RCT sperimentazione clinica controllata

RCTSperimentazione clinica controllata

Sperimentazione: studio longitudinale in cui si valuta un intervento di cui non si conosce l’esito (altrimenti inutile e non etico ma da cui ci si aspetta risultati clinicamente rilevanti

Clinica: l’obiettivo primario è valutare l’efficacia clinica

Efficacia clinica(primario)

capacità di modificare la storia naturale della

malattia

Efficacia farmacologica(secondario)

capacità di influenzare parametri clinici, sierologici etc.

Hard: di oggettiva valutazioneSoft: di soggettiva valutazione

Controllata:è importante un gruppo di controllo in parallelo simultaneo

- il saggio statistico dell’ipotesi richiede un elemento di riferimento

- deve essere evitata la distorsione da confronto inadeguato

- permette la valutazione di differenze piccole ma clinicamente rilevanti

Trattamento sperimentale

N. Eventi

POPOLAZIONE

CAMPIONE

Risultati discordanti tra studi possono dipendere da:- Distorsione provocata da errori sistematici

- Distribuzione che i risultati possono avere intorno al valore vero la deviazione dipende dalla precisione delle stime (variabilità casuale )

Trattamento standard

N. Eventi

Errore SistematicoDeriva da fonte esterna (introdotta anche se non voluta dal ricercatore), porta a distorsione sistematica delle informazioni. Si verificano in fase di progettazione ed esecuzione dello studio. I risultati ottenuti sono difficilmente correggibili attraverso più o meno sofisticate elaborazioni statistiche.

Attiene alla non comparabilità dei gruppi in studio per motivi relativi a:

- popolazioni- interventi- osservazioni

Non comparabilità delle popolazioniSelection Bias

Due gruppi a confronto dovrebbero avere un identico outcome in assenza del farmaco che si sta studiando.

Contromisura: il bilanciamento dei fattori prognostici (capaci di influenzare il decorso della malattia indipendentemente dal trattamento) conosciuti e non, nei due gruppi è assicurato (ma vale la pena controllare) dalla randomizzazione.

Manuale metodologico – NICE - 2009

Non comparabilità degli interventi Performance Bias

Tutte le condizioni di contorno e i trattamenti accessori alla sperimentazione devono essere identiche nei due gruppi.

Contromisura: l’uso del placebo e il blinding (cecità dello sperimentatore, del paziente)

Non comparabilità delle osservazioni Detection Bias

La conoscenza del tipo di trattamento da parte di chi assume o somministra il farmaco può influenzare il paziente che riferisce la manifestazione clinica o il ricercatore che registra le misure di esito. Possono condizionare comportamenti, stili di vita etc.

Contromisura: blinding (cieco, doppio cieco etc. di colui il quale assegna l’outcome, di colui il quale analizza i dati).

Non comparabilità delle perdite al follow up Attrition Bias

Fattori associati all’efficacia, alla sicurezza e alla tollerabilità di un trattamento possono condizionarne l’adesione; perdite selettive modificano la distribuzione dei fattori prognostici.

Contromisura: analisi di tutti i soggetti randomizzati(intention to treat)

One patient in the alendronate group was lost to followup; thus data from 31 patients were available for the intention-to-treat analysis. Five patients were considered protocol violators . . . consequently 26 patients remained for the per-protocolanalyses.

Haderslev KV, Tjellesen L, Sorensen HA, Staun M. Alendronate increases lumbar spine bone mineral density in patients with Crohn’s

disease. Gastroenterology. 2000;119:639-46.

Sistemi di bias che influenzano la validità interna ed esterna Selection Bias

Validità EsternaValidità Interna

Sono stati considerati i principali potenziali o noti modificatori di effetto ?

La randomizzazione èadeguata ?I fattori noti rilevanti sono ugualmente distribuiti ?

Domanda chiave

Identificazione e aggiustamento (se si può) delle caratteristiche dei soggetti esclusi o che non hanno consentito

Randomizzazione Appaiamento

soluzione

I gruppi in studio e la popolazione target sono differenti

Trattati e controlli sono differenti per i fattori prognostici

problema

Sistemi di bias che influenzano la validità interna ed esterna Performance Bias

Validità EsternaValidità Interna

gli interventi sono realistici e applicati nella pratica quotidiana ?

