreversibile) parenchimale (lesione irreversibile) –– estensione della fibrosi estensione della fibrosi –– sua distribuzione nel contesto del parenchima sua distribuzione nel contesto del parenchima polmonatepolmonate

•• Nelle fasi precoci sono spesso Nelle fasi precoci sono spesso asintomaticheasintomatiche o o paucisintomatichepaucisintomatiche

•• Se sintomatiche, sono accomunate da Se sintomatiche, sono accomunate da sintomi sintomi aspecificiaspecifici–– Dispnea (Dispnea (ingravescenteingravescente))–– Tosse non produttiva (non controllabile)Tosse non produttiva (non controllabile)

•• Possono presentare segni/sintomi legati a Possono presentare segni/sintomi legati a localizzazioni extrapolmonarilocalizzazioni extrapolmonari

Si possono suddividere in 5 categorie Si possono suddividere in 5 categorie principali:principali:

1.1. Associate a malattie sistemicheAssociate a malattie sistemiche2.2. Da esposizione ambientale o da farmaciDa esposizione ambientale o da farmaci3.3. Malattie granulomatoseMalattie granulomatose4.4. Polmoniti interstiziali idiopatichePolmoniti interstiziali idiopatiche5.5. Altre malattie parenchimali diffuseAltre malattie parenchimali diffuse

DPLD of knownDPLD of knowncause orcause or

associationassociation

IdiopathicIdiopathicpulmonarypulmonaryfibrosisfibrosis

Respiratory bronchiolitisRespiratory bronchiolitisinterstitial lung diseaseinterstitial lung disease

Desquamative interstitialDesquamative interstitialpneumoniapneumonia

Acute interstitialAcute interstitialpneumoniapneumonia

NonNon--specific interstitialspecific interstitialpneumoniapneumonia

CryptogenicCryptogenicorganising pneumoniaorganising pneumonia

LymphocyticLymphocyticinterstitial pneumoniainterstitial pneumonia

IP other thanIP other thanidiopathicidiopathic

pulmonary fibrosispulmonary fibrosis

IdiopathicIdiopathicinterstitialinterstitialpneumoniaspneumonias

GranulomatousGranulomatous Other forms of IPOther forms of IPe.g. LAM, PLCH,e.g. LAM, PLCH,

eosinophilic pneumonia,eosinophilic pneumonia,etc.etc.

Diffuse Parenchymal Lung DiseaseDiffuse Parenchymal Lung Disease

ATS/ERS International Multidisciplinary Consensus ClassificationATS/ERS International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonia of the Idiopathic Interstitial Pneumonia AJRCCM 2002; 165: 277AJRCCM 2002; 165: 277--304304

Dati epidemiologiciDati epidemiologici

Pneumopatie infiltrative diffusePneumopatie infiltrative diffuse : i dati RIPID: i dati RIPID

Sarcoidosis, Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 2005; 22: s5-8 C. Tinelli, A. De Silvestri, L. Richeldi, T. Oggionni Safor the RIPID Scientific Committee: C. Agostini, C. Albera, N. Crimi, S. Harari, M. Lusuardi, B. Murer, A. Pesci, V. Poletti, L. Richeldi, G. Rizzato, A. Rossi, M. Schiavina, C. Tinelli, M. Zompatori

POLMONITI INTERSTIZIALI IDIOPATICHE

SARCOIDOSI

******

**

2003

Sono note e classificate più di 200 differenti entità

Un approccio logico nella loro diagnosi e nella loro gestione clinica aiuta a minimizzare gli errori e le imprecisioni diagnostiche

Una diagnosi precoce e corretta è la chiave per utilizzare il miglior trattamento disponibile in quel momento per quel determinato paziente

Estimated 5 Year Survival RatesEstimated 5 Year Survival Rates

90%90%Prostate CancerProstate Cancer

86%86%Breast CancerBreast Cancer

62%62%Colorectal CancerColorectal Cancer

50%50%CHFCHF

<20%<20%IPFIPF

15%15%Lung Cancer (NSCLC)Lung Cancer (NSCLC)

