LE GRANDI LE GRANDI SINDROMI SINDROMI

NEFROLOGICHENEFROLOGICHE(con qualche notizia su anomalie (con qualche notizia su anomalie

urinarie isolate, edemi e urinarie isolate, edemi e proteinuria)proteinuria)

•SINDROME NEFROSICASINDROME NEFROSICA

•SINDROME NEFRITICA ACUTASINDROME NEFRITICA ACUTA

•SINDROME NEFRITICA CRONICASINDROME NEFRITICA CRONICA

•INSUFFICIENZA RENALE ACUTAINSUFFICIENZA RENALE ACUTA

•SINDROME UREMICA ACUTASINDROME UREMICA ACUTA

•INSUFFICIENZA RENALE CRONICAINSUFFICIENZA RENALE CRONICA

•INSUFFICIENZA RENALE RAPIDAMENTE INSUFFICIENZA RENALE RAPIDAMENTE

PROGRESSIVAPROGRESSIVA

•SINDROME UREMICA CRONICASINDROME UREMICA CRONICA

•ANOMALIE URINARIE ISOLATEANOMALIE URINARIE ISOLATE

proteinuria > 3-3,5g/24 ore

ipoalbuminemia <3 g/dL

ipoprotidemia <6 g/dL

un terzo elemento caratterizzante è rappresentato dagli edemi declivi

Facoltativa la presenza di ipercolesterolemia e di oliguria

Sindrome nefrosicaSindrome nefrosica

Sindrome nefritica acutaSindrome nefritica acuta

- ematuria di recente improvvisa comparsa (con eventuale cilindruria ematica)

- almeno un segno di compromissione funzionale renale, con insorgenza cronologicamente correlata:

riduzione del filtrato glomerulare, con eventuale iperazotemia e/o aumento della creatininemia

ipertensione arteriosa

oliguria

edemi.

Sindrome nefritica Sindrome nefritica cronicacronica

Elementi semeiotici analoghi alla sindrome

nefritica acuta, ma con caratteri di cronicità.

In presenza di una riduzione dei valori della clearance della creatinina le si preferisce spesso il termine di insufficienza renale cronica.

Insufficienza renale Insufficienza renale acutaacuta

Implica in genere, oltre al concetto di instaurazione molto rapida, quello della reversibilità, peraltro in genere sicura solo nel follow-up. Spesso con oligo-anuria, può essere a diuresi conservata. Quando è clinicamente sintomatica si parla di sindrome uremica acuta

Insufficienza renale Insufficienza renale cronicacronica

Il termine è spesso impiegato per indicare l'esistenza di una compromissione funzionale renale anche modesta, che non ha ancora causato una sindrome uremica (cronica), che ne rappresenta la fase clinicamente sintomatica. L’insufficienza renale rapidamente progressiva (che ha dato il nome a un gruppo di glomerulonefriti rapidamente evolutive, che non ne sono peraltro le unichwe responsabili) si caratterizza per un rapido decorso verso lo stadio terminale

SINDROME SINDROME UREMICAUREMICA

rappresenta la fase clinicamente sintomatica dell’insufficienza renale.

In pratica sono coinvolti tutti gli organi ed apparati.

L’uremia è una malattia dell’intero organismo.

Anomalie urinarie Anomalie urinarie isolateisolate

Sono definite dalla presenza, singola o contemporanea, di:

ematuria,

leucocituria,

proteinuria (<3 g/24 ore),

senza segni di compromissione funzionale del rene, ipertensione arteriosa o altre indicazioni

evidenti di nefro-uropatia.

ANOMALIE URINARIE ANOMALIE URINARIE ISOLATEISOLATE

EMATURIAEMATURIA

DEFINIZIONEDEFINIZIONE

1) EMATURIA ISOLATA (MACROSCOPICA O MICROSCOPICA)

2) PROTEINURIA NON NEFROSICA

in assenza di compromissione funzionale ed ipertensione arteriosa

EMATURIA MICROSCOPICAEMATURIA MICROSCOPICA

•13% della popolazione 13% della popolazione

•limite normale di GR al sedimento:limite normale di GR al sedimento:

3-8 GR/pcm (C3-8 GR/pcm (Corwin Clin. Lab.Med. 1988)orwin Clin. Lab.Med. 1988)

>1 GR p.c.m. 400X su un campione di orine >1 GR p.c.m. 400X su un campione di orine fresco (Ponticelli Nephron, 1996) fresco (Ponticelli Nephron, 1996) >2 GR p.c.m. su orine centrifugate >2 GR p.c.m. su orine centrifugate Froom Br. Med. J., 1984Froom Br. Med. J., 1984

