Dott. T. Furlanello Nefrologia Felina 11/1/2015 Felina 2015... · Attivazione endocrina...

Dott. T. Furlanello Nefrologia Felina 11/1/2015

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Tommaso FurlanelloDott. Med. Vet., PhD, ECVCP Dipl.Clinica Veterinaria Privata San Marco, PadovaSocio fondatore della Società Italianadi Medicina Felina (SIMIV)[email protected]

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Esamipreanestetici

Profilo biochimico (parte)

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Esamipreanestetici: insufficienza renale, stadio IRIS 2


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Pseudocisti perirenale erene end-stage

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Le prime lesioni renaliLa progressioneClassificazioni moderne e alcune limitazioniDi cosa dobbiamo preoccuparci e cosa possiamofare

Glomerulo normale di gatto,col. Wright m., 100X


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Periodo 17-9-2007/17-9-2013Portati alla visita 6627 pazienti felini

3170 non esplorati (vaccinazioni)3457 pazienti esplorati

357 sani3100 ammalati

Diagnosi di malattia renale cronica:403/3100 (13%)

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Età dei pazienti

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Malattia progressivaNasce da un danno inizialeProgredisce nell’arco di anniUtilizzando la creatininemia la diagnosi èsempre tardiva:ovvero quandorimane funzionantemeno del 25%del rene

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Danno inizialeMeccanismi di adattamento glomerulariAttivazione del sistema Renina-AngiotensinaProteinuriaIpertensione sistemicaIpossia cronica, stress ossidativo


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Lesioni congenite: rene policisticoLesioni acquisite

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Lesioni congenite: rene policisticoDifetto autosomico dominanteDescritto nei persiani e nelle razzepersianizzate (Himalaiana, Scottish Fold,Ragdoll ..)Si formano cisti nei tubuli prossimali edistali, sia nella corteccia renale che nellamidollare

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Lesioni congenite: rene policistico

Gatto persiano FC, 3aa. Gatto Ragdoll MC, 5aa

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Gatto persiano FC, 3aa. FEGATO


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Dott.ssa Giorgia MezzaliraLaboratorio d’An. Vet San Marco 18


Dott.ssa Giorgia MezzaliraLaboratorio d’An. Vet San Marco

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Infezioni sistemicheInfezioni delle vie urinarie

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Calcolosi

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Calcolosi

Calcolosi vescicale Calcolosi renale

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Nefrotossicità:Eventi ipotensivi (anestesie), disturbi circolatori


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Nefrotossicità:Eventi ipotensivi (anestesie), disturbi circolatoriFarmaci: aminoglicosidici e altri antibiotici,chemioterapici, FANS, mezzi di contrastoMelaminaUva, piante (Lilium)

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Altre causeNeoplasie renaliIpertensioneIpertiroidismo

Ipertiroidismo come causa di CKDIpertensione glomerulareGlomerulosclerosiProteinuriaIperplasia ed ipertrofia delle cellule tubulari

L’ipertiroidismo «maschera» la presenza di undanno renale

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Altre causeNeoplasie renaliIpertensioneIpertiroidismoIperaldosteronismo

Invecchiamento


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Attivazione endocrinav Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS)v Ormone Natriuretico Atrialev Endothelial Derived Relaxing Factorv Prostaglandine, Prostacicline, Trombossano e

Kinine

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Attivazione endocrinaIpertensione glomerulareProteinuriaIpertensione sistemicaIperlipidemiaIperparatiroidismoAcidosi metabolicaIpossia cronica e danno ossidativo

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Cozzolino et al., AJKD, 2013

Aumento dellapressionecapillare

glomerulare

Danno renale –↓ n° nefroni

Processo emodinamico adattativoDetermina ipertrofia glomerulare,ipertensione e iperfiltrazioneIl GFR viene mantenuto

MantenimentoGFR

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glomerulare

Danno renale –↓ n° nefroni Mantenimento

GFR

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glomerulare

Danno renale –↓ n° nefroni Mantenimento

GFR

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Danno glomerulare ipertensivo

