Bergamaschi Micaela

Policlinico S. Martino- IRCCS Clinica Ematologica Genova

Mielofibrosi idiomatica: update diagnostico- terapeutico

criteriDiagnosticiWHO2016perlaPMF

Criteri PREFIBROTIC/EARLYPMF OVERTPMF

Criterimaggiori 1.ProliferazionedellalineamegacariocitariaeatipiaassociataSENZAfibrosireticolinicadigrado>1associatoaunincrementodellacellularitàmidollare,conproliferazionedeigranulocitiespessoridottaeritropoiesi(fasedimalattiacellulare,pre-fibrotica)2.AssenzadicriteriWHOperPV,LMC,MDSoaltreneoplasiemieloidi3.PresenzadellamutazioneJAK2V617F,CALRoMPLodialtreanomalieclonalioppure,nessunaevidenzadifibrosimidollarereattiva

1.Proliferazionedellalineamegacariocitariaeatipiaassociataallapresenzadifibrosireticolinicae/ofibrosicollagenedigrado≥2o32.AssenzadicriteriWHOperPV,LMC,MDSoaltreneoplasiemieloidi3.PresenzadellamutazioneJAK2V617F,CALRoMPLodialtreanomalieclonalioppure,nessunaevidenzadifibrosimidollarereattiva

Criteriminori

1.  Leucocitosi≥11x1092.  AumentodeilivellisiericidiLDH3.  Anemia4.  Splenomegaliapalpabile

1.  Leucocitosi≥11x1092.  Leucoeritroblastosi3.  AumentodeilivellisiericidiLDH4.  Anemia5.  Splenomegaliapalpabile

Combinazionidiagnostiche

Tuttie3icriterimaggiori+1criteriominori Tuttie3icriterimaggiori+1criteriominori

ArberD.A.etal.Blood2016

DIAGNOSIMFSECONDARIA

IPSS (International Prognostic Scoring System): classificazione prognostica alla diagnosi di MF1

CurvedisopravvivenzadipazienticonMFinbasealgruppodirischio1

FattoricheinfluenzanolasopravvivenzadeipazienticonMF–ScalaIPSS1

Fattoridirischio(Ognifattoredirischiovale1punto)

1.Età>65anni2.Sintomicostituzionali*

3.Livellidiemoglobina<10g/dL4.Contaleucocitaria>25X109/L5.Blastiperifericicircolanti>1%

*Febbre,perditadipesoesudorazioninotturne

Categoriedirischio Punteggio

Rischiobasso 0

Rischiointermedio-1 1

Rischiointermedio-2 2

Rischioalto ≥3

1.CervantesFetal,Blood2009;113:2895-2901.

1,0

0,0

0,6

6

0,8

0

Prob

abilità

0,4

0,2

241812

Anni

2 4 8 10 14 16 20 22

11,25anni7,9anni4anni2,3anniSopravvivenzamediana

Basso Intermedio-1IC95% IC95%

Intermedio-2 AltoIC95% IC95%

FattoricheinfluenzanolasopravvivenzadeipazienticonMF–ScalaDIPSS1

Fattoridirischio1.Età>65anni(1punto)

2.Livellidiemoglobina<10g/dL(2punti)3.Contaleucocitaria>25X109/L(1punto)4.Blastiperifericicircolanti>1%(1punto)

5.Sintomicostituzionali*(1punto)

*Febbre,perditadipesoesudorazioninotturne

Categoriedirischio Punteggio

Rischiobasso 0

Rischiointermedio-1 1-2

Rischiointermedio-2 3-4

Rischioalto 5-6

DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System): classificazione prognostica durante il follow-up1

CurvedisopravvivenzadipazienticonMFinbasealgruppodirischio1

1.PassamontiFetal,Blood2010;115:1703-8.