>1 GR p.c.m. su orine centrifugate >1 GR p.c.m. su orine centrifugate Thompson J. Thompson J. Urol., 1987Urol., 1987

•patologie del parenchima renalepatologie del parenchima renale

•patologie vascolaripatologie vascolari

•alterazioni coagulatoriealterazioni coagulatorie

•patologie della via escretricepatologie della via escretrice

EZIOPATOGENESIEZIOPATOGENESI

SEDIMENTO URINARIOEmazie ben conservate

SEDIMENTO URINARIOEmazie

PRINCIPALI CAUSE DI EMATURIAPRINCIPALI CAUSE DI EMATURIA

1) NEFROPARENCHIMALE1) NEFROPARENCHIMALEGNIgAGNMembranoproliferativaLESSHPGoodpasture’s syndromeVasculitiAlport – Malattia membrane sottiliNefriti interstiziali, PKDAnemia falciformeLoin pain hematuria syndromeTraumi-Biopsia renale

2) MALATTIE VASCOLARI2) MALATTIE VASCOLARI

Emboli arteriosi Trombosi arterioseTrombosi vena renaleMalformazioni artero-venoseFistole artero-venoseNutcracker syndrome

3) DISORDINI COAGULATORI3) DISORDINI COAGULATORIPiastrinopenie/piastrinopatieDeficit fattori coagulazioneScorbutoTrattamento anticoagulante

4) MALATTIE DEL TRATTO URINARIO4) MALATTIE DEL TRATTO URINARIO

TraumiTraumiNeoplasieNeoplasieUropatia ostruttivaUropatia ostruttivaCisti- TeleangectasieCisti- TeleangectasieNecrosi papillareNecrosi papillareEndometriosiEndometriosiInfezioniInfezioniIrradiazioneIrradiazioneCistiti da farmaciCistiti da farmaci

Ulcere meataliUlcere meataliProstatiteProstatiteUreteriteUreteriteCorpi estranei Corpi estranei Ipertrofia prostaticaIpertrofia prostaticaProlasso uretraleProlasso uretraleCondilomiCondilomiCateterizzazioneCateterizzazioneEsercizio fisicoEsercizio fisico

EDEMI E PROTEINURIAEDEMI E PROTEINURIA

Il termine di edema viene in genere impiegato per indicare un “turgore” di varia entità localizzato, ad esempio al viso o agli arti inferiori (segno della fovea), o diffuso. Quando è massivo (e in tal caso le cavità sierose sono in genere interessate da versamenti) si parla di anasarca. Se l’edema è secondario alla ritenzione idrosodica, sono mediamente necessari almeno 5 litri prima che diventi clinicamente evidente. In tal caso si può definire la situazione come “ritenzione idrosodica” 

Schematicamente si possono distinguere, in rapporto alla loro patogenesi, edemi renali ed edemi extrarenali. Ma in realtà è sempre il rene che “trattiene” sodio ed acqua in eccesso (edemi da ritenzione idrosodica). Edemi renali Edemi cardiaci Edemi epatici Edemi gravidici Edemi idiopatici

Edemi secondari a condizioni patologiche locali

PROTEINURIE NELLE PROTEINURIE NELLE MALATTIE RENALIMALATTIE RENALI

1) 1) Proteinuria glomerulareProteinuria glomerulare

2) Proteinuria tubulare2) Proteinuria tubulare

3) Proteinuria da iperafflusso 3) Proteinuria da iperafflusso (prerenale)(prerenale)

4) Proteiniurie miste4) Proteiniurie miste

Proteinuria ortostatica o posturale

• E’ definita da una proteinuria fisiologica o di poco aumentata che, in posizione ortostatica, può aumentare 10 volte e più. In genere < 1g die, di rado supera i 3 g/die;• L’ematuria è assente, la clearance della creatinina e l’ecografia del rene e delle vie urinarie sono normali;• Bisogna ricercarla, specie nei bambini e nei giovani, nei casi con proteinuria modesta specie se di intensità molto variabile;• E’ presente nel 2-5% degli adolescenti, è rara oltre i 30 anni.

Proteinuria ortostatica o posturale La patogenesi è discussa:- esagerazione dell’incremento fisiologico della proteinuria con il passaggio alla posizione ortostatica;- in alcuni soggetti: presenza di anomalie glomerulari minori associate a fattori emodinamici;- aumento in posizione eretta della liberazione di angiotensina II e di norepinefrina con aumento in soggetti suscettibili della permeabilità glomerulare;- intrappolamento della vena renale tra aorta e a mesenterica superiore (in 13 su 15 bambini con proteinuria ortostatica, ma solo in 9 su 80 con proteinuria normale).

