Gianfranco Da Dalt

GIST: ruolo della chirurgia nelle recidive addominali

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PADOVAFacoltà di Medicina e ChirurgiaDipartimento di scienze chirurgiche e gastroenterologiche “P. G. Cevese”Clinica Chirurgica III – Direttore: Prof. Ermanno Ancona

GIST: prima dell’era Imatinib

Chirurgia: resecabilità: 50 - 80% recidiva: 50% a 5 anni no Cht adiuvante

Modalità di recidiva:

Recidiva in caso di recidiva operata: 100% (R0,1,2), 80% primi 2 anni

Chemioterapia: risposta < 10% Sopravv. media se RL/RM: 18 mesi

PeritoneoPeritoneo85%85%

FegatoFegato45%45%

AltroAltro1%1%

Le Cesne A., 2005

GIST e chirurgia

GIST primitivi resecabili

GIST primitivi non resecabili

GIST Recidivi

GIST Metastatici

GIST Recidiva Addominale

GIST primitivo-resecabile

Trattamento standard: completa

resezione chirurgica

MSKCC:

- Radicale: 66 mesi

- non radicale: 22 mesi

GIST Recidive dopo chirurgia

Fino al 40% dei pazienti nei primi 2 anni

nonostante una resezione completa

Sopravvivenza media dopo exeresi della

recidiva: 15 mesi

I GIST che recidivano devono essere trattati

come i GIST metastatici.

GIST: consensus conference, Paris: 20-21 march 2004Ann. Oncol. 2005, 16(4): 566-78

GIST Chirurgia

Ma qual è il ruolo della chirurgia nei GIST recidivi e/o metastatici?

GIST Sopravvivenza dopo chirurgia

MSKCC 200 casi

Primitivo 92 casi (46%)

Recidiva Loc.16 casi (8%)

Metastasi92 casi (46%)

Resezione completa(117 casi)

80 casi (86%)

7 casi (46%) 30 casi (30%)

Sopravv. Media senza recidiva

60 mesi 12 mesi 19 mesi

Recidiva o Metastasi: resecabilità < 50%Exeresi incompleta o non resecabiltà: sopravv. media di 22 mesi

Di Matteo et al., Ann Surg. 2000; 231: 51-58

Recidiva addominale dopo trattamento chirurgico per GIST primitivo/resecabile

Resezione + Imatinib in adiuvante?

Imatinib + resezione?

Quale durata del trattamento con Imatinib?

GIST chirurgia dopo imatinib

L’obbiettivo è ottenere una remissione completa grazie alla chirurgia nel momento di risposta massimale all’Imatinib.

Razionale

GIST Chirurgia dopo Imatinib

Risposta spesso “impressionante” al trattamento per tumori inizialmente non resecabili

Ma le risposte complete sono rare

(RC = 4% EORTC fase II, Eur J Cancer. 2003)

Resistenze secondarie al trattamento: 15% (EORTC fase III, ASCO 2003)

Perchè

GIST Chirurgia dopo Imatinib

Risposta massimale entro 6-8 mesi

Più del 15% di re-progressione/anno

La chirurgia và quindi presa in considerazione dopo 6 mesi di trattamento con Imatinib e/o quando non si verifica un miglioramento del quadro radiologico alla CT.

Quando

GIST Chirurgia dopo Imatinib

Casi operati

Exeresi completa

RC RP NC

IGR° 180 20 14 2 (10%)

14 (70%)

4 (20%)

MDA* 126 17 16 2 11 3

° Bonvalot S. GIST Consensus Conference, Paris march 2004* Scalfe CL. Am J Surg 2003 Dec; 186 (6): 665-669

Recidive Addominali: Chirurgia dopo Imatinib

L’ Imatinib è in grado di modificare la

strategia terapeutica ed il ruolo della

chirurgia

Non più una chirurgia “palliativa” ma una

chirurgia “modulata”

Risposta all’Imatinib: ”effetto globale” - clone resistente: singolo focus di malattia resistente - resistenza generalizzata: progressione globale

Malattia multifocale intra-addominale stabile - chirurgia cito-riduttiva: no > sopravvivenza - riduzione massa neoplastica: < cloni resistenti

GIST metastatico/recidivo

After maximum response Before secondary resistance

Within 1st year of treatment

Timing Chirurgico ideale

Meccanismi di resistenza all’Imatinib

• Primaria o secondaria (a seguito di una risposta

iniziale)

• Meccanismo

- Mutazione nel Kit o PDGFRA

- Amplificazione del KIT o del PDGFRA

- Attivazione di una Kinasi alternativa

• La resistenza si può evidenziare come una

progressione in alcune lesioni ma non in tutte (focale v/s generale v/s nuova)

Meccanismi di resistenza all’Imatinib (riscontro di un clone

evolutivo)

Meccanismi di resistenza all’Imatinib (resistenza focale dopo

iniziale risposta)

GIST Metastasi epatiche

135 pz. MSKCC

- 34 (26%) exeresi radicale

- nessuna mortalità peri-op.

- sopravv. a 1 e 3 anni: 90% e 58%

- intervallo fra resezione del tumore primitivo e sviluppo delle metastasi epatiche ha valore predittivo sulla

sopravvivenza.

De Matteo R.P. et al. Ann Surg 2001; 234, 540-7

Chirurgia e GIST metastatici

Mortalità e morbilità nei “responders “ è bassa ed accettabile

Morbilità chirurgica nelle lesioni in progressione è alta

Pazienti resecati per singola lesione in progressione: prognostico

sfavorevole

GIST Conclusioni

GIST Conclusioni

Se ancora controversa è l’indicazione all’Imatinib in neo-adiuvante per i GIST primitivi resecabili.

Nei GIST avanzati, metastatici e/o recidivi la prima linea terapeutica è l’Imatinib

GIST Conclusioni

L’indicazione chirurgica va posta al momento della risposta massimale (entro 6-8 mesi)

3 gruppi di pazienti sembrano beneficiare di una II linea chirurgica:

- recidive addominali divenute resecabili dopo terapia

- grosse “masse” neoplastiche in necrosi (chirurgia programmata)

- recidive o re-progressioni localizzate in corso di terapia

(resistenza parziale)

In tutti gli altri casi di risposta anche parziale, la chirurgia dovrà essere valutata nell’ambito di Trials

GIST avanzato/metastatico (Trial EORTC 62023 – A. Gronchi)

Metastatic GISTin response on IM

Followfor

PFS & OS

Imatinib

Imatinib + surgery at best response (within 1 yr)

PD

Benjamin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271.Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005.Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.

GIST scenari terapeutici possibili

GIST Avanzato

OperatoEffrazione tumorale, ascite

Locazizz. Peritoneali multiplenon operabile e/o metastatico

Trials randomizzatiImatinib in adiuvante(400 mg/die 2 anni)

Imatinib(800 mg/die)

Chirurgia malattia residua

Imatinib (400 mg/die)

Valutaz. rispsta 6-9 mesi

Risposta alla terapia Progressione

Chirurgia radicale Tratt. Loco-reg.Imatinib

(800 mg/die)

Gruppo interdisciplinare GIST - PadovaI. Angriman – ChirurgoU. Basso - OncologoR. Bertorelle – ImmunologoA. Bulzacchi – Radiologo G.F. Da Dalt – ChirurgoF. Farinati - GastroenterologoC. Montesco – PatologoD. Pastorelli – OncologoC. Pasquali – ChirurgoC.R. Rossi – ChirurgoF. Zaccaria - ChirurgoS. Zovato – OncologoE tutti gli specializzandi

GI

ST

Grazie per l’attenzione