LA PRIMA SPERIMENTAZIONE CLINICA DI UN NUOVO FARMACO … · U T I T À LA PRIMA SPERIMENTAZIONE...
1
ISTITUTO SUPERIOREDI SANITÀ LA PRIMA SPERIMENTAZIONE CLINICA DI UN NUOVO FARMACO OGGI Maria Francesca Cometa, Fulvia Fabi, Fiorella Malchiodi Albedi, Annarita Meneguz, Lucia Palmisano, Maria Teresa Tebano 1 Patrizia Campagna, Marina Franco, Anna Tobelli, Laura Parisi, Maria Teresa Volpe 2 Segreteria Tecnico Scientifica 1 e Amministrativa 2 della Commissione per la valutazione dell’ammissibilità alla sperimentazione clinica di fase I Centro Nazionale Ricerca e Valutazione Preclinica e Clinica dei Farmaci Direttore: Patrizia Popoli QUANDO SI ACQUISTA UNA CONFEZIONE DI UN MEDICINALE IN FARMACIA, SI PRESUME CHE LA SCATOLA CONTENGA DAVVERO IL FARMACO LA CUI ASSUNZIONE NON COMPORTERÀ DANNI IRREVERSIBILI ALLA SALUTE, DANDO PER SCONTATO CHE I PRODOTTI FARMACEUTICI SIANO CORRETTAMENTE REALIZZATI, TESTATI PER LA LORO SICUREZZA ED ETICHETTATI. QUESTA FIDUCIA DERIVA DALLA DIFFUSA GENERALE CONSAPEVOLEZZA CHE LA SPERIMENTAZIONE E LA PRODUZIONE DI MEDICINALI È RIGOROSAMENTE REGOLAMENTATA E CONTROLLATA DALLE AUTORITÀ COMPETENTI Quadro generale: Nel corso della Storia, la ricerca scientifica, con lo scopo di scoprire nuovi farmaci sempre più efficaci e sicuri, ha consentito il passaggio dalle primordiali miscele di sostanze naturali, ai farmaci più innovativi, in grado di consentire terapie sempre più all’avanguardia. Dai rimedi empirici alla produzione di farmaci di qualità, sicuri ed efficaci si è tracciato, nel corso dei secoli, un lungo percorso, segnato da innumerevoli insuccessi e tragedie, ma anche da traguardi che hanno contribuito a debellare gravi patologie e a migliorare la qualità della vita dell’uomo afflitto da molteplici condizioni morbose. Questo lungo cammino ha visto l’intervento vigile del legislatore, mirato alla tutela del malato, che ha permesso l’applicazione corretta di un complesso sistema di norme per la produzione (GMP), per l’esecuzione degli studi non clinici di sicurezza (GLP) e per gli studi clinici (GCP) e linee guida tecnico–scientifiche che hanno creato il presupposto della cosiddetta scienza “regolatoria”, disciplina fondamentale per la valutazione dei dati di qualità, sicurezza ed efficacia che accompagnano lo sviluppo di un nuovo farmaco. Il farmaco prima di essere immesso sul mercato (registrazione) è sottoposto ad una lunga serie di studi, condotti prima in laboratorio “in vitro”, cioè in provetta, e “in vivo”, cioè su animali (sperimentazione pre- clinica) e poi sull’uomo (sperimentazioni cliniche di fase I, II, III) volti alla verifica della sua sicurezza ed efficacia. Dopo l’immissione in commercio, inoltre, si attivano studi clinici di fase IV condotti su un grande numero di pazienti per confermare l'efficacia e la sicurezza nelle indicazioni terapeutiche autorizzate (studi di “post-marketing”). Il processo che accompagna lo sviluppo di un nuovo farmaco fino alla sua commercializzazione è lungo in media 10-12 anni e costoso (diverse centinaia di milioni di euro). Tra milioni di molecole iniziali, solo poche unità raggiungono il traguardo dell’autorizzazione dell’immissione in commercio (AIC). PROCESSO AUTORIZZATIVO L’intero iter di sperimentazione che precede la commercializzazione di un nuovo farmaco, come pure la sua sorveglianza nella fase di post-marketing, seguono numerosi atti normativi ed interventi autorizzativi. Responsabili di questi atti e di questi interventi sono le Autorità Competenti Nazionali dei Paesi presso i quali sono svolte le sperimentazioni del nuovo farmaco e presentata la richiesta di registrazione. In Italia, il Ministero della Salute rilascia le autorizzazioni per la sperimentazione sull’animale, mentre l’Agenzia Italiana per i Farmaci (AIFA) rilascia le autorizzazioni per le sperimentazioni cliniche. L’autorizzazione alla commercializzazione è rilasciata dall’Agenzia Europea per i