Lorenzo Iughetti. Il deficit di GH

Il deficit di Gh nel bambino Il deficit di Gh nel bambino Lorenzo Iughetti, Giulia Vivi

Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche

Materno-Infantili e dell’Adulto

Università di Modena e Reggio Emilia

Il deficit di Gh nel bambino Il deficit di Gh nel bambino Lorenzo Iughetti, Giulia Vivi

Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche

Materno-Infantili e dell’Adulto

Università di Modena e Reggio Emilia

XV Congresso della Federazione Nazionale

Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014

Criteri diagnostici minori della PWS (Holm e Cassidy, 1993)

• Ridotta attività fetale; nel neonato letargia o pianto flebile che migliora con gli anni

• Problemi comportamentali: scatti d’ira e di violenza, comportamento ossessivo-compulsivo, tendenza ad essere litigioso, oppositivo, manipolativo, possessivo, testardo, tendenza a rubare e mentire (almeno 5 punti)

• Disturbi del sonno/apnee notturne• Bassa statura rispetto al TH dai 15 anni• Ipopigmentazione con capelli, occhi e pelle chiari rispetto ai familiari• Acromicria (mani < 25° percentile; piedi < 10° percentile)• Mani strette/bordi ulnari diritti• Anomalie oculari (strabismo, miopia)• Saliva spessa e vischiosa• Difetti di articolazione del linguaggio• Lesioni cutanee da grattamento

XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014

Altezza definitiva in soggetti con PWS (non sottoposti a terapia con GH)

Altezza definitiva in soggetti con PWS (non sottoposti a terapia con GH)

Nazione Autore

Femmine: altezza

definitiva media (cm)

Maschi: altezza

definitiva media (cm)

USA Angulo, 2007 144 154

Germania Hauffa, 2000 148,6 159

Giappone Nagai, 2000 141,2 147,7

Italia Grugni, 2004 145,1 152,6


Disfunzione ipotalamo - ipofisariaDisfunzione ipotalamo - ipofisaria

Deficit di GH

Ipogenitalismo e sviluppo puberale

Iposurrenalismo

Deficit di GH

Ipogenitalismo e sviluppo puberale

Iposurrenalismo



Iughetti et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010Iughetti et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010

Deficit di GH Deficit di GH


Burman et al.,Endocrine reviews, 2001; Iughetti et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010; Diene et al Hom Res Paediat 2010

Si documenta la prevalenza di deficit di GH nel 40 – 100% dei casi, a seconda degli studi

Secrezione di GH nel bambino con PWSSecrezione di GH nel bambino con PWS



These findings are in agreement with the hypothesis that a complex derangement ofhypothalamus-pituitary axis occurred in PWS, and suggested that impaired GH secretion is not an artefact of obesity


Growth Hormone & IGF Research , 2013

The quantitative and qualitative analyses of GH responsiveness to GHRH + arginine highlight relevant differences between PWS children and PWS adults and genotype-related traits.

The negative influence of BMISDS on GH secretion reinforces the need for an early start of life-long weight management in PWS subjects.

Disfunzione ipotalamo - ipofisariaDisfunzione ipotalamo - ipofisaria


Animal studies have suggested a potential role of neuropeptide Y (NPY) neurons in the GH deficient secretion.Hypothalamic NPY neurons, originating in the arcuate nucleus (ARC), that stimulate feeding, and which seem to be activated by ghrelin, could suppress GH secretion via GHRH and somatostatin neurons Catzeflis Endocrinology 1993

GHRH neuronal function, and perhaps GHRH pulsatility, could be abnormal in PWS as a consequence of a chronic GHRH receptor stimulation during prolonged illness. The recent evidence of high circulating levels of Ghrelin in PWS could also explain the reduced GH secretion, maybe through GH secretagogue receptors desensitization or reduced receptor number .Iughetti Expert Rev Endocrinol Metab 2010

CRESCITA STATURALECRESCITA STATURALE

Risultati della terapia con GH Risultati della terapia con GH



J. Pediatr , 2000


Craig et al Clin Endocrinol 2006


Festen et al Clin Endocrinol 2008


Bakker et al J Clin Endocrinol Metab, 2013


Angulo et al, Am J Med Genet 2007

MODIFICAZIONE CORPOREEMODIFICAZIONE CORPOREE




Craig et al Clin Endocrinol 2006


Coupaye et al , J Clin Endocrinol Metab 2013

Modificazioni del peso e della composizione corporea

Riduzione della massa grassa (5-14%)

