Linee guida TUMORI A PARTENZA...

Linee guida

TUMORI A PARTENZA SCONOSCIUTA

Edizione 2015

LINEE GUIDA TUMORI A PARTENZA SCONOSCIUTA

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Coordinatore Francesco Di Costanzo S.C. Oncologia Medica 1 AOU Careggi - Firenze

Segretario Lorenzo Antonuzzo S.C. Oncologia Medica 1 AOU Careggi - Firenze

Estensori Elisa Giommoni S.C. Oncologia Medica 1 AOU Careggi - Firenze

Paolo Carlini UOC Oncologia Medica 1 Istituto Nazionale Tumori Regina Elena - Roma

Carmelo Bengala UOC Onconogia Medica 1 - Ospedale Misericordia Az. USL 9 - Grosseto

Stefano Cordio Oncologia Medica - Azienda Ospedaliera Garibaldi - Catania

Revisori Carmine Pinto AIOM Oncologia Medica IRCCS Arcispedale S. Maria Nuova - Reggio Emilia

Elvio Russi AIRO S.C Radioterapia – Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle - Cuneo

Paolo Delrio SICO S.C. Chirurgia Oncologia Addominale -Istituto Nazionale dei Tumori - Fondazione G. Pascale - Napoli

Gaetano De Rosa SIAPEC Scienze Biomediche Avanzate - Università - Napoli


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Indice 1. Introduzione .......................................................................................................................... 6 2. Diagnosi ................................................................................................................................ 7

2.1 Inquadramento iniziale del paziente .............................................................. 7

2.2 Diagnostica per immagini ........................................................................................... 7

2.3 Anatomia Patologica – Immunoistochimica.......................................................... 10 2.4 Work-up oncologico: note generali ......................................................................... 13

3. Terapia ................................................................................................................................. 15


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Formulazione dei quesiti e delle raccomandazioni SI GN La formulazione del quesito sul quale si andrà a porre la raccomandazione clinica non dovrebbe essere generico (del tipo: “qual è il ruolo di xxx nel trattamento…”), bensì aderente alla strutturazione P.I.C.O. e cioè:

“Nei pazienti con (menzionare le specifiche caratteristiche di malattia, stadio, ecc.)……….. il trattamento con (descrivere l’intervento terapeutico oggetto del quesito)…………………. è suscettibile di impiego in alternativa a….. (descrivere il trattamento altrimenti considerato in alternativa all’intervento in esame)?”

Le raccomandazioni vengono presentate in tabelle. Nel caso delle raccomandazioni prodotte con metodologia SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network), la riga d’intestazione della tabella è verde, mentre è in arancione nel caso di applicazione del metodo GRADE (v. capitolo specifico).

Qualità dell’evidenza SIGN (1) Raccomandazione clinica (3)

Forza della raccomandazione

clinica (2)

B

Nel paziente oncologico in fase avanzata di malattia, con dolore di diversa etiologia, la somministrazione di FANS e paracetamolo dovrebbe essere effettuata per periodi limitati e con attenzione ai possibili effetti collaterali.

Positiva debole

(1) Qualità dell’evidenza SIGN Nell’approccio SIGN, la qualità delle evidenze (singoli studi / metanalisi…) a sostegno della raccomandazione viene valutata tenendo conto sia del disegno dello studio sia di come esso è stato condotto: il Livello di Evidenza viene riportato nel testo a lato della descrizione degli studi ritenuti rilevanti a sostegno o contro uno specifico intervento. I livelli di evidenza dovranno essere precisati (e riportati nel testo) solo per le evidenze (studi) che sostengono la raccomandazione clinica e che contribuiscono a formare il giudizio della Qualità delle Evidenze SIGN. Livelli di Evidenza SIGN

1 Revisioni sistematiche e meta-analisi di RCT o singoli RCT

1 ++ Rischio di bias molto basso. 1 + Rischio di bias basso. 1 - Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili.

2 Revisioni sistematiche e meta-analisi di studi epidemiologici di caso/controllo o di coorte o singoli studi di caso/controllo o di coorte.

2 ++ Rischio di bias molto basso, probabilità molto bassa di fattori confondenti, elevata probabilità di relazione causale tra intervento e effetto.

2 + Rischio di bias basso, bassa probabilità presenza fattori di confondimento, moderata probabilità di relazione causale tra intervento e effetto.

2 - Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili, esiste un elevato rischio che la relazione intervento/effetto non sia causale.

3 Disegni di studio non analitici come report di casi e serie di casi.

4 Expert opinion.


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La Qualità Globale delle Evidenze SIGN viene quindi riportata con lettere (A, B, C ,D) che sintetizzano il disegno dei singoli studi, unitamente all’indicazione sulla diretta applicabilità delle evidenze e alla eventuale estrapolazione delle stesse dalla casistica globale. Ogni lettera indica la “fiducia” nell’intero corpo delle evidenze valutate che sostengono la raccomandazione; NON riflettono sempre l’importanza clinica della raccomandazione e NON sono sinonimo della forza della raccomandazione clinica Qualità Globale delle Evidenze SIGN

A

Almeno una meta-analisi o revisione sistematica o RCT valutato 1++ e direttamente applicabile alla popolazione target oppure

Il corpo delle evidenze disponibili consiste principalmente in studi valutati 1+ direttamente applicabili alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto

B

Il corpo delle evidenze include studi valutati 2++ con risultati applicabili direttamente alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto.

Evidenze estrapolate da studi valutati 1++ o 1+

C

Il corpo delle evidenze include studi valutati 2+ con risultati applicabili direttamente alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto.

Evidenze estrapolate da studi valutati 2++

D Evidenze di livello 3 o 4

Evidenze estrapolate da studi valutati 2+

(2) LA RACCOMANDAZIONE CLINICA Deve esprimere l’importanza clinica di un intervento/procedura. Dovrebbe essere formulata sulla base del P.I.C.O. del quesito (popolazione, intervento, confronto, outcome). In alcuni casi può contenere delle specifiche per i sottogruppi, indicate con il simbolo √. La forza della raccomandazione clinica viene graduata in base all’importanza clinica, su 4 livelli:


clinica Terminologia Significato

Positiva Forte

“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’intervento xxx dovrebbe essere preso inconsiderazione come opzione terapeutica di prima intenzione”

L’intervento in esame dovrebbe essere conside-rato come prima opzione terapeutica (evidenza che i benefici sono prevalenti sui danni)

Positiva Debole

“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’intervento xxx può essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione, in alternativa a yyy”

L’intervento in esame può essere considerato come opzione di prima intenzione, consapevoli dell’esistenza di alternative ugualmente proponibili (incertezza riguardo alla prevalenza dei benefici sui danni)

Negativa Debole

“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’intervento xxx non dovrebbe essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione, in alternativa a yyy”

L’intervento in esame non dovrebbe essere considerato come opzione di prima intenzione; esso potrebbe comunque essere suscettibile di impiego in casi altamente selezionati e previa completa condivisione con il paziente (incertezza riguardo alla prevalenza dei danni sui benefici)

Negativa Forte

“Nei pazienti con (criteri di selezione) l’intervento xxx non deve essere preso inconsiderazione come opzione terapeutica di prima intenzione”

L’intervento in esame non deve essere in alcun caso preso in considerazione (evidenza che i danni sono prevalenti sui benefici)