medicinali (EMA) o dall’AIFA, a seconda del tipo di registrazione. A supporto delle attività del Ministero della Salute, dell’AIFA e dell’EMA, l’Istituto Superiore di Sanità emette pareri tecnico scientifici durante tutto il lungo percorso di sviluppo del farmaco. Ad oggi particolare rilevanza riveste l’imminente applicazione (2018) del REGOLAMENTO DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano con importanti novità quali: Unico Portale e database europeo, Unico sportello di accesso per la presentazione della Clinical Trial Application, Unica decisione europea. Tale implementazione rappresenta una importante opportunità per l’ISS, dovendo gli Stati Membri (SM) stabilire l'organismo o gli organismi appropriati ai fini della valutazione, garantire che le persone incaricate di convalidare e valutare la domanda non abbiano conflitti di interesse, siano indipendenti dallo sponsor, dall'istituzione cui fa capo il sito di sperimentazione e dagli sperimentatori coinvolti, e siano esenti da qualsiasi indebito condizionamento. Gli SM sono inoltre chiamati a garantire che la valutazione sia effettuata congiuntamente da un numero ragionevole di persone che posseggono collettivamente le qualifiche e l'esperienza necessarie. IL RUOLO DELL’ISS NELL’AUTORIZZAZIONE DELLE SPERIMENTAZIONI CLINICHE DI FASE I La sperimentazione clinica di fase I ha una notevole importanza sul piano scientifico, in quanto rappresenta la prima verifica dell’applicabilità sull’uomo di ipotesi formulate nei laboratori di ricerca e la possibilità di sperimentare i nuovi farmaci nelle fasi precoci di sviluppo continua a rappresentare un’importante occasione di crescita ed innovazione per il Paese. Le sperimentazioni cliniche di Fase I sul volontario sano, rappresentano tuttavia in Italia una realtà marginale rispetto alle Sperimentazioni cliniche di Fase I proposte nel malato. Per questa ragione, l’Istituto Superiore di Sanità ha prestato particolare cura nel promuovere una serie di iniziative volte a facilitare tutte le sperimentazione di fase I in Italia. In particolare, negli ultimi anni, oltre a promuovere il confronto con tutte le parti interessate (IRCCS, Industria, Accademia), l’ISS ha adottato numerose misure di carattere più prettamente pratico quali potenziamento della segreteria tecnico-scientifica e amministrativa, aggiornamento della lista degli esperti, introduzione di procedure di autorizzazione telematica della Commissione. Particolarmente rilevante per l’ISS è da sempre l’impegno ad incrementare la capacità valutativa dei propri esperti, essendo questo aspetto una parte integrante della propria «mission» in vista soprattutto delle nuove frontiere della scienza medica che hanno consentito di identificare nuovi farmaci preparati con le biotecnologie, prodotti per terapia genica e prodotti per terapia cellulare, da sperimentare in malattie a prognosi grave o infausta. La sperimentazione di questi prodotti ha aumentato la complessità del processo di valutazione, soprattutto per ciò che concerne gli aspetti di qualità e sicurezza d’uso. Questo processo richiede sempre di più, non solamente specifiche competenze scientifiche ma anche la necessaria flessibilità interpretativa dei risultati pre-clinici per la corretta definizione dei rischi ipotizzabili sull’uomo. L’approccio adottato nella promozione delle sperimentazioni cliniche di Fase I ha comportato, negli ultimi dieci anni e per gli ultimi tre, in controtendenza a quanto verificatosi per le sperimentazioni cliniche di Fase II e III, un incremento notevole del numero di richieste di sperimentazioni cliniche di Fase I in Italia. Al momento, le sperimentazione cliniche di fase I maggiormente presenti sul territorio nazionale, sono in ambito oncologico, conseguentemente alla riconosciuta eccellenza dei centri clinici italiani per la conduzione di sperimentazioni cliniche in tale contesto. Pertanto, l’Istituto