Glomerulosclerosi

Diminuzione del GFR

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2 principali fenomeni contribuiscono allaprogressione della CKD

Attivazione del RAAS, che a sua voltadetermina iperaldosteronemiaProteinuria

Semintra®Technical Manual

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A livello renaleprevale la VCdell’arteriolaefferente

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Angiotensina II (AGII) causa VCdell’arteriola efferente, accumulo dimatrice mediata dal TGF-β1Determina il rilascio di aldosterone:

1) ipertensione sistemica2) progressione della nefropatia

Sia AGII che l’aldosterone sono molecolepro-infiammatorie e pro-fibrotiche

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Amiloide sierica (SAA)aumentata nei gatticon CKD

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Reynolds & Lefebvre, 2013


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L’ipertensione glomerulare causa unadisfunzione dei podociti

Clarkson & Fletcher, 2011

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L’ipertensione glomerulare causa unadisfunzione dei podocitiEccessiva filtrazione di proteine plasmaticheEccessivo riassorbimento tubulareRilascio di proteine infiammatorie e vasoattiveApoptosi delle cellule tubulari, infiltrazionemonocitaria, accumulo nell’interstizio dimatrice extracellulareUlteriore perdita di nefroni

43Aresu, Hill’s Global Symp., 2012

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Partecipa alla progressione della malattia renaleE’ un marker di gravità


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Perché ci interessiamo alla proteinuria ?Marker di malattia renaleCausa di malattia renale – partecipa allaprogressione della CKDSi associa ad una minore sopravvivenzaRappresenta un target terapeutico

Perché ci interessiamo alla proteinuria ?Marker di malattia renaleCausa di malattia renale – partecipa allaprogressione della CKDSi associa ad una minore sopravvivenzaRappresenta un target terapeutico

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PU/CU > 0.4 nel 31% delle CKD(analisi di 326 gatti, Cl. Vet. San Marco)PU/CU > 37% dei gatti ammalati, non CKD(analisi di 895 gatti, Cl. Vet. San Marco)

Gatto

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Nelle forme avanzata predomina una fibrositubulo-interstiziale, con infiammazioneinterstiziale


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Creatinina:Liberamente filtrata dal glomeruloProdotta in modalità costante dal catabolismo dellacreatina e della fosfocreatina nei tessuti muscolariNon è riassorbita nei tubuliE’ utilizzata come marker di funzione glomerulare

In realtà soffre di rilevanti problematiche pre-analiticheed analitiche


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Metodiche di misurazione della creatinina:Metodica colorimetrica cinetica (metodo di Jaffé):

Forma dei composti giallo arancio con l’acido picricoNel plasma possono essere presenti dei cromogeni cheinterferiscono con la misurazione: bilirubina, glucosio,piruvato, acetoacetato, proteine ..

Metodica enzimatica:Reazione a cascata con 4 enzimiNon risente dei cromogeni

In generale le metodiche chimiche SOTTOSTIMANO

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Metodiche di misurazione della creatinina:HPLCSpettrometria di massa

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Creatinina: variabili pre-analitichePasto recenteEtà giovanileMassa muscolare/razza (ad es. > nei levrieri inglesi)

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In medicina umana la creatinina ha la stessavalenza di test di fltrazione glomerulareapplicando delle formule che annullano le variabililegate a sesso, età, peso e etnia


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Conclusioni: dall’analisi di 380 gatti sani (Laboratorio Vet.San Marco, Settembre 2013) si conclude che lacreatininemia è correlata nei pazienti sani a stato dinutrizione, peso e sesso.