Sono documentati i co-interventi?

Domanda chiave

trattamenti realistici con possibili modifiche individualizzate (trial pragmatici)

Uso del placebo soluzione

i trattamenti in studio non riflettono la variabilità nella gestione della malattia e nei problemi dei pazienti

Oltre l’intervento in studio ci sono differenze nei trattamenti

problema

Sistemi di bias che influenzano la validità interna ed esternaAttrition Bias

Validità EsternaValidità Interna

sono noti i motivi di drop out ? questi motivi hanno impatto sulla praticabilità, la compliance e la sicurezza ?

E’ documentato il tasso di drop out ? L’analisi è adeguata ?

Domanda chiave

valutazione e controllo della compliance

analisi secondo “intention totreat” (perdite > 10% comportano alto rischio di bias)

soluzione

motivazione e compliancedifferenti tra gruppi in studio e popolazione target

tassi di drop out differenti tra i gruppi o grandi perdite al followup

problema

Sistemi di bias che influenzano la validità interna ed esternaDetection Bias

gli esiti sono centrati sul paziente ? la lunghezza del follow up èadeguata ? le differenze sono rilevanti ?

le valutazioni sono in cieco ? chi valuta è indipendente da chi tratta ?

Domanda chiave

esiti rilevanti e lunghezza del follow up adeguati

valutazione in cieco.due valutazioni indipendenti.misure oggettive

soluzione

misure di esito e lunghezza del follow up non rilevanti per i problemi dei pazienti

differenze nelle misure e nella percezione degli esiti tra i gruppi

problema

Errore CasualeErrore non eliminabile che ridimensiona le nostre certezze. Ci obbliga ad esprimerci in termini di probabilità e a misurare il nostro livello di precisione.

L’idea chiave su cui si basa l’analisi statistica degli studi clinici è che si possono eseguire osservazioni su un campione di soggetti e poi compiere inferenze sulla popolazione da cui il campione è stato tratto.

L’inferenza implica la ineliminabilità dell’errore

Significatività statistica e dimensione del campione• Negli studi campionari tutte le differenze possono essere il

risultato del caso: le distribuzioni campionarie di studi di una data dimensione individuano il valore di probabilità del 5% sotto il quale si assume convenzionalmente il rischio di attribuire le differenze al trattamento; un livello di probabilità sopra il 5% non mi consente di attribuire le differenze al trattamento.

• Più le differenze sono grandi meno è probabile che siano casuali

• Più i campioni sono piccoli più è probabile avere grandi differenze per caso

• Più i campioni sono grandi più è probabile che differenze piccole e irrilevanti siano statisticamente significative

InferenzaSpecificare l’ipotesi alternativa:

Il farmaco A è più efficace del farmaco B nel ridurre la glicemia

Specificare l’ipotesi nulla:

Definisco il risultato che falsifica l’ipotesi alternativa

(il farmaco A non è più efficace del farmaco B nel ridurre la glicemia)

Definire le regole dell’inferenza:

Fisso il limite oltre il quale la verità dell’ipotesi nulla è da considerarsi improbabile (5% è la misura più frequentemente utilizzata)

Glicemia

trattati con farmaco B

110 130120

Randomizzazione

Farmaco B Glicemia media 130

Farmaco A Glicemia media

110

125 …120 …115

trattati con farmaco A

Tipi di errore

errore �Vera

errore �FalsaStudio campionarioIpotesi nulla

(A = B)

VeraFalsa

RealtàIpotesi nulla (A = B)

Ipotesi alternativa: Il farmaco A è più efficace del farmaco B nel ridurre la glicemiaIpotesi nulla: Il farmaco A non è più efficace del farmaco B nel ridurre la glicemia

Significatività statistica e dimensione del campione

• RCT 100 soggetti50 15 eventi p 0.350 10 eventi RR 0.67 (0.33 – 1.34)

• RCT 200 soggetti100 30 eventi p 0.1100 20 eventi RR 0.67 (0.41 – 1.09)

• RCT 400 soggetti200 60 eventi p 0.02200 40 eventi RR 0.67 (0.47 – 0.94)

Abuso del test di ipotesi

Il limite del 5% è convenzionale (scegliere il limite più ragionevole). La dicotomizzazione di un risultato in due esiti alternativi S/NS non esprime la realtà dei risultati.