Superiore di Sanità attraverso la Commissione, presieduta dal Presidente dell’ISS, è principalmente chiamato a valutare l’ammissibilità di protocolli clinici di Fase I sempre più complessi, integrati con fasi successive e in linea con le tendenze internazionali che prevedono, in particolare nel contesto oncologico, l’applicazione di protocolli adattativi di Fase I, I/II e I/III. Un ulteriore sforzo nel contribuire e rafforzare il ruolo valutativo dell’ISS per le richieste di ammissibilità alle sperimentazioni cliniche di Fase I, consiste nella più recente partecipazione alla valutazione delle procedure VHP (Voluntary Harmonisation Procedure for the assessment of multinational Clinical Trial Applications), richieste di autorizzazione alla sperimentazione clinica su base volontaria istituite presso l’EU Heads of Medicines Agencies (HMA). La partecipazione a tali procedure è considerata un esercizio propedeutico per l’avvio delle autorizzazioni alle sperimentazioni cliniche in Europa, su base centralizzata, secondo quanto previsto dal Regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 aprile 2014, sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano, che diventerà definitivamente applicativo a partire dal 2018. La valutazione delle richieste sul territorio nazionale di sperimentazioni cliniche di fase I sono attribuite all’ISS per legge dal 1973 La normativa italiana, a partire dalla Legge 519/73, ha previsto la formulazione di un parere dell’ISS prima di avviare la sperimentazione clinica di fase I in Italia. Tale attribuzione all'Istituto è stata reiterata dapprima nel DPR 754/1994 e, successivamente, nel DPR 70 /2001, che all’art. 2, comma 3, lettera c), afferma che l’ISS: “provvede all'accertamento della composizione ed innocuità dei prodotti farmaceutici di nuova istituzione prima della sperimentazione clinica sull'uomo”. Nell’ambito del DPR 439/2001 è stata istituita la Commissione per l’ammissibilità alla Sperimentazione Clinica di fase I (art.7), la quale ha iniziato i suoi lavori nel marzo 2002 e, con il contributo fondamentale degli esperti dell’Istituto e di una segreteria tecnico scientifica e amministrativa dedicate, ha operato nel rispetto delle indicazioni della normativa stessa, dei principi di indipendenza, trasparenza e di rigore scientifico nella valutazione delle singole proposte, elementi che hanno da sempre caratterizzato gli interventi dell’Istituto. Con i Decreti L.vi 211/2003 e 200 /2007 l’ISS viene investito del ruolo di Autorità Competente per l’autorizzazione di tutte le sperimentazioni cliniche di Fase I da condursi sul territorio nazionale. A partire dal 2012, l’assetto normativo relativo alla sperimentazione clinica è radicalmente cambiato in funzione dei comuni assetti europei che rimandano ad un’unica Agenzia Nazionale le autorizzazioni di tutte le sperimentazioni cliniche; la Legge n. 189 dell’8 novembre 2012, stabilisce che “le competenze in materia di sperimentazione clinica dei medicinali attribuite dal decreto legislativo 24 giugno 2003, n.211, all’Istituto Superiore di Sanità sono trasferite all’AIFA”. Di fatto, tuttavia, il ruolo tecnico-scientifico dell’ISS nella valutazione dell’ammissibilità alla sperimentazione di fase I è rimasto invariato. Con il Decreto del Ministero della salute 27 aprile 2015 vengono indicate le "Modalità di esercizio delle funzioni in materia di sperimentazioni cliniche dei medicinali trasferite dall’Istituto Superiore di Sanità all’Agenzia Italiana del Farmaco” demandando all’ISS la valutazione della documentazione presentata a supporto delle richieste di ammissibilità a tutte le sperimentazioni di Fase I, I-II e I-III e lasciando in vigore le procedure valutative già in essere presso l’Istituto che continua a fornire il parere tecnico scientifico all’Autorità Competente grazie al lavoro della Commissione supportata dalle valutazioni degli esperti ISS e