linfoadenopatie
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LE LINFOADENOPATIE
Circa 600 linfonodi , capaci di incrementare il proprio volume fino a 15 volte
LINFODENOPATIA
• RISPOSTA IMMUNE AD AGENTI INFETTIVI (BATTERICI E VIRALI)
• INFILTRAZIONE DI CELLULE INFIAMMATORIE IN INFEZIONI LOCALIZZATE (linfoadeniti)
• INFILTRAZIONE DI CELLULE NEOPLASTICHE (metastasi)
• PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA LOCALE (linfomi e leucemie)
• INFILTRAZIONE DI MACROFAGI INFARCITI DI LIPIDI (tesaurismosi)
LINFODENOPATIACriteri diagnostici
• Dimensioni del linfonodo in relazione all’età del paziente
• Caratteristiche semeiologiche
• Inquadramento epidemiologico e clinico del paziente
• Sede anatomica
LINFODENOPATIACriteri diagnostici
Dimensioni del linfonodo in relazione all’età del paziente
Bambino: linfonodi normalmente palpabili fino a 2 cm di diametro , senza significato patologico
Adulto: linfonodi inguinali fino a 2 cm senza significato patologico
Linfoadenopatia < 30 anni = 80% infiammatoria > 50 anni = 60% neoplastica
LINFODENOPATIACriteri diagnostici
Caratteristiche semeiologiche
• Linfonodi esiti infiammatori: consistenza aumentata, elastici, mobilissimi, sguscianti, non dolenti, nè dolorabili
• Linfonodi in flogosi acute: molli, tenero elastici, asimmetrici, confluenti, dolenti, dolorabili, con cute arrossata
• Linfonodi linfoproliferativi: duro-elastici, mobilità sui piani profondi abbastanza conservata, agglomerati in pacchetti,non dolenti, nè dolorabili
• Linfonodi metastatici: duri, a superficie irregolare, fissi sui piani profondi, non dolenti, non dolorabili.
LINFODENOPATIACriteri diagnostici
Inquadramento epidemiologico e clinico del paziente
Linfoadenopatia < 30 anni = 80% infiammatoria con 17% di iperplasie reattive aspecifiche
> 50 anni = 60% neoplastica con solo 2% di ipeplasia reattiva
Linfoadenopatie generalizzate in
Infanzia: malattie esantematicheAdolescenza: mononucleosiPromiscuità sessuale o tossicodipendente:HIVCacciatori, agricoltori: tularemia, brucellosi, TBC,
nocardiosiEpilettici: assunzione di fenilidantoina o
carbamazepinaArtopatici cronici: assunzione di fenilbutazone o AR
stessa
LINFODENOPATIACriteri diagnostici
Sede anatomica
Linfoadenopatie generalizzate
Linfoadenopatie localizzate
Le linfoadenopatie tipiche dei linfomi e leucemie possono essere sia generalizzate che
localizzate, senza sedi preferenziali
(laterocervicale esordio Hdg, epitrocleare non Hdg)
LINFODENOPATIA LOCALIZZATA Sede anatomica
L. sottomentonieri e sottomandibolari = infezioni orali , volto, naso, seno mascellareL. preauricolari = infezioni orbita, orecchio medio, parotide, s. di Sjogren L. laterocervicali = affezioni faringe, laringe, tiroide, esofago. Ogni infezione vie aree superiori (scrofola) e vie digestive, batteriche , virali o fungine.
L. sopraclaveari = sarcoidosi, infezioni e neoplasie gastrointestinali ( l. di Troisier), toraciche, peritoneali
Linfonodi laterocervicali alti e sottomandibolari < 2 cm in mononucleosi
Linfonodi laterocervicali alti e sottomandibolari < 2 cm in istiocitosi del seno
Linfonodi laterocervicali alti e sottomandibolari < 2 cm in lifoadenopatia da sindrome linfoproliferativa autoimmune
Linfonodi laterocervicali < 2 cm in linfoma di HDG
Linfonodi laterocervicali e sottomentonieri < 2 cm in LLC
Linfonodi laterocervicali alti e sottomentonieri < 2 cm in LLC
Linfonodi laterocervicali alti , sottomentonieri e sopraclaveari in linfoma non HDG
Pacchetto di linfonodi sottomentonieri con ulcerazione cutanea in linfoma non HDG
Linfonodi sottomentonieri con ulcerazione cutanea in pregressa infezione stafilococcica
LINFODENOPATIA LOCALIZZATA Sede anatomica
L. ascellari = TBC, sarcoidosi, infezioni locali (depilazione, deodoranti non traspiranti), infezioni mammarie, neoplasie mammarie e melanomi
Linfoadenomegalia ascellare in corso di LLC
Linfoadenomegalia ascellare in corso di LLC
Linfoadenomegalia ascellare in corso di linfoma non Hdg
LINFODENOPATIA LOCALIZZATA
Sede anatomica
L. occipitali = infezioni cuoio capelluto, orecchio esterno, malattie esantematiche e toxoplasmosi
L. epitrocleari = infezioni mano e avambraccio, m. del graffio di gatto, brucellosi; se bilaterale = sarcoidosi, tularemia, sifilide
LINFODENOPATIA LOCALIZZATA
Sede anatomica
L. ilo-mediastinici = con sindromi compressive, sarcoidosi e TBC, patologie infettive e neoplastiche toraciche
L. retroperitoneali o mesenterici = dolori dorsali, sindrome da compressione midollare, steatorrea, spesso associati a splenomegalia in infezioni e neoplasie.