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1. Introduzione I tumori primitivi occulti (TPO) o tumori a partenza sconosciuta sono definiti come neoplasie maligne metastatiche istologicamente documentate per le quali non è possibile individuare la sede di origine primaria. Rappresentano circa il 2-5% delle neoplasie dell’adulto e sono al settimo – ottavo posto come incidenza tra i tumori maligni, nonostante il miglioramento delle tecniche diagnostiche. L’età media al momento della diagnosi è intorno ai 60 anni. Negli USA ogni anno circa 31.000 pazienti sono diagnosticati come TPO. Una recente analisi nel database del SEER (1973-2008) ha evidenziato come la percentuale di TPO sia in diminuzione (1). La sede del tumore primitivo è individuata nel 30% dei pazienti che si presentano inizialmente come potenziali TPO. Nei pazienti deceduti per TPO, nel 20-50% dei casi il tumore primario non è identificato neppure alla autopsia. Tuttavia altri studi autoptici hanno evidenziato che nel 27% si tratta di neoplasie primitive del polmone, nel 24% del pancreas, epatiche o delle vie biliari, rene e surrene nel 8%, del colon- retto ed apparato genitale 7% e dello stomaco nel 6% (2). Generalmente la prognosi dei pazienti con TPO è cattiva e non è migliorata negli anni nonostante il miglioramento delle tecniche diagnostiche. Fattori prognostici negativi sono: sesso maschile, scarso performance status (PS), diagnosi istopatologia di adenocarcinoma con metastasi a multipli organi (fegato, polmone, osso), ascite secondaria ad adenocarcinoma, metastasi peritoneali, metastasi cerebrali multiple ed adenocarcinoma con multiple lesioni polmonari, pleuriche ed ossee. Fattori prognostici positivi includono tipi istologici scarsamente differenziati con distribuzione lungo la linea mediana, donne con carcinoma papillare della cavità peritoneale, donne con adenocarcinoma con metastasi solo ascellari, pazienti con metastasi linfonodali da SSC (che rappresentano il 2-5% di tutti i TPO), pazienti con adenopatie isolate inguinali (SCC), pazienti con tumori neuroendocrini scarsamente differenziati, maschi con metastasi osteoblastiche ed elevati valori del PSA e pazienti con piccole e singole neoformazioni resecabili. In aggiunta, i risultati di un recente studio retrospettivo in 179 pazienti con tumore occulto suggeriscono che un buon PS, elevati livelli di albumina e basso LDH sono fattori predittivi di risposta positiva al trattamento chemioterapico (3). I TPO nel 50% dei casi si manifestano come malattia metastatica diffusa. I pazienti con TPO ad esordio solo linfonodale hanno una sopravvivenza mediana approssimativamente di 6-9 mesi mentre i pazienti con malattia extranodale dai 2 ai 4 mesi. I pazienti con fattori prognostici favorevoli hanno un range di sopravvivenza tra i 12 e i 36 mesi. Hemminki et al. hanno condotto in una popolazione di più di 18.000 pazienti con TPO un’analisi per valutare la sopravvivenza in relazione alla istologia ed alla localizzazione, riportando una buona prognosi nei pazienti con metastasi solo linfonodali, rispetto a quelli con malattia extra-nodale (mediana di sopravvivenza 8 mesi vs 3 mesi) (4). I TPO possono essere suddivisi in due gruppi principali sulla base del tipo istologico: adenocarcinoma o carcinoma non ulteriormente specificato (NOS) e carcinoma squamoso (SSC). Il Swedish family-cancer database ha evidenziato come i TPO potrebbero avere una base genetica. Il 2,8 % dei tumori occulti ha una familiarità. I TPO sono associati con un’aumentata incidenza familiare di tumori del colon retto, carcinomi renali e tumori polmonari, suggerendo che queste potrebbero essere le sedi ipotetiche di origine primaria o dove principalmente orientare la diagnostica iniziale (5). Il clinico sulla base dell’esame istologico e della localizzazione anatomica metastatica deve orientarsi circa gli esami utili per la ricerca della sede primitiva di origine. La strategia iniziale deve avere come principale obiettivo una certa e sicura diagnosi istopatologica e la determinazione di marker biomolecolari che possano orientare insieme alla sede anatomica su possibili organi ove la neoplasia può essere originata. Gli esami strumentali verranno eseguiti inizialmente sulla base di un possibile filo logico e successivamente estesi ad esami di approfondimento.


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Nel caso di diagnosi di linfoma, melanoma, sarcoma, adenocarcinoma con PSA elevato anche in assenza del tumore primitivo l’approccio terapeutico è facilitato; in casi ove la ipotizzata sede di origine sia più generica il trattamento dovrà essere basato principalmente sul tipo istologico (adeno vs squamoso), sede della metastasi, marker immunoistochimici, ecc. Bibliografia 1. Urban D, Rao A, Bressel M, et al. Cancer of unknown primary: a population-based analysis of temporal

change and socio economic disparities. Br J Cancer 2013;109:1318-1324 2. Pentheroudakis G1, Golfinopoulos V, Pavlidis N. Switching benchmarks in cancer of unknown

primary: from autopsy to microarray. Eur J Cancer. 2007 Sep;43(14):2026-36. 3. Chen KW, Liu CJ, Lu HJ, et al. Evaluation of prognostic factors and the role of chemotherapy in

unfavorable carcinoma of unknown primary site: a 10-year cohort study. BMC Res Notes 2012;5:70. 4. Hemminki K, Bevier M, Hemminki A, Sundquist J. Survival in cancer of unknown primary site:

population-based analysis by site and histology. Ann Oncol 2011 5. Hemminki K, Ji J, Sundquist J, Shu X. Familial risks in cancer of unknown primary: tracking the

primary sites. J Clin Oncol 2011;29:435- 440.

2. Diagnosi

2.1 Inquadramento iniziale del paziente La valutazione iniziale di un paziente con una sospetta malattia metastatica deve includere l’anamnesi personale e familiare, l’esame obiettivo completo comprensivo della visita delle mammelle e dell’esplorazione vaginale nella donna e dell’esplorazione rettale. Deve essere posta particolare attenzione all’anamnesi patologica remota e prossima indagando su eventuali precedenti biopsie eseguite senza determinazione istologica, pregressi tumori benigni operati con diagnosi di benignità che possono essere oggetto di revisione, lesioni regredite spontaneamente, in particolare nei/nevi. Deve inoltre essere raccolta e valutata l’eventuale documentazione radiologica passata. È necessario eseguire gli esami di laboratorio, la determinazione del sangue occulto nelle feci su tre campioni ed in caso di sintomi specifici esami endoscopici mirati gastroscopia, colonscopia). E’ raccomandato eseguire una TC del torace-addome-pelvi con mdc per definire l’estensione della malattia e distinguere le forme localizzate dalle forme disseminate per gli importanti risvolti terapeutici che l’estensione della malattia determina. Altri esami diagnostici possono essere richiesti in base alla presentazione clinica ed ai dati ricavati dall’esame istopatologico che possono orientare per determinate sedi di origine della neoplasia.