dalle segreterie tecnico scientifiche ed amministrative dedicate. LA PRIMA SPERIMENTAZIONE CLINICA SULL’UOMO La sperimentazione clinica di fase I rappresenta tipicamente il passaggio dalla sperimentazione preclinica (in vitro e/o sull’animale) alla prima somministrazione di un farmaco nell’uomo. Tale passaggio costituisce un momento critico nello sviluppo di un nuovo farmaco. Per poter giudicare se un nuovo farmaco possa essere utilizzato nell’uomo, è necessario esaminare i risultati degli studi preclinici e i dati relativi alla qualità farmaceutica del prodotto. La valutazione di questi risultati, ai fini della definizione degli effetti tossici e farmacodinamici sull’uomo, è un’attività di “eccellenza” in campo regolatorio, per la quale è necessario coinvolgere esperti con elevata competenza in particolari settori (qualità, farmacologia e tossicologia previsionale) e consolidata esperienza nella valutazione dei farmaci. La valutazione delle richieste sul territorio nazionale di sperimentazioni cliniche di fase I sono attribuite all’ISS per legge dal 1973. QUALITÀ GMP PRECLINICA GLP CLINICA GCP IMP AIC Prodotto medicinale investigativo Prodotto medicinale Autorizzato per il commercio COME ÈORGANIZZATA L’ ATTIVITÀ PER L’AMMISSIBILITÀ ALLA SPERIMENTAZIONE CLINICA DI FASEI • COMMISSIONE (DPR 439/01) è nominata con Decreto Ministeriale e rimane in carica per 3 anni riunendosi con cadenza mensile. E’ presieduta dal Presidente dell’ISS e si avvale del supporto della Segreteria Tecnico Scientifica, del contributo degli esperti nominati dal Presidente dell’Istituto Superiore di Sanità e di una Segreteria amministrativa. • SEGRETERIA TECNICO SCIENTIFICA (STS-F1) su incarico del Presidente dell’ISS rappresenta l’interfaccia regolatoria per Esperti ISS/Commissione/AIFA. Cura l’istruttoria delle Procedure nazionali e internazionali (VHP), organizza sedute pre-submission per i Proponenti e promuove la formazione degli esperti in ambito regolatorio. • ESPERTI ISS: Dipendenti ISS, nominati, sulla base dei loro CV, dal Presidente dell’ISS all’interno di una lista rinnovata allo scadere del mandato triennale della Commissione. Svolgono quotidianamente attività di ricerca scientifica nei settori della qualità e della sicurezza e farmacologia pre-clinica Sono chiamati all’elaborazione di pareri tecnico scientifici. Frequentano sedute di aggiornamento sulle linee guida emanate dall’International Conference on Harmonisation (ICH) e dal Committee for Medicinal Product for Human Use (CHMP) dell’EMA (European Medicines Agency) sulle procedure regolatorie, organizzato periodicamente dalla STS-F1. • SEGRETERIA AMMINISTRATIVA (SA-F1) su incarico del Presidente dell’ISS cura la gestione documentale e amministrativa delle richieste. L’ELABORAZIONE DEL PARERE SULLA DOCUMENTAZIONE SOTTOPOSTA PER L’AMMISSIBILITÀ DELLA SPERIMENTAZIONE SI BASA SULL’ESPERIENZA SCIENTIFICA DISPONIBILE E RICHIEDE L’APPLICAZIONE DI UNA METODOLOGIA INTERNAZIONALMENTE CODIFICATA, ADERENTE A NORME E LINEE GUIDA INTERNAZIONALI. IL FARMACO: il risultato di un processo di sviluppo integrato 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Richieste di ammissibilità alla Fase I 18 23 44 53 64 51 51 75 68 Totali:624 (22 su volontario sano) 91 FASE I (soggetti sani/malati, ~20-80) FASE II FASE III (pazienti, ~100-300) (pazienti, ~1000-3000) Sviluppo pre-clinico Sviluppo clinico Sviluppo farmaceutico del prodotto dalla sostanza attiva al prodotto finito, da bassa scala a scala industriale 86 PARERE ISS Anni: 6-8 Ricerca 1-2 1-2 1- 2 1- 2 Sviluppo 12 Anni, €800M Registrazione (AIC) 30-40% di nuovi prodotti fallisce nel passaggio dalla preclinica alla clinica GMP: Good Manufacturing Practice GLP: Good Laboratory Practice GCP: Good Clinical Practice Visita il sito: http://www.iss.it/scf1/
Transcript of LA PRIMA SPERIMENTAZIONE CLINICA DI UN NUOVO FARMACO … · U T I T À LA PRIMA SPERIMENTAZIONE...
ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ
LA PRIMA SPERIMENTAZIONE CLINICA DI UN NUOVO FARMACO OGGI
Maria Francesca Cometa, Fulvia Fabi, Fiorella Malchiodi Albedi, Annarita Meneguz, Lucia Palmisano, Maria Teresa Tebano1
Patrizia Campagna, Marina Franco, Anna Tobelli, Laura Parisi, Maria Teresa Volpe2
Segreteria Tecnico Scientifica1 e Amministrativa2 della Commissione per la valutazione dell’ammissibilità alla sperimentazione clinica di fase I
Centro Nazionale Ricerca e Valutazione Preclinica e Clinica dei Farmaci
Direttore: Patrizia Popoli
QUANDO SI ACQUISTA UNA CONFEZIONE DI UN MEDICINALE IN FARMACIA, SIPRESUME CHE LA SCATOLA CONTENGA DAVVERO IL FARMACO LA CUIASSUNZIONE NON COMPORTERÀ DANNI IRREVERSIBILI ALLA SALUTE, DANDOPER SCONTATO CHE I PRODOTTI FARMACEUTICI SIANO CORRETTAMENTEREALIZZATI, TESTATI PER LA LORO SICUREZZA ED ETICHETTATI. QUESTAFIDUCIA DERIVA DALLA DIFFUSA GENERALE CONSAPEVOLEZZA CHE LASPERIMENTAZIONE E LA PRODUZIONE DI MEDICINALI È RIGOROSAMENTEREGOLAMENTATA E CONTROLLATA DALLE AUTORITÀ COMPETENTI
Quadro generale:Nel corso della Storia, la ricerca scientifica, con lo scopo di scoprirenuovi farmaci sempre più efficaci e sicuri, ha consentito il passaggiodalle primordiali miscele di sostanze naturali, ai farmaci più innovativi,in grado di consentire terapie sempre più all’avanguardia. Dai rimediempirici alla produzione di farmaci di qualità, sicuri ed efficaci si ètracciato, nel corso dei secoli, un lungo percorso, segnato dainnumerevoli insuccessi e tragedie, ma anche da traguardi che hannocontribuito a debellare gravi patologie e a migliorare la qualità della vitadell’uomo afflitto da molteplici condizioni morbose. Questo lungocammino ha visto l’intervento vigile del legislatore, mirato allatutela del malato, che ha permesso l’applicazione corretta di uncomplesso sistema di norme per la produzione (GMP), perl’esecuzione degli studi non clinici di sicurezza (GLP) e per gli studiclinici (GCP) e linee guida tecnico–scientifiche che hanno creato ilpresupposto della cosiddetta scienza “regolatoria”, disciplinafondamentale per la valutazione dei dati di qualità, sicurezza edefficacia che accompagnano lo sviluppo di un nuovo farmaco. Ilfarmaco prima di essere immesso sul mercato (registrazione) èsottoposto ad una lunga serie di studi, condotti prima in laboratorio “invitro”, cioè in provetta, e “in vivo”, cioè su animali (sperimentazione pre-clinica) e poi sull’uomo (sperimentazioni cliniche di fase I, II, III) voltialla verifica della sua sicurezza ed efficacia. Dopo l’immissione incommercio, inoltre, si attivano studi clinici di fase IV condotti su ungrande numero di pazienti per confermare l'efficacia e la sicurezza nelleindicazioni terapeutiche autorizzate (studi di “post-marketing”).Il processo che accompagna lo sviluppo di un nuovo farmaco finoalla sua commercializzazione è lungo in media 10-12 anni e costoso(diverse centinaia di milioni di euro). Tra milioni di molecoleiniziali, solo poche unità raggiungono il traguardodell’autorizzazione dell’immissione in commercio (AIC).
PROCESSO AUTORIZZATIVOL’intero iter di sperimentazione che precede la commercializzazione di un nuovofarmaco, come pure la sua sorveglianza nella fase di post-marketing, seguononumerosi atti normativi ed interventi autorizzativi. Responsabili di questi atti e diquesti interventi sono le Autorità Competenti Nazionali dei Paesi presso i qualisono svolte le sperimentazioni del nuovo farmaco e presentata la richiesta diregistrazione.In Italia, il Ministero della Salute rilascia le autorizzazioni per la sperimentazionesull’animale, mentre l’Agenzia Italiana per i Farmaci (AIFA) rilascia leautorizzazioni per le sperimentazioni cliniche. L’autorizzazione allacommercializzazione è rilasciata dall’Agenzia Europea per i medicinali (EMA) odall’AIFA, a seconda del tipo di registrazione. A supporto delle attività del Ministerodella Salute, dell’AIFA e dell’EMA, l’Istituto Superiore di Sanità emette pareritecnico scientifici durante tutto il lungo percorso di sviluppo del farmaco.
