LA NUOVA INFORMAZIONECARDIOLOGICA

Editor: prof. Paolo RossiDirettore Responsabile: dott. Eraldo Occhetta (eraldo.occhetta@maggioreosp.novara.it)Direttore Scientifico: dott. Gabriele Dell’Era (gdellera@gmail.com)Progetto grafico e realizzazione: Studio27 Progetto Editoriale, Novara – www.studio27snc.it

Periodico di informazione cardiologica – Anno 36° – Marzo

Foglio elettronico 3a generazione – n°63

contatti@nuovainformazionecardiologica.itwww.nuovainformazionecardiologica.it

SOMMARIOImaging in cardiologia 2

Danni collaterali (dott. Marco Varalda e dott.ssa Gabriella Francalacci)

Editoriale 6

Cardiotossicità da chemioterapici: prevenzione, diagnosi precoce e terapia (dott.ssa Daniela Di Lisi)

Leading article 10

Uso dell'imaging miocardico di strain ecocardio-grafico per la detezione precoce di cardiotossicità in pazienti durante e dopo chemioterapia per cancro; una revisione sistematica (dott.ssa Gabriella Francalacci)

Focus on… 15

Cardiotossicità(dott. Gabriele Dell'Era e dott. Enrico Boggio)

Medicina e morale 18

L’anima nella teologia cristiana fino all’epoca medievale(prof. Paolo Rossi)

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Danni collaterali

dott. Marco Varalda e dott.ssa Gabriella Francalacci

Clinica Cardiologica AOU Maggiore della Carità – Novaramarco.vara87@gmail.com

IMAGING in cardiologia

La sig.ra M.F. è una paziente di 65 anni, senza fattori di rischio cardiovascolare, affetta da asma allergico in terapia con broncodilatatori al bi-sogno. A luglio 2015 per carcinoma della mam-mella è stata sottoposta a quadrantectomia de-stra (carcinoma duttale pT1c, N1a, ERB positivo, ER 100%), e successivo svuotamento linfonodi ascellari per linfonodo Sentinella positivo. Veni-va candidata a chemioterapia (CT) adiuvante e successiva radioterapia (RT). Eseguiva ecocardiogramma basale in previsione della CT che documentava (10/08/15) FE 56%, non deficit di cinetica segmentaria, diastole da iniziale alterato rilasciamento, insufficienza mi-tralica lieve/moderata, pressione sistolica pol-monare stimata nei limiti di norma. Eseguiva 4 cicli di EC (epirubicina/ciclofosfamide – non noti i dosaggi ) dal 25/8 al 26/10/2015 e successiva-mente avviato paclitaxel settimanale per 12 set-timane in associazione a trastuzumab. L’11/12/15 dopo 4 somministrazioni di paclitaxel e 2 di trastuzumab la paziente veniva inviata a visita cardiologica urgente dai colleghi oncologi per insorgenza di dispnea da sforzi lievi, tosse insistente e riscontro all’Rx torace di controllo di lieve versamento pleurico basale destro (fig.1).

L’esame obiettivo documentava una PA di 105/60 mmHg, FC 100 bpm, toni validi e tachicardici con effetto di galoppo, pause mal valutabili, al tora-ce ipofonesi basale dx, non edemi declivi, lieve turgore giugulare con assenza di reflusso epa-to-giugulare.

Figura 1

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All’ecocardiogramma ventricolo sinistro lieve-mente dilatato (VTD 86 cc/m2, VTS 47 cc/m2), con ipocinesia diffusa condizionante lieve scadi-mento della funzione sistolica (FE 46%), diastole da alterato rilasciamento (E/A 0,7, E’ 7 cm/s, E/E’ 8), insufficienza mitralica moderata funziona-le (ERO 0,1 cm2, frazione rigurgito 32%), insuf-ficienza tricuspidalica lieve con PAPS normali, vena cava collassabile in ispirio e non dilatata.

Il calcolo dello strain longitudinale globale evi-denzia una ridotta deformazione miocardica a livello antero-basale e posteriore basale.

Veniva quindi ricoverata presso il nostro reparto.Gli ematochimici evidenziavano un elevazio-ne del BNP 71pg/ml ( VN < 60), emocromo con formula conservata, PCR negativa, TnI negativa, funzione epatica e renale nella norma, EGA nella norma (Ph 7,44, PaCO2 35, PaO2 98mmHg, HCO3 24 mmHg).

Visto il quadro di scompenso cardiaco in verosi-mile cardiopatia esotossica da chemioterapici ve-niva avviata terapia diuretica per bocca (lasix 50 mg/24h) e terapia cardiospecifica con valsartan 40mg e bisoprololo 1,25mg, difficilmente titola-bile per la Fc e pressione arteriosa della paziente. Non eseguita valutazione coronarografica data l’assenza di fattori di rischio cardio-vascolari e se-gni di ischemia acuta in atto. Dopo pochi giorni si assisteva a miglioramento della sintomatologia e regressione del versamento pleurico (fig. 2), per cui la pz veniva dimessa con basse dosi di diure-tico in associazione con risparmiatore di potas-

All’ecg, ritmo sinusale con diffuse alterazioni della ripolarizzazione.

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sio (furosemide/spironolattone 25/37 1cp/die) in aggiunta al bisoprololo e valsartan.

Eseguiva controllo cardiologico a distanza di un mese, all’ecocardiogramma ventricolo sinistro di dimensioni ai limiti superiori di norma, con di-screto miglioramento della cinetica segmentaria globale condizionante funzione sistolica ai limiti della normalità (FE 54 %), insufficienza mitralica lieve/moderata, diastole normale (E/A 1,3, E’ 10 cm/s, E/E’ 7), normale pressione sistolica polmo-nare. La paziente riferiva miglioramento della di-spnea da sforzo anche se permaneva una lieve astenia.

Dato l’elevato rischio di recidiva della neoplasia mammaria (linfonodi positivi, recettori per ERB2 positivi), in accordo con i colleghi oncologi, si è

deciso di riavviare la terapia con trastuzumab monitorando mensilmente la funzione sistolica, proseguendo naturalmente la terapia cardiospe-cifica.

Il 2/02/2016 eseguiva visita cardiologica di con-trollo dove riferiva dispnea solo per sforzi inten-si (NYHA 2), all’EO: PA 120/70, toni validi ritmici fc70/min torace libero, non segni di scompenso di circolo. In tale occasione veniva sospeso biso-prololo e avviato procorolan 5mg 1cpx2, mante-nuto il sartanico.

Dopo 15 giorni dalla ripresa di chemioterapia con Trastuzumab la paziente è nuovamente sin-tomatica per tosse e dispnea da sforzi moderati. L’ecocardiogramma mostra nuovamente un peg-gioramento della funzione sistolica con FE 46%, la nota insufficienza mitralica moderata. Il calcolo dello strain longitudinale globale mo-stra valori alterati. (–11.7% non possibile esegui-re calcolo dello strain sull’esame che evidenziava miglioramento dell’FE per inadeguata acquisi-zione delle immagini).

Si consigliava pertanto il riavvio di betabloccan-te (Cardicor 1,25 mg da titolare) al posto di iva-bradina, proseguendo con sartanico.