2.2 Diagnostica per immagini La diagnostica per immagini gioca un ruolo fondamentale nella fase di inquadramento diagnostico multidisciplinare dei TPO (1). Negli ultimi anni la TC e la PET/TC sono diventati due esami molto utilizzati per la ricerca del tumore primitivo nei pazienti con TPO. La PET risulta essere un esame di grande importanza nella diagnosi, nella stadiazione e nel restaging di molte neoplasie maligne (2-3). Nei pazienti con TPO la PET ha dimostrato una sensibilità elevata ed una specificità intermedia (1-4-5) nella ricerca del tumore primitivo. Tuttavia gli studi sono pochi e di piccole dimensioni per cui sono necessari studi ben disegnati con numerosità adeguata al fine di determinare l’utilità clinica ed il ruolo della PET nei pazienti con TPO.


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In una revisione di 10 studi pubblicati Seve et al hanno concluso che la PET è un esame radiologico utile per quei pazienti con tumore a partenza sconosciuta con un singolo sito metastatico in cui sia ipotizzata una terapia ad intento radicale (6) Il limite principale della PET è la limitata accuratezza della localizzazione anatomica delle aree di captazione dovuta all’ accumulo di 18F-fluorodesossiglucosio. In questi casi la combinazione della PET con la TC o la RMN può essere molto utile e vantaggiosa (7-8). Studi sull’utilizzo della PET/TC per la ricerca del TPO hanno riportato che la combinazione PET/TC riesce ad individuare il tumore primitivo nel 25%-75% dei pazienti (9-17). Una meta-analisi e revisione sistematica della letteratura sull’utilizzo della PET/TC in pazienti con TPO ha evidenziato che il tumore primitivo è stato diagnosticato nel 37% dei pazienti arruolati negli 11 studi analizzati, con una sensibilità e specificità entrambe del 84% (18) (Livello di Evidenza:3). Questi risultati indicano che questo esame diagnostico combinato può giocare un ruolo importante nella diagnosi del TPO. Una seconda meta-analisi ha valutato il ruolo diagnostico della PET in 246 pazienti con metastasi linfonodali laterocervicali da TPO. I dati mostrano l’individuazione del tumore primitivo nel 44% dei pazienti con una sensibilità e specificità del 97% e del 68% rispettivamente(19) (Livello di Evidenza: 3). Uno studio italiano suggerisce che la PET o la PET/TC permettono di localizzare un maggior numero di tumori primitivi (24%-40%) rispetto alle tecniche di immagini convenzionali (20%-27%) (20) (Livello di evidenza 3). Al momento mancano studi che confrontino prospetticamente la PET/TC con le altre tecniche di imaging convenzionale. Per questo motivo l’utilizzo della PET/TC non può essere raccomandato per l’utilizzo routinario in tutti i casi, ma deve essere considerato in casi particolari specialmente quando sia ipotizzabile un trattamento solo locoregionale.

Qualità dell’evidenza

SIGN Raccomandazione clinica

Forza della raccomandazione clinica

D Nei pazienti con TPO l’esecuzione di una TC/PET per la ricerca del tumore primitivo può essere presa in considerazione per la diagnosi della sede primaria.

Positiva debole

Bibliografia 1. Kim KW, Krajewski KM, Jagannathan JP, et al. Cancer of unknown primary sites: what radiologists

need to know and what oncologists want to know. AJR Am J Roentgenol 2013;200:484-492. 2. Chen K, Chen X. Positron emission tomography imaging of cancer biology: current status and future

prospects. SeminOncol 2011;38:70- 86. 3. Demir H, Berk F, Raderer M, et al. The role of nuclear medicine in the diagnosis of cancer of

unknownorigin. Q J Nucl Med Mol Imaging 2004;48:164-173. 4. Delgado-Bolton RC, Fernandez-Perez C, Gonzalez-Mate A, Carreras JL. Meta-analysis of the

performance of 18F-FDG PET in primary tumor detection in unknown primary tumors. J Nucl Med 2003;44:1301-1314.

5. Kole AC, Nieweg OE, Pruim J, et al. Detection of unknown occult primary tumors using positron emission tomography. Cancer 1998;82:1160-1166.

6. Seve P, Billotey C, Broussolle C, et al. The role of 2-deoxy-2-[F- 18]fluoro-D-glucose positrone emission tomography in disseminated carcinoma of unknown primary site. Cancer 2007;109:292-299.

7. Podoloff DA, Ball DW, Ben-Josef E, et al. NCCN task force: clinical utility of PET in a variety of tumor types. J Natl Compr Canc Netw 2009;7 Suppl 2:1-26.

8. Townsend DW, Carney JPJ, Yap JT, Hall NC. PET/CT today and tomorrow. J Nucl Med 2004;45 Suppl 1:14.

9. Breuer N, Behrendt FF, Heinzel A, et al. Prognostic Relevance of 18F-FDG PET/CT in Carcinoma of


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Unknown Primary. Clin Nucl Med 2013. 10. Gutzeit A, Antoch G, Kuhl H, et al. Unknown primary tumors: detection with dual-modality PET/CT--

initialexperience. Radiology 2005;234:227-234. 11. Hu M, Zhao W, Zhang PL, et al. Clinical applications of 18F- fluorodeoxyglucose positron emission

tomography/computed tomography in carcinoma of unknown primary. Chin Med J (Engl) 2011;124:1010-1014.

12. Imperiale A, Rust E, Gabriel S, et al. 18F- Fluorodihydroxyphenylalanine PET/CT in Patients with Neuroendocrine Tumors of Unknown Origin: Relation to Tumor Origin and Differentiation. J NuclMed 2013.

13. Nanni C, Rubello D, Castellucci P, et al. Role of 18F-FDG PET-CT imaging for the detection of an unknown primary tumour: preliminary results in 21 patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005;32:589-592.

14. Pelosi E, Pennone M, Deandreis D, et al. Role of whole body positron emission tomography/computed tomography scan with 18F- fluorodeoxyglucose in patients with biopsy proven tumor metastases from unknown primary site. Q J Nucl Med Mol Imaging 2006;50:15-22.

15. Prowse SJ, Shaw R, Ganeshan D, et al. The added value of 18F- fluorodeoxyglucose positron emission tomography computed tomography in patients with neck lymph node metastases from an unknown primary malignancy. J LaryngolOtol 2013;127:780-787.

16. Tamam MO, Mulazimoglu M, Guveli TK, et al. Prediction of survival and evaluation of diagnostic accuracy whole body 18F-fluoro-2- deoxyglucose positron emission tomography/computed tomography in the detection carcinoma of unknown primary origin. Eur Rev MedPharmacol Sci 2012;16:2120-2130.

17. Wang G, Wu Y, Zhang W, et al. Clinical value of whole-body F-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography in patients with carcinoma of unknown primary. J Med Imaging Radiat Oncol 2013;57:65-71.

18. Kwee TC, Kwee RM. Combined FDG-PET/CT for the detection of unknown primary tumors: systematic review and meta-analysis. Eur Radiol 2009;19:731-744.

19. Zhu L, Wang N. 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography as a diagnostic tool in patients with cervical nodal metastases of unknown primary site: a meta-analysis. Surg Oncol 2013;22:190-194.

20. Ambrosini V, Nanni C, Rubello D, et al. 18F-FDG PET/CT in the assessment of carcinoma of unknown primary origin. Radiol Med 2006;111:1146-1155.