Aumento della massa magra soprattutto nel primo anno

(il deficit della massa magra non viene totalmente

compensato negli anni successivi della terapia)

Myers 2000, Eiholzer 2000, Whitman 2002, Carrel 2004



de Lind van Wijngaarden et al. J. Clin Endocrinol Metab, 2009de Lind van Wijngaarden et al. J. Clin Endocrinol Metab, 2009


Prepubertal children with PWS have a normal BMD. GH treatment had no effect on BMD, except for a temporary decrease of total body BMDSDS in the first 6 months


J. Pediatr , 2000

SVILUPPO PSICOMOTORIO

E PRESTAZIONE FISICA

SVILUPPO PSICOMOTORIO

E PRESTAZIONE FISICA



Miglioramento della potenza muscolare

da -40% a -20% e della capacità motoria

Miglioramento della potenza muscolare

da -40% a -20% e della capacità motoria

Deambulazione spontanea anticipata di 4-8 mesi rispetto a PWS non trattati

Deambulazione spontanea anticipata di 4-8 mesi rispetto a PWS non trattati

Myers 2000, Eiholzer 2000, Whitman 2002, Carrel 2004, Reus L 2013


Corretta alimentazione

Utile allenamento coordinato da equipe multidisciplinare motivando il bambino a non

abbandonare

Corretta alimentazione

Utile allenamento coordinato da equipe multidisciplinare motivando il bambino a non

abbandonare

Per mantenere i progressi su forza muscolare e abilità motoriePer mantenere i progressi su forza muscolare e abilità motorie


Reus L et all, 2012 (Neuroscience and Biobehavioral Reviews) - The effect of growth hormone treatment or phisical training on motor performance in Prader-Willi Syndrome: a systematic review.

I pazienti affetti da PWS presentano compromissione dello sviluppo motorio

sia in età pediatrica che adulta

Deficit nel controllo dell’equilibrio

Deficit di forza muscolare

Minore livello di attività muscolare

Diminuita forma fisica – idoneità all’attività sportiva

Deficit nel controllo dell’equilibrio

Deficit di forza muscolare

Minore livello di attività muscolare

Diminuita forma fisica – idoneità all’attività sportiva

Benefici nel miglioramento delle performances motorie

evidenti se terapia iniziata <18 mesi

Benefici nel miglioramento delle performances motorie

evidenti se terapia iniziata <18 mesi

Età dei primi passi e dell’esplorazioneEtà dei primi passi e dell’esplorazione

Benefici sullo sviluppo fisico e mentaleBenefici sullo sviluppo fisico e mentale

TERAPIA CON GH


Siemensma et al.J. Clin Endocrinol. Metab 2012Siemensma et al.J. Clin Endocrinol. Metab 2012

GH treatment prevents deterioration of certain cognitive skills in children with PWS in the short term and significantly improves abstract verbal reasoning and visuospatial skills during 4 yr of GH treatment

EFFETTI POSITIVI

EFFETTI COLLATERAL

I

SCOLIOSISCOLIOSI

RIDOTTA TOLLERANZA GLICIDICA /RIDOTTA TOLLERANZA GLICIDICA /DIABETE MELLITODIABETE MELLITO

PATOLOGIA RESPIRATORIAPATOLOGIA RESPIRATORIA

SCOLIOSISCOLIOSI

RIDOTTA TOLLERANZA GLICIDICA /RIDOTTA TOLLERANZA GLICIDICA /DIABETE MELLITODIABETE MELLITO

PATOLOGIA RESPIRATORIAPATOLOGIA RESPIRATORIA



SCOLIOSISCOLIOSISCOLIOSISCOLIOSI

Prevalenza di scoliosi in soggetti PWS 46 – 80 %(Holm, 1981; Nagai, 2006)

Prevalenza di scoliosi in soggetti PWS 46 – 80 %(Holm, 1981; Nagai, 2006)

Non c’è differenza statistica nella frequenza di scoliosi trasoggetti trattati e soggetti non trattati con GH. La rapida crescita staturale tipica della pubertà ed il precoce trattamento non aumentano il rischio di scoliosi