Il trattamento della cardiotossicità da Trastu-zumab non è differente dal trattamento dello scompenso cardiaco ed è indicato nelle linee guida sullo scompenso cardiaco.Se il paziente supera l’evento cardiaco e la FE ritorna al basale (di solito entro 1-2 mesi nella maggior parte dei casi), la terapia per lo scom-penso viene continuata e il paziente può ripren-dere la CT.Nei casi di FE persistentemente bassa o in pazien-ti sintomatici si ottimizza la terapia medica con

Figura 2

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inibitori dell’aldosterone, digossina e sartanici e la decisione di riprendere la CT è individuale.Se il paziente ripresenta nuovamente una ridu-zione di >FE dopo Terapia durante terapia per lo scompenso cardiaco è raccomandata la sospen-sione della chemioterapia..Bisogna però considerare che la terapia con trastuzumab ha potenzialità immediate di pro-lungamento della sopravvivenza nel carcinoma mammmario metastatico. Infatti alcuni autori ritengono giustificata anche una maggior ag-gressività terapeutica, come ad esempio nei pa-zienti con disfunzione sistolica asintomatica che potrebbero continuare a ricevere la T sino a una diminuizione >20% rispetto al basale(sino a una FE<40 o addirittura <30%). Nel paziente sinto-matico una Fe costantemente <30% impone l’in-terruzione della CT.

In conclusione la terapia medica dello scompen-so cardiaco può essere utilizzata nei pazienti con

segni precoci di cardiotossicità e continuata du-rante i successivi cicli di terapia.Uno stretto monitoraggio cardiologico e un trat-tamento precoce può evitare l’interruzione della terapia antitumorale.Il bilancio tra trattamento chemioterapico effica-ce e la prevenzione /riduzione delle complicanze cardiache è molto difficile e deve essere valutato congiuntamente con il cardiologo e l’oncologo per ogni individuo.Prima di iniziare una terapia con i farmaci bio-logici il cardiologo deve valutare la presenza di fattori di rischio Cv, le condizioni cliniche del paziente, la funzione sistolica del ventricolo sx con la misura dell’FE meglio se con tecniche di ecocardiografia avanzata come la STE x la misu-ra dello strain longitudinale sistolico ed insieme all’oncologo decidere l’avvio e adeguare even-tualmente i dosaggi della terapia antitumorale monitorando oltre che la FE anche il BNP e la tro-ponina.

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Cardiotossicità da chemioterapici: prevenzione, diagnosi precoce e terapia

EDITORIALE

dott.ssa Daniela Di Lisi

Divisione di Cardiologia, Policlinico “P. Giaccone”, Palermo

danydilis@hotmail.it

INTRODUZIONENegli ultimi anni numerosi progressi sono stati compiuti in campo oncologico e la sopravviven-za libera da malattia è aumentata enormemente. Ai chemioterapici tradizionali, quali le antraci-cline, si sono aggiunti nuovi farmaci con azione “target”, efficaci nel trattamento delle neoplasie ma meno cardiotossici. È noto l’effetto cardiotos-sico delle antracicline, ma anche i nuovi farma-ci, con azione” target”, possono provocare effetti cardiovascolari che illustreremo brevemente di seguito. Diviene quindi importante, per il car-diologo clinico, conoscere i principali effetti car-diotossici di tali farmaci, le strategie principali di monitoraggio e prevenzione, al fine di preve-nire lo sviluppo di complicanze temibili quali lo scompenso cardiaco. Di recente pubblicazione

I farmaci antineoplastici possono provocare arit-mie, allungamento dell’intervallo QT, ischemia miocardica, tromboembolismo, ipertensione arteriosa e disfunzione cardiaca. La disfunzione cardiaca rappresenta una delle complicanze più temibili del trattamento con antracicline e altri

agenti antineoplastici. Classicamente la cardio-tossicità è stata distinta in due tipi: tipo I e tipo II.

• La cardiotossicità di tipo I è dovuta alle antra-cicicline, è dose dipendente, provoca morte cellulare per apoptosi ed è irreversibile.

• La cardiotossicità di tipo II (da trastuzumab) non è dose dipendente, non provoca apoptosi ed è spesso reversibile.

La definizione di cardiotossicità ha subito diversi cambiamenti nel corso del tempo. In un recente consenso della Società Europea di Cardiologia, la disfunzione cardiaca da chemioterapici è stata definita come una riduzione della frazione d’eie-zione del ventricolo sinistro (FE) > 10% rispetto al basale, con valore < 53%. Tale riduzione deve essere confermata in ripetuti test di imaging e confermata ad un ecocardiogramma effettuato dopo 2 -3 settimane circa. La riduzione della FE può essere sintomatica o asintomatica, reversibi-le o irreversibile. Tale riduzione è:

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• reversibile se la FE recupera e rimane entro 5 punti percentuali rispetto al basale;

• parzialmente reversibile se la FE migliora di più del 10% ma rimane più di 5 punti al di sot-to del valore basale:

• irreversibile se la FE migliora meno del 10% e rimane più di 5 punti al di sotto del valore ba-sale. (1)

Quindi la FE del ventricolo sinistro riveste un ruolo di primaria importanza nella diagnosi e nel monitoraggio della cardiotossicità ma anche nel-la guida alla terapia oncologica.

Infatti gli oncologi si sono basati e continuano a basarsi sulla frazione d’eiezione del ventricolo sinistro per decidere il timing ottimale per con-tinuare o sospendere la chemioterapia. Secondo le Linee guida della Società Europea di Oncolo-gia Medica (ESMO), il trattamento chemioterapi-co va sospeso se la FE è inferiore al 40%, riconfer-mata dopo 3 settimane, e si inizia terapia per lo scompenso cardiaco; se la FE invece è inferiore al 50 % ma > 40%, si ricontrolla a 3 settimane e se confermata si riprende la chemioterapia e si ini-zia il trattamento per lo scompenso cardiaco. (2)

Quindi la frazione d’eiezione del ventricolo sini-stro deve essere sempre valutata prima di inizia-re un trattamento con farmaci potenzialmente cardiotossici.

Il calcolo accurato della FE deve essere effettuato con il migliore metodo disponibile presso l’am-bulatorio di ecocardiografia (idealmente con metodica tridimensionale oppure il metodo bi-dimensionale di Simpson modificato biplano). La FE può essere valutata anche con la risonan-za magnetica cardiaca, ma essendo un esame costoso, la si utilizza qualora non sia possibile il calcolo della FE con l’ecocardiografia. Inoltre nel consenso della Società Europea di Cardiologia già citato, si raccomanda la valutazione del “wall motion score index” e del “global longitudina strain (GLS)” in associazione alla FE del ventrico-lo sinistro. In assenza del GLS, la funzione longi-tudinale del ventricolo sinistro dovrebbe essere valutata usando il MAPSE (mitral annular plane sistolic excursion) e la velocità sistolica di picco al Doppler tissutale dell’anello valvolare mitrali-co (S’), altri indici di funzione longitudinale ven-tricolare sinistra più sensibili della FE.