IPF is a devastating condition without available effective theraIPF is a devastating condition without available effective therapypy

Primary Efficacy Endpoint: Survival Primary Efficacy Endpoint: Survival 22ndnd IA Database IA Database -- KaplanKaplan--Meier EstimateMeier Estimate

InterMuneInterMune press press releaserelease

Considerando i dati epidemiologici Considerando i dati epidemiologici e la prognosi e la prognosi

delle diverse entità nosologiche delle diverse entità nosologiche l’obiettivo principale è l’obiettivo principale è confermare la diagnosi di confermare la diagnosi di Fibrosi Polmonare IdiopaticaFibrosi Polmonare Idiopatica

Percorso diagnosticoPercorso diagnostico

Clinical Evaluation: History, PE, CXR, PFTs, 6MWT,LABClinical Evaluation: History, PE, CXR, PFTs, 6MWT,LAB

Not IIPNot IIP Potential IIPPotential IIP

HRCTHRCT

Diagnostic of IPF or other Diagnostic of IPF or other diffuse lung diseasediffuse lung disease

Diagnosis uncertainDiagnosis uncertain

Surgical lung biopsySurgical lung biopsy

Transbronchial Bx or BALTransbronchial Bx or BAL

DiagnosticDiagnostic NondiagnosticNondiagnostic

IPFIPFNot IPFNot IPF

Approach to Diagnosing DILDsApproach to Diagnosing DILDs

Adapted from ATS/ERS Consensus Statement. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:277-304.

UnlcassifiableUnlcassifiableILDILD

Clinical Evaluation: History, PE, CXR, PFTs, 6MWT, LABClinical Evaluation: History, PE, CXR, PFTs, 6MWT, LAB



••Anamnesi accurata:Anamnesi accurata:Famigliare, lavorativa, ambientale, farmaci, patologicaFamigliare, lavorativa, ambientale, farmaci, patologica

••Esame obiettivo:Esame obiettivo:Ricerca dei “velcro rales” o “crackles”Ricerca dei “velcro rales” o “crackles”Ricerca lesioni extrapolmonari, “ippocratismo digitale”Ricerca lesioni extrapolmonari, “ippocratismo digitale”

••RX standard del torace:RX standard del torace:RX precedenti,referto, quadro aspecifico, RX “normale”, aspettiRX precedenti,referto, quadro aspecifico, RX “normale”, aspetti “tipici”“tipici”

••Sudio Funzione Respiratoria :Sudio Funzione Respiratoria :Volumi e flussi, pletismografia, DLCO, EGA, 6 min WTVolumi e flussi, pletismografia, DLCO, EGA, 6 min WT

••Esami di laboratorio:Esami di laboratorio:••Ricercare malattie sistemiche/autoimmunità, tests “specifici” (ARicercare malattie sistemiche/autoimmunità, tests “specifici” (ACE CE etcetc))

Typical Features of IPF on Typical Features of IPF on Chest XChest X--RayRay

Normal CXR Abnormal CXRNormalNormal CXR do CXR do notnot excludeexclude IPFIPF

AspettiAspetti radiologiciradiologici ““tipicitipici” di Pneumopatie ” di Pneumopatie Infiltrative Diffuse Infiltrative Diffuse

IPFIPF IPFIPFIPFIPF





••Eseguire sempre una HRCT del torace:Eseguire sempre una HRCT del torace:

Senza MDCSenza MDCAlta risoluzione Alta risoluzione



HRCTHRCT



••Definizione del pattern HRCT (tipologia lesioni, distribuzione)Definizione del pattern HRCT (tipologia lesioni, distribuzione)

Vetro smerigliatoVetro smerigliatoLineareLineare / reticolare/ reticolareNodulare (micro, macro) Nodulare (micro, macro) Riempimento alveolareRiempimento alveolareCisticoCisticoMisto Misto Reperti accessori (linfonodi, Reperti accessori (linfonodi, espirioespirio etcetc))



HRCTHRCT





••Approfondimento diagnostico:Approfondimento diagnostico:

Conferma di malattiaConferma di malattiaEsclusione di malattiaEsclusione di malattia



HRCTHRCT






BALBALBiopsia Biopsia transbronchialetransbronchiale

BAL IN DIFFUSE INTERSTITIAL BAL IN DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASE : WHAT ?LUNG DISEASE : WHAT ?