1,0

0,0

0,6

5

Tempo(anni)

0,8

0

Basso Intermedio-2

Percen

tualecumulativadi

sopravvivenza

0,4

0,2

25201510

Intermedio-1 Alto

Nonraggiunto

14,2anni

4anni

1,5anni

HMR Patients Have an Accelerated Disease

•  Patientsharboringmutationsinanyoneormoreofhighmolecularrisk(HMR+)genes(ASXL1,EZH2,SRSF2,orIDH1/2)haveadifferentprognosisthanpatientswhodonotpossessthesemutations

•  AHMRstatusisassociatedwithreducedsurvivalandincreasedriskofblasttransformationinPMFpatients,independentoftheirIPSS/DIPPS-plusstatus

•  Thissuggeststhatlow-riskHMR+patientsshouldbetreateddifferentlythanlow-riskHMR-patients

6VannucchiAM,etal.Leukemia.2013;27:1861-9.

OverallSurvival BlastTransformation

Covariate HR(95%CI) Pvalue Points

AgeatMFdiagnosisa 1.07(1.05-1.09) <.0001 0.15

Hb<11g/dL 2.3(1.6-3.3 <.0001 2

PLT<150×109/L 1.7(1.2-2.5) .006 1

PBblasts≥3% 2.9(1.8-4.8 <.0001 2

CALRwild-type 2.6(1.2-5.3) .001 2

Constitutionalsymptoms 1.5(1.0-2.0) .03 1aContinuous,0.15point/year.

Passamonti F, et al. Leukemia. 2017;31(12):2726-2731. MYSEC-PM Calculator: http://www.mysec-pm.eu

Hb, hemoglobin; MYSEC-PM, Myelofibrosis Secondary to PV and ET-Prognostic Model; NR, not reached; PLT, platelet count; PB, peripheral blood; SMF, secondary MF.

Low (NR)

Int-1 9.3 y (8.1-NR)

Int-2 4.4 y (3.2-7.9)

High 2.0 y (1.7-3.9)

Overall Survival in Patients With SMF

Indicazione al trapianto allogenico e personalizzazione del percorso terapeutico

Treatment of Patients With Early MF May Delay Disease Progression •  Findingsfromarecentstudy1showedthatthemajorityofpatientswithearlyMFderivedclinical

benefitfromtreatmentwithIFN-α

•  88.2%ofpatientshadsustainedreductionsinspleensizeornosplenomegalywithoutprogression;60.0%hadcompleteresolution

•  Marrowmorphologysignificantlyimprovedin4patients(2completeresponsesand2partialresponsesafteramedianof3.0years(range,1.0-7.4years)

•  Marrowmorphologyremainedstable(ie,didnotworsen)in11patients

•  Overall,theuseofIFN-αinearlyMFresultedinmarrowreversion,regressionofsplenomegaly,anddiseasestabilization,withtolerabletoxicity

Response,%

PatientsbyRiskStatus

OverallN=17

Lown=11

Intermediate-1n=6

ClinicalBenefita 58.8 63.6 50.0

DiseaseStability 23.5 27.3 16.7

Progression 17.6 9.1 33.3

aClinicalbenefitincludedcompleteresponses,partialresponses,andclinicalimprovementbyInternationalWorkingGroupforMyelofibrosisResearchandTreatmentcriteria.

Silver RT, et al. Blood. 2011; 117(24):6669-6672).

1.  Barosi G, et al. Plos One. 2012;7(4):e35631. 2.  Harrison CN, et al. Blood. 2015; abstract 59.

Bone Marrow Fibrosis Correlates With Survival

•  AmongpatientswithprimaryMF,thosewithmoreadvancedbonemarrowfibrosis(grades2or3)hadreducedsurvivalcomparedwithpatientswithearlyfibrosis(grade1)ornofibrosis1

•  Earlyinterventionwiththerapiesthatsloworreversebonemarrowfibrosismayfurtherimproveoutcomesforthesepatients

•  5-yearfollow-upresultsfromCOMFORT-IIindicatedimprovementorpreservationofbonemarrowgradesinnearlyhalfofthepatientstreatedwithruxolitinib(16%and32%respectively)2

Spleen Size is Prognostic for Survival

•  AnanalysisoftheCOMFORTdatasetsidentifiedlargerbaselinespleenvolumeascorrelatedwithanincreasedriskofdeath

•  Theriskofdeathwas1.14timeshigherforeachadditional5dLinspleenvolumeatbaseline(HR=1.14;95%CI,1.07-1.21)

•  Thissuggeststhatearlyinterventionbeforeprogressivesplenomegalymayfurtherimproveoutcomes

Vannucchi AM, et al. Haematologica 2015 [Epub ahead of print].