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2.3 Anatomia Patologica – Immunoistochimica I TPO sono classificati in 5 sottotipi sulla base della valutazione microscopica(1,2,3,4): 1. Adenocarcinomi bene- moderatamente differenziati ( 60%) 2. Adenocarcinomi poco differenziati- indifferenziati (29%) 3. Carcinomi a cellule squamose (SCC) (5%) 4. Neoplasie maligne poco differenziate (5%) 5. Tumori neuroendocrini a partenza sconosciuta (1%) I TPO presentano spesso multiple anormalità cromosomiche e overespressioni geniche , tra cui EGFR, c-KIT/PDGFR, Ras, BCL2. HER2 e p53 risultano overespressi nel 40% e 53% (5-7). Metodiche di immunoistochimica (IHC) vengono messe in campo per meglio definire l’origine della neoplasia, e, negli ultimi anni, anche la caratterizzazione mediante l’identificazione del profilo di espressione genica. Il contributo del profilo di espressione genica è simile a quello della IHC in termini di accuratezza diagnostica (86% e 83% rispettivamente), mentre questa metodica non aggiungerebbe niente rispetto alla IHC dal punto di vista di clinical benefit. Pertanto, viene raccomandato l’utilizzo non indiscriminato della IHC (1 solo staining), mentre il profilo genico non può essere raccomandato come metodica standard. (8,9). Immunoistochimica L’analisi IHC è utile in casi di carcinomi poco differenziati o indifferenziati, e per la diagnosi patologica. Ovviamente, per un corretto workup è indispensabile una correlazione con i dati degli esami strumentali e una stretta comunicazione con il patologo, a cui andranno fornite tutte le notizie cliniche utili a selezionare i markers IHC più idonei. I carcinomi sono spesso positivi per un ampia serie di citocheratine e antigeni di membrana. S100 è espresso nei melanomi, nei sarcomi a cellule chiare, nei gliomi e nei tumori maligni delle guaine dei nervi periferici. La fosfatasi alcalina placentare risulta espressa nei seminomi, in tumori germinali non seminomatosi, carcinomi polmonari, del tratto gastroenterico e genitourinario. CD45 (LCA) risulta essere altamente specifico per i linfomi non-Hodking, e può essere espresso potenzialmente in tutte le neoplasie ematologiche. Le citocheratine a basso peso molecolare CK7 e CK20 sono le più utilizzate nei TPO. CK7 è solitamente positiva nei tumori polmonari, ovarici, dell’endometrio, della tiroide e della mammella. CK20 è solitamente espressa nei tumori del tratto gastroenterico, negli uroteliali e nel carcinoma a cellule di Merkel (10-12). La definizione e la combinazione della positività o meno a CK7 e CK20 possono indirizzare la diagnosi verso una specifica origine: - CK7+/CK20-: origine polmonare, mammaria, tiroidea, pancreatica, ovarica, endometrioide, gastrica,

urotelio, carcinomi endocervicali, uroteliali. - CK7-/CK20+: carcinomi colorettale, gastrico o tumore a cellule di Merkel. - CK/-/CK20-: carcinoma della prostata, epatocarcinoma, surrene, seminomi, carcinomi renali, carcinoidi,

microcitoma e carcinoma squamocellulare del polmone, carcinoma squamoso esofageo, carcinomi testa-collo, mesotelioma.

Altri markers addizionali per i carcinomi vengono utilizzati sulla base della positività o meno a CK7 e CK20 come indicato nella tabella 1. Ad esempio, la positività IHC per TTF1 può aiutare a distinguere i carcinomi tiroidei e carcinomi polmonari (TTF1+) da altri tumori CK7 positivi. La tireoglobulina è un markers specifico per i carcinomi tiroidei follicolari e papillari. La maggior parte (84%)b degli SCC poco differenziati risulta positiva a CK5 e CK6, mentre solo il 21% dei TPO non SCC sono positivi per CK5/6 (13).


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Tabella 1 CK7+/CK20+ CK7+/CK20- CK7-/CK20+ CK7-/CK20-

• Carcinomi Uroteliali Uroplakina + P63+ CK5/6 -/+

• Adenocarcinoma pancreatico CEA+ Ca19.9+ MUC5-AC+ MUC2+ CDX2+/- DPC4-

• Carcinoma mucinoso ovarico MUC5-AC+ MUC2 – CDX2 +/-

• Adenocarcinoma vescicale Trombomodulina + CDX2 +/-

• Adenocarcinoma gastrico CDX2 +/- (sottotipi)

• Colangiocarcinoma CDX2 +/- (sottotipi)

• Carcinoma mammario ER/PR+ GCFDP+ Mammoglobina+ CEA+

• Adenocarcinoma endometroide Vimentina+ ER/PR+ CEA

• Adenocarcinoma endocervicale CEA+ Vimentina- P16+ ER/PR-

• Carcinoma sieroso ovarico WT1+ ER/PR+ Mesotelina+ CEA-

• Adenocarcinoma polmonare TTF1+ Napsina CK5/6- P63-

• Colangiocarcinoma CEA+ CK19+ MOC31+ Ca19.9+ CDX2 +/- HepPar1-

• Carcinoma polmonare a piccole cellule TTF1+ Sinaptofisina+ Cromogranina+ CD56+ P63-

• Mesotelioma Calretinina+ WT1+ CK5/6+ Trombomodulina+ D2-40+ Mesotelina+ P63- CEA- MOC31- Ber-EP4- TTF1-

• Carcinoma tiroideo TTF1+ Tireoglobulina+ CEA(midollare)

• Ca squamoso della cervice P16+

• Tumori delle ghiandole salivari

• Carcinomi uroteliali

• Adenocar

cinoma pancreatico CDX2 +/- DPC4-

• Adenocarcinoma gastrico

CDX2 +/-

• Adenocarcinoma colorettale CDX2+ CEA+ MUC2+ MUC5AC-

• Carcinoma a cell di Merkel Sinaptofisina+ Cromogranina+ CD56+


• Adenocarcinoma prostatico PSA+ PAP+ CEA- Uroplachina- Trombomodulina- P63- CK5/6-

• SCC P63+ CK5/6+ Trombomodulina

• Carcinoma renale Vimentina+ Marker RCC CD10+ CEA-

• Epatocarcinoma HepPar1+ pCEA+ CD10+ MOC31- CK19-

• Carcinoma surrenalico Inibina+ Calretinina+ Melana+ Vimentina+ CEA-

• Tumori germinali non seminoma PLAP+ EMA- Tumori del sacco vitellino: Alfa-fetoproteina+ Ca embrionale: OCT3/4+ CD30+

• Mesotelioma (1/3 dei casi)

• Carcinom

a polmonare a piccole cellule

• Adenocar

cinoma gastrico CDX2+/- (sottotipi)

Adattato da NCCN Guidelines V 1.2015 Profilo molecolare Vari studi hanno cercato di definire i profili molecolari più idonei per la identificazione dell’ origine dei TPO. (14,15) Un profilo di espressione genica che include l’analisi in real time quantitative reverse trascription polymerase chain reaction (qRT-PCR) di prodotti di 10 geni è stato sperimentato da Talantov et al. Questo pannello ha dimostrato un’ accuratezza del 78% nell’identificare il tessuto di origine ( polmone, mammella, pancreas, ovaio e prostata) in una serie di carcinomi metastatici. In uno studio retrospettivo, tale analisi è