La frazione d’eiezione del ventricolo sinistro, infatti, non è un parametro sensibile e si altera tardivamente quando vi è già una disfunzione cardiaca. Per tale ragione, questi nuovi parametri più sensibili devono essere utilizzati per identifi-care precocemente i primi segni di disfunzione cardiaca in corso di chemioterapia. Il GLS è un indice precoce di disfunzione cardiaca e in uno studio recente, è risultato essere il più potente predittore di cardiotossicità tardiva a 6 mesi. Una riduzione del GLS rispetto al basale <8% non era significativa; una riduzione > 15% rispetto al ba-sale aveva significato clinico in corso di chemio-terapia. Diviene di primaria importanza quindi, valutare nei pazienti in trattamento con chemio-terapici non solo la FE ma anche il GLS, al fine di identificare precocemente una disfunzione cardiaca subclinica e poter intervenire precoce-mente. (3)

Anche i marcatori di necrosi miocardica (tropo-nina I cardiaca, cTnI, e peptide natriuretico ce-rebrale, BNP) sono stati valutati nell’identificare precocemente una disfunzione subclinica del ventricolo sinistro in corso di chemioterapia. La troponina potrebbe essere un marker sensibile di disfunzione precoce; l’incremento della tropo-nina dopo chemioterapia ad alte dosi può iden-tificare infatti i pazienti che andranno incontro a riduzione significativa della FE del ventricolo sinistro. I dati a favore del BNP sono meno consistenti perché potrebbe riflettere un incremento delle pressioni di riempimento e non un danno preco-ce indotto dalla chemioterapia. (4-5)

Quindi una disfunzione subclinica del ventrico-lo sinistro, in corso di chemioterapia, può essere identificata attraverso un incremento dei mar-kers di necrosi miocardica, una riduzione signifi-cativa del GLS rispetto al basale o una riduzione del GLS al di sotto del limite di normalità. In tale documento di consenso si raccomanda, inoltre, nei pazienti con cTnI negativa, FE > 53% e GLS > limite inferiore di normalità:

• un follow up ogni 3 mesi in corso di terapia con trastuzumab;

• ogni tre mesi durante terapia e ogni 6 mesi al termine della terapia se trattati con trastuzu-mab dopo antracicline;

• al completamento della terapia e ogni 6 mesi dopo terapia se trattati con antraci cline. (6)

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Per i pazienti che presentano incremento della troponina, riduzione del GLS al di sotto del limite inferiore di norma o FE < 53% si raccomanda in-vece una precoce valutazione cardiologica.

Non è ben specificato in tale consenso, quali sono le strategie terapeutiche da seguire. Sareb-be opportuno però in tali casi, discutere con l’on-cologo e iniziare un trattamento cardioprotetti-vo precoce. ACEI inibitori e betabloccanti sono risultati infatti essere cardioprotettivi nei pazien-ti trattati con antracicicline.

Diversi studi hanno dimostrato il ruolo cardiopro-tettivo degli ACE-inibitori e dei betabloccanti. In uno studio del gruppo di Cardinale et al, pazienti trattati con antracicline ad alte dosi e incremen-to della troponina, se trattati con enalapril, non presentavano riduzione significativa della FE e minori eventi avversi rispetto ai pazienti non trattati. (7)

In uno studio di Bosch et al pubblicato su JACC, è stato dimostrato che il trattamento combinato con enalapril e carvedilolo può impedire il pro-gredire della disfunzione ventricolare sinistra in pazienti con emopatie maligne trattate con che-mioterapia intensiva. (8)

Un recento studio pubblicato sempre dal gruppo di Cardinale, nei pazienti trattati con antracicline, la cardiotossicità si sviluppava principalmente nel primo anno dopo terapia, era associata con la FE alla fine del trattamento e con la dose di antracicline ricevute; un trattamento tempestivo per lo scompenso era cruciale per il recupero so-stanziale della FE in tali pazienti. (9)

Le linee guida dell’ESMO inoltre raccomandano di iniziare il trattamento con enalapril in pazienti con cardiotossicità subclinica di tipo I, identifi-cata da un rialzo della troponina. Per quanto ri-guarda i farmaci target, soprattutto gli anti VEGF (vascular endothelial growth factor) e VEGFR (va-scular endothelial growth factor receptor), gran-de importanza deve essere rivolta a problemi quali prolungamento del QT, ipertensione arte-riosa e complicanze tromboemboliche. Diviene fondamentale anche per tali farmaci una pronta identificazione e trattamento degli effetti cardio-tossici, in particolare il controllo e monitoraggio della pressione arteriosa e il trattamento dell’i-pertensione arteriosa stessa.

COMMENTOIl consensus “Expert Consensus for Multimoda-lity Imaging Evaluation of Adult Patients during and after Cancer Therapy: A Report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Ima-ging” offre utili informazioni circa la diagnosi e il monitoraggio della cardiotossicità nei pazienti trattati con antracicline e trastuzumab, fornisce informazioni circa il monitoraggio dei pazienti in corso di terapia e al termine della stessa, usando parametri quali FE, GLS e troponina. Inoltre forni-sce utili informazioni circa le metodiche ecocar-diografiche, la valutazione della FE, la misurazio-ne del GLS e fornisce valori di normalità del GLS sulla base dell’età del paziente e dell’ecografo utilizzato; identifica la disfunzione subclinica del ventricolo sinistro sulla base dei valori di GLS e incremento della troponina e soprattutto forni-sce alcuni valori importanti di riduzione del GLS rispetto al basale, su cui basarci nella diagno-si di disfunzione cardiaca subclinica in corso di chemioterapia. Tale consenso però non fornisce conclusioni definitive circa il trattamento ottima-le della cardiotossicità. Infatti viene suggerito un consulto cardiologico qualora vi sia una riduzio-ne della FE<53%, un incremento della troponina o una riduzione del GLS al di sotto del limite di norma. Non esistono ancora raccomandazioni definitive circa l’utilizzo di ACEI e betabloccanti nella prevenzione della cardiotossicità da che-mioterapici, anche se il ruolo cardioprotettivo di tali farmaci in tali pazienti è stato ampiamente documentato. Siamo quindi in attesa di chiare e definitive raccomandazioni riguardo al tratta-mento precoce e prevenzione della cardiotossi-cità da chemioterapici. Ulteriori dati sono neces-sari. Intanto è di fondamentale importanza per il cardiologo conoscere gli effetti cardiotossici dei chemioterapici e l’azione cardioprotettiva di ACEI e betabloccanti.

CONCLUSIONEIn conclusione è molto importante che il cardio-logo clinico ponga attenzione alla necessità di una diagnosi precoce e prevenzione degli effetti cardiotossici da chemioterapici con inizio tem-pestivo di un trattamento cardioprotettivo (ACEI e betabloccanti). Tuttavia non esistono ancora raccomandazioni definitive circa il timing di inizio di tali farmaci “cardioprotettivi” nella prevenzione e trattamen-

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to precoce della disfunzione cardiaca da chemio-terapici.Il cardiologo clinico deve sempre ricordare che gli agenti antineoplastici possono rappresentare un grave pericolo per il cuore, deve conoscere i potenziali effetti cardiotossici dei farmaci antine-oplastici, monitorare attentamente i pazienti al fine di identificare precocemente i primi segni di disfunzione cardiaca ed intervenire precocemen-te, consultando anche l’oncologo e/o indirizzan-do il paziente verso un centro di Cardioncologia.

BIBLIOGRAFIA1. PlanaJ.C,GalderisiM,A.Baracetal.ExpertConsensusforMultimodality

ImagingEvaluationofAdultPatientsduringandafterCancerTherapy:AReportfromtheAmericanSocietyofEchocardiographyandtheEuropeanAssociationofCardiovascularImaging.JAmSocEchocardiogr2014;27:911-39.

2. G.Curigliano1,D.Cardinale,T.Suter,etal.Cardiovasculartoxicityinducedbychemotherapy,targetedagentsandradiotherapy:ESMOClinicalPracticeGuidelinesAnnalsofOncology23(Supplement7):vii155–vii166,2012.

3. NegishiK,NegishiT,HareJL,etal.Independentandincrementalvalueofdeformationindicesforpredictionoftrastuzumab-inducedcardiotoxicity.JAmSocEchocardiogr2013;26:493-8.

4. CardinaleD,SandriMT,ColomboA,etal.PrognosticvalueoftroponinIincardiacriskstratificationofcancerpatientsundergoinghigh-dosechemotherapy.Circulation2004;109:2749-54.