Per utilizzare correttamente la creatininemia dovrebberoessere utilizzate delle formule simili a quelle di usoroutinario in medicina umana

Dieta (apporto proteico alimentare)Ciclo dell’urea (funzione epatica)Fonti azotate (emorragie intestinali)Velocità di flusso tubulare (disidratazione)Escrezione renale

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Come possiamo migliorare il nostro studio ?Profilo biochimico completoEsame urine che comprenda l’osmolalità misurata e ilrapporto proteine/creatinina urinaria

Osmolalità urinaria: estremamente utile in caso divalori borderline di creatinina

� La temperatura di congelamento di una soluzioneè inversamente proporzionale alla concentrazionedi soluti nella soluzione stessa


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Mezzo per differenziare l’iperazotemia Pre-renaleRenalePost-renale

Iperstenuria ( > 1012 ) ( > 500 )Isostenuria ( 1008-1012) ( 3-400 )

PS mOsm/kg

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Esamipreanestetici

Esame urine (parte)

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IRIS: International Renal Interest SocietyPermette di stadiare i gatti affetti da malattiarenale cronicaI gatti vengono stadiati in base a:

Valutazione clinicaMisurazione della creatinina sierica (doporeidratazione)Rapporto PU/CUMisurazione della pressione arteriosa


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IRIS: International Renal Interest SocietyPermette di stadiare i gatti affetti da malattiarenale cronica (non acuta) [pazienti stabili]Si basa su valutazione cliniche, sulla misurazionedella creatinina sierica (dopo reidratazione,almeno due misurazioni), sul rapporto PU/CU esulla misurazione della pressione arteriosa

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deriva dalla metilazione intranucleare della L-arginina e vienerilasciata nel circolo dopo proteolisiViene eliminata primariamente dai reni e la sua concentrazioneplasmatica è correlata con il GFR

Dott. Tommaso Furlanello – Laboratorio d’Analisi Veterinarie San Marco – Padova - 2015


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deriva dalla metilazione intranucleare della L-arginina e vienerilasciata nel circolo dopo proteolisiViene eliminata primariamente dai reni e la sua concentrazioneplasmatica è correlata con il GFR


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marker precoce di funzione renale e si può osservareun incremento della SDMA prima dell’aumento dellacreatininemia [Gatto: di media 14 mesi prima]non risente, a differenza della creatinemia, della massamuscolare, dei pasti recenti o di interferenti qualiemolisi, lipemia o la presenza di altri cromogeni

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Validata nel cane nel gatto

ACVIM 2014


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Validata nel cane nel gatto



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Si misura con tecnica ELISA oppure in cromatografialiquida (LC-MS-MS)


Campi di applicazioneApproccio alla polidipsia: permette la diagnosidi insufficienza renale non azotemica(in generale) corretta valutazione del GFR, adesempio prima di una terapia per ipertiroidismo


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ProteinuriaNon proteinurico: UPC < 0.2Proteinuria borderline: UPC 0.2-0.4Proteinuria: > 0.4

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Pressione sistemica


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Pressione sistemicaOrgani target

Cuore: ipertrofia ventricolare sinistraOcchio: retinopatia/corioidopatia

8282Dott. A. Cirla Clinica Vet. San Marco Dott. G. Ledda, Clinica Vet. San Marco

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Pressione sistemica


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Contrastare la progressione della malattiaContrastare eventuali patologie concomitantiRidurre la produzione di tossine uremicheContrastare le alterazioni elettrolitiche e dell’equilibrioacido baseMantenerel’idratazione

Reynolds & Lefebvre, 201386

I gatti che vengono nutriti con una dieta «renal»raddoppiano la loro aspettativa di vitaProbabilmente il principale ruolo di queste dieteè dato dal basso tenore di fosforoE’ discusso il valore della restrizione proteica

I gatti con CKD sono sempre malnutritiRicordare il ruolo delle proteine nel metabolismoproteico dei gatti

Evitare a qualsiasi costo il digiuno

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Furlanello & Furlanello, 2014

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In medicina umana i principali target terapeutici sono ilcontrollo dell’ipertensione e della proteinuriaIn medicina felina è rilevantela minore attività degli ACEinel controllo della pressionesistemicaAmlodipina come 1a scelta(0.625-1.25 mg/gatto/die)Dovrebbe sempre essereassociata ad un inibitoredel SRAA (viene attivatodall’uso del Calcio-antagonista)


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Manifestazione di malattia renaleContribuisce alla progressione della CKDLe indicazioni IRIS sono di trattare con una dietaipoproteica + un ACE inibitore (ACEi)

