La genomica nella prospettiva

delle cure primarie

Dott. Enrico Ioverno

Medico di Medicina Generale – SIMG Vicenza

www.who.int/publications/almaata_declaration_en.pdf

Le cure primarie rappresentano il primo livello attraversoil quale gli individui, le famiglie e la collettività entrano in

contatto con i sistemi sanitari

Il Medico di Medicina Generale

WONCA EUROPE - edizione 2011

Preambolo all’A. C. N. della

Medicina Generale

Il Medico di Medicina Generale

� il punto di primo contatto medico

� coordina la cura del paziente

� ha un specifico processo decisionale

� gestisce tutti i problemi di salute dei propri pazienti.

� ha un ruolo di protezione e di supporto del paziente

� ha una specifica responsabilità per la salute della comunità.

Il Medico di Medicina Generale

� ha con il paziente un rapporto professionale continuativo nel

tempo

� conosce la storia clinica e personale di ogni singolo paziente,

potendola basare sulla sua scheda clinica, che molto spesso è

informatizzata.

Il nuovo contesto epidemiologicoIl nuovo contesto epidemiologicoIl nuovo contesto epidemiologicoIl nuovo contesto epidemiologico

� L’inversione della piramide demografica� L’invecchiamento della popolazione � La transizione epidemiologica e le malattie della “terza fase”� La “cronicità”� La fragilità e la non autosufficienza: nuova dimensione

dell’assistenza� I cambiamenti della società (famiglia, identità, reti sociali)� L’innovazione della tecnologia� Evoluzione dei modelli assistenziali

IlIlIlIl contestocontestocontestocontesto delladelladelladella MGMGMGMG italianaitalianaitalianaitaliana

47.000 N°Medici Generali

1 Medico Generale ogni 1000 abitanti

1000 N°medio pazienti per medico

10.000 Consultazioni anno

85% I pazienti visti ogni anno sul totale degli assistiti

100% I pazienti visti in 2-3 anni

8 N°medio contatti anno per assistito

6-8 Tempo medio per ogni consultazione

La criticità? IL TEMPO !!!!!!!!!........La criticità? IL TEMPO !!!!!!!!!........La criticità? IL TEMPO !!!!!!!!!........La criticità? IL TEMPO !!!!!!!!!........

Nell’arco di una vita Nell’arco di una vita Nell’arco di una vita Nell’arco di una vita media…media…media…media…

Si cammina per 22.000 km

Si sbattono gli occhi 415 milioni di volte

I capelli crescono per 9.500 m

Si parla per un tempo equivalente a 12 anni

Si guarda la TV per 1.825 ore (5 anni)

Si mangia per 2.555 ore (7 anni)

Si dorme per 8.395 ore (23 anni)

Ci si innamora, mediamente, 2 volte

Si fa l’amore 2.580 volte

Durata del consulto con il MGDurata del consulto con il MGDurata del consulto con il MGDurata del consulto con il MG

BMJ 2002;325:472–4

Il MMG si occupa Il MMG si occupa Il MMG si occupa Il MMG si occupa

di genomica?di genomica?di genomica?di genomica?

Coinvolti 2155 medici:

(777 medici di famiglia e 1378 specialisti in medicina interna):

• 24,1% dei MMG ha risposto• 22,9 % degli internisti ha risposto

US$30

www.futuremedicine.com/doi/suppl/10.2217/pme.12.80

• Solo il 50% degli intervistati ha ordinato un test genetico più di una voltal'anno (il più frequente il BRCA seguito dal test dell’emocromatosi).

•Anche se la maggior parte dei medici che hanno risposto ritiene che irisultati dei test farmocogenetici sarebbero utili nella gestione delpaziente e si sarebbero sentiti sicuri nel discutere i risultati con i pazienti,pochi avevano mai ordinato un test di farmacogenetica per stabilire ildosaggio del warfarin .

• I medici si sentono meno ben preparati ad affrontare le informazionigenomiche relative al rischio di malattie comuni e sono scettici circal'utilità clinica di informazioni genomiche per predire il rischio di malattia .

• La maggior parte dei medici di base sono preoccupati che la medicinagenomica porterà a discriminazioni di tipo assicurativo

IndagineIndagineIndagineIndagine

� n° medici MG coinvolti: 62� n° medici MG che hanno risposto: 27 (43%)� totale assistiti : 40000 circa

1. Nella vostra pratica avete pazienti che vi hanno chi esto l'esecuzione di test genetici predittivi per il rischio di contrarre una qualche patologia o vi hanno riferito di averli eseguiti in autonomia tramite in ternet?

