Aumentare i tassi di risposta al trattamento ... · Eugenio Roberto Cosentino Dipartimento di...

January 2011 Volume 11 Number 1 Trends in Medicine 13

Review

Aumentare i tassi di risposta al trattamentoantipertensivo: la terapia combinata a dose fissa

lercanidipina/enalapril

Eugenio Roberto Cosentino,Simone Camilli Meletani,Federica Campomori, GiuliaColombo, Beatrice Gerocarni,Alessandro Spighi, ClaudioBorghiDipartimento di Medicina Interna,Invecchiamento e MalattieNefrologiche dell’Università di Bologna

To improve the response rate to antihypertensive treatment: the fixed-dose combination with lercanidipine/enalapril

SummaryAltough many efforts paid to prevention and treatment of the hypertension, mortality and morbidity hyperten-sion-related is still unacceptably high. This is largely due to the difficulty in mantaining the blood pressurevalues strictly below the goal recommended by guidelines. As confirmed by recent intervention trials, morethan half of hypertensive patients treated with a single drug regimen not adequately controls its blood pressu-re. On this base, current guidelines have recommended the use of combination therapy as first-line treatmentin high or very high risk patients or when blood pressure is above the goal of 20/10 mm Hg (≥160/100mmHg). In these patients blocking two or more blood pressure regulatory systems provides a more effectivereduction in blood pressure with a parallel reduction of cardiovascular events. Calcium Channel Blockers(CCBs) and Angiotensin Converting Enzyme (ACE) inhibitors (ACE-I) administered in combination can comple-ment each other in lowering blood pressure. Recently a fixed-dose combinations of lercanidipine (10 mg) plusenalapril (20 mg) has been approved in some E.C. countries: here we review both the rationale and theavailable clinical data for the use of this combination in hypertensive patients.

Cosentino ER, Camilli Meletani S, Campomori F, et al. To improve the response rate to antihypertensive treat-ment: the fixed-dose combination with lercanidipine/enalapril. Trends Med 2011; 11(1):13-24.©2011 Pharma Project Group srl. ISSN: 1594-2848

Key words:hypertensionresponse ratecombinationfixed doseenalaprillercanidipine

Eugenio Roberto CosentinoDipartimento di Medicina Interna,Invecchiamento e Malattie NefrologichePoliclinico “S. Orsola-Malpighi”Via Massarenti, 940138 Bologna -BO-

Afronte dei numerosi pro- gressi ottenuti nella gestio-

ne del paziente iperteso e dellevaste campagne di sensibilizza-zione per la prevenzione prima-ria nelle fasce a rischio, l’iperten-sione continua a rimanere digran lunga la prima causa dimorte cardiovascolare nei Paesiindustrializzati1-3. Nonostanteciò nessuna altra patologia si ègiovata di uno spiegamento dirisorse analoghe nelle tre deca-di fra il 1970 ed il 2000, sia a li-vello di agenzie governative chedi istituti di ricerca, insinuandoil fondato sospetto che non tut-te le indicazioni contenute neinumerosi documenti di consen-so abbiano avuto completa ri-caduta nella pratica clinica quo-tidiana. In sintesi, se molto è sta-to fatto molto rimane ancora dafare per colmare il gap fra linee gui-

da e pratica clinica4,5. Per valutarequali siano le aree di implemen-tazione è utile osservare il “pro-blema ipertensione” da diverse an-golazioni6-8, tenendo conto diquattro indicatori di outcome:1) quali sono i tassi di prevalen-

za dell’ipertensione nella po-polazione generale;

2) quanti sono gli ipertesi trat-tati;

3) quanti di questi raggiungonoil goal previsto per la rispet-tiva fascia di rischio;

4) quali sono le barriere affin-ché tutti gli ipertesi siano trat-tati in modo coerente con lelinee guida.

Poiché il goal pressorio varia inrelazione al rischio cardiovasco-lare individuale (maggiore è ilrischio più bassi devono esserei valori pressori) e, come hanno

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E.R. Cosentino, S. Camilli Meletani, F. Campomori, et al.

dimostrato le Linee Guida, nontener conto dei diversi obiettivipressori significa lasciare espo-sti i pazienti ad un rischio cardio-vascolare residuo, ovvero ad un’ecce-denza di eventi cardiovascolari evita-bili, è necessario tenere semprepresente quali sono gli obiettivifissati per ciascun gruppo diipertesi9,10. In questo contestonoi faremo riferimento alle Li-nee Guida americane del 2003,ai due documenti europei piùrecenti, le Linee Guida ESC/ESH del 2007 e del 2009, ed allospecifico documento dell’Ame-rica Society of Hypertension del2010 che si occupa espressa-mente di terapia combinata del-l’ipertensione11-14.