Circolazione

AngiotensinogenoSecreto dal fegato

Angiotensinogeno

ReninaSecreta dal rene

Renina

Angiotensina I

DRIs

Accumulo dibradichinina

ACEi

ACE Angiotensina II

Chimasi, Tonina,Catepsina, tPA

Aldosterone

AldosteroneSecreto dalle surrenali

AT2 AT1

ARBs

Ritenzione di NA+

Ritenzione H2OEscrezione di K+

VasocostrizioneLiberazione fattori di crescitaInfiammazioneAttivazione SN Simpatico

VasodilatazioneAzione antiproliferativaNatriuresiRigenerazione tissutale

MRAs


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Inibitori dell’enzima che converte l’angiotensina,Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi)Bloccanti del recettore dell’angiotensina,Angiotensin Receptor Blockers (ARBs)Inibitori diretti della renina, Direct ReninInhibitors (DRIs)Antagonisti dei recettoridell’aldosterone/mineralcorticoidi,Mineralcorticoids Receptor Antagonists (MRAs)

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ACEi:Riducono la pressione capillare glomerulareInibiscono la degradazione della bradichinina (conproduzione conseguente di ossido nitrico)


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ACEi:Riducono la pressione capillare glomerulareInibiscono la degradazione della bradichinina (conproduzione conseguente di ossido nitrico)Il più utilizzato è il benazepril:v Registrato (nel gatto solamente) per la terapia

dell’insufficenza renale cronicav Escrezione prevalentemente epaticav Utilizzato nel BENRIC (2006), dove è stata dimostrata una

riduzione della proteinuria ma non un aumento dei tempidi sopravvivenza

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ACEi:Effetti avversi:v Aumento della creatininemia, temporaneo,

all’inizio della terapiav Iperkaliemia

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ACEi:Effetti avversi:v Riduzione della angiotensina II,

con mancata attivazione deirecettori AT1 (effetto desiderato)e AT2 (effetto indesiderato)

Angiotensinogeno

Angiotensina I

Angiotensina II

AT 1 AT 2

ACEi

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ACEi:Effetti avversi:v «aldosterone

breakthrough»o «ACEi escape»:

Angiotensinogeno

Angiotensina I

Angiotensina II

AT 1 AT 2

ChimasiACEi


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Sartani (ARBs)Attività selettiva sugli AT1,bloccando l’attività dellaAGII e di altri metabolitiCane: uso empirico dellosartanGatto: telmisartan(Semintra®):1 mg/kg q24h PO

Angiotensinogeno

Angiotensina I

Angiotensina II

AT 1 AT 2

ACEi

Possibili applicazioni degli inibitori del SRA


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Mantenere l’idratazione: 75-150 ml SC ogni 1-3 gg.

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Diminuisce l’escrezione renale del fosforo


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Diminuisce l’escrezione renale del fosforo

367 casi di CKD(2007-2013)

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Diminuisce l’escrezione renale del fosforoLa ritenzione del fosforo causa iperparatiroidismorenale secondario, con mineralizzazione dei tessuti eprogressione della CKDTutti i gatti con iperfosforemia presentano un aumentodel PTH, ma anche molto gatti normofosforemiciE’ possibile misurare PTH e calcitriolo per stabilire se ènecessaria una terapia vitaminica (Rocaltrol®, usarecon cautela)

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Diminuisce l’escrezione renale del fosforoLa ritenzione del fosforo causaiperparatiroidismo renale secondario, conmineralizzazione dei tessuti e progressione dellaCKDChelanti:

Alluminio idrossido 45 mg/kg q12h PO, con ciboLantharenol (Renalzin®), carbonato di lantanio(Nefrokrill®)Chitosano & Calcio carbonato (Ipakitine®, Renal®)

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Complicazione comuneAssociata a progressione della malattia e gravialterazioni del metabolismo proteico


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Complicazione comuneAssociata a progressione della malattia e gravialterazioni del metabolismo proteicoCause:

Deficit di riassorbimento dei bicarbonati o disecrezione dei protoni per danno tubulare o perriduzione della massa renale