2. Se si quanti approssimativamente nell'ultimo anno e per quali patologie? 3. Avete avuto richieste da specialisti?

3 domande3 domande3 domande3 domande

1^ domanda1^ domanda1^ domanda1^ domanda

1. Nella vostra pratica avete pazienti che vi hanno chi esto l'esecuzione di test genetici predittivi per il rischio di contrarre una qualche patologia o vi hanno riferito di averli eseguiti in autonomia tramite in ternet?

SI NO

16 11

59% 41%

2^e 3^ domanda2^e 3^ domanda2^e 3^ domanda2^e 3^ domanda

se si quanti approssimativamente nell'ultimo anno e per quali patologie? avete avuto richieste da specialisti? osservazioni

1

2

3

4 2 oncologia un BRCA 2 positivo

5 2 (+famiglie) oncologia k colon e k mammario

6 4 (una famiglia) oncologia k mammario (+ counseling come da Convezione di Oviedo)

7

8

9 1 no richiesta dalla paziente (dopo caso Jolie)

10

11 2 no

un nutrizionista (?): percorso alimentare basato sul suo DNA.

un caso di TVP+ embolia polmonare dopo EP

12

13 1 (+famiglia) cardiologo cardiopatia aritmogena (QT lungo)

14 1 oncologia esito non riportato

15 1 (+famiglia) nefrologia pediatrica Rene policistico

16

17 1+ una famiglia oncologia e mal.rare BCRA2 e sordità

18 2 PMA fibrosi cistica

19 3 oncologia e gatroenterologia due BRCA2 e uno celiachia

20

21 1 oncologia BRCA 2

22 1 neurologia esito non riportato

23 1+1famiglia endocrinologia ed ematologia mal.tiroidea e leucemia mieloide

24 1 oncologia BRCA 1

25

26

27 2+una famiglia non riportato cardiomiopatia ipertrofica e discalculia-obesità-deficit attenzione

Nel 2008 il Consiglio d’Europa (Additional Protocol to theConvention on Human Rights and Biomedicine (Oviedo,1997), concerning Genetic Testing for Health Purposes –CETS N.203) ha adottato per la prima volta delleraccomandazioni concernenti i test genetici.Queste sottolineano l’importanza di considerare l’utilitàclinica dei test genetici, e raccomandano la loro esecuzioneesclusivamente con una supervisione medica individuale.

TEST GENETICI�Test diagnostici

�Test di identificazione dei portatorisani

�Test preclinici o presintomatici

�Test di suscettibilità

�Test per lo studio della variabilitàindividuale

�Test farmacogenetici

TEST GENOMICI�Test sui comportamenti e stili di

vita

�Test nutrigenetici

�Test fenotipici

� DIAGNOSTICIconfermano un sospetto di malattiaereditaria

� PRESINTOMATICIprima di una malattia che si manifesterà(certamente) diventi manifesta

� PREDITTIVIprobabilità (non del singolo ma statistica) di sviluppare una malattia. Indicano il rischio, non la certezza (possibile la malattia come no) né dopo quanto tempopotrebbe insorgere.

V.Gobbi, 2013

� DIAGNOSTICIconfermano un sospetto di malattiaereditaria

� PRESINTOMATICIprima di una malattia che si manifesterà(certamente) diventi manifesta

� PREDITTIVIprobabilità (non del singolo ma statistica) di sviluppare una malattia. Indicano il rischio, non la certezza (possibile la malattia come no) né dopo quanto tempopotrebbe insorgere.

V.Gobbi, 2013

Indagine (1)Indagine (1)Indagine (1)Indagine (1)

� n° medici MG coinvolti: 62� n° medici MG che hanno risposto: 27 (43%)� totale assistiti : 40000 circa

Nell’indagine solo una modesta quota di soggetti sono stati sottoposti a testgenetici (23 + 7 famiglie), quasi tutti richiesti in ambito s pecialistico e perlimitato numero di condizioni patologiche (prevalentement e neoplasia alseno)

Attualmente in Italia la genomica per malattie complesse ha trovatoun’applicazione pratica in un numero molto ristretto di situazioni. I test geneticipredittivi sono entrati in sanità pubblica solo per alcune forme mendeliane dimalattie complesse, con particolare riguardo all’analisi di mutazioni ad elevatapenetranza, come quelle che predispongono a tumori di mammella/ovaio edel colon retto , delle forme monogeniche di malattia di Alzheimer e didemenza frontotemporale e, in misura minore, al sottotipo MODY del diabete.Diversa è la situazione per i test che indagano varianti genetiche polimorfiche abassa penetranza, che conferiscono suscettibilità alle malattie complesse, e perle quali al momento manca un’esperienza organica e integrata in Italia.

� DIAGNOSTICIconfermano un sospetto di malattiaereditaria

� PRESINTOMATICIprima di una malattia che si manifesteràcertamente) diventi manifesta

� PREDITTIVIprobabilità (non del singolo ma statistica) di sviluppare una malattia. Indicano il rischio, non la certezza (possibile la malattia come no) né dopo quanto tempopotrebbe insorgere.