Proteinuria ortostatica o posturale La prognosi è favorevole:• in genere la funzione renale rimane normale anche a lunga distanza (oltre 50 anni);• l’anomalia tende a risolversi con l’età: secondo uno studio longitudinale la sua prevalenza si riduce al 50% dei casi al compimento di 10 anni di età e al 17% dei 20 anni.

• La diagnosi differenziale è nei confronti di un’accentuazione della proteinuria in ortostatismo frequente nelle glomerulonefriti, nelle quali peraltro l’escrezione proteica non si normalizza (50 mg/in 8 ore) in posizione supina.

Proteinuria da sforzo

MICROALBUMINURIA

Escrezione orinaria di albumina

tra 30 e 300 mg/24h

diabete

ipertensione

aterosclerosi

marker di danno glomerulare e indice predittivo per lo sviluppo di un

danno renale progressivo

PROTEINURIE NELLE PROTEINURIE NELLE MALATTIE RENALIMALATTIE RENALI

1) Proteinuria glomerulare1) Proteinuria glomerulare

2) Proteinuria tubulare2) Proteinuria tubulare

3) Proteinuria da iperafflusso 3) Proteinuria da iperafflusso (prerenale)(prerenale)

Proteinurie glomerulari:Caratterizzate da albumina in quantità prevalente come nel siero, traducono alterazioni della permeabilità glomerulare (200-300mg/ >30 g/24ore)Possono essere essenzialmente costituite da albumina e transferrina (proteinuria selettiva) o da albumina (che resta prevalente) e proteine a maggiori dimensioni (proteinuria non selettiva)Indice di Cameron:clearances IgG/albumina (selettiva: <0,20; non selettiva: >0,20Indice di Mc Lean: clearances alfa2 macroglob/transferrina (selettiva: <0,01; non sel. >0,001)

Proteinurie tubulari• Dovute a insufficiente riassorbimento tubulare di microproteine fisiologicamente presenti nel plasma e liberamente filtrate dal glomerulo (raramente superano i 2 g/24 ore);• L’albumina è presente solo in piccole quantità Sono costituite da proteine a basso PM ( tra 1500 e 40.000): beta2microglobulina, alfa 2 microglobulina, lisozima etc);• In assenza di IRC sono segno di danno tubulare (es da antibiotici; metalli pesanti:Pb, Hg, Au; da tubulopatie congenite, da nefriti interstiziali, da rigetto).

Proteinurie da iperafflusso:

Dovute al superamento della capacità max tubulare (TM) di riassorbire proteine liberamente filtrate in quantità abnorme per una loro eccessiva produzione e/o liberazione: es. catene leggere (proteinuria di Bence-Jones), emoglobina, mioglobina, lisozima (leucemia mielocitica).

Proteinurie miste

• Nell’IRC si ritrova spesso una proteinuria glomerulare e tubulare

• Nell’evoluzione delle nefropatie croniche ad una proteinuria tubulare può seguire una proteinuria mista glomerulare e tubulare (ad es per la comparsa di una glomerulosclerosi secondaria)

• Una proteinuria mista glomerulare e da iperafflusso può essere presente nel mieloma

Proteinuria patologica: quale Proteinuria patologica: quale significato?significato?

1) Anche un suo aumento relativamente modesto:• può essere segno di una malattia renale evolutiva (proteinuria = marker nefrologico) • è predittivo di rischio aumentato per morbilità e mortalità cardiovascolare (infarto miocardico ed ictus) in gruppi selezionati di pazienti (proteinuria = marker cardiovascolare)2) Una proteinuria elevata (> 3g/24 ore) conduce alla sindrome nefrosica, potenzialmente molto pericolosa3) L’abnorme permeabilità glomerulare alle proteine costituisce un importante mediatore per la progressione del danno renale (proteinuria = fattore di progressione)

Proteinuria patologica: quale significato?

• Una proteinuria superiore a 2-2,5 g/24 ore è in genere segno di prognosi negativa per la maggior parte delle glomerulonefriti• Anche un suo aumento relativamente modesto può essere segno di una malattia renale evolutiva, glomerulare o non primitivamente glomerulare• In alcune nefropatie (es diabetica e nefroangiosclerotica) un aumento della proteinuria è segno di evoluzione sfavorevole• Ottenere una riduzione della proteinuria consente spesso di rallentare il decorso sfavorevole del danno renale

Proteinuria patologica: quale significato?