Terapia:Bicarbonato di sodioCitrato di potassio

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La potassiemia può presentare patterndifferenti [diminuisce in caso di poliuria,aumenta in oliguria]

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367 casi di CKD(2007-2013)

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La potassiemia può presentare patterndifferenti [diminuisce in caso di poliuria,aumenta in oliguria]Non è possibile fare una previsione dei livelliematiciE’ indispensabile una valutazione routinariadella kalemia


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Causa debolezza, peggioramento della funzionerenaleConsiderare la possibile presenza di uniperaldosteronismo (è possibile eseguire unrapporto Aldosterone/Creatinina urinario)Terapia: citrato di potassio

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Gestione dei segni gastroentericiNausea, vomito e diarrea sono segni tipici deglistadi 3 e 4

Oressizzanti:mirtazapina 1.875 mg/gatto q48h PO(anche antiemetico)Effetti avversi: iperattività e vocalizzazioni

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Cause di anoressiaVomito centraleGastriti uremiche ?

Mucosa gastricanormale


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Mineralizzazioni gastriche come causa digastriti in CRF

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Cause di anoressiaVomito centraleGastriti: mineralizzazioni gastriche, fibrosigastrica, aumento della gastrina

Famotidina 5 mg/gatto q24h POOmeprazolo 1 mg/kg q12h POPantoprazolo 0.7-1 mg/kg q24h POOndasetron 0.5 mg/kg q8-12h PO, SC, IVMeropitant 0.5-1 mg/kg q24h POMetoclopramide: sconsigliata (poco efficace epotenzialmente nefrotossica)

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Nel 30-65% dei gatti con CKD è presenteun’anemia non rigenerativa, proporzionale allagravità della sindromeInfluenza la qualità della vitaCause:

Carenza di EPO, assoluta o relativaResistenza all’EPO (da infiammazione, pat. midoll.)Malnutrizione, carenza di ferroEmolisi da fenomeni ossidativiSanguinamenti (ulcere, trombocitopatie)

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Chalhoub et al., JFMS 2011

Dosaggio EPO endogena


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Terapia: darbopoietina 1 mcg/kg q7gg SCAssociare ferro destrano 50 mg/gatto IM q30gg.Monitoraggio: emocromo con conta reticolocitaria +monitoraggio della pressione

Reticolociti aggregati (sx) e puntati (dx) 118

Target: HCT 25-35%, con aumento del 1-3% persettimanaA obiettivo raggiunto: ridurre la dose del 20-25% esomministrare q14gg. (non si interrompe la terapia)Effetti avversi:

Carenza di ferroIpertensioneArtralgiaFebbreIpertensioneConvulsioniPolicitemiaAnemia aplastica (10% dei gatti circa)


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Esiste un ritardo nella diagnosi di CKD: i gatti nonmanifestano segni di malattia fino agli stadi terminaliL’ipertiroidismo è in continuo aumento e può(temporaneamente) mascherare alcuni sintomi quali ladisoressia o l’abbattimento legato all’uremiaSono difficili da individuare:

PU-PDUn dimagrimento di 400 gr, che può rappresentare il 10% eoltre del peso corporeoDiminuzioni dell’attivita’ fisica («è vecchio»)

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Facciamo riferire dai nostri clienti se (Scherk, 2015):Produce feci ed urine in cassettaE’ cambiata l’interazione con l’ambiente e le persone e gli altrianimaliE’ pià o meno attivoDorme in modo differenteMangia o beve in modo differenteHa perso o guadagnato pesoSi pulisce in modo differenteSembra stressatoVocalizza in modo anomaloAlito ? Odore del corpo ?


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E’ raro che vengano realizzati dei programmi discreening legati all’età geriatricaGli esami spesso sono minimali, in assenza delleurine o di altri parametri fondamentali(potassio, bicarbonati ..)La pressione arteriosa viene raramente valutata

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La gran parte delle terapie è limitata all’uso delbenazepril e al cambio della dietaPer contrastare la CKD esistono grandi marginidi azione, sia dal punto diagnostico cheterapeutico

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