5. CardinaleD,SandriMT.Roleofbiomarkersinchemotherapy-inducedcardiotoxicity.ProgCardiovascDis2010;53:121-9.

6. PlanaJ.C,GalderisiM,A.Baracetal.ExpertConsensusforMultimodalityImagingEvaluationofAdultPatientsduringandafterCancerTherapy:AReportfromtheAmericanSocietyofEchocardiographyandtheEuropeanAssociationofCardiovascularImaging.JAmSocEchocardiogr2014;27:911-39.

7. CardinaleD,ColomboA,SandriMTetal.Preventionofhigh-dosechemotherapy-inducedcardiotoxicityinhigh-riskpatientsbyangiotensinconvertingenzymeinhibition.Circulation.2006;114:2474–2481.

8. BoschX,RoviraM,SitgesM,etal.Enalaprilandcarvedilolforpreventingchemotherapy-inducedleftventricularsystolicdysfunctioninpatientswithmalignanthemopathies:theOVERCOMEtrial(preventiOnofleftVentriculardysfunctionwithEnalaprilandcaRvedilolinpatientssubmittedtointensiveChemOtherapyforthetreatmentofMalignanthEmopathies).JAmCollCardiol.2013Jun11;61(23):2355-62.

9. CardinaleD,ColomboA,BacchianiG,etal.Earlydetectionofanthracyclinecardiotoxicityandimprovementwithheartfailuretherapy.Circulation.2015Jun2;131(22):1981-8.

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Uso dell'imaging miocardico di strain ecocardiografico per la detezione precoce

di cardiotossicità in pazienti durante e dopo chemioterapia per cancro; una revisione sistematica

LEADING ARTICLE

dott.ssa Gabriella Francalacci

Clinica Cardiologica AOU “Maggiore della Carità”, Novara gabriella.francalacci@maggioreosp.novara.it

CONTESTOUna revisione sistematica pubblicata nel 2014 su JACC ha analizzato l’efficacia delle nuove tecni-che ecocardiografiche (come le analisi di defor-mazione miocardica) nell’identificare precoce-mente la cardiotossicità da chemioterapia anche quando non vi è stata ancora una modificazione dell’FE (funzione sistolica).Negli ultimi 20-30 anni la mortalità per tumore si è ridotta notevolmente grazie alle nuove che-mioterapie. Ma ciò ha anche aumentato la mor-bilità nei pazienti chemiotrattati; la cardiotossici-tà rappresenta un effetto collaterale importante per alcune di queste molecole. Va sottolineato che la mortalità per insufficienza cardiaca da chemioterapia è circa del 60%, per cui sarebbe opportuno avere degli strumenti che permetta-no la precoce identificazione del danno miocar-dico, affinchè si possa avviare l’adeguata terapia cardioprotettiva.

MATERIALI E METODIQuesta revisione sistematica ha incluso tutti gli studi prospettici e/o retrospettivi (prendendo in

considerazione qualsiasi tipo di tumore e Che-mioterapia) che avessero una casistica di alme-no 10 pazienti in cui si era utilizzata una tecnica ecocardiografica di deformazione cardiaca per identificare la cardiotossicità durante e dopo la chemioterapia (CT). Gli studi che non ripotava-no il tipo e il timing della CT sono stati esclusi. In totale sono stati analizzati i parametri ecocardio-grafici di deformazione di 1504 pazienti, durante e dopo CT e riassunti in tre scenari clinici:

1 capacità nell’identificare precocemente i cam-biamenti a livello miocardico.

2 capacità degli indici di deformazione cardiaca di predire la successiva cardiotossicità (intesa come calo dell’FE).

3 capacità degli indici di deformazione cardiaca di identificare la tossicità tardiva.

Deformazione miocardica: la deformazione o strain miocardico è un indice dimensionale che riflette la deformazione del miocardio durante il ciclo cardiaco e viene riportato come la percen-tuale di deformazione rispetto una lunghezza iniziale. Lo strain rate (SR) è la velocità di defor-

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mazione (riportata come s-1). Sia lo strain che lo SR possono essere misurati in tre diverse di-rezioni (longitudinale/radiale/circonferenziale), utilizzando due tecniche o il doppler tissutale (DTI- misurazione della velocità e deformazione del miocardio) che con la tecnica, più recente, dello speckle tracking echocardiography (STE- permette di misurare lo strain e SR direttamente dalle immagini 2D o 3D).

RISULTATI Identificazione precoce di cambiamenti a livello miocardicoSono 13 gli studi revisionati che hanno utilizza-to le tecniche di deformazione miocardica per identificare precocemente il danno miocardico in corso di CT, per un totale di 384 pazienti. Per la maggior parte si trattava di pz affetti da car-cinoma mammario o neoplasie linfoproliferative. La CT più utilizzata erano le antracicline. Tutti gli studi dimostrano che i cambiamenti nella de-formazione miocardica compaiono prima della riduzione dell’FE. Il picco sistolico dello strain longitudinale globale (GLS-Global longitudinal strain), misurato con lo STE, si riduce del 9-19% durante o subito dopo CT con antracicline, sen-za modificazioni dell’FE. Anche gli strain radiale (GRS) e circonferenziale (GCS) sistolici tendono a ridursi, ma questi cambiamenti sono meno con-sistenti. Questo è dovuto alla bassa riproducibili-tà delle misure dei GRS e GCS.

Per quanto riguarda lo strain-misurato con il TDI, tra i 18 segmenti miocardici che si possono ana-lizzare con questa tecnica, lo strain longitudi-nale del setto interventricolare basale, è quello maggiormente influenzato dalla CT. Ma c’è una grande variabilità tra i diversi studi per quanto concerne la variazione di strain tra i differenti segmenti prima e dopo CT.

Capacità, dei parametri di deformazione cardiaca, di predire la successiva cardiotossicità La precoce identificazione di cambiamenti a carico della deformazione cardiaca è molto im-portante, ma ancora di più è il suo impatto pro-gnostico, cioè la capacità di predire la successiva riduzione dell’FE. Questo è stato indagato in 8 studi per un totale di 452 pazienti (Tabella 2). Un calo del 10-15% del GLS, misurato con la tecnica del STE, predice la successiva insorgenza di car-

diotossicità. Il calo del GCS e del GRS non risulta-no invece predittivi della cardiotossicità. Nella ta-bella 3 vengono sintetizzati i vari indici predittivi della cardiotossicità con le correlate sensibilità e specificità calcolate nei diversi studi. Tra questi, la combinazione tra il GLS e la torsione del ven-tricolo sinistro (LVT-Left ventricular twist: misura della massima differenza in rotazione della base del ventricolo sinistro rispetto all’apice) è il pa-rametro predittivo migliore della cardiotossicità. Capacità degli indici di deformazione cardiaca di identificare la tossicità tardivaAl momento attuale vi sono poche indicazioni su come effettuare il follow up del paziente che ha completato la CT. Ma soprattutto con le antra-cicline, la cardiotossicità si può presentare a di-stanza di diversi anni dall’ultima somministrazio-ne. Ci sono 9 studi caso-controllo (di cui solo uno su adulti, tutti gli altri su bambini) che hanno uti-lizzato i parametri di deformazione cardiaca per identificare un danno cardiaco subclinico nei pz precedentemente chemio trattati (tempo medio tra completamento della CT e imaging cardiaco da 8 mesi a 29 anni). Tutti hanno evidenziato una riduzione dei pa-rametri di deformazione nei pz chemiotratta-ti rispetto ai controlli, anche a distanza di anni, ma nessuno di questi studi ha fornito dati sulla previsione di successivi eventi cardiaci. Pertanto, la capacità degli indici di deformazione cardiaca nel predire una eventuale disfunzione ventrico-lare nei pz precedentemente chemiotrattati, non è derivabile dai dati attualmente disponibili in letteratura.