RelationshipBetweenSpleenVolumeatBaselineandSurvivala

Ruxolitinib May Slow or Prevent Progression of Bone Marrow Fibrosis

•  ComparedwithanindependentcohortofpatientswhoreceivedBAT,higherproportionsofpatientswhoreceivedruxolitinibinStudy251hadimprovementorstabilizationintheirbonemarrowfibrosisgradeafter2and4yearsoftreatment

ChangeinBoneMarrowFibrosisGradeOverTime

Ruxolitinib

BAT

Kvasnika HM, et al. Haematologica. 2013 [abstract S591].

Ruxolitinib:Treating Patients With Less Severe MF May Contribute to Improved Outcomes

•  InaposthocanalysisofCOMFORT-I,patientswhoinitiatedruxolitinibtherapywithlessadvancedMFweremorelikelytoachieveabetterclinicalstatusthanmoreadvancedpatients,asdeterminedbylowerabsolutespleensizeandsymptomseverity

Mesa R, et al. Poster presentation at ASH Annual Congress; December 8-12, 2012. Abstract 1727.

MeanPredictedSpleenVolumeOverTimebyBaselinePalpableSpleenLength

Overall Survival Corrected For Crossover

•  Whencorrectedforthecrossovereffect,thelowerhazardratio(HR,0.36)suggeststhatthesurvivalbenefitofruxolitinibrelativeto“trueplacebo”isunderestimatedintheITTanalysis(HR,0.69)

•  RPSFTisarecognizedmethodtoestimateHRafteradjustingforcrossover1-5(1)RobinsJ,TsiatisA.CommunStatTheoryMethods.1991;20:2609-31;(2)DemetriGD,etal.ClinCancerRes.2012;18:3170-79;(3)NationalInstituteforHealthandCareExcellence(NICE).NICEtechnologyappraisalguidance179.http://guidance.nice.org.uk/TA179.IssuedSeptember23,2009;(4)SternbergCN,etal.EurJCancer.2013;49:1287-96;(5)NationalInstituteforHealthandCareExcellence(NICE).NICEtechnologyappraisalguidance215.http://guidance.nice.org.uk/TA215/Guidance/pdf/English.IssuedFebruary2011.

VerstovsekS,etal.Haematologica.2015;100(4):479-88.

•  RPSFTisarecognizedmethodtoestimateHRafteradjustingforcrossover1-5

Early Intervention Aims to Improve Outcomes

•  SeverallinesofevidencesuggestthatearlierinterventioninMFwithruxolitinibmayhelpimproveoverallpatientoutcomes

•  Anoverallsurvivaladvantageforpatientsoriginallyrandomizedtoruxolitinibcomparedwithcontrolarmpatients,themajorityofwhomswitchedtoruxolitinibatalaterstage,suggestsaplausibleoverallbenefitwithearlierruxolintibtreatment,warrantingfurtherinvestigations

•  Upontreatmentwithruxolitinib,overallsurvivalinpatientswithhighriskMFimprovedtobecomparabletothatofintermediate-2riskpatients

•  Patientswithlessseveresplenomegalyorsymptomsachieveanoverallbetterclinicalstatuswithruxolitinibcomparedwiththosewithmoreseveredisease

•  Ananalysisoflong-termtreatmentinStudy251suggeststhatruxolitinibtreatmentmaysloworpreventtheprogressionofbonemarrowfibrosis,ahallmarkofMF

•  RuxolitinibhasshownpromisingresultsintheearlierMFsetting

•  Ruxolitinibhasbeenshowntobeaneffectivetreatmentforpatientswithlow-orintermediate-1–riskMF,apatientpopulationthatwasexcludedfromtheCOMFORTstudies

•  Ruxolitinibhasbeenshowntoimprovesymptomsinpatientswithoutsplenomegaly

•  Takentogether,thesedatasuggestthatearliertherapeuticinterventioninMFwarrantsfurtherexploration

•  NelsospettodiagnosticodineoplasiamieloproliferativotipoMielofibrosiprimitiva,siprocedecon:

-  Strisciosangueperiferico(presenzaeritroblasti,dacriociti,precursorimieloidi,contablasti)