L’ipertensione nel 2010

I dati di popolazione

Dati epidemiologici condotti inUSA ed Europa indicano che itassi di ipertensione sono, fra la

razza bianca, pressappoco similinelle varie aree geografiche an-che se con punte regionali diprevalenza probabilmente cor-relate a fattori concomitanti,quali l’obesità, l’età media, etc(tabella 1).Questi dati, abbinati alla recen-tissima survey condotta nelladecade 1999/2008 per verifica-re la prevalenza, i tassi di tratta-mento ed il controllo dell’iper-tensione nella popolazione ame-ricana, ci dicono che a distanzadi circa 10 anni dal rilevamentoevidenziato nella tabella 1, è sta-to solo parzialmente raggiuntol’obiettivo prefissato nel 2003 diarrivare a tenere entro il 2010sotto corretto controllo presso-rio almeno il 50% dei trattati17,18.Per quanto riguarda l’Italia, i datiesposti nella tabella 1 sono statipurtroppo confermati dal rile-vamento dell’Osservatorio Epi-demiologico Cardiovascolare,che nel 2003 aveva individuatouna prevalenza di ipertensione

nella popolazione generale parial 38%: è interessante notare chedi questi, il 27% era inconsape-vole della malattia16. Infine an-cora più drammatico appare ildato relativo al controllo pres-sorio: solo il 30.7% aveva rag-giunto valori <140/90 mmHg.Ciò significa che su 100 ipertesisolo 37.7 erano trattati, e di que-sti solo 1/3 raggiungevano unvalore di sicurezza (<140/90mmHg). Questo valore generi-co di PA non sarebbe stato ade-guato se i pazienti fossero statistratificati per patologia ed a cia-scun gruppo di rischio fosse sta-to assegnato il suo specificoobiettivo pressorio (diabetici<130/80, nefropatici <125/75,etc). Inoltre, se si considera che nelperiodo del rilevamento (anno 2003)le Linee Guida erano meno stringen-ti di quelle attuali (tabelle 2 e 3), lapercentuale di pazienti con controllopressorio ottimale sarebbe stata anco-ra più bassa. Questi dati spiega-no la ragione per cui ancora oggi

Regione Prevalenza (%) Trattati (%) <140/90 mmHg

USA 27.8 52.5 40.6

Europa 44.2 26.8 —

Italia 37.7 32.0 30.7

Spagna 46.8 26.8 —

Germania 55,3 26.0 —

Tabella 1. Tassi di prevalenza e pazienti trattati con antipertensivi in USA ed Europa. (Dati da Wolf-Maier K 200315, Egan BM 200317; Giampaoli S et al 200316).

Tabella 2. Classificazione della pressione arteriosa nella popolazione generale. (Dati da Mancia G200712).

Valore (mmHg) Classificazione

PAS=120-129 PAD=80-84 Ottimale

PAS=129-139 PAD=85-89 Subottimale (borderline)

PAS=140-159 PAD=90-99 Ipertensione di grado 1 (lieve)

PAS=160-179 PAD=100-109 Ipertensione di grado 2 (moderata)

PAS≥180 PAD≥110 Ipertensione di grado 3 (severa)

Legenda: PAS=Pressione Arteriosa Sistolica; PAD=Pressione Arteriosa Distolica.


To improve the response rate to antihypertensive treatment

tanti eventi cardiovascolari sonolegati all’ipertensione. In sinte-si, non tutti i pazienti ipertesisono trattati e di quelli trattatipochi raggiungono l’obiettivofissato dalle Linee Guida per laloro categoria di rischio.La tabella 2 pone solo le defini-zioni dei vari gradi di iperten-sione ma non correla i valoripressori ottimali alla presenza dieventuali fattori di rischio, ov-vero al rischio cardiovascolareglobale di quel particolare pa-ziente. Un valore di 135/85 nonrichiede alcun intervento farma-cologico se il soggetto non pre-senta alcun fattore di rischio, maè elevato e richiede trattamentofarmacologico immediato se ilpaziente presenta insufficienzarenale. Qualora si correlino lecomorbilità, ovvero il rischiocardiovascolare globale con ivalori desiderabili, si ottiene latabella 3.

I dati degli studi di inter-vento

Con gli antipertensivi in mono-terapia attualmente utilizzati lariduzione attesa dei valori pres-sori si aggira mediamente intor-no a 9-10 mmHg per la pressio-ne arteriosa sistolica (PAS) e 5-6 mmHg per la pressione arte-riosa diastolica (PAD), indipen-dentemente dalla classe. Questodato è ben evidente nella meta-analisi di Law che ha valutato glieffetti ottenuti da varie classi di

antipertensivi in 354 studi clini-ci randomizzati per complessivi40.000 pazienti trattati, rilevan-do riduzioni medie di 9.1/5.5mmHg, con variazioni di effica-cia modeste fra le varie classi19.Ciò significa che un pazientecon valori di pressione arterio-sa di 150/95 mmHg posto inmonoterapia antipertensivaavrebbe poche probabilità diraggiungere il suo valore pres-sorio ottimale anche in assenza difattori di rischio (<140/90 mmHg)e pochissime probabilità se por-tatore di più di 2 FR (<130/85).Le difficoltà a portare il pazien-te a target sussistono anche ne-