Due studi identici con un p di 0.045 e 0.052, forniscono elementi per prendere decisioni alternative? I risultati sono praticamente uguali.

L’uso esclusivo del “p” tende ad enfatizzare il significato e soprattutto ad equipararla pericolosamente all’importanza clinica o alla rilevanza biologica. In realtà un ricercatore/lettore è interessato alla grandezza delle differenze tra i trattamenti e alla precisione di questa stima.

L’intervallo di confidenza esprime (con una probabilità del 90-95-99%) il range dei valori entro il quale è compreso il valore vero

Uso degli Intervalli di Confidenza - I.C.

Vantaggi degli I.C.Permettono di valutare:- entità della grandezza della differenza (stima puntuale)-il livello di precisione (range dei valori)

all’interno del range dei valori la stima puntuale ha la maggiore probabilità di essere il valore vero

Esempio

Trattamento A = 100 pazienti; PA media 146.4 mmHg

Trattamento B = 100 pazienti; PA media 140.4 mmHg

Differenza = 6 mmHg (1.1 – 10.9)

Trattamento A = 50 pazienti; PA media 146.4 mmHg

Trattamento B = 50 pazienti; PA media 140.4 mmHg

Differenza = 6 mmHg (- 1.0 – 13.9)

Presentazione dei risultati

Misure:

relative R.R. (cambiamento del rischio/protezione nelgruppo esposti rispetto al gruppo dei controlli).

assolute R.A. (numero assoluto di eventi causati/evitatinel gruppo esposti rispetto al gruppo dei controlli).

Esempio

3000/15000=0.20300015000Controlli0.20-0.12=0.080.12/0.20=0.60

1800/15000=0.12180015000Trattati

RARRrischio nel periodo (5 anni)

eventin°

R.R. = 0.60 1-R.R = 1-0.60 = 0.40

Il trattamento riduce del 40% il rischio nei soggetti trattati per 5 anni.

R.A. = 0.08 Il trattamento evita 8 eventi a 100 persone trattate per 5 anni.

NNT (informazione di immediata comprensione clinica) 1/0.08 = 13occorrono 13 trattamenti per 5 anni per evitare un evento.

Esempio (pazienti meno gravi)

225/15000=0.01522515000Controlli0.015-0.009

=0.0060.009/0.015

=0.6

135/15000=0.00913515000Trattati

RARRrischio nel periodo (5 anni)

eventin°

R.R. = 0.60 1-R.R = 1-0.60 = 0.40 (Il rischio relativo è uguale)

Il trattamento riduce del 40% il rischio nei soggetti trattati per 5 anni.

RA = 0.006 Il trattamento evita 6 eventi a 1000 (mille) persone trattate per 5 anni.

NNT = 1/0.006 = 167 occorrono 167 trattamenti per 5 anni per evitare un evento.

Il Rischio Relativo (RR) non è influenzato dalla grandezza assoluta dei fenomeni.

RR = Idesposti = 0.002 / Idnon esposti = 0.001 = 0.002 / 0.001 = 2

RR = Idesposti = 0.2 / Idnon esposti = 0.1 = 0.2 / 0.1 = 2

Il RR esprime la forza dell’associazione, indipendentemente dalla frequenza della malattia, è utile in contesti sperimentali

RA = Idesposti = 0.002 - Idnon esposti = 0.001 = 0.002 - 0.001 = 0.001

RA = Idesposti = 0.2 - Idnon esposti = 0.1 = 0.2 - 0.1 = 0.1

Il RA incorpora l’informazione sulla frequenza della malattia, è utile in contesti di sanità pubblica

RandomizzazioneAllocazione random significa che un paziente ha la stessa probabilità di avere uno dei trattamenti, ma il tipo di trattamento non può essere previsto.