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risultata di sempice esecuzione in 104 pazienti con TPO, con l’identificazione del presunto tessuto di origine nel 61% dei casi ( 16). Una analisi qRT-PCR basata sull’analisi di 92 geni è stata sviluppata successivamente ed è disponibile in commercio. Essa ha dimostrato un tasso di circa 74-77% di accuratezza diagnostica per l’identificazione del tumore primitivo, quando comparata a diagnosi istopatologia e/o IHC. In uno studio prospettico a singolo gruppo questa metodica ha ottenuto una mediana di sopravvivenza (mOS) di 12,5 mesi per i pazienti che avevano ricevuto terapie sito-specifiche indirizzate dall’analisi genica, un dato molto favorevole in relazione ai dati relativi alla terapia su base empirica (17). Approcci con microarray per la valutazione del profilo di espressione genica sono stati sviluppati nel corso degli ultimi anni. Un primo test, valuta 1550 geni , ed ha ottenuto un 88% di sensibilità e un 99% di specificità per la diagnosi in caso di TPO in uno studio multicentrico in doppio cieco di valutazione (18). Attualmente è in corso lo studio di fase III GEFCAPI 04 per valutare prospetticamente la differenza in termini di PFS tra pazienti con TPO trattati empiricamente e pazienti sottoposti ad una valutazione di 495 geni , che in uno studio di fattibilità avrebbe dimostrato di poter modificare il management dei TPO in almeno il 50% dei casi (19). Un altro pannello in microarray su 2000 geni è stato valutato tramite uno studio multicentrico di confronto con IHC , ed ha dimostrato una accuratezza diagnostica maggiore rispetto alla IHC , soprattutto per quanto riguarda le forme poco differenziate ed indifferenziate (20). Esistono inoltre analisi di MicroRNA (miRNA) sviluppate recentemente, valutate sia retrospettivamente che prospetticamente. Un pannello di 48 mRNA ha dimostrato una accuratezza diagnostica che va tra l’85% e l’89% dei casi. Una analisi di microarray di seconda generazione che valuta i livelli di 64 diversi mRNA per identificare 42 istotipi tumorali ha dimostrato una sensibilità di circa l’85% (20). Diversi studi prospettici sono attualmente in corso per definire il beneficio dell’utilizzo delle nuove tecniche di definizione del profilo genico nei TPO: non è infatti ancora chiaro quale sia il reale impatto clinico se utilizzate per la decisione terapeutica. I dati disponibili fino ad adesso non permettono di raccomandare l’uso di routine dei profili di espressione genica nel management dei TPO. Bibliografia 1. Greco FA, Hainsworth JD. Cancer of Unknown Primary Site. In: DeVita VT, Lawrence TS, Rosenburg

SA, eds. DeBita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol. 2 (Chapter 56) (ed 8th). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008:2363- 2387.

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2.4 Work-up oncologico: note generali Pazienti con sospetto tumore primario occulto si presentano all’oncologo medico generalmente dopo essere stati sottoposti a biopsia od altre tecniche mini invasive di diagnostica cito-istopatologica. L’esame istologico determina una maggior accuratezza diagnostica, mentre gli esami citologici possono non permettere una diagnosi definitiva per la scarsità del materiale prelevato. In alcuni casi è’ molto importante una attenta ed accurata valutazione del patologo per decidere se occorre una ulteriore biopsia escissionale. Il Work-up iniziale prevede una completa valutazione della storia clinica, un accurato esame fisico ed un profilo ematologico ed ematochimico. La valutazione iniziale permette di identificare la sede primitiva nel 30 % dei casi di pazienti che si presentano con iniziale malattia metastatica. Nel restante 70 % dei casi vengono eseguiti ulteriori esami per identificare l’origine del tumore primitivo sulla base dell’istotipo, della caratterizzazione biologica, dalla sede di malattia e dal sesso del paziente. Adenocarcinoma a possibile origine mammaria Una diagnosi di adenocarcinoma con linfonodi ascellari positivi e linfonodi mediastinici in una donna è molto suggestiva di tumore ad origine mammaria. Utile in questi casi eseguire la determinazione dei recettori ormonali (RE/RPgr), che se positivi possono indirizzare in questo senso. Anche la presenza di adenocarcinoma a livello di linfonodi sopraclaveari, polmone, peritoneo, linfonodi retro peritoneali, fegato, osso o encefalo in una donna potrebbe essere indicativa di tumore a primitività mammaria. In tutti questi casi è indicato eseguire una mammografia. Esami di approfondimento comela risonanza magnetica (RM) mammaria dovrebbero essere eseguite in caso di mammografia non diagnostica o nel caso di conferma istopatologia di carcinoma mammario. La RM mammaria dovrebbe essere eseguita quando la mammografia non appare adeguata per valutare l’estensione della malattia in particolare in donne con tessuto mammario


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denso, linfonodi ascellari positivi e sospetto tumore mammario primitivo occulto; inoltre è utile per la valutazione della parete toracica (1). La RM mammaria ha permesso di identificare la sede primitiva del tumore in circa il 50 % delle pazienti con adenopatie ascellari patologiche indipendentemente dalla densità mammaria (2,3). In donne con interessamento mediastinico ed in assenza di evidenza di tumore mammario primitivo, il caso dovrebbe essere ridiscusso con il patologo per determinare se ulteriori analisi potrebbero essere di aiuto nel differenziare tra un tumore di origine mammaria ed un tumore di origine polmonare non a piccole cellule. Adenocarcinoma a possibile origine germinale Interessamento di linfonodi mediastinici in pazienti con diagnosi di adenocarcinoma potrebbe suggerire un possibile origine germinale, come anche una massa retro peritoneale in uomini giovani di età < 65 anni: in tali casi è indicato Il dosaggio di β-HCG ed α-fetoproteina. Nel caso di un uomo con livelli elevati di β-HCG ed α-fetoproteina ed in presenza di massa mediastinica o retroperitoneale, dovrebbe essere eseguita una ecografia testicolare. In pazienti con interessamento mediastinico nei quali il work-up non indica un tumore a cellule germinali, il caso dovrebbe essere ridiscusso con il patologo per determinare se ulteriori analisi potrebbero essere di aiuto nel differenziare tra un tumore di origine germinale testicolare o ovarica ed un tumore di origine polmonare non a piccole cellule. Adenocarcinoma a possibile origine ovarica Un tumore epiteliale a possibile origine ovarica è da sospettare in presenza di localizzazioni patologiche in sede peritoneale, retro peritoneale, inguinale, ma anche mediastinica o polmonare. Il dosaggio del CA 125 è sempre raccomandato in questi casi come anche una consulenza ginecologica se clinicamente indicato Adenocarcinoma a possibile origine prostatica Tutti gli uomini con età > 40 anni con diagnosi di adenocarcinoma o carcinoma NOS ad eccezione di quei pazienti con metastasi a localizzazione esclusiva a livello cerebrale o epatica dovrebbero eseguire un dosaggio del PSA. Tutti gli uomini che si presentano con metastasi ossee o metastasi in sedi multiple dovrebbero eseguire un dosaggio del PSA indipendentemente dall’età. Tumori a possibile origine neuroendocrina Prima di effettuare una biopsia o di eseguire interventi su masse del surrene deve essere posto il sospetto di neoplasie secernenti della ghiandola surrenalica o di una sindrome da carcinoide. Nel caso di masse surrenaliche è utile un dosaggio delle catecolamine sulle urine delle 24 ore. Nel caso di sospetto feocromocitoma o paraganglioma prima della biopsia o della manipolazione chirurgica deve essere effettuato un trattamento con alfa-bloccanti. Nel caso di sospetto tumore neuroendocrino secernente è richiesta premedicazione con Octreotide prima della biopsia o della manipolazione chirurgica. Il work-up iniziale comprende TC multistrato, scintigrafia con somatostatina, esofago-gastro-duodenoscopia, colonscopia, ecoendoscopia digestiva. Nel caso di forme scarsamente differenziate sono da considerare FDG-PET ed imaging encefalico (4). Nel caso in cui il work-up iniziale non fosse sufficiente per individuare il tumore primitivo, è utile uno studio dell’intestino tenue sulla base dei sintomi e delle caratteristiche delle immagini radiologiche (vedi LG AIOM NEN). Adenocarcinomi a possibile origine dal distretto urinario, pancreas-vie biliari, fegato In pazienti con malattia peritoneale o interessamento epatico, nel sospetto di tumore primitivo di origine dal distretto pancreas - vie biliari, il dosaggio del CA 19.9 può essere di utilità (5). Una PET-TC o una


