Savona , 14 Giugno 2008

La terapia medica della malattiadiverticolare e nuove entità

nosografiche

• Diverticolosi del colon:mera presenza di diverticoli in assenza di sintomatologia

• Malattia diverticolare: quadro sintomatologico associato alla presenza dei diverticoli.

• Diverticolite: infiammazione acuta di uno o piùdiverticoli ed espressione di malattia diverticolare complicata

DefinizioneDefinizione

0 20 40 60 80

0-10

II-20

21-30

31-40

41-50

51-60

61-70

71-80

UominiDonne

EtEtàà

%%

Epidemiologia: distribuzione per etEpidemiologia: distribuzione per etàà

PREVALENZA E TASSO DI MORTALITAPREVALENZA E TASSO DI MORTALITA’’Popolazione Totale Europea 347 481 775

% individui con diverticoli 27,3%

tasso annuale di ricoveri per malattia diverticolare 209/100 000

incidenza annuale di perforazione colica per diverticoli 16/100 00016/100 000

Tasso di mortalità di pts ricoverati per malattia diverticolare 3%3%

Diverticular disease of the colon in Europe: epidemiology, impact on citizen healthand preventionM. Delvaux. APT 2003; 18 (suppl, 3): 71-74.

Numero di morti per malattia diverticolare /anno 23 60523 605

CLINICA:CLINICA:SINTOMI SINTOMI PIUPIU’’ FREQUENTIFREQUENTI

Dolore/fastidio addominale intermittente

Meteorismo e flatulenza

Alvo irregolare (feci caprine e/o diarrea/stipsi)Nausea, malessere generale, tenesmo

Rettorragia minore

Sintomi urologici (disuria, stranguria)

Febbricola

LL’’80% dei pazienti con diverticoli rimane 80% dei pazienti con diverticoli rimane asintomaticoasintomatico

ClinicaClinica

MALATTIA DIVERTICOLARE

DIVERTICOLITE<5%

DIVERTICOLOSIAsintomatica

80%

MALATTIA DIVERTICOLARESintomatica

≅ 15%

Microperforazione Macroperforazione

Flogosi Locale Ascesso Fistola Ostruzione Perforazione

Dolore Emorragia

Dieta ad alto contenuto di fibre e antimeteoriciAntispasticiAntibiotici topici Fermenti lattici ad alta concentrazione5-ASA

• Dieta idrica • Riposo a letto• Antibiotico-tp. ampio spettro

(amox+ac clav/cipro+metron)

• Aspirazione naso-gastrica• NPT• Bilancio idro-elettrolitico• Antibiotico-tp

(metro/gent/aztr/cefalo)

MALATTIA DIVERTICOLAREMALATTIA DIVERTICOLAREMALATTIA DIVERTICOLARE

DIVERTICOLITEDIVERTICOLITEDIVERTICOLITELieve (ospedalizzazione ?)LieveLieve (ospedalizzazione ?) Grave (ospedalizzare !)Grave (ospedalizzare !)Grave (ospedalizzare !)

Come trattare ???Come trattare ???

Ruolo delle fibre nella malattia Ruolo delle fibre nella malattia diverticolare diverticolare

• Vecchia concezione :aumentato apporto di fibre, normale motilità intestinale, aumento della massa fecale.( Burkitt)

• Nuova concezione: fibre non assorbibili, effetti prebiotici e probiotici, effetto positivo sulla motilità, sull’ alvo, e benefici sul colon (acidi grassi a corta catena).

Risultati della Risultati della supplementazionesupplementazione di fibre nella di fibre nella malattia malattia diverticolarediverticolare non complicatanon complicata

81% §56%

10 yearsHigh fibre diet > 25gFree diet < 25 g

3125

Open Leahy et al 1985

41% 45%

16 weeksIpsagula husk 9 g placebo 2.3 g

56RCTOrnstein et al 1981

N.S *40%

12 weeksPlacebo bran 7 g 11RCTHodgson 1977

N.S *<0.01 *

12 weeksPlacebo 0.6 g methylcel 1 g

916

RCTBrodribb 1977

89%< 0.02*§

8 weeksBran 12-14g Bran 6.7g

62 9

OpenPainter 1974

SymptomSymptomreductionreduction

DurationDurationDailyDaily dosedosePtsPts(n) (n)