Fattori di rischio (FR) Valore (mmHg)

Nessuno <140/90

1-2 FR <135/85

≥3 FR o DM o malattia cardiovascolare1 <130/85

Insufficienza renale ± DM2 <125/75

DM=diabete mellito; 1Pregresso infarto, ictus, vasculopatia periferi-ca; 2proteinuria >1 g/die

Tabella 3. Valori pressori ottimali in relazione al rischiocardiovascolare globale.

gli studi clinici controllati, neiquali i pazienti arruolati sonosotto stretto controllo medicoe la compliance è sicuramentemaggiore rispetto alla praticaclinica. Nello studio ALLHATsolo il 26% dei pazienti del brac-cio in trattamento con monote-rapia era a target pressorio, no-nostante al momento dello stu-dio l’obiettivo previsto dalle Li-nee Guida per i pazienti diabe-tici (36% degli inclusi) fosse<140/90 mmHg e non <130/80, come previsto dalle attualiLinee Guida20. Se ai pazienti diquello studio fossero state ap-plicate le Linee Guida ESC/ESH 2007 e successive, menodi un quinto dei trattati avrebberaggiunto il suo obiettivo pres-sorio. In figura 1 sono riportatii tassi di risposta al trattamentoantipertensivo registrati da Ba-rios et al. in vari studi clinici dopostratificazione dei pazienti percomorbilità.La difficoltà a raggiungere gliobiettivi pressori è stata osser-vata anche nello studio LIFE,dove il 90% dei pazienti che pre-

Figura 1. Percentuale di pazienti in target in relazione al rischiocardiovascolare basale calcolato sulla base delle comorbilità. (Datida Barrios 200821).

40

30

20

10

0

Pazi

enti in g

oal

(%

)

≤2 FR CHD Diabete



sentavano valori pressori basalipari a 175/98 mmHg assume-vano almeno 2 diversi farmaciantipertensivi per essere portatiall’obiettivo fissato nel disegnodello studio (<140/90mmHg)22. In questo trial il 15%dei pazienti assumeva una com-binazione di ≥3 farmaci per rag-giungere il valore prefissato. Sul-la base di questi riscontri si puòaffermare che la monoterapia sidimostra risolutiva in percentua-li elevate di pazienti solo quan-do il delta pressorio rispetto alvalore desiderabile è basso(<10/5 mmHg), una condizio-ne che probabilmente si verifi-ca solo nella prevenzione prima-ria di soggetti a basso rischio.Viceversa, in una percentualemaggiore di pazienti ipertesi ènecessario utilizzare la terapiacombinata sin dall’inizio, comeperaltro suggerito dalle Linee GuidaESC/ESH più recenti per pazienticon delta pressorio >20/10 mmHg.

Razionale della terapiacombinata

Le basi teoriche per il trattamen-to combinato con due diversiantipertensivi sono numerose e

forti. Per quanto la pressionearteriosa sia determinata da tresoli fattori, la volemia (in granparte dipendente dall’escrezio-ne renale del sodio), la perfor-mance cardiaca e le resistenzevascolari (tono simpatico,RAAS, etc), i meccanismi checontrollano questi 3 fattori sononumerosi e su ciascuno di essi èpossibile intervenire con unaspecifica classe farmacologica.Ne consegue che l’ipertensione,facendo generalmente leva su più fat-tori, è difficilmente controllabi-le utilizzando un solo farmaco.Inoltre, dopo pochi giorni dal-l’assunzione di un qualunqueantipertensivo, il sistema cardio-circolatorio evoca una rispostacompensatoria che tende a ripri-stinare i valori basali (risposta con-troregolatoria). Conseguentemen-te, farmaci pur potenti e miratiperdono parte della loro efficacia inconseguenza della risposta controre-golatoria.Questo effetto è ben evidentequalora si comparino le riduzio-ni pressorie al variare della dose:indipendentemente dalla classefarmacologica, al raddoppio del-la dose minima efficace corri-sponde una riduzione media dei

valori pressori assai modesta(15-25%), che si riduce ulterior-mente ai successivi raddoppi,fino a raggiungere un effettosoglia oltre il quale ulteriori in-crementi della dose sono irrile-vanti ai fini dell’efficacia. Pur-troppo, assai diverso anche senon lineare è invece l’andamen-to della curva dose/eventi avver-si23,24. In conseguenza della com-plementarietà, la terapia combi-nata produce evidenti vantaggiclassificabili in cinque tipi:1. incrementa l’efficacia presso-

ria;2.agisce più rapidamente nel

raggiungimento del target;3.porta in target anche i pazien-

ti a rischio elevato;4.riduce l’incidenza di eventi

avversi;5.aumenta l’aderenza al tratta-

mento.