15

scintigrafia ossea con eventuali Rx mirati su segmenti scheletrici sono da consigliare in caso di dolore a livello osseo. Nel caso di presentazione con massa retro peritoneale a verosimile origine dal tratto genito-urinario dovrebbe essere eseguita una citologia urinaria e successivamente un esame cistoscopico. Nel sospetto carcinoma di possibile origine epatica deve essere eseguito il dosaggio dell’�-fetotropeina. Carcinomi squamo cellulari Carcinoma squamo cellulare può essere presente in linfonodi della regione delle testa-collo, in regione sopra-claveare, ascellare ed inguinale. Nel caso di adenopatie in regione inguinale sono da consigliare una TC dell’addome e della pelvi, una valutazione dei genitali esterni, ed una endoscopia anale. Una PET-TC o una Scintigrafia ossea con eventuali Rx mirati su segmenti scheletrici possono essere eseguiti in caso di dolore a livello osseo. Nel caso di adenopatie ascellari è da consigliare una TC del torace. Nel caso di adenopatie della regione sopraclavicolare o della regione testa-collo, nel sospetto di tumori del distretto testa-collo è indicata Rx torace, TC o RMN testa-collo e TC torace, PET-TC da eseguire se altri esami non hanno evidenziato un tumore primitivo, Test per HPV ed EBV. Un test HPV positivo suggerisce fortemente la presenza di tumore primario alla tonsilla o base linguale (6,7). Bibliografia 1. Bleicher RJ1, Morrow M. MRI and breast cancer: role in detection, diagnosis, and staging.Oncology

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3. Terapia In tutti i casi in cui gli esami strumentali hanno permesso di individuare il tumore primitivo il trattamento sarà eseguito secondo le Linee Guida AIOM relative alla sede primitiva del tumore. Adenocarcinoma primitivo occulto (APO) L’adenocarcinoma primitivo occulto (APO) rappresenta l’ 80% di tutti i TPO. In alcuni casi, le caratteristiche anatomiche delle localizzazioni neoplastiche, l’età il sesso e le caratteristiche biologiche, possono orientare verso una probabile sede primitiva di origine della malattia e di conseguenza verso un trattamento idoneo. I pazienti con localizzazioni APO a livello dei linfonodi sopraclaveari o del distretto cervico-facciale dovrebbero essere trattati come possibili tumori testa-collo, mentre le localizzazioni linfonodali mediastiniche come tumori polmonari non a piccole cellule (NSCLC).


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Le pazienti che presentano localizzazioni peritoneali con o senza ascite dovrebbero essere inquadrate come una possibile origine ovarica, mentre donne che presentano APO nei linfonodi ascellari dovrebbero essere trattate come adenocarcinomi di origine mammaria pur in presenza di esami mammografici ed RMN negativi. In caso di diagnosi di adenocarcinoma localizzato a livello del mediastino, si possono ipotizzare con maggiore probabilità l’origine da un tumore germinale o un NSCLC. La prevalenza dell’uno o dell’altro tumore è definita in relazione all’età: nei soggetti che hanno meno di 40 anni è prevalente dovrebbero essere trattati come tumori germinali mentre i pazienti con età superiore ai 50 anni dovrebbero essere trattati come NSCLC. Nella fascia di età compresa tra 40 e 50 anni i pazienti possono essere trattati come NSCLC o in alternativa come tumori testicolari o ovarici anche in relazione ai fattori di rischio caratteristici del singolo paziente ed alle eventuali indicazioni fornite dai marcatori sierici se alterati. Altre localizzazioni metastatiche di APO al di fuori delle sedi prima citate non sono facilmente correlabili ad una probabile origine primitiva. Guarischi et. al. in una revisione retrospettiva monocentrica di 56 casi di APO con localizzazione linfonodale inguinale trattati con dissezione o con radioterapia riportano una sopravvivenza a 5 anni del sovrapponibile del 27% con nessuna differenza statistica in termini di OS (1) In tutte le altre localizzazioni metastatiche, la strategia terapeutica, dovrà essere basata sull’esperienza clinica dell’oncologo non essendovi studi clinici randomizzati a sostegno dell’indicazione. Carcinoma Squamoso Primitivo Occulto (CSPO) La variante del Carcinoma Squamoso Primitivo Occulto (CSPO) rappresenta il 5% di tutti i TPO. Le metastasi possono presentarsi in diverse sedi, tra cui le più comuni sono i linfonodi del collo e sopraclaveari, i linfonodi inguinali o a livello osseo. I pazienti con localizzazioni sopraclaveari e del distretto cervico-facciale dovrebbero essere trattati come tumori del testa-collo mentre le localizzazioni ai linfonodi mediastinici come NSCLC. In caso di localizzazioni ossee isolate a rischio di frattura specie in pazienti con buon PS potrà essere proposta sia la chirurgia che la radioterapia a scopo palliativo sulla base dell’esperienza clinica. Generalmente i pazienti con sedi uniche linfonodali nei distretti sovraclaveare, ascellare ed inguinale vengono trattati con la dissezione linfonodale. Dopo la chirurgia può essere proposto un trattamento chemioterapico. La radioterapia può essere presa in considerazione per il controllo locale della malattia, ad esempio in caso di coinvolgimento linfonodale bilaterale. Alcuni autori hanno riportato esperienze retrospettive e mono-istituzionali sull’efficacia di un trattamento chemioterapico “adiuvante” dopo chirurgia o radioterapia (1-3) (Livello di Evidenza: 3). Tuttavia l’utilizzo del trattamento chemioterapico dopo terapia locale rimane al momento un problema ancora insoluto, infatti non ci sono studi randomizzati o dati basati su un evidenza tale da giustificare una strategia verso un’altra.