TrialTrialFiberFibersupplementationsupplementation

L. Petruzziello, G Costamagna, Review APT 2006, vol 23,; 1379-1391

• * = mean symptom score variation from baseline to the end of treatment

•§ = p<0.05

Apporto raccomandato di frutta o vegetali: Apporto raccomandato di frutta o vegetali: 2020--35 g /35 g /diedie per gli adultiper gli adulti

Marlett J. Position of the American DieteticAssociation : healt implications of dietaryfiber. J am diet assoc 20021;102: 993-100

Quali fibre??Quali fibre??Fibre insolubiliFibre insolubili ⇒⇒ ligninalignina

⇒⇒ cellulosacellulosa

Fibre solubiliFibre solubili ⇒⇒ pectinepectine

⇒⇒ gommegomme

⇒⇒ mucillaginimucillagini

Fibre misteFibre miste ⇒⇒ cruscacrusca

⇒⇒ inulinainulina

⇒⇒fruttoligossaccaridifruttoligossaccaridi

PrebioticiPrebiotici

““Ingredienti non digeribili che Ingredienti non digeribili che stimolano la crescita e/o stimolano la crescita e/o

ll’’attivitattivitàà di uno o pidi uno o piùù batteri batteri del colon favorendo il del colon favorendo il benessere dellbenessere dell’’ospite.ospite.””

Gibson and Roberfroid, 1995

Non tutte le fibre sono ugualie

non tutte le fibre sono prebiotiche.

M. Hill. The right fibre for the right disease. ICSS -The Royal Society of Medicine1998 -

CosCos’è’è un un prebioticoprebiotico??

Azioni fisiologiche della fibra alimentare

Effetti fisiologici delle fibre insolubili

Grado di Grado di fermentabilitfermentabilitàà molto ridottomolto ridotto

Elevata proprietElevata proprietàà igroscopicaigroscopica

Incremento della massa fecaleIncremento della massa fecale

Effetti fisiologici delle fibre solubili

Grado di Grado di fermentabilitfermentabilitàà elevatoelevato

Fermentazione localizzata prevalentemente nel Fermentazione localizzata prevalentemente nel

cieco e nel colon destrocieco e nel colon destro

Incremento non significativo del volume fecale Incremento non significativo del volume fecale

per aumento della massa battericaper aumento della massa batterica

Rallentamento della velocitRallentamento della velocitàà di di

transito intestinaletransito intestinale

DoesDoes ispaghulaispaghula huskhusk stimulatestimulate the the entireentire colon in colon in diverticulardiverticular diseasedisease??

H A Thorburn et al. Gut, 1992, 33; 352-356

10 pazienti con diverticoli del

colon sn 6 maschi4 femmine

Ispaghula husk

7 g/die x 4 settimane

• 7 pts con dolore addominale

• 9 pazienti con alterazioni dell’alvo

Risultati 5 /7 riduzione del dolore addominale

7/9 miglioramento dell’alvo

Risultati Risultati

Effetti della fibra ispaghula sui tempi di transito intestinali

P<0.05 P= NS

Effetti della fibra ispaghulasulla pressione intracolica

P<0.05 P= NS

Ieri “la parete”

Oggi“il lume”

The targetThe target

ProbioticiProbiotici

Che cosChe cos’è’è un un probioticoprobiotico ??

Integratore alimentare di microrganismi vivi che

esercitano un effetto benefico migliorando l’equilibrio microbico intestinale”

““Organismi vivi che,se ingeriti in Organismi vivi che,se ingeriti in numero consistente, esercitano numero consistente, esercitano effetti benefici sulla salute effetti benefici sulla salute

indipendentemente indipendentemente dalldall’’alimentazione di basealimentazione di base””

Schaafsma G, 1996

Fuller - 1989

LactobacilliBifidobacteriaStreptococci Altri ceppi batterici:

EnterococchiE. coli non patogeni

Organismi non batterici:Yeasts (Saccharomyces boulardii)

Organismi con attività probiotica:

Quali Quali probioticiprobiotici??????????

Probiotici e malattia diverticolare.