V.Gobbi, 2013

23.224 geni e le regioni variabili, compresi alcunipolimorfismi che lo renderebbero potenzialmentesuscettibile al comportamento antisociale, all’alcolismo,alla coronaropatia, all’ipertensione, all’obesità,all’insulinoresistenza, all’ipertrofia del cuore sinistro,all’infarto acuto del miocardio, al deficit di lipasilipoproteica, all’ictus, all’ipertrigliceridemia, alla malattiadi Alzheimer…..

Il sequenziamento del genoma di JamesWatson (scopritore della doppia elica delDNA) e Craig Venter (coordinatore di unodei due progetti che hanno sequenziato ilgenoma umano) ha dato Il via alla “medicinapersonalizzata” e ha creato nell’opinionepubblica enormi aspettative. Una piccolafrazione della sequenza di Venter è stataresa pubblica per quanto riguarda i suoi

…..La sua sequenza genomica esemplifica il “genomaimperfetto” condiviso da ogni persona umana….Ognipersona presa a caso è eterozigote per un numerosignificativo di mutazioni (44% dei geni di Venter). Unpiccolo numero di queste mutazioni riguarda i geniresponsabili di malattie rare (per lo più trasmesse inmaniera mendeliana), mentre alcune centinaia di migliaiadi varianti interessano geni correlati a malattie complesse,sul cui fenotipo agiscono con un piccolo effetto additivo,che si somma alla componente ambientale (ereditàmultifattoriale)

Levy et al, 2007

Test diretti al consumatore (DTC)Test diretti al consumatore (DTC)Test diretti al consumatore (DTC)Test diretti al consumatore (DTC)

…i risultati del test possono essere poco chiari, causare preoccupazione e stress ingiustificati , o viceversa rassicurare l’utente in base ad eventuali conclusioni inesatte e inappropriate a valutare rea lmente il rischio di patologia nello specifico individuo . Gli utenti dei test, ricevuto il risultato, hanno bisogno di informazioni integrative da parte di persone qualificate, in particolare dei genetisti clinici e/o di laboratorio, o da un consulente adeguatamente formato, per interpretare i risultati ed esplorare le possibili conseguenze e scelte relative al risultato del test. …È importante anche considerare che questo approccio all’utilizzo dei test può essere alla base di costi indotti a carico del Servizio Sanitario, in quanto può portare ad una richiesta di approfondimenti diagnostici spesso inappropriati da parte dell’utente.

lndagine svolta a luglio 2010 dal Government Accountability Office(GAO, agenzia indipendente che lavora per il Congresso americano)

Obiettivo : Accuratezza dei kit per test genetici che alcune aziendepropongono ai consumatori (costo 300 -1000 $).

Risultati : quattro su cinque persone hanno ottenuto risultati incontraddizione con le loro reali condizioni di salute e con la loro storiafamiliare.Es: Una donna di 37 anni,- secondo un test aveva un rischio al di sopra della media di contrarre laleucemia,

- in base a un altro test il suo rischio era solo medio- in una terza analisi risultava sotto la media .

Prospettive della medicina personalizzata e l’evoluzione della cultura del medico di medicina

generale

Prospettive della medicina personalizzata e l’evoluzione della cultura del medico di medicina

generale

Indagine (2)Indagine (2)Indagine (2)Indagine (2)

� n° medici MG coinvolti: 62� n° medici MG che hanno risposto: 27 (43%)� totale assistiti : 40000 circa

Tranne che in un caso nessun MMG era stato contatta to dagli assistiti per richiesta o spiegazioni per quanto riguarda i test p redittivi.

Alcuni medici hanno riferito che non sarebbero stat i in grado di dare una risposta adeguata

Un punto importante nella promozione dell’usoappropriato delle tecnologie genomiche è che tuttigli attori dell’area sanitaria possano avere unaformazione adeguata al proprio ruolo e quindipossano evitare di creare aspettative eccessivenel pubblico sulle applicazioni dei risultati dellagenomica, a livello di diagnosi, prevenzione etrattamento delle malattie.

Codice deontologico

Art. 46

-Test predittivi –I test diretti in modo esclusivo a rilevare o predire malformazioni o malattie su baseereditaria, devono essere espressamente richiesti, per iscritto, dalla gestante odalla persona interessata.Il medico deve fornire al paziente informazioni preventive e dare la più ampia edadeguata illustrazione sul significato e sul valore predittivo dei test, sui rischi per lagravidanza, sulle conseguenze delle malattie genetiche sulla salute e sulla qualitàdella vita, nonché sui possibili interventi di prevenzione e di terapia.Il medico non deve eseguire test genetici o predittivi a fini assicurativi odoccupazionali se non a seguito di espressa e consapevole manifestazione divolontà da parte del cittadino interessato che è l’unico destinatariodell’informazione.E’ vietato eseguire test genetici o predittivi in centri privi dei requisiti strutturali eprofessionali previsti dalle vigenti norme nazionali e/o regionali.