Routine Routine examinationexamination ::•• total cell total cell countcount•• differential cell countdifferential cell count•• CD4 / CD8CD4 / CD8•• macrophage morphologymacrophage morphology•• dust , fibers, asbestos bodiesdust , fibers, asbestos bodies•• cytology for neoplastic cellscytology for neoplastic cells•• bacteriological bacteriological analysisanalysis

BAL IN DIFFUSE INTERSTITIAL BAL IN DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASE : LUNG DISEASE : WHAT ?WHAT ?

““AddressedAddressed” tests” tests

•• Mineralogic analysisMineralogic analysis•• CD1CD1--a, S100a, S100•• Prussian bluePrussian blue•• FungiFungi•• Pneumocystis CariniiPneumocystis Carinii•• Viruses (viral inclusions, MoAbs)Viruses (viral inclusions, MoAbs)•• Molecular biology (PCRMolecular biology (PCR etc.)etc.)

BAL PATTERN OF MAJOR DIFFUSE BAL PATTERN OF MAJOR DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASESINTERSTITIAL LUNG DISEASES

NEUTROPHILICNEUTROPHILIC

•• IPFIPF•• CollagenCollagen//vascularvascular diseasedisease•• AsbestosisAsbestosis•• AIPAIP

Demets M. et Al. Eur Respir J 2001; 18 Suppl 32, 2s-16s


LYMPHOCYTICLYMPHOCYTIC

•• SarcoidosisSarcoidosis•• HypersensitivityHypersensitivity pneumonitispneumonitis•• SilicosisSilicosis



EOSINOPHILICEOSINOPHILIC

•• ((ChronicChronic) ) eosinophiliceosinophilic pneumonia pneumonia •• Churg Strauss syndromeChurg Strauss syndrome•• HypereosinophilicHypereosinophilic syndromesyndrome



MIXED CELLULARITY

• COP / BOOP• Collagen/vascular disease• DIP



ABNORMAL MF MORPHOLOGY

• Alveolar proteinosis• RBILD• Alveolar haemorrhage


BAL IN DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG BAL IN DIFFUSE INTERSTITIAL LUNG DISEASES : DIAGNOSTIC VALUEDISEASES : DIAGNOSTIC VALUE

•• Diffuse Diffuse alveolaralveolar hemorrhagehemorrhage•• Alveolar proteinosisAlveolar proteinosis•• Langerhans cell Langerhans cell histiocytosishistiocytosis•• MalignantMalignant infiltratesinfiltrates•• OccupationalOccupational ((dustdust exposureexposure))•• InfectionsInfections•• EosinophilicEosinophilic pneumoniapneumonia

Costabel U, Guzman J Curr Opin Pulm Med 2001, 7 : 255-261



HRCTHRCT







••Conferma diagnostica definitiva con biopsia chirurgicaConferma diagnostica definitiva con biopsia chirurgica

VATS, identificazione pattern VATS, identificazione pattern istopatologicoistopatologico

Aspetti morfologici generalimodalità di risposta

1. Danno acuto

2. Fibrosi

3. Infiltrati cellulari

4. Riempimento alveolare

5. Noduli

6. Modificazioni minime



HRCTHRCT



Surgical lung biopsySurgical lung biopsy



IPFIPFNot IPFNot IPF



UnlcassifiableUnlcassifiableILDILD

a)a) L’esecuzioneL’esecuzione di di unauna HRCT HRCT è è indicataindicata in in tuttitutti i i pazientipazienti in in cui cui sisi sospettasospetta la la presenzapresenza di di unauna pneumopatia infiltrativa pneumopatia infiltrativa diffusadiffusa ancheanche in in quelliquelli in cui la in cui la radiologiaradiologia standard standard suggeriscesuggerisce unauna diagnosidiagnosi specificaspecifica. .