1-Aumento della risposta

La somministrazione di due opiù farmaci con diverso mecca-nismo d’azione non solo inter-ferisce in più punti dell’omeo-stasi pressoria ma, se la sceltadelle molecole è oculata, si puòridurre con il secondo farmaco l’effet-to controregolatorio del primo, e vice-

Figura 2. Sinergia fra calcio-antagonista ed ACE-inibitore.



versa. Si tratta di un effetto comple-mentare piuttosto che sommato-rio. Un esempio tipico di com-plementarietà è quella che si hafra un farmaco calcio-antagoni-sta (CA) ed un ACE-inibitore(ACE-I). Notoriamente i CAinducono, in conseguenza del-l’effetto vasodilatatorio, attiva-zione simpatica con aumentodella frequenza; in assenza del-l’ACE-inibitore questo effettopuò ridurre l’efficacia pressoria.L’aggiunta dell’ACE-inibitore,smorzando il tono simpatico el’asse renina-angiotensina-aldo-sterone (RAAS), consente lamassima efficacia del calcio-an-tagonista, a cui si sommano ibenefici propri dell’ACE-inibi-tore (figura 2).

2-Rapidità della risposta

Per decenni il trattamento anti-pertensivo si è basato su unprincipio di prudenza, caratte-rizzato da bassa dose iniziale etitolazione lenta nel tempo(“start low, go slow”), fino a rag-giungimento dell’obiettivo che,con questo approccio, può ri-chiedere anche settimane. Ben-ché questa modalità di tratta-mento riduca il rischio di episo-di ipotensivi e “accompagna” ilpaziente verso alcuni eventi av-versi tipici di una riduzione pres-soria troppo rapida (astenia, ver-tigine, etc), numerosi studi diintervento hanno dimostratoche la latenza fra l’inizio del trat-tamento ed il raggiungimentodei valori desiderati è gravato daun eccesso di eventi clinici, sic-ché un rapido raggiungimentodei livelli pressori ottimali si as-socia ad una significativa ridu-zione degli eventi. Questo aspet-to è risultato evidente in unasub-analisi del VALUE, nel qua-le si è registrata una maggioreriduzione degli eventi a 5 anninel braccio che raggiungeva iltarget prefissato più rapidamen-

te rispetto alla controparte, aparità di valori pressori raggiuntied indipendentemente dal tipodi antipertensivo usato25. Sullabase di questi dati, il rapido rag-giungimento del target costitui-sce oggi uno degli end-point deitrial di intervento e deve essereperseguito soprattutto nei sog-getti a rischio elevato. In que-sto contesto l’uso combinato dipiù farmaci antipertensivi si èdimostrato più rapido della mo-noterapia nel raggiungere i li-velli prefissati. In un recentetrial canadese sono stati valu-tati i tassi di raggiungimento deltarget perseguendo due diversestrategie: quella convenzionale,con monoterapia a scalare edeventuale aggiunta di un secon-do farmaco in caso di fallimen-to, verso l’inizio con la terapiacombinata a dose fissa in sin-gola compressa (ACE-I/HCTZo ARB/HCTZ), dove l’ACE-Ied il sartano (ARB) erano lestesse molecole utilizzate allastessa dose per la monoterapiaa scalare26. A sei mesi solo il 53%dei pazienti in monoterapia era

in target, contro il 65% dei pa-zienti che avevano iniziato diret-tamente con la combinazione(figura 3).

3-Necessità nei pazientiad alto rischio

Uno stretto controllo pressorionei pazienti con pregressa ma-lattia cerebro- e cardiovascolareo con diabete mellito di tipo IIè necessario per ridurre l’inci-denza di nuovi eventi; inoltre,nei pazienti con insufficienzarenale cronica (IRC) ed albumi-nuria, un rigido e precoce con-trollo pressorio non solo ridu-ce il tasso di eventi ma rallentala progressione della nefropa-tia27-29. Questi benefici sono ac-quisiti dalla letteratura da oltrequindici anni e costituisconoparte integrante sia di documen-ti generali di consenso per ilcontrollo dell’ipertensione sia diLinee Guida specificamente in-dirizzate a particolari sottogrup-pi con comorbilità, come il dia-bete o l’IRC13,30,31.Più recente ed intrigante sottoil profilo speculativo è invece

Figura 3. Pazienti in target pressorio dopo sei mesi dall’inizio deltrattamento: monoterapia verso terapia combinata a dose fissa. (Datida Feldman RD 200926).