(Nagai, 2006)

Non c’è differenza statistica nella frequenza di scoliosi trasoggetti trattati e soggetti non trattati con GH. La rapida crescita staturale tipica della pubertà ed il precoce trattamento non aumentano il rischio di scoliosi

(Nagai, 2006)

Su 232 casi , in 11 (4,7%) si e’ manifestata una scoliosi ed in 5 e’ pregredita una scoliosi durante la terapia

(Lindgren, 2002)

Su 232 casi , in 11 (4,7%) si e’ manifestata una scoliosi ed in 5 e’ pregredita una scoliosi durante la terapia

(Lindgren, 2002)



Murakami et al, Am J Med Genet 2012


Murakami et al, Am J Med Genet 2007

RIDOTTA TOLLERANZA GLICIDICA / RIDOTTA TOLLERANZA GLICIDICA / DIABETE MELLITO DIABETE MELLITO

RIDOTTA TOLLERANZA GLICIDICA / RIDOTTA TOLLERANZA GLICIDICA / DIABETE MELLITO DIABETE MELLITO

Prevalenza di Intolleranza glicidica o di diabete mellito nel 35 - 51% dei soggetti

Burman 2001

Prevalenza di Intolleranza glicidica o di diabete mellito nel 35 - 51% dei soggetti

Burman 2001La variazione del metabolismo dei carboidrati indotta dalla terapia con GH sembra essere transitoria a meno che la dose terapeutica sia elevata o l’eccesso ponderale eccessivo

Lindgren , 1999 ; Lee 2000 ; L’allemand 2001

La variazione del metabolismo dei carboidrati indotta dalla terapia con GH sembra essere transitoria a meno che la dose terapeutica sia elevata o l’eccesso ponderale eccessivo

Lindgren , 1999 ; Lee 2000 ; L’allemand 2001


L’aumento di resistenza insulinica e la diminuzione di sensibilità all’insulina nei pazienti PWS obesi, così come l’incidenza di incrementata tolleranza glucidica durante terapia con GH suggerisce la necessità di stretto monitoraggio dell’omeostasi glucosio-insulina soprattutto nei pazienti trattati e obesi

Crinò 2007

L’aumento di resistenza insulinica e la diminuzione di sensibilità all’insulina nei pazienti PWS obesi, così come l’incidenza di incrementata tolleranza glucidica durante terapia con GH suggerisce la necessità di stretto monitoraggio dell’omeostasi glucosio-insulina soprattutto nei pazienti trattati e obesi

Crinò 2007

http://www.meteoweb.eu/wp-content/uploads/2013/10/DIABETE-COPERTINA-Copia.png


IN CORSO DI TRATTAMENTO:

-AUMENTO DELL’HOMA-I

- STABILITA’ Hb1Ac

IN CORSO DI TRATTAMENTO:

-AUMENTO DELL’HOMA-I

- STABILITA’ Hb1Ac


Coupaye et al J Clin Endocrinol Metab, 2013

PATOLOGIA RESPIRATORIAPATOLOGIA RESPIRATORIAPATOLOGIA RESPIRATORIAPATOLOGIA RESPIRATORIA

La patologia respiratoria è frequentemente segnalata in soggetti PWS ed è legata a dismorfismi faciali, ipertrofia tonsillare-adenoidea, debolezza dei muscoli respiratori, scoliosi, obesità, alterato controllo neurologico del respiro.

Cassidy 1990, Schluter 1997 , Nixon 2002, Haqq, 2003, Iughetti 2010

La patologia respiratoria è frequentemente segnalata in soggetti PWS ed è legata a dismorfismi faciali, ipertrofia tonsillare-adenoidea, debolezza dei muscoli respiratori, scoliosi, obesità, alterato controllo neurologico del respiro.