b)b) Il Il ruoloruolo principaleprincipale delladella HRCT è HRCT è quelloquello di di differenziaredifferenziare la la IPF/UIP IPF/UIP dalledalle altrealtre formeforme di di polmonitepolmonite interstizialeinterstizialeidiopatica idiopatica caratterizzatecaratterizzate dada un pattern un pattern menomeno specificospecifico

c)c) OgniOgni tipotipo di di trattamentotrattamento dovrebbedovrebbe essereessere scoraggiatoscoraggiato finofinoal al raggiungimentoraggiungimento di di unauna diagnosidiagnosi precisaprecisa

RaccomandazioniRaccomandazioni (1)(1)

a)a) È È importanteimportante cheche ilil PatologoPatologo impieghiimpieghi ilil terminetermine di di “pattern”“pattern” (“(“aspettoaspetto compatibilecompatibile con..”)quandocon..”)quando stilastilailil refertoreferto dell’esamedell’esame delladella biopsiabiopsia polmonarepolmonare ((eses., ., UIPUIP--pattern, pattern, malattiamalattia granulomatosa con granulomatosa con granulomigranulomi…)…)

b)b) VaVa sottolineatasottolineata l’importanzal’importanza di un di un costantecostante ed ed accuratoaccurato approffondimentoapproffondimento diagnosticodiagnostico voltovolto ad ad identificareidentificare eventualieventuali fattorifattori eziologici eziologici specificispecifici, , particolarmenteparticolarmente quandoquando la la biopsiebiopsie videnziavidenzia un un pattern :pattern :

I.I. NSIP (NSIP (PolmonitePolmonite interstizialeinterstiziale non non specificaspecifica))II.II. DAD (DAD (DannoDanno alveolarealveolare diffusodiffuso) ) III.III. LIP (LIP (PolmonitePolmonite interstizialeinterstiziale linfocitarialinfocitaria))IV.IV. COP (COP (PolmonitePolmonite organizzataorganizzata criptogeneticacriptogenetica))


a) Se non esistono controindicazioni una biopsia chirurgica del polmone deve essere presa in seria considerazione in un paziente con quadro di DILDs quando il livello di confidenza diagnostica raggiunto con le altre metodiche non è soddisfacente

i. Occorre utilizzare la biopsia video toracoscopica (VATS) ii. È indispensabile eseguire prelievi da almeno due lobievitando i margini di lingula e lobo medio

iii. La sede di biopsia deve essere guidata dalla HRCT e concordata con il Chirurgo per ottenere la ricadutadiagnostica massimale


La diagnosi di La diagnosi di penumopatiapenumopatia infiltrativa diffusa: infiltrativa diffusa: il problema del “GOLD STANDARD”il problema del “GOLD STANDARD”

•• Non è possibile identificare un “gold standard”Non è possibile identificare un “gold standard”•• Il procedimento diagnostico è progressivo, Il procedimento diagnostico è progressivo, multidisciplinare che include molteplici “silver multidisciplinare che include molteplici “silver standards”standards”•• Il “gold standard” è rappresentato in realtà un Il “gold standard” è rappresentato in realtà un approccio metodologico che include molteplici approccio metodologico che include molteplici procedure diagnostiche che deve essere procedure diagnostiche che deve essere comunque personalizzato per ogni paziente, nel comunque personalizzato per ogni paziente, nel contesto del quadro clinicocontesto del quadro clinico

IIPs Will Continue to Require an IIPs Will Continue to Require an Integrated Clinical, Radiological and Integrated Clinical, Radiological and

Pathological ApproachPathological Approach

Clinician

Radiologist

Surgeon Pathologist

BIOPSIABIOPSIAPATOLOGOPATOLOGO

PNEUMOLOGOPNEUMOLOGO

SIEROLOGIASIEROLOGIA

PFRPFR

HRCTHRCT

RXRX

RADIOLOGORADIOLOGO

ANAMNESIANAMNESI

ES.OBIETTIVOES.OBIETTIVO MEDICO NON MEDICO NON SPECIALISTASPECIALISTA

Cosa accade nella pratica clinica ?Cosa accade nella pratica clinica ?