Qualità

dell’evidenza SIGN

Raccomandazione clinica Forza della

raccomandazione clinica

D Nei pazienti con metastasi linfonodali da CSPO occulto dopo chirurgia radicale e radioterapia dovrebbe essere proposto un trattamento chemioterapico “adiuvante”

Negativa debole

Bibliografia 1. Guarischi A, Keane TJ, Elhakim T. Metastatic inguinal nodes from an unknown primary neoplasm. A

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Chemioterapia Sin dal 1980 sono apparsi in letteratura diversi schemi di trattamento polichemioterapico che comprendevano generalmente l’associazione del cisplatino o carboplatino con il 5-fluorouracile. Sono state riportate percentuale di risposte obiettive (RR) comprese tra il 20% ed il 35% ed una sopravvivenza mediana (OS) tra i 5 ed i 10 mesi. Le forme di adenocarcinoma scarsamente differenziato o indifferenziato mostravano una maggiore responsività al trattamento rispetto alle varianti bene o moderatamente differenziate (1-7). In anni più recenti, studi di fase II hanno impiegato nuove combinazioni farmacologiche con taxani. Nel 2012 una revisione sistematica dei trials di chemioterapia condotti in pazienti con TPO e presentazione sfavorevole (vedi pagina) ha concluso che non esiste uno specifico regime che possa essere raccomandato come terapia standard (8) In una recente meta-analisi che includeva 32 studi sono stati evidenziati significativi benefici in sopravvivenza per i regimi a base di taxani, con un prolungato tempo di sopravvivenza mediana di 15,2 mesi (P=0.03) ed una percentuale di sopravvivenza a 1 anno del 62,5% (P=0.05). Tuttavia tale vantaggio non è mantenuto dopo 2 anni di osservazione (9) (Livello di evidenza 1). Questi studi hanno inoltre dimostrato che il trattamento chemioterapico è gravato da una rilevante tossicità per cui il trattamento è indicato principalmente nei pazienti con buon PS, sintomatici e con malattia aggressiva (9).

Qualità dell’evidenza

SIGN Raccomandazione clinica


clinica

B

Nei pazienti con malattia metastatica candidati a ricevere chemioterapia, un trattamento con regimi contenenti taxani dovrebbe essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione

Positiva debole

Adenocarcinoma Gli studi condotti e pubblicati fino ad oggi nei pazienti con APO sono di fase II di piccole dimensioni, non sono stati pubblicati studi di fase III randomizzati. Negli anni novanta sono stati condotti due studi con regimi a base di platino che riportavano un tasso di risposte parziali del 53% e del 63% (10, 11). Più recentemente studi di fase II hanno dimostrato che regimi contenenti gemcitabina e taxani sembrano più attivi (12-15). In uno studio cooperativo ellenico che ha arruolato 77 pazienti sono stati sottoposti a trattamento con la combinazione di carboplatino e paclitaxel ottenendo un RR del 38.7% con una OS mediana di 13 mesi (16) Il gruppo del Minnie Pearl Cancer Center (MPCC) ha valutato la tripletta carboplatino, paclitaxel ed etoposide in 71 pazienti riportando una OS mediana di 11 mesi ed una percentuale di sopravvivenza a 12 mesi del 48% (17) Lo stesso gruppo ha trattato 26 pazienti con l’associazione cisplatino + docetaxel riportando un RR del 26% ed una OS mediana di 8 mesi, il regime tuttavia era gravato da una tossicità considerevole. Una ulteriore esperienza del gruppo MCCP ha riportato risultati sovrapponibili con il carboplatino ed il docetaxel (RR 22% e OS mediana di 8 mesi) ma con migliore profilo di tossicità gastrointestinale e midollare (18).


18

Questo risultato è confermato anche nello studio di fase II del Gruppo Cooperativo Ellenico che ha riportato con questa schedula una OS mediana di 16.2 mesi in pazienti con buon PS e basso carico di malattia (19) Il contributo di 2 molecole quali gemcitabina ed irinotecan in associazione al cisplatino è stato oggetto di un trial di fase II multicentrico francese (GEFCAPI 01); 80 pazienti sono stati randomizzati a ricevere cisplatino in associazione a gemcitabina (CG) oppure irinotecan (IC): i risultati sono sostanzialmente sovrapponibili (RR 55% vs 38% , OS mediana 8 vs 6 mesi). In entrambe i bracci di trattamento è stata riscontrata una importante tossicità che ha costretto alla sospensione del trattamento nel 20% dei pazienti trattati (20) Nell’ottica di una riduzione della tossicità la sostituzione del cisplatino con il derivato oxaliplatino è stato oggetto di uno studio di fase II in associazione alla gemcitabina; sono stati trattati 28 pazienti con interessanti risultati sia in termini di RR (30%) che di OS mediana (12.8 mesi). Come atteso il profilo di tollerabilità era superiore agli schemi precedentemente contenenti platino. (21) Per quanto riguarda il trattamento dell’adenocarcinoma a sede primitiva ignota con l’utilizzazione di schedule non contenenti il cisplatino si segnala un trial di fase II del Sarah Cannon Oncology Research Consortium: 48 pazienti pretrattati sono stati sottoposti alla schedula capecitabina + oxaliplatino ottenendo 19% di risposte obiettive con una OS mediana di 9.7 mesi; questo regime di trattamento ha evidenziato un buon profilo di tollerabilità rappresentando una valida alternativa in questo setting. (22) Inoltre in una serie di 35 pazienti non pretrattati la combinazione di gemcitabina e docetaxel si è dimostrata attiva con una percentuale di risposte obiettive del 40%, una OS mediana di 10 mesi ed una tossicità molto limitata. I risultati di questi 2 trials, pur con i limiti del modesto numero di pazienti inseriti, sembrano tuttavia in linea con quelli raggiunti con le schedule di associazione con i sali di platino, ma rispetto a questi ultimi certamente sono molto maneggevoli e facilmente utilizzabili nei pazienti ambulatoriali (23) Riguardo alle terapie a bersaglio molecolare, si segnala uno studio in cui 60 pazienti sono stati sottoposti a trattamento con carboplatino e paclitaxel con o senza bevacizumab seguito da erlotinib di mantenimento; il RR è stato del 53% e la OS mediana di 13 mesi. (24). Carcinoma Squamoso Primitivo Occulto Anche per quanto riguarda i pazienti con CSPO, gli studi condotti e pubblicati fino ad oggi sono relativi a casistiche di piccole dimensioni, di fase 2, mentre non ci sono studi di fase III randomizzati che abbiano confrontato regimi chemioterapici diversi o diverse strategie terapeutiche. Per lungo tempo sono stati utilizzati schemi includenti regimi a base di platino, il più frequentemente usato è la combinazione cisplatino-5-fluorouracile (25-26). Recentemente Kusaba et al. hanno rivisto la loro esperienza riguardo l’utilizzo di questa combinazione per il trattamento dei CSPO riportando un tasso di risposte del 54.5% ed una sopravvivenza mediana di circa 10 mesi (27). La combinazione carboplatino-docetaxel è stata valutata in trial di fase II in cui sono stati arruolati 47 pazienti con CSPO o con carcinomi primitivi occulti scarsamente differenziati riportando un tasso di risposte del 32% ed una sopravvivenza mediana di 16.2 mesi Bibliografia 1. Woods RL, Fox RM, Tattersall MH, et al. Metastatic adenocarcinomas of unknown primary site: a

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21. Carlson H, Lenzi R, Raber MN, Varadhachary GR. A phase II study to evaluate the efficacy and toxicity of oxaliplatin in combination with gemcitabine in carcinoma of unknown primary. Int J ClinOncol. 2013 Apr;18(2):226-31.