Ad oggi particolare rilevanza riveste l’imminente applicazione (2018) delREGOLAMENTO DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO sullasperimentazione clinica di medicinali per uso umano con importanti novità quali:Unico Portale e database europeo, Unico sportello di accesso per la presentazionedella Clinical Trial Application, Unica decisione europea.Tale implementazione rappresenta una importante opportunità per l’ISS,dovendo gli Stati Membri (SM) stabilire l'organismo o gli organismi appropriati aifini della valutazione, garantire che le persone incaricate di convalidare e valutarela domanda non abbiano conflitti di interesse, siano indipendenti dallo sponsor,dall'istituzione cui fa capo il sito di sperimentazione e dagli sperimentatoricoinvolti, e siano esenti da qualsiasi indebito condizionamento. Gli SM sono inoltrechiamati a garantire che la valutazione sia effettuata congiuntamente da unnumero ragionevole di persone che posseggono collettivamente le qualifiche el'esperienza necessarie.
IL RUOLO DELL’ISS NELL’AUTORIZZAZIONE DELLE SPERIMENTAZIONI CLINICHE DI FASE I
La sperimentazione clinica di fase I ha una notevole importanza sul piano scientifico, in quanto rappresenta la prima
verifica dell’applicabilità sull’uomo di ipotesi formulate nei laboratori di ricerca e la possibilità di sperimentare i
nuovi farmaci nelle fasi precoci di sviluppo continua a rappresentare un’importante occasione di crescita ed
innovazione per il Paese. Le sperimentazioni cliniche di Fase I sul volontario sano, rappresentano tuttavia in Italia
una realtà marginale rispetto alle Sperimentazioni cliniche di Fase I proposte nel malato.
Per questa ragione, l’Istituto Superiore di Sanità ha prestato particolare cura nel promuovere una serie di iniziative
volte a facilitare tutte le sperimentazione di fase I in Italia.
In particolare, negli ultimi anni, oltre a promuovere il confronto con tutte le parti interessate (IRCCS, Industria,
Accademia), l’ISS ha adottato numerose misure di carattere più prettamente pratico quali potenziamento della
segreteria tecnico-scientifica e amministrativa, aggiornamento della lista degli esperti, introduzione di procedure di
autorizzazione telematica della Commissione. Particolarmente rilevante per l’ISS è da sempre l’impegno ad
incrementare la capacità valutativa dei propri esperti, essendo questo aspetto una parte integrante della propria
«mission» in vista soprattutto delle nuove frontiere della scienza medica che hanno consentito di identificare nuovi
farmaci preparati con le biotecnologie, prodotti per terapia genica e prodotti per terapia cellulare, da sperimentare
in malattie a prognosi grave o infausta. La sperimentazione di questi prodotti ha aumentato la complessità del
processo di valutazione, soprattutto per ciò che concerne gli aspetti di qualità e sicurezza d’uso. Questo processo
richiede sempre di più, non solamente specifiche competenze scientifiche ma anche la necessaria flessibilità
interpretativa dei risultati pre-clinici per la corretta definizione dei rischi ipotizzabili sull’uomo.
L’approccio adottato nella promozione delle sperimentazioni cliniche di Fase I ha comportato, negli ultimi dieci anni
e per gli ultimi tre, in controtendenza a quanto verificatosi per le sperimentazioni cliniche di Fase II e III, un
incremento notevole del numero di richieste di sperimentazioni cliniche di Fase I in Italia.
Al momento, le sperimentazione cliniche di fase I maggiormente presenti sul territorio nazionale, sono in ambito
oncologico, conseguentemente alla riconosciuta eccellenza dei centri clinici italiani per la conduzione di
sperimentazioni cliniche in tale contesto. Pertanto, l’Istituto Superiore di Sanità attraverso la Commissione,
presieduta dal Presidente dell’ISS, è principalmente chiamato a valutare l’ammissibilità di protocolli clinici di Fase I
sempre più complessi, integrati con fasi successive e in linea con le tendenze internazionali che prevedono, in
particolare nel contesto oncologico, l’applicazione di protocolli adattativi di Fase I, I/II e I/III.