THE ITALIAN REGISTER FOR DIFFUSE INFILTRATIVE LUNGDISORDERS (RIPID): A FOUR YEARS REPORTC. Tinelli, A. De Silvestri, L. Richeldi, T. Oggionni§

“Of 15 studies potentially eligible for meta-analysis, no eligible studies were found after review because of inadequate methodologies; therefore, no data were available for inclusion in a meta-analysis.

At present, no evidence for an effect of corticosteroids in IPF is available.”

CORTICOSTEROID

IMMUNOMODULATORY AGENTS

•• RCT / CCT:RCT / CCT:–– 3 included;3 included;–– 2 excluded;2 excluded;–– 28 other trials excluded.28 other trials excluded.

RaghuRaghu 1991:1991:27 patients with IPF;27 patients with IPF;prednisone (n=13) prednisone (n=13) ±± azathioprine (n=14)azathioprine (n=14) ;;survival and survival and PFTsPFTs after 1 year.after 1 year.

•• FVC, DLCO, PaOFVC, DLCO, PaO22: : NSNS•• Survival: Survival: NSNS, but in favor of azathioprine if , but in favor of azathioprine if

corrected by agecorrected by age> More side effects in the prednisone arm, > More side effects in the prednisone arm,

azathioprine well toleratedazathioprine well tolerated

AZATHIOPRINEAZATHIOPRINE1 RCT included (1 RCT included ( RaghuRaghu , 1991), 1991)1 RCT excluded (1 RCT excluded ( WinterbauerWinterbauer 1991)1991)1 trial excluded1 trial excluded

Douglas 1998:Douglas 1998:26 patients with IPF;26 patients with IPF;prednisone (n=12) orprednisone (n=12) or colchicinecolchicine (n=14)(n=14);;After 1 year therapy; survival, side effects and After 1 year therapy; survival, side effects and PFTsPFTs..

•• Completed therapy: Completed therapy: NSNS•• PFTsPFTs: : NSNS•• Survival: Survival: NSNS> More side effects in the prednisone arm> More side effects in the prednisone arm

COLCHICINECOLCHICINE1 RCT included (Douglas, 1998)1 RCT included (Douglas, 1998)2 trials excluded2 trials excluded

PIRFENIDONEPIRFENIDONE1 RCT post1 RCT post --publication (Azuma, 2005)publication (Azuma, 2005)1 trial excluded1 trial excluded

•• Azuma 2005:Azuma 2005:–– 107 patients with IPF;107 patients with IPF;–– placebo (n=35) or pirfenidone (n=72);placebo (n=35) or pirfenidone (n=72);–– Nine months of treatment.Nine months of treatment.

•• SpO2 in 6MWT: SpO2 in 6MWT: NS NS (p=0.07)(p=0.07)•• Significant effects of pirfenidone in Significant effects of pirfenidone in prepre--specifiedspecified

subsets of patientssubsets of patients•• Significant effect on secondary endpoints (FVC Significant effect on secondary endpoints (FVC

and exacerbations)and exacerbations)•• > More side effects in the pirfenidone arm> More side effects in the pirfenidone arm

ZiescheZiesche 1999:1999:18 patients with IPF;18 patients with IPF;prednisone (n=9) prednisone (n=9) ±± IFNIFN--g (n=9)g (n=9) ;;PFTsPFTs and arterial oxygen.and arterial oxygen.