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Pazi

enti in t

arget

(%

)

Monoterapiaa scalare

Combinazionedose fissa



l’acquisizione che un rigido con-trollo pressorio applicato nellefasi precoci della malattia diabe-tica è in grado di ridurre l’inci-denza di nuovi casi di diabete:nel recente studio di Izzo et al èstato possibile verificare un’in-cidenza di nuovi casi di diabetedopo 3.4 anni di follow-up me-dio pari all’8% per i pazienti conPA>140/90 mmHg (41% deltotale inclusi) contro il 4% deipazienti in goal (PA≤140/90mmHg), a parità di altri tratta-menti e fattori di rischio32. Inaltre parole, i pazienti con iper-tensione non controllata hanno,oltre ad un maggior rischio car-diovascolare, anche un rischiopressoché doppio di svilupparediabete.

4-Riduzione degli eventiavversi

Eventi avversi generaliLa somministrazione di due far-maci antipertensivi con diversomeccanismo d’azione consentedi utilizzare dosaggi più bassi dientrambi e, poiché per la mag-gior parte delle molecole alcunidegli eventi avversi sono dose-dipendenti, è possibile ridurresensibilmente la loro incidenza.

Eventi avversi specificiInoltre, se la scelta delle duemolecole è opportunamentestudiata, è possibile ridurre spe-cifici eventi avversi dell’una gra-zie ad una o più azioni contrap-poste dell’altra, ciò indipenden-temente dal dosaggio. Per esem-pio, la comparsa di edemi decli-vi è un effetto dose-dipendentetipico dei CA diidropiridinici, edè dipendente dall’aumento del-la pressione intracapillare, a suavolta conseguenza della riduzio-ne selettiva del tono arteriolareprecapillare: in questi casi l’as-sociazione di un ACE-inibitoread un CA determina un’inciden-za di edemi assai minore di quel-

la che si osserverebbe utilizzan-do lo stesso CA al dosaggio piùbasso. Ciò significa che la ridu-zione dell’evento è correlata siaalla possibilità di somministrare unadose più bassa sia ad un effetto bene-fico selettivo del secondo farmaco. Nelcaso in questione è possibile di-mostrare che l’ACE-I, vasodila-tando sia il letto arterioso sia ivasi di capacitanza venosa, con-tribuisce per sè a ridurre la for-mazione di edemi33,34.

5-Aumentata aderenza altrattamento

La capacità di aderire alla tera-pia prescritta per molti anni èuna delle limitazioni più impor-tanti al raggiungimento del suc-cesso clinico e, da questo puntodi vista, l’aggiunta di ogni nuo-vo farmaco rende la compliancepiù difficile. Nel paziente iper-teso il trattamento deve essereconsiderato quasi sempre a vitae molto spesso si inserisce inprotocolli terapeutici complessisu pazienti anziani. In questi casila riduzione del numero di com-presse diventa un imperativo:come dimostrato da una surveysu una vasta popolazione di iper-tesi, l’aderenza alla terapia anti-pertensiva si riduceva in propor-

zione al numero di farmaci pre-scritti: poco meno dell’80% deipazienti assumeva con regolari-tà un solo farmaco, ma questaquota si riduceva a poco menodel 60% se i farmaci da assume-re quotidianamente erano quat-tro (figura 4). Questa “complican-za terapeutica” può essere evitatautilizzando una singola com-pressa contenente due o piùprincipi attivi a dosi fisse.

Quale associazioneutilizzare

La terapia combinata pone ov-viamente due quesiti: 1) qualifarmaci combinare; 2) in chemodo usare la combinazione.Con riferimento al secondo que-sito, salvo casi rari, l’associazio-ne a dose fissa in compressaunica è vantaggiosa per i motividi aderenza e semplicità primamenzionati. Per quanto riguar-da quali molecole combinare lascelta deve basarsi su meccani-smi d’azione complementari,con possibilità di interferenze po-sitive fra i due componenti. Al con-trario, alcune associazioni sonosconsigliabili in generale ed inalcuni pazienti in particolare.Nelle recenti Linee Guida del-

Figura 4. Aderenza al trattamento antipertensivo in relazione alnumero di farmaci prescritti. (Dati da Fung 200735).

80

60

40

20

0

Ader

enza

(%

)

1 2 3 4

N° farmaci prescritti



l’American Society of Hyper-tension (ASH), espressamentededicate alla terapia combinata,le possibili combinazioni dellesei classi di antipertensivi oggiutilizzate sono suddivise in tregruppi: vantaggiose, accettabili,poco efficaci o svantaggiose (ta-bella 4).Come si nota dalla tabella le as-sociazioni preferibili e che ab-biano mostrato un’evidentesuperiorità sono solo quattro,mentre quelle accettabili o pocoutili sono più numerose. Fra lequattro preferibili vi è l’associa-zione dei tiazidici con gli inibi-tori del RAAS (ACE-I e ARB)e di questi ultimi con i calcioantagonisti.