Una proteinuria (microalbuminuria) patologica è marker predittivo di rischio aumentato per morbilità e mortalità cardiovascolare (infarto miocardico ed ictus) nei soggetti • ipertesi (7-40%)• obesi• diabetici (30-40%)• con anamnesi famigliare positiva per malattie cardiovascolari o renali• anziani

Questi soggetti richiedono una terapia aggressiva che può far normalizzare la proteinuria ed un’attenta sorveglianza

Proteinuria patologica: quale significato?

L’abnorme permeabilità glomerulare alle proteine costituisce un importante mediatore per la progressione del danno renale (proteinuria come fattore di progressione).La contemporanea presenza di ipertensione arteriosa accentua questo effetto negativo.

Provvedimenti:controllo pressorioimpiego di ACE inibitorirestrizione dell’apporto sodico (se elevato può annullare l’effetto degli ACE) e proteico

LA PROTEINURIA E’ UN LA PROTEINURIA E’ UN IMPORTANTE ED IMPORTANTE ED

INDIPENDENTE FATTORE INDIPENDENTE FATTORE DI RISCHIO PER LA DI RISCHIO PER LA

PROGRESSIONE DELLA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA RENALEMALATTIA RENALE

AJKD, 2000AJKD, 2000

PROTEINURIA: DANNO PROTEINURIA: DANNO MESANGIALEMESANGIALE

Il quadro istologico delle nefropatie Il quadro istologico delle nefropatie proteinuriche che evolvono verso proteinuriche che evolvono verso

l’insufficienza renale presenta tratti comunil’insufficienza renale presenta tratti comuni

Proliferazione Proliferazione cellule cellule

mesangialimesangiali

Infiltrazione Infiltrazione macrofagi macrofagi

attivatiattivati

Infiltrazione Infiltrazione macrofagi macrofagi

attivatiattivati

AUMENTATO TRAFFICO MESANGIALE DI AUMENTATO TRAFFICO MESANGIALE DI MACROMOLECOLEMACROMOLECOLE

PROTEINURIA: DANNO PROTEINURIA: DANNO TUBULO-INTERSTIZIALETUBULO-INTERSTIZIALE

azione sulle cellule del tubulo prossimaleazione sulle cellule del tubulo prossimale

•Saturazione. Processo di endocitosiSaturazione. Processo di endocitosi

•Sovraccarico reticolo-endoplasmaticoSovraccarico reticolo-endoplasmatico

•Aumentata attivita’ lisosomiale con Aumentata attivita’ lisosomiale con rilascio degli enzimi nel citoplasma ed rilascio degli enzimi nel citoplasma ed attivazione infiammatoriaattivazione infiammatoria

PROTEINURIAtossicita’ tubulare diretta

Aumentato traffico di proteine attraverso la cellula del tubulo prossimale ------->attivazione lisosomiale -------> leakage

intracitoplasmatico degli enzimi

citochine proinfiammatoriecitochine proinfiammatorie

fibronectinafibronectina

proteine della proteine della matrice matrice

extracellulareextracellulare

IL6IL6

PDGFPDGF

MCP-1MCP-1

MACROFAGIMACROFAGI

CITOCHINECITOCHINEFIBROBLASTIFIBROBLASTI

OBIETTIVIOBIETTIVI

•DEFINIRE LA PATOLOGIA CHE DETERMINA LA DEFINIRE LA PATOLOGIA CHE DETERMINA LA PROTEINURIA -> trattamento mirato della malattia PROTEINURIA -> trattamento mirato della malattia renalerenale

•VERIFICARE LA POSSIBILITA’ DI UNA VERIFICARE LA POSSIBILITA’ DI UNA STRATEGIA TERAPEUTICA COMPLEMENTARE -> STRATEGIA TERAPEUTICA COMPLEMENTARE -> (a) riduzione dei valori pressori, impiego preferenziale (a) riduzione dei valori pressori, impiego preferenziale di ACE inibitori e/o di antagonisti recettoriali di ACE inibitori e/o di antagonisti recettoriali dell’angiotensina, (b) anti infiammatori, (c) diete dell’angiotensina, (b) anti infiammatori, (c) diete ipoproteiche, (d) coorezione di eventuali fattori ipoproteiche, (d) coorezione di eventuali fattori dismetabolici (es iperglicemia, obesità)dismetabolici (es iperglicemia, obesità)

ConclusioniConclusioni•Discriminare proteinuria patologica

•follow-up regolare della microalbuminuria

•diagnostica tempestiva della malattia causale, anche in presenza di

proteinurie di ridotta entita’,specie se associate a microematuria

•sempre possibili le “sorprese”

•danno indipendende della proteinuria