Fricu, Eur J Gastroenterol Hepatol 2003

Primo studio sullPrimo studio sull’’utilizzo di utilizzo di probioticiprobiotici nella malattia nella malattia sintomatica sintomatica diverticolarediverticolare non complicatanon complicata

E. coli Non-patogenoStrain Nissle (Mutaflor

cps)

Probiotici mostrano un periodo di remissione di

14,1 mesi (p = 0.001)

Vs. Antibiotico

dichlorchinolone5 weeks

EFFICACIA DIMOSTRATA DEI PROBIOTICI IN:EFFICACIA DIMOSTRATA DEI PROBIOTICI IN:

Post-diverticulitis stenoses of the colon (Giaccari, 1993)

Uncomplicated acute colonic diverticulitis(Cremonini, 2002)

La La RifaximinaRifaximina

A poorly Absorbed Antibiotic

Efficacia della rifaximina nel trattamento della malattia diverticolare sintomatica non

complicata. Un trial multicentrico in doppio-cieco con placebo.

La La RifaximinaRifaximina

Papi et al, APT 1995

Gruppo Rifaximina84 pz

Gruppo Placebo84 pz

Pz. con malattia diverticolare non

complicata

Rifaximina 400mg bidper 7gg ogni mese

Placebo 2cp bidper 7gg ogni mese

Follow-up trimestrale per 12 mesi

La La RifaximinaRifaximina

Glucomannano 2gr/die

Papi et al, 1995

Papi et al, 1995

Score GlobaleScore Globale

012345678

0 3 mesi 6 mesi 12 mesi

Glo

bal s

ympt

om s

core

Gruppo RifaximinaGruppo Placebo

p-<0,05

Rifaximina riduce i sintomi della malattia diverticolare non complicata

acquisita del colon.

Latella et al, Int J colorectal Dis 2003

La La RifaximinaRifaximina

Latella et al, Int J colorectal Dis 2003

Disegno StudioDisegno Studio

Score globale durante il Score globale durante il followfollow--upup

Rifaximina 400 mg x 2 /die +

Glucomannano 4 g x 7 giorni al mese

Glucomannano4 g/ dievs

La La RifaximinaRifaximina

Efficacia della somministrazione ciclica a lungo termine della

Rifaximina della malattia diverticolarenon complicata acquisita del colon.

World J Gastroenterol 2007 14; 13(2): 264-269

307 pazienti assegnati at random a: Rifaximina (400 mg x 2 / die x 7 ggogni mese) + supplementazione di fibre (almeno 20 gr/die) e sola

supplementazione di fibre

MetodiMetodi

La somministrazione ciclica di Rifaximina in aggiunta alla supplementazione di fibre con la dieta è più efficace nel ridurre i sintomi e la frequenza delle complicanze rispetto alla sola

supplementazione di fibre.

RisultatiRisultati

0.00

1.12

2.24

3.36

4.48

6.00

7.12

rifaximina+ fibre fibre+ placebo

Baseline Endpoint

p<0.05

p=ns

Scor

e si

ntom

atic

ogl

obal

e RifaximinaRifaximina:

-Costipazione: p<0.02

- Dolore addominale: p<0.05

- Gonfiore: p<0.01

-Dyspepsia: p=ns

- Tenesmo: p=ns

InterazioneInterazione tratra RifaximinaRifaximina e fibre in e fibre in pazientipazienti con con malattiamalattia diverticolarediverticolare

Placebo: p =ns per tutti i sintomi

Studio in Studio in doppiodoppio ciecocieco64 64 pazientipazienti con con

malattiamalattiadiverticolarediverticolare non non

complicatacomplicata

D’Incà et al.Aliment Pharmacol Ther. 2007 Apr 1;25(7):771-9

Fibre (20 g/die) + RifaximinaRifaximina 1.2g/die per

15 giorni

Fibre (20 g/die) + placebo

crossovercrossover

Dopo 30 giorni

EssudatO, erItema, edema e tessuto di granulazione peridiverticolare

INFIAMMAZIONE DIVERTICOLARE

Diverticular disease-associated segmental colitisLamps LW, Knapple WL.Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Jan;5(1):27-31.

In a fragment from a diverticular orifice, there is a surface exudate of fibrin and neutrophilis, with underlyinggranulation tissue.

S.Ghorai, AJG, 2003, Vol.98, N° 4.