Un ulteriore sforzo nel contribuire e rafforzare il ruolo valutativo dell’ISS per le richieste di ammissibilità alle
sperimentazioni cliniche di Fase I, consiste nella più recente partecipazione alla valutazione delle procedure VHP
(Voluntary Harmonisation Procedure for the assessment of multinational Clinical Trial Applications), richieste di
autorizzazione alla sperimentazione clinica su base volontaria istituite presso l’EU Heads of Medicines Agencies
(HMA). La partecipazione a tali procedure è considerata un esercizio propedeutico per l’avvio delle autorizzazioni
alle sperimentazioni cliniche in Europa, su base centralizzata, secondo quanto previsto dal Regolamento (UE) n.
536/2014 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 aprile 2014, sulla sperimentazione clinica di medicinali per
uso umano, che diventerà definitivamente applicativo a partire dal 2018.
La valutazione delle richieste sul territorio nazionale di sperimentazioni cliniche di
fase I sono attribuite all’ISS per legge dal 1973
La normativa italiana, a partire dalla Legge 519/73, ha previsto la formulazione di un parere
dell’ISS prima di avviare la sperimentazione clinica di fase I in Italia. Tale attribuzione
all'Istituto è stata reiterata dapprima nel DPR 754/1994 e, successivamente, nel DPR
70/2001, che all’art. 2, comma 3, lettera c), afferma che l’ISS: “provvede all'accertamento
della composizione ed innocuità dei prodotti farmaceutici di nuova istituzione prima
della sperimentazione clinica sull'uomo”. Nell’ambito del DPR 439/2001 è stata istituita la
Commissione per l’ammissibilità alla Sperimentazione Clinica di fase I (art.7), la quale ha
iniziato i suoi lavori nel marzo 2002 e, con il contributo fondamentale degli esperti
dell’Istituto e di una segreteria tecnico scientifica e amministrativa dedicate, ha
operato nel rispetto delle indicazioni della normativa stessa, dei principi di indipendenza,
trasparenza e di rigore scientifico nella valutazione delle singole proposte, elementi
che hanno da sempre caratterizzato gli interventi dell’Istituto. Con i Decreti L.vi 211/2003 e
200/2007 l’ISS viene investito del ruolo di Autorità Competente per l’autorizzazione di tutte
le sperimentazioni cliniche di Fase I da condursi sul territorio nazionale.
A partire dal 2012, l’assetto normativo relativo alla sperimentazione clinica è radicalmente
cambiato in funzione dei comuni assetti europei che rimandano ad un’unica Agenzia
Nazionale le autorizzazioni di tutte le sperimentazioni cliniche; la Legge n. 189 dell’8
novembre 2012, stabilisce che “le competenze in materia di sperimentazione clinica dei
medicinali attribuite dal decreto legislativo 24 giugno 2003, n.211, all’Istituto Superiore di
Sanità sono trasferite all’AIFA”. Di fatto, tuttavia, il ruolo tecnico-scientifico dell’ISS nella
valutazione dell’ammissibilità alla sperimentazione di fase I è rimasto invariato. Con il
Decreto del Ministero della salute 27 aprile 2015 vengono indicate le "Modalità di esercizio
delle funzioni in materia di sperimentazioni cliniche dei medicinali trasferite
dall’Istituto Superiore di Sanità all’Agenzia Italiana del Farmaco” demandando all’ISS
la valutazione della documentazione presentata a supporto delle richieste di
ammissibilità a tutte le sperimentazioni di Fase I, I-II e I-III e lasciando in vigore le
procedure valutative già in essere presso l’Istituto che continua a fornire il parere tecnico
scientifico all’Autorità Competente grazie al lavoro della Commissione supportata dalle
valutazioni degli esperti ISS e dalle segreterie tecnico scientifiche ed amministrative
dedicate.
LA PRIMA SPERIMENTAZIONE CLINICA SULL’UOMO
La sperimentazione clinica di fase I rappresenta tipicamente il passaggio dalla sperimentazione
preclinica (in vitro e/o sull’animale) alla prima somministrazione di un farmaco nell’uomo.