Immagine TAC di numerosi linfonodi ingranditi in sede addominale in corso di linfoma non HDG
Immagine TAC di splenomegalia e adenomegalia in sede addominale in corso di mononucleosi
Immagine TAC di adenomegalia in sede addominale in corso di TBC
Immagine TAC di imponente adenomegalia mediastinica in corso di linfoma linfoblastico T
Immagine TAC di adenomegalia mediastinica in corso di linfoma non Hdg follicolare
Effetti della ostruzione della cava superiore in linfoma non Hdg
Slargamento mediastinico in linfoma non Hdg
Slargamento mediastinico in linfoma non Hdg T
Slargamento mediastinico in linfoma non Hdg T
LINFODENOPATIA LOCALIZZATA
Sede anatomica
L.inguinali = m. veneree, come sifilide, linfogranuloma venereo, herpes genitalis, ma anche infezioni retto e vagina e neoplasie di queste sedi .
Sono i linfonodi meno indicati per la biopsia diagnostica
LINFODENOPATIA LOCALIZZATA
Sede anatomica
L.poplitei = infezioni del piede e della gamba, raramente neoplasie
L. femorali = infezioni piede , gamba, inf. da Pasteurella pestis
Quando sospettare un linfoma ed avviare il paziente alla biopsia linfonodale?
• presenza di sintomi sistemici non altrimenti spiegabili
• linfoadenopatia persistente (oltre 4 settimane) di dimensioni > 1.5 cm, in assenza di cause locali o infettivologiche sistemiche
• incremento volumetrico di una o più linfoadenopatie nello spazio di poche settimane
• comparsa di nuove linfoadenopatie
• alterazione dei parametri di laboratorio (anemia, linfocitosi, LDH) non altrimenti spiegabile
• impegno mediastinico a Rx standard del torace
Quando sospettare un linfoma in assenza di linfoadenopatie superficiali?
• presenza di sintomi sistemici (febbricola, sudorazioni notturne, calo ponderale, prurito) non altrimenti spiegabili
• alterazione dei parametri di laboratorio (anemia, linfocitosi, LDH, eosinofilia) non altrimenti spiegabile
• impegno mediastinico a Rx standard del torace
• Linfoadenopatie addominali visualizzate ad ecografia
AGOASPIRATOLINFONODALE
• insufficiente per iniziare una chemioterapia antiblastica
• può alterare la architettura strutturale del linfonodo e rendere quindi problematica la diagnosi sulla successiva biopsia
• elevata percentuale di falsi negativi
• inadeguato ai fini della precisazione classificativa del linfoma
NO!!!!NO!!!!