Effetto della radioterapia (RT) sulla deformazione cardiacaIn letteratura ci sono pochi dati sul danno pre-coce a livello cardiaco da RT. 2 studi in pazienti con carcinoma della mammella hanno eviden-ziato un calo dal 9,8% al 10.2% del GLS dopo RT confrontato con l’esame pre-terapia, utilizzando il TDI-based strain. Inoltre il calo dello strain è avvenuto solo nelle donne con carcinoma della mammella sinistro. La cosa importante da sot-tolineare è l’effetto additivo evidenziato tra CT e RT. Infatti i pz affetti da linfoma di Hodgkin evi-denziavano un calo differente del GLS a distanza di diversi anni dalla terapia: la riduzione del GLS, misurato con la tecnica del STE, era del 21% nei pz chemio e radiotrattati, del 14% nei soli radio-trattati.

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Discussione degli autori La riduzione dei parametri ecocardiografici di de-formazione cardiaca è un segno di danno miocar-dico subclinico ed avviene ancora prima del calo dell’FE. Inoltre la precoce riduzione dei parame-tri di deformazione cardiaca, nei pz sottoposti a CT, predice la successiva cardiotossicità. Tra i pa-rametri di deformazione cardiaca, il GLS (Global Longitudinal strain), misurato con la tecnica STE (speckle traking echocardiography), risulta esse-re il più affidabile. Un calo del 10-15% del GLS, ri-sulta predittivo di cardiotossicità successiva. An-che lo strain e SR calcolato con la tecnica del TDI si riduce in corso di CT. Ma lo strain TDI-based ha diverse limitazioni tecniche (il Fascio ultrasonoro deve essere parallelo alla direzione di deforma-zione, Difficile analisi se anomalie anatomiche delle camere cardiache, l’interpretazione dei dati richiede esperienza) ed inoltre è meno riprodu-cibile rispetto alle misurazioni effettuate con la tecnica speckle-tracking.

COMMENTORecentemente, al 15° congresso nazionale del-l’Associazione Nazionale di Oncologia medica (AIOM) tenutosi a Milano, si è parlato molto di

Cardioncologia e del problema emergente “che di tumore ci si ammala di più ma si guarisce an-che di più, ma sono in aumento le complicanze cardiovascolari” .Il caso più eclatante è rappresentato dalle don-ne affette da tumore al seno: vi sono 2.400.000 donne negli stati uniti e 500.000 in ITALIA che vi-vono con una storia di cancro al seno e con un una aspettativa di vita sufficiente per sviluppare le complicanze cardiovascolari delle terapie on-cologiche.Questo numero è destinato a crescere, specie con l’uso degli anticorpi monoclonali (TRASTU-ZUMAB) che ha cambiato la storia naturale di queste neoplasie, ma può causare disfunzione cardiaca nel 20% delle pazienti trattate, ed è noto nel mondo reale come specie nelle donne di età > 65 anni questa tossicità aumenti in ma-niera proibitiva; la disfunzione sistolica asinto-matica e scompenso cardiaco può raggiungere anche solo con il trattamento con trastuzumab senza l’associazione con antracicline del 35%.Il motivo dell’aumentata tossicità nelle donne anziane sta nella presenza di maggiori fattori di rischio cardiovascolare che agiscono come con-dizioni di stress (ischemia/sovraccarico/pressio-ne) per il cardiomiocita in cui viene bloccata da

Tabella 2

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trastuzumab la via di sopravvivenza cellulare le-gata al recettore ERB2.Nella pratica clinica questa popolazione di don-ne è poco vista e mal gestita dai cardiologi.È quindi di vitale importanza che questa tossici-tà venga riconosciuta e precocemente trattata con farmaci cardioprotettori come ACE inibitori e/o betabloccanti, di dimostrata efficacia e ormai elencati nelle linee guida per la cardioprote zione.Dall’analisi di numerosi studi precedentemente esposto, manca ancora una metodica in grado di identificare il più precocemente possibile e in modo soprattutto ripetibile, il danno miocardico.Abbiamo visto che la frazione di eiezione non è un metodo cosi sensibile per identificare la tossi-cità subclinica perché buona parte del miocardio si perde prima di osservare una riduzione della frazione di eiezione .L’uso delle nuove metodiche ecocardiografiche di misura della deformazione miocardica:strain longitudinale globale (GLS) con metodica STE (speckle tracking ) avrebbe un valore incremen-tale rispetto al dato clinico della FE; una precoce riduzione del GLS <a 10-15% rispetto al valore basale è sicuramente anormale (Negishi-JASE -2013 26:493-8) e questo valore sarebbe utile sia nella stratificazione del rischio, che per la gestio-ne della terapia cardiologica e oncologica.

Questi autori propongono un algoritmo che pre-vede :GLS basale -19% o>.se questo si riduce >15% in-dica disfunzione subclinica e quindi avvio di te-rapia cardiospecifica .Il discorso è complicato se non è disponibilie un GLS basale, in ogni caso se i valori dello strain è –19% o > si può continuare la chemioterapia.

Se è < a –16% o < vi è presenza di disfunzione subclinica.Esiste poi una zona grigia tra –16% e –19% dove conviene in ogni caso cardioproteggere.Un recentissimo articolo pubblicato sull’EHJ (1/2016),confermerebbe il valore prognostico del GLS (strain longitudinale),nell’identificare precocemente la disfunzione sistolica rispetto alla frazione di eiezione indipendentemente dal-la patologia di base (cardiopatia ischemica, val-volare, ipertensiva, scompenso cardiaco) anche in assenza di alterazioni dei biomarkers umorali come il BNP e la troponina.Purtroppo rimane ancora molto da capire. Non è stato ancora identificato un reale valore di cutoff che definisce “la soglia di cardiotossicità”.Questo perché la metodica è limitata dalla varia-bilità dell’osservatore e dalla riproducibilità del-la misura: ad esempio, nelle donne sottoposte a intervento al seno tale misura è limitata dalla presenza di protesi mammarie o dal trattamento con RT che degradano la finestra ecografica, inol-tre ciascun ecografo richiede diverse impostazio-ni e regolazioni per l’interpretazione del dato.Si attendono i dati real life di un registro euro-peo sulla cardiotossicità nelle pazienti affette da tumore alla mammella: l’insieme dei dati di imaging con la misura della deformazione pre-coce miocardica in aggiunta alle variazioni dei biomarkers umorali prima e durante la chemio-terapia e/o radioterapia potranno definire un percorso da seguire per limitare e trattare preco-cemente le complicanze cardiovascolari.

DaThavendiranathanP,PoulinF,LimKD,etal,UseofMyocardialStrainImagingbyEchocardiographyfortheEarlyDetectionofCardiotoxicityinPatientsDuringandAfterCancerChemotherapy,JAmCollCardiol.2014;63(25_PA):2751-2768

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Cardiotossicità

FOCUS ON...

Sostituzione della Doxorubicina convenzio-nale con Doxorubicina liposomale peghila-ta nello schema chemioterapico standard RCHOP in pazienti anziani con linfoma diffuso a grandi cellule B: uno studio retrospettivo in Cina.

Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) è il più frequente tipo di linfoma non-Hodgkin (NHL) negli adulti, e circa il 50% dei casi di DLBCL si veri-ficano in pazienti di età superiore ai 60 anni. Seb-bene il regime RCHOP sia stato validato come la terapia standard per i pazienti con DLBCL, c’è an-cora un numero considerevole di questi pazien-ti che non riescono a tollerare la tossicità della Doxorubicina, specialmente i soggetti anziani. La Doxorubicina liposomale peghilata (PLD) of-fre una nuova strategia per i pazienti anziani con DLBCL. Nel nostro studio abbiamo analizzato 103 pa-zienti di età compresa tra 60 e 75 anni con una nuova diagnosi di DLBCL, e che erano stati trat-

tati con RCHOP (62 casi) o DRCOP (41 casi). Tutti i pazienti avevano un periodo medio di follow-up di 28 mesi (range, da 2 a 48 mesi). Non è emer-sa una differenza statisticamente significativa (P = 0.787) nella sopravvivenza globale tra il grup-po DRCOP (78.0%) e il gruppo RCHOP (72.6%). Al contrario, abbiamo riscontrato meno casi di cardiotossicità di grado 3-4 nei pazienti trattati con lo schema DRCOP (9.8%) rispetto ai pazienti trattati con schema RCHOP (27.4%, P = 0.029). I nostri risultati in questo studio indicano che lo schema DRCOP garantisce un’efficacia oncologi-ca simile in pazienti anziani con DLCBL quando paragonato con lo schema standard RCHOP, e potrebbe essere un trattamento più sicuro per i pazienti anziani con DLBCL che hanno fattori di rischio addizionali per le malattie cardiache.

ZhouD,LiL,BaoC,etal.Replacementofconventionaldoxorubicinbypegyla-tedliposomaldoxorubicininstandardRCHOPchemotherapyforelderlydiffuselargeB-Celllymphoma:aretrospectivestudyinChina.IntJClinExpMed.2015Dec15;8(12):22497-502.eCollection2015.

a cura di dott. Gabriele Dell'Era e dott. Enrico Boggio

SSC Universitaria di Cardiologia, AOU Maggiore della Carità, Novaragdellera@gmail.com

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Prevenzione della disfunzione cardiaca du-rante terapia adiuvante per il carcinoma mammario (PRADA): un trial clinico in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo con disegno fattoriale 2 x 2, su Candesartan e Metoprololo.

OBIETTIVI - Il trattamento adiuvante contem-poraneo per il carcinoma mammario precoce è associato ad una sopravvivenza migliorata al prezzo però di un rischio incrementato di car-diotossicità e disfunzione cardiaca. Abbiamo vo-luto testare l’ipotesi che la terapia concomitante con l’antagonista del recettore dell’angiotensi-na Candesartan o il beta-bloccante Metoprololo avrebbero ridotto il declino della frazione di eie-zione del ventricolo sinistro (LVEF) associato con l’utilizzo di schemi terapeutici adiuvanti conten-tenti antracicline, con o senza Trastuzumab e ra-dioterapia.

METODI E RISULTATI - In un trial clinico in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, con un disegno fattoriale 2 x 2, abbiamo asse-gnato 130 donne adulte con carcinoma mam-mario precoce e senza importanti comorbilità al trattamento con l’antagonista del recettore dell’angiotensina Candesartan cilexetil, al beta bloccante Metoprololo succinato, o al gruppo di controllo, in tutti i casi in associazione con la te-rapia adiuvante chemioterapica. La misura dell’outcome primario era la variazio-ne della LVEF attraverso imaging con risonanza magnetica cardiaca. A priori, una variazione di 5 punti percentuali è stata considerata clinicamen-te rilevante. Non c’era alcuna interazione tra il trattamento con Candesartan e Metoprololo (P = 0.530). Il declino globale della LVEF è stato 2.6% (95% IC 1.5 – 3.8) nel gruppo placebo e 0.8%(95% IC -0.4 – 1.9) nel gruppo Candesartan nell’analisi intention-to-treat (P- value per la differenza tra i gruppi: 0.026). Non è stato osservato nessun ef-fetto del Metoprololo sul declino globale della LVEF.

CONCLUSIONI - In pazienti trattate per carcino-ma mammario precoce con schemi chemiote-rapici adiuvanti contenenti antracicline, con o senza trastuzumab e radioterapia, il trattamento concomitante con Candesartan offre protezione contro il declino precoce della funzione ventrico-lare sinistra globale.

Gulati G, Heck SL, Ree AH, et al. Prevention of cardiac dysfunction duringadjuvantbreastcancertherapy(PRADA):a2×2factorial,randomized,place-bo-controlled,double-blindclinicaltrialofcandesartanandmetoprolol.EurHeartJ.2016Feb21.pii:ehw022.[Epubaheadofprint]

Livelli di Troponina-I cardiaca, Peptide natriu-retico cerebrale ed Endotelina-1 in un model-lo murino di danno cardiaco indotto da Doxo-rubicina.

BACKGROUND - La cardiotossicità, durante o dopo la terapia, è il più grave effetto collaterale della Doxorubicina (DXR). Il rischio di sviluppa-re un danno cardiaco aumenta parallelamente all’incremento della dose cumulativa della DXR.

OBIETTIVO - L’obiettivo dello studio è stato valu-tare i livelli di Troponina I cardiaca (cTnI), Pepti-de natriuretico cerebrale (BNP) ed Endotelina-1 (ET-1) nel danno cardiaco indotto da DXR.

MATERIALI E METODI - Trentanove ratti albini Wi-star sono stati divisi in tre gruppi; un gruppo di controllo e due gruppi di studio che hanno rice-vuto DXR a bassa dose (LDD) e DXR ad alta dose (HDD) attraverso un programma di somministra-zione settimanale per raggiungere una dose cu-mulativa totale.

RISULTATI - I livelli sierici di cTnI erano significati-vamente incrementati sia nel gruppo LDD sia nel gruppo HDD. Sebbene i livelli sierici di BNP non fossero significativamente incrementati né nel gruppo LDD né nel gruppo HDD, i livelli sierici di ET-1 erano significativamente incrementati solo nel gruppo HDD. Un danno istopatologico era più evidente nel gruppo HDD.

CONCLUSIONI - La cTnI sierica era incrementata anche nel gruppo LDD e in corrispondenza a ciò vi era un basso grado di danno cardiaco indotto da DXR. Nel gruppo a bassa dose, i livelli di BNP e di ET-1 non erano elevati significativamente come la cTnI, nonostante vi fosse un danno car-diaco. Quindi la cTnI potrebbe essere un marker predittivo della cardiotossicità indotta da doxo-rubicina.

AtasE,KismetE,KesikV,etal.Cardiactroponin-I,brainnatriureticpeptideandendothelin-1levelsinaratmodelofdoxorubicin-inducedcardiacinjury.JCancerResTher.2015Oct-Dec;11(4):882-6.doi:10.4103/0973-1482.144636.

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Effetti della Metformina e di Sitagliptin sulla cardiotossicità indotta da Doxorubicina nei topi: impatto dello stress ossidativo, dell’in-fiammazione e dell’apoptosi.