-  Esecuzioneprelievoperricercamutaz.JAK2,CALReMPL,BCR/ABL.EsecuzioneBOM

-  Esecuzioneprelievopermutazionialtorischioinpazientieleggibilialtrapianto(età<70aa):12mlPBdainviarepressolaboratorioprof.VannucchiaFirenze

-  EsecuzioneprelievoperricercaCD34suPBalmenosemestrale,frequenzapuòaumentareseaumentala%dicellulecircolanti

•  IlsospettodievoluzioneaMFinunpazienteaffettodaTEoPVsiponeincasodi:

-  Anemizzazionenonaltrimentigiustificata

-  IncrementoLDH

-  Incrementodimensionispleniche

-  Comparsadisintomicostituzionali(precedentementenonpresenti)

-  Evidenzadiemopoiesiextramidollare

•  Intalcasosiprocedecon:

-  Strisciosangueperiferico(presenzaeritroblasti,dacriociti,precursorimieloidi,blasti)

-  EsecuzioneBOMpreviafirmaconsensoinformato

-  PrelievoCD34

-  Prelievopermutazionialtorischio

PDTAregioneLiguriaDIAGNOSI

PDTA:Terapia<70Anni

• Pazienterischioverylow-low(MIPSS70plus):•  osservazioneoinserimentoinstudioclinico.

• Pazienterischiointermedio•  Sepresenteleucocitosiopiastrinosi:inizioterapiaconidrossiureaoInterferonealfa3.000.000UI/3vvsettimanainetàfertile(offlabel)

•  Ruxolitinibsesintomaticoe/opresentesplenomegalia•  Terapiaperanemia(epo,danazolo,imidsofflabel)

• Pazienterischiomoltoalto/alto:•  HSCTconruxolitinibcome«ponte»(ev.splenectomiase>22cm)

DIPSS2

• HIGHRISK:HSCT

•  INTERMEDIO1:trasfusionedipendente,

•  conpercentualediblastisuPB>2%almenoaduecontrollisuccessivi

•  alterazionicitogeneticheomutazionialtorischio

PDTA: Terapia paz>70 aa

• Pazienterischiobassooint-1:•  osservazioneoinserimentoinstudioclinico.•  Sepresenteleucocitosiopiastrinosi:possibileinizioterapiaconidrossiurea

•  sesplenomegaliae/osintomisistemici:Ruxolitinib

• Pazienterischioint-2/alto:•  Ruxolitinib(plt>200000/mmciniziarecon20bid,plt<200000e>100000/mmc:15bido,plt100000<>500005bid)perprofilassiinfettivavedilineeguidainfezioni

•  Idrossiurea

•  TerapiaIIlinea:

•  IncasofallimentoidrossiureaconsiderareinibitoriJAK

•  Splenectomiaincasodi:anemiarefrattariaaterapiae

trasfusione,splenomegaliarefrattariaaltrattamento,

ipertensioneportalesintomatica,cachessia.

• Busulfanoperpazienticonetà>75aa.

Ruxolitinib e infezioni

•  InfezionedaHerpesZostermoltocomunesecondariaa

linfopenia

•  HbcAbposeHbsAgpos:profilassiconlamivudina

•  Polmonitiinfettivebattericheecistitiricorrenti

•  Consigliate:vaccinazioneantipneumococcicaeanti-

influenzainattivato

•  PRIMAdiiniziareterapia:eseguireRXtoracein2proiezioni

e/odosaggioquantiferonàrischiori-attivazioneTBC

GRAZIE

GruppodiStudioSindromimieloproliferativecronichePHposeneg.

Dott.ssaG.Beltrami(Ematologia1)

Dott.A.Ibatici(Ematologia1)

Dott.ssaS.Bregante(Ematologia1)Dott.ssaM.G.Ciardo(SC)

ClinicaEmatologica,DipartimentodiMedicinaInterna(DiMI)OspedalePoliclinicoSanMartino,IRCCSperl’Oncologia

Genova

Prof.R.M.Lemoli

LaboratoriodiEmatologiaBiomolecolareeCitogeneticaDott.E.CarminatiDott.G.PuglieseDott.ssaG.FugazzaDott.ssaC.NurraDott.ssaA.GarutiDott.ssaC.PalermoU.O.AnatomiaPatologicaDott.M.Mora