22. HainsworthJD,SpigelDR,Burris H et al: Oxaliplatin and capecitabine in the treatment of patients with recurrent or refractory carcinoma of unknownprimary site: a phase 2 trial of the Sarah Cannon Oncology Research Consortium. Cancer. 2010 May 15;116(10):2448-54.

23. Pouessel D, Culine S, Becht C et al: Gemcitabine and docetaxel as front-line chemotherapy in patients with carcinoma of an unknown primary site. Cancer. 2004 Mar 15;100(6):1257-61.

24. Hainsworth JD, Spigel DR, Thompson DS, et al. Paclitaxel/carboplatin plus bevacizumab/erlotinib in the fi rst-line treatment ofpatients with carcinoma of unknown primary site. Oncologist 2009; 14: 1189–97.

25. Jeremic B, Zivic DJ, Matovic M, Marinkovic J. Cisplatin and 5- fluorouracil as induction chemotherapy


20

followed by radiation therapy in metastatic squamous cell carcinoma of an unknown primary tumor localized to the neck. A phase II study. J Chemother 1993;5:262-265.

26. Khansur T, Allred C, Little D, Anand V. Cisplatin and 5-fluorouracil for metastatic squamous cell carcinoma from unknown primary. Cancer Invest 1995;13:263-266.

27. Kusaba H, Shibata Y, Arita S, et al. Infusional 5-fluorouracil and cisplatin as first-line chemotherapy in patients with carcinoma of unknown primary site. Med Oncol 2007;24:259-264.

28. Pantheroudakis G, Briasoulis E, Kalofonos HP, et al. Docetaxel and carboplatin combination chemotherapy as outpatient palliative therapy in carcinoma of unknown primary: a multicenter Hellenic Cooperative Oncology Group phase II study. Acta Oncol. 2008;47:1148–1155.

REGIMI CHEMIOTERAPICI MAGGIORMENTE UTILIZZATI

Paclitaxel + carboplatino (2) Giorno 1: Carboplatino AUC = 6 in 30 minuti seguito da paclitaxel 175-200mg/m2 in 3 ore. Ripetuto ogni 3 settimane x 8 cicli nei pazienti responders and x 6 cicli al massimo in pazienti con malattia stabile.

Cisplatino + gemcitabine (3) Giorno 1 e 8: Gemcitabine 1250mg/m2 IV Giorno 1: Cisplatino 100mg/m2 ev. Ripetuto ogno 3 settimane x 4 cicli.

mFOLFOX6 (4,5) Giorno 1: Oxaliplatin 85mg/m2 ev in 2 ore Giorno 1: Leucovorin 400mg/m2 ev in 2 ore Giorno 1: 5-FU 400mg/m2 ev in bolo e poi Giorno 2: 5-FU 1200mg/m2 (totale 2400mg/m2 in 46–48 ore) in infusione continua ev. Ripetuto ogni 2 settimane x 24 cicli.

Docetaxel + cisplatino + 5-FU (6) Giorno 1: Docetaxel 75mg/m2 ev Giorno 1: Cisplatino 75mg/m2 ev Giorno 1–5: 5-FU 750mg/m2 ev in infusione continua ev.di 24 ore Ripetuto ogni 3 settimane x 3 cicli.

Paclitaxel + cisplatino (7) Giorno 1: Paclitaxel 175mg/m2 ev Giorno 1: Cisplatino 60mg/m2 ev. Ripetuto ogni 3 settimane.

Docetaxel + carboplatino (8) Giorno 1: Docetaxel 75mg/m2 ev in 30 minuti Giorno 1: Carboplatino AUC di 5 ev in 30 minuti. Ripetuto ogni 3 settimane x 8 cicli.

Docetaxel + cisplatino (9) Giorno 1: Docetaxel 60mg/m2 ev Giorno 1: Cisplatino 80mg/m2 ev. Ripetuto ogni 3 settimane x 2 cicli con eventuali altri 4 cicli se non in progressione di malattia

Cisplatino + fluorouracile (10) Giorni 1–5: Cisplatino 20mg/m2 ev Giorni 1–5: Fluorouracile 700mg/m2 in infusione continua ev.di 24 ore. Ripetuto ogni 4 settimane x 3 cicli.


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CK7+/CK20+ CK7+/CK20- CK7-/CK20+ CK7-/CK20-

• Carcinomi Uroteliali Uroplakina + P63+ CK5/6 -/+

• Adenocarcinoma pancreatico CEA+ Ca19.9+ MUC5-AC+ MUC2+ CDX2+/- DPC4-

• Carcinoma mucinosoovarico MUC5-AC+ MUC2 – CDX2 +/-

• Adenocarcinoma vescicale Trombomodulina + CDX2 +/-


• Colangiocarcinoma CDX2 +/- (sottotipi)

• Carcinoma mammario ER/PR+ GCFDP+ Mammoglobina+ CEA+

• Adenocarcinoma endometroide Vimentina+ ER/PR+ CEA

• Adenocarcinoma endocervicale CEA+ Vimentina- P16+ ER/PR-

• Carcinoma sierosoovarico WT1+ ER/PR+ Mesotelina+ CEA-

• Adenocarcinoma polmonare TTF1+ Napsina CK5/6- P63-

• Colangiocarcinoma CEA+ CK19+ MOC31+ Ca19.9+ CDX2 +/- HepPar1-

• Carcinoma polmonare a piccole cellule TTF1+ Sinaptofisina+ Cromogranina+ CD56+ P63-

• Mesotelioma Calretinina+ WT1+ CK5/6+ Trombomodulina+ D2-40+ Mesotelina+ P63- CEA- MOC31- Ber-EP4- TTF1-

• Carcinoma tiroideo TTF1+ Tireoglobulina+ CEA(midollare)

• Casquamosodellacervice P16+

• Tumoridelleghiandolesalivari

• Carcinomiuroteliali

• Adenocarcinoma pancreatico CDX2 +/- DPC4-

• Adenocarcinoma gastrico CDX2 +/-

• Adenocarcinoma colorettale CDX2+ CEA+ MUC2+ MUC5AC-

• Carcinoma a cell di Merkel Sinaptofisina+ Cromogranina+ CD56+


• Adenocarcinoma prostatico PSA+ PAP+ CEA- Uroplachina- Trombomodulina- P63- CK5/6-

• SCC P63+ CK5/6+ Trombomodulina

• Carcinoma renale Vimentina+ Marker RCC CD10+ CEA-

• Epatocarcinoma HepPar1+ pCEA+ CD10+ MOC31- CK19-

• Carcinoma surrenalico Inibina+ Calretinina+ Melana+ Vimentina+ CEA-

• Tumori germinali non seminoma PLAP+ EMA- Tumori del sacco vitellino: Alfa-fetoproteina+ Ca embrionale: OCT3/4+ CD30+

• Mesotelioma (1/3 dei casi)

• Carcinoma polmonare a piccole cellule

• Adenocarcinoma gastrico CDX2+/- (sottotipi)

Adattato da NCCN Guidelines V 1.2015

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