Cassidy 1990, Schluter 1997 , Nixon 2002, Haqq, 2003, Iughetti 2010

E’ stato riportato che la terapia con GH può determinare effetti benefici sul meccanismo ventilatorio

Lindgren, 1999, Eiholzer 2004, Miers 1989, Haqq 2003

E’ stato riportato che la terapia con GH può determinare effetti benefici sul meccanismo ventilatorio

Lindgren, 1999, Eiholzer 2004, Miers 1989, Haqq 2003


http://www.vecchiaerboristeria.it/apparato-respiratorio.asp


Berini et al . J. Clin Endocrinol Metab, 2013Berini et al . J. Clin Endocrinol Metab, 2013


Berini et al . J. Clin Endocrinol Metab, 2013Berini et al . J. Clin Endocrinol Metab, 2013

GH treatment, on average, does not impair respiratory function during sleep.In fact, during GH treatment, we observed a significantimprovement in the RDI, primarily because of the progressive decrease in the CAI over time

Children with PWS can safely receive long-term GH treatment;however, caution must be taken, particularly during the first months of therapy, to avoid the possible development or worsening of OSAs. The observation of adenotonsillar hypertrophy and OSAs in single patients even after 2 or more years of treatment suggests the importance of PSG and ENT monitoring at least every year for theentire duration of GH therapy


Mortalità


Tauber et al, Am J Med Genet 2008


Obesity-related cardiovascular and respiratory diseases were the cause of death, both during childhood and after 18 years of age. Three children died suddenly whilst undergoing GH therapy. Respiratory infection and cardiac illness were the causes of death intwo cases. There was no definitive cause of death found in the third case. Overall, there was no increase in number of deaths during GH treatment, suggesting that GH administration in patients with PWS, as a group, does not increase the risk of death.

Grugni et al, Am J Med Genet 2008

PROBLEMI ANCORA APERTI INERENTI PROBLEMI ANCORA APERTI INERENTI LA DIAGNOSI E LA TERAPIA CON GHLA DIAGNOSI E LA TERAPIA CON GH

Chi trattare ?Chi trattare ?

Quando iniziareQuando iniziarela terapia ?la terapia ?

Con quali dosi ?Con quali dosi ?

I test sono necessari ?I test sono necessari ?


Terapia con GHTerapia con GHNOTA 39

Età evolutiva

Età di transizione


I test diagnostici possono essere utili per incrementare le conoscenze sulla Sindrome di Prader-Willi E’ molto importante valutare i livelli di IGF-1

J Clin Endocrinol Metab 2013



Non vi è consenso sull’età di inizio della terapia con GH, sebbene sia dimostrato che i benefici maggiori si ottengono prima che compaia l’obesità, cosa che si verifica in genere prima dei 2 anni.



La terapia dovrebbe iniziare al dosaggio di 0.5 mg/m2 · d sc per minimizzare gli effetti collaterali, con successivo adeguamento fino a 1.0 mg/m2

Grazie per l’attenzione

http://3.bp.blogspot.com/-IMGgD0lrB6k/TeSqM-WUD5I/AAAAAAAAAFI/xG7NWitlmb4/s1600/modena.jpg

Quando iniziare la terapia?

The best point of time to initiate GH therapy remains unknown (Eiholzer, 2004)

Eiholzer (2004) e Carrel (2004 ): tra 1 e 2 anni

Paterson , Donaldson 2003 : bassa statura, ridotta velocità di crescita in famiglie ben motivate in cui è ipotizzabile buona compliance

A che dosi trattare?

0.1 - 0.2 mg/kg / settimana ( Carrel 2001)

0.175 - 0.235 mg/kg/settimana ( Burman 2001, Zipf 2004 )


Festen, 2008 - Mental and motor development before and during growth hormone treatment in infants and toddlers with Prader–Willi syndromeFesten, 2008 - Mental and motor development before and during growth hormone treatment in infants and toddlers with Prader–Willi syndrome


Festen, 2008 - Mental and motor development before and during growth hormone treatment in infants and toddlers with Prader–Willi syndrome

Festen, 2008 - Mental and motor development before and during growth hormone treatment in infants and toddlers with Prader–Willi syndrome


Terapia con GHTerapia con GH

Dal 2000 FDA ha approvato la tp con GH nei pazienti con PWS – non necessario test di stimolo

Dal 2000 FDA ha approvato la tp con GH nei pazienti con PWS – non necessario test di stimolo


Cheri L.Deal et all, 2013- Consensus Guidelines for Recombinant Human Growth Hormone Therapy in PWS

Lorenzo Iughetti. Il deficit di GH

Health & Medicine

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