SPETTRO DI MALATTIASPETTRO DI MALATTIA

M. diverticolare

Coliti microscopiche

Ulcere solitarie del retto

Enteriti infettive

Gatroenteriteeosinofila Enterite attinica

PouchiteColite da catartici

Colite da diversione

Melanosis coli

IBDIBS

La La MesalazinaMesalazina

Gruppo Mesalazina + Rfx109 pz

Gruppo Rfx109 pz

Pz. ricoverati per diverticolite

Rifaximina 400mg bid +5-ASA 800mg tid

7gg di:

A seguire….Rifaximina 400mg bid + Mesalazina 800mg bid

7gg ogni meseRifaximina 400mg bid

7gg ogni mese

Follow-up trimestrale per 12 mesi + colonscopia a 3,6,12 mesi

Rifaximina 400mg bid

TursiTursi etet al.al., , DigDig LivLiv DisDis 20022002

Trattamento a lungo termine con Trattamento a lungo termine con mesalazinamesalazina e e rifaximinarifaximina VsVsrifaximinarifaximina da sola per i pazienti con ricorrenti attacchi di da sola per i pazienti con ricorrenti attacchi di

diverticolitediverticolite acuta del colonacuta del colon

Recidive di Recidive di diverticolitidiverticoliti durante il durante il followfollow--upup

0

5

10

15

20

pre-t

rattam

ento

3° m

ese

6° m

ese

9° m

ese12

° mese

rifaximina+ mesalazina rifaximina

P<0.01

TursiTursi etet al.al., , DigDig LivLiv DisDis 20022002

%

02468

101214161820

0 mesi

6 mesi

12mesi

18mesi

24mesi

Gruppo AGruppo B

*

* p<0.05

Pazien

tise

nza

sint

omi

MESALAZINA:SOMMINISTRAZIONE CONTINUA MESALAZINA:SOMMINISTRAZIONE CONTINUA VS CICLICAVS CICLICA

40 PZ con recenteattacco (<3 mesi) di malattia diverticolare

non complicata

GRUPPO A:18 pz mesalazina 1.6

g/die

GRUPPO B: 16 pz mesalazina 1.6 g/die per 10 giorni al mese

Tursi at al, DigDis Sci. 2007 Mar; 52(3):

671-4.

0

2

4

6

8

10

12

0 months 3 months

Glo

bal s

ympt

omat

ic s

core

Group R1Group R2Group M1Group M2

01020304050607080

lower abdominal pain tenesmus diarrhoea

Freq

uenc

y of

sym

ptom

s (%

)

Group R1 Group R2 Group M1 Group M2

170170 pazienti con diagnosi di malattia diverticolare sintomatica non complicata

trattati per 10 giorni ogni mese

Gruppo R2: (45 pts)rifaximina 400 mg bid

Gruppo M2:(42 pts)mesalazina 800 mg bid

Gruppo R1: (41 pts)rifaximina 200 mg bid

Gruppo M1: (42 pts)mesalazina 400 mg bid

Di Mario, Franzè et al, Dig Dis Sci 50: 581-86; 2005

Follow-up: 3 mesi

P=ns

P<0.03

EFFICACY OF MESALAZINE VERSUS RIFAXIMIN IN THE EFFICACY OF MESALAZINE VERSUS RIFAXIMIN IN THE TREATMENT OF SYMPTOMATIC DIVERTICULAR DISEASETREATMENT OF SYMPTOMATIC DIVERTICULAR DISEASE

268 268 pazienti con diagnosi di malattia diverticolare sintomatica non complicata

trattati per 10 giorni ogni mese

Group R2: (69 pts)Rifaximin 400 mg bid

Group M2:(66 pts)mesalazine 800 mg bid

Group R1: (66 pts)rifaximin 200 mg bid

Group M1: (67 pts)mesalazine 400 mg bid

Di Mario, Franzè et al, Dig Dis Sci 2007; 52(11): 2934- 41

…… A 12 MESI DI FOLLOWA 12 MESI DI FOLLOW--UPUP

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Abdominallower pain

Tenesmus Bloating Diarrhoea

rate

of s

ympt

oms

(%)

Group R1 Group R2 Group M1 Group M2

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

febbre nausea well-being Dysuria Bleeding

rate

of s

ympt

oms

(%)