L’associazionelercanidipina/enalapril

Negli ultimi anni sono state in-trodotte numerose associazionia dose fissa, oltre quelle classi-che contenenti un diuretico. Frale più recenti vi è la combina-zione di due molecole con pro-vata efficacia e sicurezza: lerca-nidipina (10 mg) più enalapril(20 mg). Tale associazione è giàstata approvata e commercializ-zata in vari paesi EC ed è stataoggetto di studi clinici ad hoc.La lercanidipina è un calcio-an-

tagonista di terza generazionedotato di notevole efficacia eselettività vascolare, utilizzato dasolo o in combinazione con al-tri ipotensivanti in importantitrial che includevano pazientiappartenenti a tutte le fasce dirischio e di età36-39. Il farmaco si èdimostrato neutro sull’assetto glu-cidico e lipidico, con elevata tollera-bilità generale anche in pazienti inpoliterapia e con quadri clinici com-plessi21,40-42.In studi clinici e sperimentali piùrecenti la molecola ha mostratodi possedere effetti ancillari, in-terferendo positivamente conl’infiammazione vascolare e laperossidazione delle lipoprotei-ne, un effetto probabilmentenon trascurabile nei soggetti consegni di aterosclerosi e presumi-bilmente correlato alle proprie-tà antiossidanti della molecola43.Negli studi clinici, le riduzionipressorie ottenute con lercani-dipina sono risultate essere me-diamente di circa 8.5-9.5 mmHgper la PAS e di 3.5-4.5 mmHgper la PAD per la dose da 10mg/die e lievemente maggioriper la dose da 20 mg/die36,44.Enalapril è stato introdotto interapia nei primi anni ’80 ed èstato sottoposto ad un vaglio cli-nico accurato sia attraverso trial

che hanno incluso migliaia di pazien-ti con le più svariate comorbilità siaattraverso l’uso nella pratica quoti-diana su milioni di pazienti, dimo-strando elevata efficacia con unbasso tasso di eventi avversi45.Con le dosi di 10 o 20 mg/die,quelle più frequentemente adot-tate nella pratica clinica, le ridu-zioni pressorie attese sono ri-spettivamente di circa 9-11mmHg per la PAD e di circa 4-5 mmHg per la PAS46. Anche inquesto caso, come per tutti gliantipertensivi, al raddoppio delladose corrisponde un modestoincremento dell’efficacia (+15-25%)47.

Studi clinici conlercanidipina/enalapril adose fissa

La combinazione fixed-dose ler-canidipina (10 mg) più enalapril(20 mg) è stata giudicata ottimaledopo studi di dose finding volti aricercare la combinazione piùefficace fra tre diverse dosi dilercanidipina (5, 10 e 20 mg) edue diverse dosi di enalapril (10e 20 mg)48. Tale combinazioneè risultata quella più appropria-ta in termini di rapporto effica-cia/tollerabilità. Essa sembra ri-spondere a tutti i requisiti teori-ci dell’associazione ottimale di

Tipo di associazione

Preferibile Accettabile Poco utile/svantaggiosa

ACE-I/diuretico BB/diuretico ACE-I/ARB

ARB/diuretico CA/diuretico ACE-I/BB

ACE-I/CA CA/BB ARB/BB

ARB/CA RI/Diuretico CA*/BB

RI/ARB AAC/BB

TZ/KD

ACE-I=ACE-Inibitore; CA=Calcio-antagonista; CA*=Calcio-antagonisti non diidropiridinici;ARB=Bloccanti Recettori Angiotensina (sartani) BB=Beta Bloccanti; RI=Inibitore della Renina;TZ=Tiazidico; KD=Diuretico risparmiatore di potassio; AAC=Agenti Azione Centrale (clonidina etc).

Tabella 4. Raccomandazioni ASH sulla terapia combinata dell’ipertensione. (Dati da Gradman AH 201014).



due antipertensivi di diversaclasse:1) provata efficacia e tollerabi-

lità delle due molecole singo-le44,49;

2) neutralità metabolica suomeostasi glucidica e lipidi-ca4,27,50;

3) meccanismi d’azione sinergi-ci e complementari in termi-ni di efficacia e riduzione de-gli eventi avversi51,52;

4) aumento dell’aderenza graziealla somministrazione di unasola compressa/die53,54.

I benefici teorici sono stati suc-cessivamente confermati daglistudi ad hoc condotti in vari Pae-si e in differenti setting clinici.