•• Significant IFNSignificant IFN --g effect on TLC con (p<0.001)g effect on TLC con (p<0.001)•• Significant IFNSignificant IFN --g effect on PaOg effect on PaO 22 (p<0.001)(p<0.001)•• Significant IFNSignificant IFN --g increase of postg increase of post --exercise exercise

(p<0.001)(p<0.001)

IFNIFN--GAMMA 1BGAMMA 1B1 RCT included (1 RCT included ( ZiescheZiesche , 1999), 1999)

N N EnglEngl J MedJ Med 2004; 350: 1252004; 350: 125 --3333

GIPF-001: Survival in ITT Population and Subgroups

0.05764%11 (12.9%)854 (4.6%)87DLco ≥≥≥≥ 35%

0.01766%20 (14.0%)1436 (4.8%)126Therapy-adherent

0.00471%21 (16.4%)1286 (4.8%)126FVC ≥≥≥≥ 55%

0.003100%8 (11.8%)680 (0.0%)71FVC ≥≥≥≥ 55% and DL co≥≥≥≥ 35%

41%

% Reduction in Mortality

168

N

Placebo

28 (16.7%)

Deaths (%)

0.08

P-Value

16 (9.9%)162ITT

Deaths (%)N

IFN γγγγ-1bPatient Cohort

Raghu G. et al. N Engl J Med. 2004;350:125-133

Mean A-a Gradient (mm Hg)

Physiologic Endpoints

25

30

35

40

45

50

0 12 24 36 48 60 72

Week

0

5

10

15

20

25

30

35

0 12 24 36 48 60 72

Week

Mean Percent Predicted DL co

Mean Percent Predicted FVC

50

55

60

65

70

75

0 12 24 36 48 60 72

Week

IFN γ-1b

Placebo

*Week 48 endpoint, P = NS

Mea

n %

Pre

dict

ed F

VC

Mea

n A

-a G

radi

ent

Mea

n %

Pre

dict

ed D

Lco

Raghu G, et al. N Engl J Med. 2004;350:125-133

Ziesche 1999 Raghu 2004

FVC (% predicted) 67 ± 7 / 68 ± 11 FVC (% predicted) 64 ± 11 / 64 ± 11

Ziesche R et al. N Engl J Med 1999; 341: 1264-9

INSPIRE trial (In ternational S tudy of Survival Outcomes in IP F With I nter feron Gamma-1b ): STOPPED FOR LACK OF EFFICACY.

• 800 patients with IPF/UIP

• Randomized, multinational, double-blind, placebo-co ntrolled trial

• randomization 2:1 - IFN γγγγ-1b:placebo

• Inclusion criteria:

- 55%≤ FVC ≤ 90%, 35% ≤ DLco ≤ 90%

• Duration of the trial: 2 years

N N EnglEngl J MedJ Med 2005; 353: 22292005; 353: 2229 --4242

The aims of the present study were to evaluate:

• Whether a coagulation disorder occurs in IPF patients.• Whether the administration of anticoagulant agentshas a beneficial effect on the survival of patients with IPF.

Kubo H et al. Chest. 2005;128: 1475-1482

KAPLAN-MEIER SURVIVAL ESTIMATE BETWEEN THE NONANTICOAGULANT GROUP AND THE ANTICOAGULANT GROUP

IN REGARD TO OVERALL SURVIVAL

Kubo H et al. Chest. 2005;128: 1475-1482

King T.E. et al. Am J Respir Crit Care Med. In press

• Nosografia e definizioni• Diagnosi• Terapie• Nuovi farmaci

FIBROSI POLMONARIFIBROSI POLMONARI

BoehringerBoehringer IngelheimIngelheim BIBF 1120 BIBF 1120 (1199.30 Study)(1199.30 Study)

•• Modello di rete diffusaModello di rete diffusa•• Supporto informaticoSupporto informatico•• Registrazione obbligatoria a scopi assistenzialiRegistrazione obbligatoria a scopi assistenziali•• Collegamento con Centro di Coordinamento Regionale Collegamento con Centro di Coordinamento Regionale •• Collegamento con ISSCollegamento con ISS•• Aggiornamento elenco malattie (collaborazione Aggiornamento elenco malattie (collaborazione Sanità Sanità PubblicaPubblica--AssociazioniAssociazioni Scientifiche) Scientifiche)