Tale passaggio costituisce un momento critico nello sviluppo di un nuovo farmaco.
Per poter giudicare se un nuovo farmaco possa essere utilizzato nell’uomo, è necessario
esaminare i risultati degli studi preclinici e i dati relativi alla qualità farmaceutica del prodotto.
La valutazione di questi risultati, ai fini della definizione degli effetti tossici e farmacodinamici
sull’uomo, è un’attività di “eccellenza” in campo regolatorio, per la quale è necessario
coinvolgere esperti con elevata competenza in particolari settori (qualità, farmacologia e
tossicologia previsionale) e consolidata esperienza nella valutazione dei farmaci.
La valutazione delle richieste sul territorio nazionale di sperimentazioni cliniche di fase I sono
attribuite all’ISS per legge dal 1973.
QUALITÀGMP
PRECLINICAGLP
CLINICAGCP
IMP
AIC
Prodotto medicinale investigativo
Prodotto medicinale Autorizzato per il commercio
COME È ORGANIZZATA L’ ATTIVITÀ PER L’AMMISSIBILITÀ ALLA SPERIMENTAZIONE CLINICA DI FASE I
• COMMISSIONE (DPR 439/01) è nominata con Decreto Ministeriale e rimane in carica per 3 anni riunendosi con cadenza mensile. E’ presieduta dal Presidente dell’ISS e si avvaledel supporto della Segreteria Tecnico Scientifica, del contributo degli esperti nominati dal Presidente dell’Istituto Superiore di Sanità e di una Segreteria amministrativa.
• SEGRETERIA TECNICO SCIENTIFICA (STS-F1) su incarico del Presidente dell’ISS rappresenta l’interfaccia regolatoria per Esperti ISS/Commissione/AIFA. Cura l’istruttoria delleProcedure nazionali e internazionali (VHP), organizza sedute pre-submission per i Proponenti e promuove la formazione degli esperti in ambito regolatorio.
• ESPERTI ISS: Dipendenti ISS, nominati, sulla base dei loro CV, dal Presidente dell’ISS all’interno di una lista rinnovata allo scadere del mandato triennale della Commissione.Svolgono quotidianamente attività di ricerca scientifica nei settori della qualità e della sicurezza e farmacologia pre-clinica Sono chiamati all’elaborazione di pareri tecnicoscientifici. Frequentano sedute di aggiornamento sulle linee guida emanate dall’International Conference on Harmonisation (ICH) e dal Committee for Medicinal Product for HumanUse (CHMP) dell’EMA (European Medicines Agency) sulle procedure regolatorie, organizzato periodicamente dalla STS-F1.
• SEGRETERIA AMMINISTRATIVA (SA-F1) su incarico del Presidente dell’ISS cura la gestione documentale e amministrativa delle richieste.
L’ELABORAZIONE DEL PARERE SULLA DOCUMENTAZIONE SOTTOPOSTA PER L’AMMISSIBILITÀ DELLA
SPERIMENTAZIONE SI BASA SULL’ESPERIENZA SCIENTIFICA DISPONIBILE E RICHIEDE L’APPLICAZIONE
DI UNA METODOLOGIA INTERNAZIONALMENTE CODIFICATA, ADERENTE A NORME E LINEE GUIDA
INTERNAZIONALI.
IL FARMACO: il risultato di un processo di sviluppo integrato
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
Richieste di ammissibilità alla Fase I
1823
44
53
64
51 51
75
68
Totali:624 (22 su volontario sano)
91
FASE I
(soggetti sani/malati, ~20-80)
FASE II
FASE III
(pazienti, ~100-300)
(pazienti, ~1000-3000)
Sviluppo pre-clinico
Sviluppo clinico
Sviluppo farmaceutico del prodotto dalla sostanza attiva al prodotto finito, da bassa scala a scala industriale
86
PAREREISS
Anni: 6-8
Ricerca
1-2 1-2 1- 2 1- 2
Sviluppo 12 Anni, €800M
Registrazione (AIC)
30-40% di nuovi prodotti fallisce nel passaggio dalla preclinica alla clinica
GMP: Good Manufacturing PracticeGLP: Good Laboratory Practice
GCP: Good Clinical Practice
Visita il sito: http://www.iss.it/scf1/