La Doxorubicina (DOX) è un farmaco antineo-plastico ampiamente utilizzato, la cui efficacia è però limitata dalla sua cardiotossicità. Lo scopo di questo studio è stato quello di investigare il possibile effetto protettivo dei farmaci antidia-betici Metformina (250 mg/kg disciolti in DW p.o. per sette giorni) e Sitagliptin (10 mg/kg di-sciolti in DW p.o. per sette giorni) in un modello murino di cardiotossicità indotta da Doxorubici-na (dose singola 15 mg/kg i.p. al quinto giorno). I risultati del nostro studio hanno rivelato che il pre-trattamento con Metformina o Sitaglitin determinava una significativa (P < 0.05) prote-zione cardiaca, manifestata da una significativa

riduzione dei livelli sierici degli enzimi LDH e CK-MB, da una riduzione di MDA (malondialdei-de) cardiaca, una riduzione dei livelli dei nitrati e dei nitriti totali, da un significativo incremen-to nell’attività dell’enzima SOD (superossidodi-smutasi) cardiaco, e un notevole miglioramento nelle caratteristiche istopatologiche così come una significativa riduzione nell’espressione im-munoistochimica di COX-2, iNOS e di caspasi-3, in confronto al gruppo DOX. Questi risultati po-trebbero suggerire l’utilizzo di Metformina e/o Sitagliptin come farmaci di scelta per i pazienti diabetici con cancro che ricevono Doxorubicina nei loro schemi chemioterapici.

KelleniMT,AminEF,AbdelrahmanAM.EffectofMetforminandSitagliptinonDoxorubicin-InducedCardiotoxicityinRats:ImpactofOxidativeStress,Inflam-mation,andApoptosis.JToxicol.2015;2015:424813.doi:10.1155/2015/424813.Epub2015Dec31.

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L’anima nella teologia cristiana fino all’epoca medievale

MEDICINA e MORALE

1. L’EPOCA PATRISTICA

Durante i primi secoli il cristianesimo ha dedica-to maggiore attenzione all’etica ed alla religione rispetto a quanto abbia fatto nei confronti delle scienze. Ciò è manifesto nella generalizzata ac-cettazione delle categorie antropologiche pla-toniche, che prevedevano una netta distinzione fra corpo e anima, fra materia e spirito. Il plato-nismo fu inizialmente considerato in maggiore sintonia con la rivelazione e la riflessione cristia-na di quanto non lo fosse l’aristotelismo, poiché il primo si concentrava sulla contemplazione e sull’ascetismo, sulla ricompensa eterna per co-loro che sono fedeli a Dio, anche se inglobando una certa visione pessimista nei confronti di un mondo materiale e mortale bisognoso di salvez-za. Sarebbe però un errore considerare il cristia-nesimo primitivo sotto la luce del dualismo, e ciò a motivo di precise ragioni teologiche. Il duali-smo corpo-anima, nelle sue varietà platonizzanti oppure gnostiche, parlava spesso di una duplice origine del mondo a partire di due princìpi co-eterni, spirituale e materiale, cosa impensabile per lo stretto monoteismo ebraico-cristiano. Il dualismo corpo-anima tendeva ad identificare la materia con il nulla (Plotino) o con il male (ma-nicheismo, priscilliani), in chiaro contrasto con la fede in un solo Dio e nella sua libera e amorevole creazione di tutte le cose dal nulla. La dottrina della resurrezione della carne, come promessa

dell’estensione a tutti, alla fine dei tempi, della resurrezione di Cristo, risolveva poi ogni visione conflittuale fra corpo ed anima. È dunque com-prensibile che gli autori cristiani abbiano soste-nuto fin dall’inizio la fondamentale unità dell’es-sere umano. Aperti difensori di questa dottrina furono i dottori della scuola di Antiochia, ove si insisteva sulla formazione degli esseri umani dalla polvere della terra, sottolineandone nondi-meno l’unità, e quella della scuola di Alessandria, che enfatizzava maggiormente il ruolo dell’ani-ma come elemento configuratore del composto umano. I loro argomenti, con le loro rispettive sfumature, ricorreranno in tutta l’età media, fino al Concilio di Vienne (1312).Fra i Padri della Chiesa, Giustino (II sec.), chieden-dosi se l’uomo dovesse identificarsi con il suo corpo o con la sua anima, rispondeva che l’uomo è «un animale razionale, il risultato della com-posizione di entrambi». Atenagora (II sec.) chiarì che l’uomo è formato di un’anima immortale e un corpo adattato ad essa al momento della cre-azione; Dio non ha destinato la creazione e la vita all’anima sola, o come se fosse separata dal cor-po. Ireneo di Lione (135-202 ca.), in polemica con gli gnostici, ebbe a ribadire la bontà originaria della materia e della carne, offrendo una lettura fortemente cristologica della teologia dell’imma-gine di Dio (Adversus haereses, V, 28; Epideixis, 16). Tertulliano (160-215 ca.), in linea con Ireneo, spinse il «materialismo cristiano» fino a consi-

Prof. Paolo Rossi

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derare la dimensione corporale come il cardine della salvezza (caro cardo salutis: cfr. De carnis resurrectione, 8). Per questi autori, l’uomo è “composto” di corpo ed anima, ma non si può dire che l’uno venga pri-ma dell’altra. Saranno invece altri Padri, Clemen-te di Alessandria, Origene e Gregorio di Nissa in oriente, Lattanzio ed Agostino in occidente, ad attribuire una “netta priorità” all’anima per spie-gare l’origine e la dignità dell’essere umano di fronte alla caducità della materia. Essi non nega-no l’unità dell’uomo, ma la natura umana è per loro definita in termini della specificità della sua anima individuale. Si distaccherà dalla tradizione teologica la posizione di Origene (185-253 ca.), con una visione della natura dell’anima assai vi-cina a quella del platonismo classico, senza però giungere mai ad associare il male direttamente con la corporeità.Sebbene la sua produzione teologica fu in gran parte anti-manichea, Agostino (354-430) man-tenne una certa dipendenza dalla visione pla-tonica: «la parte migliore dell’uomo è la sua anima», dice, «il corpo non è tutto l’uomo, ma la parte inferiore dell’uomo» (De civitate Dei, XIII, 24). Agostino rigetta la dottrina platonica della preesistenza delle anime e della loro precedenza temporale rispetto al corpo. Riguardo l’origine dell’anima, il vescovo di Ippo-na rifiuta sia l’emanazionismo plotiniano, sia la dottrina origeniana circa la creazione simultanea di tutte le anime all’inizio del tempo. La teologia del peccato originale inclinerà Agostino verso il «traducianesimo», secondo cui le anime dei figli avrebbero origine dall’anima dei loro genitori, ma resterà indeciso fra questa posizione e quella di un “creazionismo individuale” per l’anima, che diventerà col tempo la dottrina comunemente accettata dai cristiani. Si tratta di esitazioni termi-nologiche inevitabilmente intrecciate ad aspetti di ordine teologico. Ma in Agostino è chiara la ne-cessità di mantenere unito il composto di anima e corpo: egli non accetta di poter dire che l’uomo consista di intelletto (mens) e che il corpo non sia anch’esso tanto uomo quanto quello (Sermones, CLIV, 10, 15). Esiste tuttavia una certa priorità ge-rarchica o dinamica dell’anima sul corpo: l’anima è una sostanza razionale che “governa” il corpo o, anche, l’uomo è un’anima razionale che utilizza un corpo terreno e mortale; l’esperienza sensibi-le non è propria del corpo, ma dell’anima attra-verso il corpo (cfr. De Genesi ad litteram, III, 7).Durante il periodo patristico, gli interventi del

