Malattie genetiche monogeniche Mendeliane - Dominanti - Recessive Non mendeliane: - legate al sesso...
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Malattie genetiche monogeniche
Mendeliane- Dominanti- Recessive
Non mendeliane:- legate al sesso- mitocondriali- da triplette ripetute- imprinting genomico- mosaicismo gonadico
Malattie genetiche multifattoriali
Malattie citogenetiche o cromosomiche
Il 67% delle malattie sono a componente genetica.
Il 50% degli aborti spontanei.
L’1% dei neonati hanno una anomalia cromosomica
macroscopica.
Il 5% dei soggetti sotto i 25 anni sviluppano una grave
patologia con componente genetica.nere recessivi.
Dati statistici
Meno del 2% del genoma umano codifica per proteine,
~ 25.000 geni codificano per 100.000 proteine (grazie allo splicing
alternativo, poi modifiche post-traduzionali portano ad ulteriori varianti).
Due individui si differenziano per lo 0.1 % del loro genoma.
La forma più comune di variazione è la SNP (Single Nucleotide
Polymorphism).
Ognuno di noi ha da 5 a 8 geni anomali, 80-85% sono ereditati, 15-20 %
di nuova formazionere recessivi.
Il genoma umano
-Delezioni parziali o complete del gene
-Mutazioni puntiformi con sostituzione di una singola base
-Mutazioni frameshift
Sito genomico delle mutazioniSito genomico delle mutazioni-Regione codificante: Mutazioni SENSO
Mutazioni NON SENSO (codone di STOP)
-Regioni non codificanti: Promotore od enhancer riduzione o blocco della trascrizione Introni alterazione dei siti di splicing
no maturazione mRNA
Malattie monogeniche sono dovute a mutazioni submicroscopicheMalattie monogeniche sono dovute a mutazioni submicroscopiche
Illustrazione schematica di una mutazione puntiforme risultante dal cambiamento di una singola base nel DNA. Nell'esempio mostrato lo scambio della tripletta da CTC a CAC altera il significato del codice genetico portando a una sostizione di un residuo di acido glutammico con un residuo di valina nella
catena polipeptidica della proteina tradotta. Questo cambiamento avviene per il sesto amino acido della -globina (
A) ed è la causa della formazione dei globuli rossi falciformi.
Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 14 January 2007 11:37 AM)
© 2007 Elsevier
Puntiforme e con sostituzione AA
Mutazione non senso che porta ad una terminazione della catena polipepticica prematura. Sequenza di RNAm della catena della -globina dell'emoglobina dove una mutazione in posizione 38 porta alla formazione di una tripletta STOP che è
causa di un tipo di talassemia.
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Puntiforme e non senso
Inserzione nel gene dell'esosaminidase nella malattia di Tay-Sachs che porta ad uno spostamento del frame.
La malattia di Tay-Sachs è una cerebrosidosi genetica ereditaria rara, dovuta ad un deficit dell'enzima esosaminidasi A, che provoca l'accumulo del ganglioside GM2 nel cervello. Il gene che causa la malattia si trova sul quindicesimo cromosoma (15q23).
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Inserzione con frameshift
Figure 5-3 Single-base deletion at the ABO (glycosyltransferase) locus, leading to a frameshift mutation responsible for the O allele. (From Thompson MW, et al:
Thompson and Thompson Genetics in Medicine, 5th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1991, p 134.)
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Delezione con frameshift
Figure 5-6 Three-base deletion in the common cystic fibrosis (CF) allele results in synthesis of a protein that is missing amino acid 508 (phenylalanine). Because the deletion is a multiple of three, this is not a frameshift mutation. (From Thompson MW, et al: Thompson and Thompson Genetics in Medicine, 5th
ed. Philadelphia, WB Saunders, 1991, p. 135.)
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Delezione senza frameshift
Biochemical and Molecular Basis of Some Mendelian Disorders