Come randomizzare:

- Randomizzazione semplice

- Randomizzazione a blocchi (per avere un bilanciamentoprogressivo dei gruppi a confronto)

- Randomizzazione stratificata (per ridurre il rischio disbilanciamento per fattori prognostici)

RandomizzazionePerché nascondere l’allocazione al trattamento

Ridurre il rischio che i ricercatori possono essere influenzati dalla conoscenza del trattamento in modo conscio o inconscio nel determinare:

• l’eleggibilità• la partecipazione• la comunicazione al paziente• l’allocazione

La conoscenza del trattamento prima dell’allocazione tende a sovrastimare l’effetto del trattamento.

Randomizzazione

Come nascondere l’allocazione al trattamento

Metodo di scelta:chi genera l’allocazione è diverso da chi determina l’eleggibilità e l’adesione al trial (meglio se esterno al trial) es. sistema centralizzato telefonico

Metodo alternativo:buste sigillate e con numerazione progressiva

Analisi

Intention to treat

Una strategia che confronta i pazienti nei gruppi in cui sono stati assegnati in origine dalla randomizzazione indipendentemente da quello che succede dopo l’allocazione:

• evidenza di false inclusioni• non compliance• deviazioni dal protocollo• co-interventi• perdite al follow-up

Analisi

Obiettivi principali dell’analisi intention to treat

• proteggere la validità interna (la randomizzazione)

• proteggere la validità esterna (avvicinare la valutazione dell’efficacia a quello che di fatto avviene nella pratica)

AnalisiSbilanciamenti delle caratteristiche dei pazienti tra i gruppi dopo la randomizzazione (chance bias)

Strategie:• definire in anticipo (in fase di disegno) i fattori che sappiamo influenzano l’esito • valutare l’effetto indipendente della caratteristica sull’esito• aggiustare

Analisi

Analisi per sottogruppi

Sono condotte per valutare l’effetto di un trattamento in gruppi di pazienti individuati in base alla presenza di una specifica caratteristicaServono a indagare la consistenza dei risultati in sottogruppi della popolazione individuati in base alla presenza di specifiche caratteristiche

Analisi

Analisi per sottogruppi

L’analisi per sottogruppi aumenta la probabilità di risultati falsamente positivi

quindi

Tali analisi devono essere numericamente contenute

Devono essere pre-specificate nel protocollo dello studio

Wang R, et al., NEJM, 2007

Casi particolari

- Cluster RCT

- RCT pragmatici

- RCT di non inferiorità

Cluster RCT

The CONSORT statement focused on reporting parallel grouprandomised trials in which individual participants are randomlyassigned to study groups.…randomly assign groups of individuals (such as families or medical practices) rather than individuals.

I cluster RCT sono più complessi nel disegno, richiedono una maggiore dimensione del campione (per ottenere una stessa potenza statistica) e richiedono una analisi più complessa.

Cluster RCT

Esempi di cluster: pazienti di MMG, famiglie, classi scolastiche, ecc.

Le osservazioni fatte sui membri di ciascun cluster tendono a somigliarsi (correlare), quindi la dimensione effettiva del campione è inferiore a quella ottenibile mediante la randomizzazione di singoli individui

Questo inconveniente ha una dimensione che dipende dalla dimensione dei cluster e dal grado di somiglianza tra i membri del cluster (coefficiente di correlazione intraclassi o intracluster)

BMJ 2004;328;702-708

RCT pragmaticiLe procedure su come utilizzare il trattamento sperimentale sono altamente flessibili e affidate agli erogatori

Criteri di elegibilitàampi, senza selezioni per rischio, comorbidità, ecc

Nessun follow up dedicato, ma uso di database, registri, ecc

Outcome clinicamente rilevante e senza centralizzazione della misura

Nessuna strategia per il miglioramento della compliance

Poiché la prova di uguaglianza perfetta non è possibile, per gli RCT di non inferiorità, è pre-fissato un margine di non inferiorità � per l’effetto del trattamento sull’outcome primario.Gli studi di equivalenza sono simili eccetto per il fatto che il margine di equivalenza è fissato tra −� e +�

RCT di non inferiorità

RCT di non inferiorità

JAMA. 2006;295:1152-1160