0

2

4

6

8

10

12

baseline 3 months 6 months 9 months 12 months

Glo

bal s

ympt

omat

ic s

core

Group R1 Group R2 Group M1 Group M2

P<0.00012.44±1.63

P<0.0001

3.31±2.70

P<0.0001

3.15±2.92

P<0.0001

5.17±3.75

9.48±4.58Gruppo M2 mean±SD

P<0.00013.67±1.91

P<0.0001

3.77±2.89

P<0.0001

4.87±3.41

P<0.0001

6.4±4.1210.18±5.05Gruppo M1 mean±SD

P<0.00015.64±3.31

P<0.0001

5.86±4.55

P0.0016.72±6.32

P<0.0001

6.49±4.16

9.46±4.69Group R2 mean±SD

P=NS8.18±4.43

P=NS6.89±3.49

P=NS7.07±4.17

P=NS7.78±4.49

8.67±4.20 Group R1mean±SD

T4 vs T0T412month

s

T3 vs T0T39

months

T2 vs T0T26

months

T1 vs T0T13

months

T0baseline

0

2

4

6

8

10

12

baseline 3 months 6 months 9 months 12 months

Glo

bal s

ympt

om s

core

rifaximin group mesalazine group

3.00±1.86P<0.00013.90±3.09P<0.00019.82±4.81Mesalazine group(Group M1 + M2)

6.87±4.07P<0.00016.88±5.40P=0.0019.08±4.46Rifaximin group(Group R1 + R2)

GSS-T412 monthsmean±SD

*PT4 vs T0

GSS-T26 monthsmean±SD

*PT2 vs T0

GSS-T0Baselinemean±SD

Risultati

P=ns

P=0,02 P<0,001 P<0,001 P<0,0001

45

55

65

75

85

95

PF RP BP GH VT SF RE MH

diverticulosis group T0diverticulosis group T1Italian normative group

QUALITY OF LIFE IN UNCOMPLICATED DIVERTICULAR DISEASE: IS IT ANOTHER GOOD

REASON FOR THE TREATMENT?

Comparato G, Franzè A, Di Mario F Dig Dis. 2007;25(3):252-9.

4550556065707580

PF RP BP GH VT SF RE MH

rifaximin group mesalazine group

5560657075808590

PF RP BP GH VT SF RE MH

rifaximin group mesalazine group

QUALITY OF LIFE IN UNCOMPLICATED DIVERTICULAR DISEASE: IS IT ANOTHER GOOD REASON FOR THE TREATMENT?

Comparato G, Franzè A, Di Mario F Dig Dis. 2007;25(3):252-9.

90 pts con malattia diverticolare

OCTT (orocecal transit time) SIBO Malassorbimento di lattosio

LattulosioLattulosio breathbreath test e lattosio test e lattosio breathbreath test alltest all’’arruolamento e dopo 8 arruolamento e dopo 8 settimane di trattamento.settimane di trattamento.

Risultati Risultati SIBO in 53/90

58.88%Intolleranza al lattosio in 59/90

65,55%

49/59 (71,74%)affetti anche da SIBO e ritardato

OCTT

3/59 (5,09%) con ritardato OCTT

Associazione tra Associazione tra malassorbimentomalassorbimento di di lattosio e SIBO : p<0.001lattosio e SIBO : p<0.001

Trattati ognuno con : Rifaximina 800mg/die + mesalazina 2.4 g /die per 10 gg seguito da mesalazina 1.6 g per 8 settimane.

OCTT ritardato in 67/90

74.44%

7/59 (11,86%) senza SIBO o ritardato

OCTT

MalassorbimentoMalassorbimento di lattosio in pazienti affetti da di lattosio in pazienti affetti da malattia malattia diverticolarediverticolare non complicatanon complicata

Tursi et al . Dig Dis Sci 2006; 51:461-465

Dopo 8 settimane di trattamento

0

10

20

30

40

50

60

paz con LM paz. ConML+ SIBO+ritardatoOCTT

ritardatoOCTT

OCTTnormale

prima del trattamento dopo trattamento

P<0.02

P<0.02

La maggior parte dei pazienti con malattia diverticolare non complicata ha un malassorbimento di lattosio. Il trattamento della patologia colica porta ad unariduzione dello stesso.