ACCERTAMENTI DI LABORATORIO
• esame emocromocitometrico completo, con formula ed osservazione dello striscio al microscopio
• tests sierologici (HIV, EBV, CMV, toxoplasmosi)
non specificinon specifici
• VES
• LDH
• ß2-microglobulinemia
• Elettroforesi proteine -> IF se picco monoclonale
• Dosaggio Ig
““specifici”specifici”
Esame obiettivo Ricerca dei sintomi B
Rx toracestandard
TC total body
Biopsia osteomidollare
STADIAZIONE dei LINFOMI (i)
Febbre
Calo ponderale> 10 %
Sudorazioni notturne
STADIAZIONE dei LINFOMI (ii)
A: assenza di sintomi sistemiciB: presenza di sintomi sistemici
Incid
enza
per
100
.000
abi
tant
iEPIDEMIOLOGIA dei LINFOMI
Negli anni ’60-2000, l’incidenza dei linfomi è più che raddoppiata
LinfomaLinfoadenopatie,splenomegalia
Sintomi/Segnid’organo
Organi linfoidi periferici
Organi non linfoidi
Sintomi sistemici(sintomi B)
Febbre, calo ponderale, sudorazioni notturne
Insufficienzamidollare
Rilascio dicitochine
Midollo osseo
MANIFESTAZIONI CLINICHE dei LINFOMI
ETEROGENEITA’ dei LINFOMI
• Morfologia
• Sito anatomico
• Comportamento clinico
• Risposta alla terapia
ETEROGENEITA’ dei LINFOMI
• Morfologia follicolari/diffusia cellule piccole/grandi
• Sito anatomico nodali/extra-nodali
• Comportamento clinico indolenti/aggressivi
• Risposta alla terapia eradicabili/non eradicabili
LINFOMI INDOLENTI
•Predominante inibizione dell’apoptosi
•Bassa frazione proliferativa e lenta crescita
•Decorso indolente anche in assenza di terapia
•Difficilmente eradicabili con terapia convenzionale
Linfoma follicolare
Linfomi MALT/marginali
Linfoma linfocitico/B-LLC
Linfoma linfoplasmocitoide
LINFOMI AGGRESSIVI
•Predominante aumento della proliferazione cellulare
•Alta frazione proliferativa e rapida crescita
•Decorso tumultuoso in assenza di terapia
•Potenzialmente eradicabili con terapia convenzionale
Linfoma diffuso a grandi cellule
Linfoma di Burkitt
Linfoma mantellare
FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE dei LINFOMI NON-HODGKIN
Fisiopatologiamolecolare
Patogenesi
PrognosiIdentificazione dinuove entita’ nosologiche
Monitoraggio
Diagnosi
Precursori B B maturi plasmacellule
Leucemie acute
linfoblastiche
LINFOMIL. LINFATICA CRONICA Mieloma
multiplo
Midollo osseo Midollo osseoOrgani linfoidi periferici
TRASLOCAZIONE di PROTO-ONCOGENI nei LINFOMI NON-HODGKIN
CRCR
geni Igproto-oncogene
CR
Deregolazione trascrizionale del proto-oncogene
traslocazione cromosomica
MECCANISMI di LINFOMAGENESI
EZIOLOGIA PATOGENESI FENOTIPO
Attivazione diproto-oncogeni
Inattivazione di geni
onco-soppressori
proliferazione
apoptosi
differenziazione
?(90 %)
virus(5-10 %)
immunodeficit(1-5 %)
pesticidi(0.5-1 %)
FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE dei LINFOMI NON-HODGKIN
Fisiopatologiamolecolare
Patogenesi
PrognosiIdentificazione dinuove entita’ nosologiche
Monitoraggio
Diagnosi
CLASSIFICAZIONI dei LINFOMI
Classificazione Anni Criteri
Rappaport
Lukes & Collins
Working Formulation
REAL & WHO
‘60
‘70
‘80
‘90
morfologia
morfologia fenotipo
morfologia fenotipo clinica
morfologia fenotipo clinica genotipo
MORFOLOGIA dei LINFOMI (i)
(A) (B)
MORFOLOGIA dei LINFOMI (ii)
(C)Fenotipo: CD19+/CD5+
(D)Fenotipo: CD19+/CD5+
MORFOLOGIA dei LINFOMI (iii)
Ciclina D1 positivo(C): Linfoma mantellare
Ciclina D1 negativo(D): linfoma linfocitico / leucemia linfatica cronica
Analisi molecola
re
Ag
AgAc
Biologiamolecolare
Analisiimmunoistochimica
Esame clinico
Diagnosiintegrata
dei linfomiEsame microscopicomorfologico
STORIA MOLECOLARE DEI LINFOMI
RESISTENZA
REMISSIONEPARZIALE
DIAGNOSI REMISSIONECLINICA
COMPLETA
terapia
REMISSIONEMOLECOLARE
MONITORAGGIO MOLECOLARE della MALATTIA MINIMA RESIDUA nei LINFOMI FOLLICOLARI
BCL-2 Ig
1
anni0
0.1
0.30.2
0.90.80.70.6
0.40.5
0 12963
Dis
ease
-fre
e Su
rviv
al
BCL-2/Ig positivi
p = 0.00001
BCL-2/Ig negativi34
836
935
937
450
651
571
251
451
099
499
8N Pos H 2
O