•• Raccolta di dati essenzialiRaccolta di dati essenziali•• Scheda paziente + scheda criteri diagnostici Scheda paziente + scheda criteri diagnostici •• Piano terapeutico informatizzatoPiano terapeutico informatizzato•• Comitato TecnicoComitato Tecnico--ScientificoScientifico

•• Sistema necessario e sufficiente per attivare un Sistema necessario e sufficiente per attivare un Registro Nazionale sulle Malattie Rare dell’ Registro Nazionale sulle Malattie Rare dell’ Apparato RespiratorioApparato Respiratorio

•• Raccolta di dati estensiva per obbligatorietà della Raccolta di dati estensiva per obbligatorietà della registrazione ottimale per studio epidemiologicoregistrazione ottimale per studio epidemiologico

•• Identificazione “Identificazione “bottombottom--upup” dei Centri di ” dei Centri di riferimento in base alla effettiva attivitàriferimento in base alla effettiva attività

•• Omogeneizzazione e razionalizzazione percorsi Omogeneizzazione e razionalizzazione percorsi diagnostici e terapeuticidiagnostici e terapeutici

•• Controllo congruità diagnosi e terapiaControllo congruità diagnosi e terapia•• Possibilità di Registri per singola patologia o gruppi Possibilità di Registri per singola patologia o gruppi di patologie con finalità specifichedi patologie con finalità specifiche

Obiettivi generaliObiettivi generali1. Organizzazione di una Rete diffusa delle Malattie Rare con validazione ed accreditamento delle attività dei nodi della Rete

2. Ottimizzazione dei percorsi diagnostici, terapeutici ed assistenziali

3. Informazione rivolta ad operatori ed utenti4. Formazione 5. Ricerca ed innovazione 6. Miglioramento della qualità di vita dei pazienti

FormazioneFormazione•• Compilatori della scheda di segnalazione Compilatori della scheda di segnalazione �� CSICSI•• Corsi per operatori sanitari coinvolti nella diagnosi e Corsi per operatori sanitari coinvolti nella diagnosi e nella gestione del malato nella gestione del malato �� progetto malattie progetto malattie neurologiche dellneurologiche dell’’adultoadulto

•• Diffusione delle problematiche delle malattie rare Diffusione delle problematiche delle malattie rare nei corsi di laurea ad indirizzo sanitario nei corsi di laurea ad indirizzo sanitario ��UniversitUniversitàà di Torinodi Torino

•• Master sulle malattie rare Master sulle malattie rare �� UniversitUniversitàà di Torinodi Torino•• Corsi di aggiornamento rivolti a medici di base ed ai Corsi di aggiornamento rivolti a medici di base ed ai pediatri di libera sceltapediatri di libera scelta

•• Convegni periodici a valenza locale, regionaleConvegni periodici a valenza locale, regionale



3. Informazione rivolta ad operatori ed utenti4. Formazione 5. Ricerca ed innovazione6. Miglioramento della qualità di vita dei pazienti

Ricerca e innovazioneRicerca e innovazione

•• Promozione dello sviluppo di attività consortili Promozione dello sviluppo di attività consortili pluridisciplinaripluridisciplinari::

–– ricerca applicata a problematiche clinico assistenzialiricerca applicata a problematiche clinico assistenziali–– identificazione e diffusione di identificazione e diffusione di "consensus statement" "consensus statement"

•• Malattie rare indicate dal tavolo tecnicoMalattie rare indicate dal tavolo tecnico--scientifico scientifico come di interesse prioritario per il Sistema come di interesse prioritario per il Sistema Sanitario Regionale. Sanitario Regionale.