EfficaciaLa combinazione lercanidipina(10 mg)/enalapril (20 mg) (L/E)si è dimostrata assai più efficacenella riduzione dei valori pres-sori delle singole molecole aparità di dose, ma anche dellesingole molecole a dosaggio piùelevato, provando quindi chel’associazione possiede un van-taggio clinico tangibile. La siner-gia dei due meccanismi d’azio-ne è apparsa evidente sin daiprimi trial: nello studio di Puiget al pazienti anziani (60-85 anni)sono stati randomizzati a rice-

vere per 4 settimane ciascunodei due farmaci alla rispettivadose o la loro combinazione adose fissa: questi tre gruppisono stati quindi comparati albraccio placebo55. I risultati del-lo studio sono sintetizzati in fi-gura 5. E’ interessante osserva-re che a fronte di riduzioni di8.2 e 12.9 mmHg di PAS otte-nute rispettivamente con lerca-nedipina 10 mg/die ed enalapril20 mg/die, la riduzione ottenu-ta con la combinazione alle stes-se dosi è stata 17.9 mmHg: unguadagno della combinazione del118% rispetto alla monoterapia conlercanidipina, e del 38.7% rispettoalla monoterapia con enalapril. Que-sti incrementi di efficacia non sareb-bero stati raggiunti, come prima ac-cennato, neppure quadruplicando ledosi basali dei singoli farmaci. Con-seguentemente, i pazienti in goalpressorio (<140/90) sono risul-tati il 45% dei trattati con lacombinazione a dose fissa, masolo il 18% ed il 19% di quellirispettivamente trattati con ler-canedipina 10 mg/die o enana-lapril 20 mg/die.

Efficacia nel pazientediabeticoI vantaggi della combinazionesono stati riscontrati anche in

una popolazione di 174 diabeti-ci in trattamento con enalapril20 mg/die, per i quali era statofissato un target pressorio di135/85 mmHg56. Dopo 4 setti-mane, solo 39 pazienti aveva-no raggiunto l’obiettivo, cosi i135 pazienti non respondersfurono randomizzati a riceve-re, in aggiunta ad enalapril,idroclorotiazide 12.5 mg/die(n=66) o lercanidipina 10 mg/die (n=69) per le successive 20settimane. Al termine dello stu-dio l’associazione lercanedipi-na (10)/enalapril (20) si è dimo-strata sensibilmente più effica-ce dell’associazione enalapril(20)/HCTZ (12.5), sia in termi-ni di ampiezza della risposta siain termini di pazienti portati intarget (figura 6).

Profilo di sicurezzaL’associazione a dose fissa si èdimostrata ben tollerata neglistudi clinici, con tassi di dropout <5% e approssimativamen-te sovrapponibili al placebo57.In un recente studio retrospet-tivo condotto su una popola-zione di 8.440 pazienti con etàmedia di 62 anni già trattati conaltri antipertensivi e non in tar-get è stata valutata sia l’effica-cia sia l’incidenza di eventi av-

Figura 5. Variazioni rispetto al placebo della pressione ambulatoria media nelle 24 ore registrata conlercanidipina 10 mg/die (Ler), enalapril 20 mg/die (Ena) o la loro combinazione alle stesse dosi (L/E): nelpannello (A) valori PAS, nel pannello (B) valori PAD. (Dati da Puig JG 200755).

0

-5

-10

-15

-20

mm

Hg

0

-5

-10

-15

-20

mm

Hg

Ler 10

Ena 20

L/E

PAS PAD

A B



versi di questa combinazione,con risultati molto favorevolisoprattutto in ordine a questiultimi (figura 7)58.Tosse. L’evento avverso piùfrequente è risultata la tossesecca legata all’inibizione del-l’ACE, uno dei pochi effettinon dose-dipendente di enala-pril: complessivamente però latosse è risultata in un ampiostudio di farmacovigilanza as-sai meno frequente che con lamonoterapia (0.5%)58.

Edema periferico. Diversa-mente dalla tosse l’edema mal-leolare è un evento dose dipen-dente ed è ampiamente contro-bilanciato dall’azione di enala-pril. Negli studi clinici con ler-canidipina edemi sono stati ri-portati nello 3-5% dei trattatimentre tassi assai più bassi sonostati registrati con l’associazio-ne a dose fissa (0.1-2%), a con-ferma della complementarietàdei meccanismi d’azione delledue molecole57,58.

Figura 6. Efficacia a 20 settimane dell’associazione Ler (10)/Ena (20) vs Ena (20)/HCTZ (12.5) in pazientidiabetici non in target (<135/85 mmHg) con precedente monoterapia con enalapril (20 mg/die). Nelpannello (A) efficacia sui valori pressori, nel pannello (B) pazienti in goal terapeutico. (Dati da AgrawalR 200656).

Figura 7. Incidenza delle principali reazioni avverse registrate inpazienti trattati con la combinazione lercanidipina/enalapril. (Datida Rump LC 201058).

A B

0

-2

-4

-6

-8

-10

-12

Pres

sione

(mm

Hg)

PAS PAD

40

30

20

10

0

Ler/Ena

Ena/HCTZ

Pazi

enti in t

arget

(<135/8

5)

(%)

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Inci

den

za (

%)

Tosse Flushing Edema

Eventi avversi

Altri eventi avversi. Con rife-rimento agli eventi avversi menofrequenti delle due molecole,come l’angioedema e l’iperkalie-mia, entrambi associati all’inibi-zione dell’ACE, non vi sono datiprovenienti dagli studi che ab-biano utilizzato l’associazionefixed-dose e si può assumere chel’incidenza sia quella prevista perla molecola singola.