Tursi et al . Dig Dis Sci 2006; 51:461-465

SIBO

MesalazinaMesalazina e e probioticiprobiotici

90 pazienti con malattia diverticolare precedentemente trattati con

Rifaximina 800 mg / die+

mesalazina 2,4 g / dieper 10 giorni

seguitoMesalazina 1.6 g/ dieper 8 settimane

Assegnati at random a 3 trattamenti

Mesalazina 1.6 g / die L. Casei DG 750 mg / die per 15 giorni al mese

Mesalazina 1.6 g /die + L. casei per 15 giorni al mese

Per 12 mesi27 pts

29 pts

29 pts

Tursi et al . J Clin Gastroenterol 2006; 40:312-316

MesalazinaMesalazina e/o e/o LactobacillusLactobacillus caseicasei nella prevenzione delle ricorrenze di nella prevenzione delle ricorrenze di malattia malattia diverticolarediverticolare sintomatica non complicatasintomatica non complicata

Risultati Risultati

Gruppo Mesalazina:

Asintomatici23/27

Gruppo Mesalazina + L.casei

Asintomatici23/29

Asintomatici29/29

Gruppo L. casei DG:

sintomatici asintomatici

76,7 %

sintomatici asintomatici sintomatici asintomatici

100%76,7 %

Sintomi indagati : 1) stipsi, 2) diarrea, 3) dolore addominale, 4) rettorragia, 5) muco nelle feci

0= assente

1-2= molto lieve

3-5= lieve

6-7 = moderato

8-10 = severoscore

Tursi et al . J Clin Gastroenterol 2006; 40:312-316

Curlo M. (1), Fanigliulo L. (1), Cavallaro L.G. (2), Altavilla N.(3), Aragona G.(4) Bacchin P. (5), Comparato G. (4), Dal Bò N. (6), De Bastiani R. (5), Fedrizzi F. (7), Marcon V.(8), Marin R. (9), Tafner G.(10), Franzè A. (2), Di Mario F. (1) and G.I.S.U ( Interdisciplinary group for ulcer disease)

(1) Section of Gastroenterology, Department of Clinical Sciences, University of Parma, Italy(2) Hospital of Parma, Gastroenterology Unit;(3) Hospital of Albano Laziale, Gastroenterology Unit;(4) Hospital of Piacenza, Gastroenterology Unit; (5) Hospital of Feltre, Gastroenterology Unit;(6) Hospital of Treviso, Gastroenterology Unit;(7) Hospital of Mezzo Corona, Gastroenterology Unit; (8) Hospital of Agordo, Gastroenterology Unit;(9) Hospital of Dolo, Gastroenterology Unit; (10) Hospital of Trento, Gastroenterology Unit.

Efficacy of Mesalamine and the association of Mesalamine and probiotics versus Rifaximin in the treatment of Symptomatic Diverticular Disease

Triveneto Centers

From 2000Parma Interdisciplinary Group

for Ulcer Study(founded 1987)

Gruppo R: (86 Gruppo R: (86 pzpz))RifaximinaRifaximina 400 mg 400 mg bidbid

243243 pazienti consecutivi con malattia diverticolare sintomatica non complicata TRATTATI PER 10 GIORNI AL MESE,

OGNI MESE

Gruppo M+L.casei DG: (82 Gruppo M+L.casei DG: (82 pzpz))MesalazinaMesalazina 400 mg 400 mg bidbid + +

L. Casei DG 300 mg L. Casei DG 300 mg bidbidGruppo M: (75 Gruppo M: (75 ptspts))

MesalazinaMesalazina 800 mg 800 mg bidbid

Disegno dello studio

0

2

4

6

8

10

T0 T1 T2 T3

Rifaximin Mesalamine Mesalamine+L.casei DG

P<0,05P<0,05P<0,05Mesalamine+L.casei

P<0.05P<0.05P<0,05Mesalamine

T3 T2 T1 vs Rifaximin

Scor

e Si

ntom

atico

Glob

ale

Confronto tra terapie ad ogni Confronto tra terapie ad ogni stepstep

Kruskal-Wallis test for indipendents samples

NOTESCONCLUSIONIPrebiotici : ruolo della stipsi

Probiotici: prevalenza della SIBO

Rifaximina: quale dosaggio ?

terapia combinata ?

Mesalazina: terapia ciclica o continuativa ?

associazioni ?