La La ricercaricerca e le e le malattiemalattie rarerare

TIPOLOGIATIPOLOGIA

•• RicercaRicerca di basedi base•• RicercaRicerca clinicaclinica•• RicercaRicerca epidemiologicaepidemiologica•• StudiStudi cliniciclinici di di fasefase 2 e 32 e 3

OBIETTIVIOBIETTIVI

•• MiglioramentoMiglioramento delladellaconoscenzaconoscenza

•• MiglioramentoMiglioramento delladellagestionegestione clinicaclinica

•• FormazioneFormazione•• DivulgazioneDivulgazione

GRUPPI DI RICERCA SULLE MALATTIE RAREGRUPPI DI RICERCA SULLE MALATTIE RARE

Attivazione di “gruppi” o “consorzi” di ricerca costituiti inAttivazione di “gruppi” o “consorzi” di ricerca costituiti infunzione di progetti basati su di un modello organizzativo funzione di progetti basati su di un modello organizzativo omogeneo:omogeneo:

•• Individuazione dei settori critici (problem/patient Individuazione dei settori critici (problem/patient orientedoriented))•• Informazione e coinvolgimento della Regione (rete, Informazione e coinvolgimento della Regione (rete, etcetc.).)•• Ampio coinvolgimento di esperti dell’argomento Ampio coinvolgimento di esperti dell’argomento •• Approccio multidisciplinare / multicentricoApproccio multidisciplinare / multicentrico•• Plasticità strutturale ed organizzativa (attivazione di subPlasticità strutturale ed organizzativa (attivazione di sub--progetti nel contesto del progetto principale)progetti nel contesto del progetto principale)•• Coordinamento delle attività dei partecipantiCoordinamento delle attività dei partecipanti•• Interazione tra più “gruppi” e “consorzi” regionaliInterazione tra più “gruppi” e “consorzi” regionali•• Interazione con gruppi nazionali ed internazionali Interazione con gruppi nazionali ed internazionali (“task (“task forcesforces” delle Società Scientifiche)” delle Società Scientifiche)

Gruppo di StudioGruppo di StudioPiemontesePiemontesesullasulla

Ipertensione PolmonareIpertensione Polmonare

Diffusione, condivisione Diffusione, condivisione ed applicazione di linee ed applicazione di linee guida internazionaliguida internazionali

Gruppo di studio Gruppo di studio Sulla PAHSulla PAH

Gruppo di studio Gruppo di studio Sulla APSSulla APS

Gruppo di studio Gruppo di studio Sul polmone nelleSul polmone nelle

CVDCVD

PneumologoPneumologo

CardiologoCardiologo

ReumatologoReumatologo

CardiochirurgoCardiochirurgo

ImmunoImmuno-- ematologoematologo

GenetistaGenetista

RadiologoRadiologo

EpidemiologoEpidemiologo

SuprogettoSuprogetto sul sul test da sforzotest da sforzo

InternistaInternista



3. Informazione rivolta ad operatori ed utenti4. Formazione 5. Ricerca ed innovazione 6. Miglioramento della qualità di vita dei pazienti

Miglioramento della qualità di vitaMiglioramento della qualità di vita

• Contatti con le associazioni di volontariato da parte del Centro Regionale di Coordinamento al fine di recepire le principali domande assistenziali e sociali dei pazienti e delle famiglie.

•• Prof. Dario RoccatelloProf. Dario Roccatello•• Dr. Simone BaldovinoDr. Simone Baldovino

•• DrssaDrssa. Maria Maspoli . Maria Maspoli

•• Dr. Luca GagliardiDr. Luca Gagliardi•• DrssaDrssa. Lorena Mercante. Lorena Mercante

•• Tutti i Colleghi del “Tavolo Tecnico Scientifico”Tutti i Colleghi del “Tavolo Tecnico Scientifico”•• Tutti i Colleghi del Gruppo di Lavoro sulle Malattie Tutti i Colleghi del Gruppo di Lavoro sulle Malattie Rare della Regione Piemonte (“Gruppo degli Rare della Regione Piemonte (“Gruppo degli Autoconvocati”)Autoconvocati”)

ASL4 / CMID

Regione Piemonte

ASO San LuigiUniversità di Torino

Master Albera 14 Mar 08

Health & Medicine

Transcript of Master Albera 14 Mar 08