Impatto sugli eventi evantaggi economicidell’associazione

Benché non siano ancora dispo-nibili studi clinici che abbianovalutato la riduzione degli eventicardiovascolari con questa asso-ciazione a dose fissa, né con al-tre simili, è facile prevedere chealla maggior riduzione dei valo-ri pressori associata alla combi-nazione ed alla percentuale piùalta di pazienti “mantenuti long-term al rispettivo target”, deb-ba corrispondere la parallela ri-duzione degli eventi. La riduzio-ne degli eventi può essere facil-mente calcolata sulla base di daticerti e già oggi disponibili.Per quantificare la riduzione de-gli eventi è sufficiente moltipli-care la riduzione incrementaledei valori pressori ottenuta con



l’associazione, per il numero dipazienti beneficiati da tale ridu-zione. Poiché è nota la riduzio-ne degli eventi clinici associataa ciascuna riduzione incremen-tale (tabella 5) si può con buo-na approssimazione ottenere ilvalore dei benefici ottenibili intermini di mortalità ed eventi.Se si assume come base di par-tenza lo studio di Puig prima ri-portato, l’associazione lercane-dipina 10/enalapril 20 determi-na una riduzione incrementaledella PAS rispetto alla monote-rapia con enalapril 20 mg/die di5 mmHg (da 12.9 a 17.9 mmHg)e di 9.7 mmHg rispetto alla mo-noterapia con lercanidipina 10mg/die (da 8.2 a 17.8 mmHg)55.Poiché ad una riduzione di 5mmHg corrisponde la riduzio-ne degli eventi riportata in ta-bella 5, si può assumere che suuna coorte di 100 pazienti fuoritarget con la precedente terapiaa base di enalapril, l’uso per al-meno 5 anni della combinazio-ne a dose fissa lercanedipina/enalapril salvi 14 decessi per ic-tus e 9 decessi per infarto. Aquesti eventi vanno aggiunti

quelli non fatali, che richiedonoil trattamento cronico del so-pravvissuto. I costi risparmiatisono evidentemente ingenti. Ri-sparmi ancora maggiori si otten-gono se la terapia combinata so-stituisce la monoterapia con ler-canidipina, verso la quale il del-ta è pari a 9.7 mmHg.

Prospettive e conclusio-ni

Numerosi studi di interventohanno dimostrato in modo for-te e coerente che il mancato rag-giungimento del target presso-rio peggiora la prognosi a me-dio-lungo termine del pazienteiperteso e che il rischio di even-ti cardiovascolari è proporziona-le alle comorbilità. Ne consegue

che maggiore è il rischio cardio-vascolare basale più stretto deveessere il controllo pressorio. Neipazienti ad alto rischio diventaquindi difficile portare in targetpercentuali elevate di trattati.L’associazione di più farmaci an-tipertensivi diventa in questi casiuna scelta obbligata, così comelo è quando il delta pressorio fravalore basale e valore desidera-bile è >20/10 mmHg. Seguen-do le conclusioni delle recentis-sime Linee Guida ASH sulla te-rapia di associazione, questa “do-vrebbe essere adottata sistematicamen-te, preferendo le associazioni comple-mentari; inoltre l’uso dell’associazio-ne a dose fissa in singola compressa èda preferire ai due farmaci singoli,fatte salve indicazioni e necessità di-verse”14.

Tabella 5. Riduzione del numero di eventi in relazione alla riduzio-ne dei valori pressori. (Dati da Whelton PK et al 200259).

Riduzione PAS Riduzione assoluta della mortalità (%)(mmHg)

Coronarica Ictus

2 4 6

5 9 14

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Editors

Dr. Alessandro CamporeseDirettore Struttura Complessa di Microbiologia e VirologiaAzienda Ospedaliera “S.M. degli Angeli”, Pordenone

Dr. Paolo LanzafameDirettore U.O. Microbiologia e VirologiaAzienda Provinciale per i Servizi Sanitari - Provincia Autonoma di TrentoOspedale Santa Chiara, Trento

Dr. Roberto RigoliDirettore U.O. MicrobiologiaOspedale di Treviso

Nuove frontiere analitiche in microbiologia e virologia . . . . . . . . . . . . . . . . 27A. Camporese

Fascite necrotizzante da Vibrio cholerae in paziente HIV+ e cirrosi HCV+

da contatto in acque marine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33P. Lanzafame, M. Gaino, P. Ober, D. Antolini, N. Dorigoni, C. Paternoster, L. Guella,I. Caola

Finalità e contenuti del progetto Eucast-Nord Est: progetto pilota perl’applicazione delle linee guida europee nei laboratori italiani? . . . . . . . . . . 37R. Rigoli, M. De Pieri

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