Coinvolgimento del MMG

� Informazione all’assistito chiara ed esauriente� Attivazione della consulenza genetica� In caso di test positivo: corretta gestione del caso

(prendere le dovute misure per prevenire o ritardare l’insorgenza della malattia: maggiori controlli, cambio dello stile di vita o misure preventive)

� Gestire le possibili reazioni negative: tempesta psicologica, ansia, solitudine, frustrazione

� I rapporti con la famiglia

MMG:MMG:MMG:MMG:

e la farmacogenomica?e la farmacogenomica?e la farmacogenomica?e la farmacogenomica?

FARMACOGENOMICA

La farmaco genomica è la branca dellafarmacologia che si occupa dell’influenzadella variabilità genetica sulla risposta alfarmaco da parte dei pazienti, correlandol’espressione genica o la variazione deisingoli nucleotidi con l’efficacia, la tossicitàe le interazioni tra i farmaci.

Reazioni avverse ai farmaciAdverseAdverseAdverseAdverse DrugDrugDrugDrug ReactionsReactionsReactionsReactions (ADR)(ADR)(ADR)(ADR)

• 5-20% dei pazienti ospedalizzati soffronodi ADR

• Oltre 100000 morti all’anno negli USAquarta causa di morte dopo malattie CV,tumori e ictus

Lazarou et al, JAMA 1998; 279:1200-1205)

Variabilità individuale nella rispostaai farmaciai farmaciai farmaciai farmaci

• Fisiologici : sesso, età, peso corporeo

• Patologici : stato di malattia, funzionalitàepatica e renale

• Ambientali : dieta, alcool, tabacco, altrifarmaci

• Genetici : polimorfismi

Un gran numero di studi ha valutato lacorrelazione tra le variazioni genetichee la risposta al trattamento.Pochi studi si sono focalizzati sullacapacità di tradurre le attualiconoscenze di farmacogenomica nellarealtà clinica

http://www.fda.gov

Warfarin

Dosaggio di mantenimento può mediamente variare fino adieci volte (da 1 a 10 mg/die).

L’allele VKORC1 -1639G>A e gli alleli CYP2C9*2 e *3(frequenza cumulata: 90% negli asiatici, 65% negli europeie 20%negli africani) giustifica il 45% della variabilità nellarisposta terapeutica negli europei e nel 30% degli africani.

FDA riconosce, nella scheda tecnica del farmaco, l’utilitàdell’analisi genotipica per la gestione della TAO.

Nei sei mesi successivi all’inizio della terapia i soggetti contipizzazione genomica avevano il 31% di riduzione delleospedalizzazioni totali e il 28% in meno dei ricoveri persanguinamento o tromboembolismo rispetto al gruppo dicontrollo

ClopidogrelUna volta assorbito solo il 15% circa del clopidogrel vienebioattivato a livello epatico.L’enzima epatico CYP2C19 è il principale (ma non unico)responsabile della formazione del metabolita (R130964).

Esiste una sostanziale variabilità nella risposta a clopid ogrel,con inibizione piastrinica che va dal 10 al 100% (importanzadel trattamento in fase acuta)

Nel marzo 2010 la Food Drug Administration (FDA) ha pubblica to le seguenti raccomandazionidirette ai medici:� essere consapevoli che alcuni pazienti possono essere ipom etabolizzatori, non in grado di

convertire in modo adeguato il clopidogrel nella sua forma a ttiva a causa di una scarsa attivitàCYP2C19; in questi casi vi è quindi una ridotta efficacia pre ventiva;

� essere consapevoli che esistono test in grado di determinar e il grado di attività CYP2C19;� considerare la possibilità di terapie alternative in caso d i ipofunzionamento CYP2C19;� essere consapevoli che, sebbene siano possibili dosi di clo pidogrel più elevate (doppie) in

caso di soggetti ipometabolizzatori, non esistono schemi d i terapia approvati per questipazienti.

Nonostante le interessanti premesseteoriche e i numerosi dati sperimentali lafarmacogenomica non ha prodotto uncorrispondente ritorno in termini clinici,perlomeno nel campo delle cure primarie.Anche per quanto riguarda laanticoagulazione orale e l’utilizzo diclopidogrel il ruolo dei test genetici nellagestione clinica dei pazienti non è ancoraben definito, anche se sicuramentepromettente

1800 medico canadese

…grazie per l’attenzione!…grazie per l’attenzione!…grazie per l’attenzione!…grazie per l’attenzione!

Se non esistesse la

variabilità fra le persone,

la medicina sarebbe una

scienza e non un'arte