Magistero della Chiesa in campo antropologico ebbero come principali finalità condannare gli errori dei manichei e degli gnostici, stabilire la comune origine divina del corpo e dell’anima, presentare la natura umana nel contesto del pia-no divino sulla creazione. Viene così chiarito che l’anima non è una parte di Dio né una emanazio-ne della divinità (DH 190, 201, 285, 455, 685), ma è creata da Dio immediate, cioè in modo diretto e senza intermediari (DH 190 e 360; insegnamen-to ripreso in epoca contemporanea dalla Humani generis, DH 3896), ed ex nihilo, da nulla di pree-sistente (DH 190, 360, 685). Le anime non pree-sistono ab aeterno, come sostenuto da Origene, né vengono rinchiuse nel corpo come punizione dovuta al peccato (DH 403, 456). La Chiesa professa similmente la bontà originaria della materia, del corpo e del mondo, quali crea-ture di Dio, condannando gli errori degli gnostici e le loro dottrine circa la perversità del matrimo-nio o della procreazione, come ribadito in diver-se occasioni dal Sinodo di Braga (561), dal Con-cilio Lateranense IV (1215) e da quello di Firenze (1442) (DH 457-463; DH 802; DH 1333, 1336). L’unità del corpo e dell’anima verrà espressa dal magistero ecclesiastico in tre modi: in termini dell’unicità dell’atto creativo di Dio, «Creatore di tutte le cose, visibili e invisibili» (Simbolo Nicea-Costantinopoli, DH 150); sulla base della resurrezione finale, che avverrà nella «medesima carne» (DH 72; 76; 325; 540; 574; 684; 801); ed infine sulla base dell’analogia con l’«unione ipostatica», che unisce, nella persona del Verbo, la natura di-vina e quella umana da Egli assunta: «come un solo uomo è anima intelligente e carne, così l’u-nico Cristo è Dio e uomo» (DH 76).

2. IL DIBATTITO SULL’ANIMA NELL’EPOCA MEDIEVALE ED IL CONTRIBUTO DI TOMMASO D’AQUINO

Durante il periodo patristico, l’antropologia cristiana si imposta in modo essenzialmente cristologico, sebbene resti in buona parte con-cettualmente e terminologicamente platonica. Nell’epoca medievale, invece, acquistano rilievo speciale l’escatologia e l’approccio aristotelico. La domanda che il medioevo si pone riguarda le implicazioni antropologiche della salvezza esca-tologica conquistata da Cristo: come può parte

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del composto umano sopravvivere alla morte? e come viene salvato il corpo?Nel primo medioevo, con Bonaventura (1217-1274) ed Ugo di s. Vittore (1096-1141), l’approc-cio è ancora di stampo platonico. L’immagine e la somiglianza di Dio, così come l’immortalità umana, appartengono in primo luogo all’anima: il corpo, che apparterrebbe per natura al mon-do animale, partecipa dell’immortalità dell’ani-ma come beneficium creationis. Corpo ed anima sono sostanze complete, unite in modo acciden-tale; l’anima si trova in una migliore condizione quando è separata dal corpo. L’anima separata quindi può considerarsi “persona” a giusto dirit-to: l’importanza teologica della resurrezione finale verrà, di conseguenza, sottostimata. La virata decisiva giungerà con l’introduzione del pensiero di Aristotele, attraverso la mediazione dei suoi commentatori arabi, Averroè, Avicenna e Maimonide, la cui influenza si farà sentire at-traverso tutto il 1200. Prima con Gilberto Porre-tano (1080-1154) e poi con Guglielmo d’Alver-nia (1180-1249) si ritorna a pensare in termini più unitari, seguendo l’espressione aristotelica dell’anima come «forma del corpo»: la funzione “informatrice” dell’anima è essenziale sia alla pro-pria natura, sia al corpo che essa costituisce come umano. L’anima quindi non può essere conside-rata come persona a pieno titolo, perché in essa non si esprime la perfezione umana; l’anima so-pravvive dopo la morte in uno stato che non gli è del tutto naturale, in attesa di ricongiungersi con il corpo nella resurrezione finale. La tensione ap-parentemente insuperabile fra la dottrina aristo-telica dell’unione sostanziale fra corpo e anima e la visione platonica dell’immortalità dell’ani-ma nella sua indipendenza metafisica dal corpo, troverà un decisivo chiarimento, se non un solu-zione definitiva, ad opera di Tommaso d’Aquino (1225-1274) Occorre notare che s. Tommaso cercò di superare la tensione fra le tendenze platonica ed aristoteli-ca anche in base a ragioni puramente teologiche (Summa theologiae, I, q. 75; all’anima umana, o a temi in relazione con essa, verranno dedicate, nella pars I, le qq. 75-90). L’anima è forma del corpo, egli sostiene, a mo-tivo del particolare tipo di “sostanza” che essa è (osserviamo che il termine «sostanza», come per gli autori precedenti a Tommaso, va qui compre-so nella sua accezione filosofica, come qualco-sa che esiste di per sé). Non si tratta di un puro spirito, né di una sostanza separata, bensì di una

sostanza intellettuale che “informa” e “configura” il corpo (si tratta di una variante della teoria ile-morfica). La novità sta nel fatto che mentre Ari-stotele considerava le sostanze non divine come composte, generalmente parlando, di materia e di forma, l’Aquinate considera ogni sostanza come composta di «essenza» ed «atto di essere». Sia Aristotele che Tommaso convergono sul fat-to che in ogni creatura vi è una composizione di potenza e di atto, ma secondo Tommaso l’atto non corrisponde necessariamente, in ogni caso, ad un particolare tipo di forma sostanziale, né la potenza necessariamente alla materia. L’anima è sì una sostanza, ma è composta non di forma e materia, ma di una essenza (quella cioè di essere una forma spirituale) e di un atto di essere che gli proviene direttamente dall’atto creativo di Dio. Ciò fornisce all’essere umano una piena indi-vidualità metafisica od incomunicabilità (Contra Gentiles, II, c. 75), un insegnamento, questo, sul quale Tommaso insistette contro quei commen-tatori di Aristotele, come Averroè, che in qualche modo tentarono di “platonizzarlo” (Fabro, 1955, p. 269). Inoltre, poiché l’anima non include al-cuna materialità nella propria struttura, essa è semplice ed incorruttibile. «Il corpo non è unito in modo accidentale all’anima, perché il più pro-fondo essere dell’anima è lo stesso essere del corpo, e dunque un essere comune ad entrambi» (Quaestio disputata de anima, a. 1, ad 1um). In termini filosofici, si può dire che l’anima comuni-ca l’essere al corpo a livello di casualità formale, non di causalità efficiente.La domanda incontrata da Tommaso era però la seguente: può una sostanza incorruttibile essere la forma di un corpo corruttibile e costituire con esso un unico essere sostanziale? (Contra Gen-tiles, II, c. 56). La sua risposta sarà affermativa, perché la precisa finalità dell’anima è quella di comunicare al corpo l’essere grazie al quale essa sussiste (ibidem, cc. 68-72). Va inoltre osservato quanto segue: L’anima è forma del corpo non per mezzo delle proprie potenzialità e virtualità, come riteneva Avicenna, ma a motivo della propria essenza; è proprio dell’anima, pur sussistente, informare il corpo ed essa trova in ciò la propria perfezione: «appartiene all’anima umana unirsi al corpo» (Summa theologiae, I, q. 51, a. 1). L’anima umana è l’unica forma del corpo, essen-do al tempo vegetativa, sensitiva e razionale: con un unico atto di essere, l’anima è forma del corpo per tutte le sue funzioni e, dunque, non vi sono

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degli “intermediari” fra l’anima e il corpo; il fatto che un essere umano non eserciti tutte le sue fa-coltà significa solo che queste si rapportano agli atti propri potenzialmente, diversamente da Dio, nel quale la potenza di agire e l’agire stesso si identificano. L’anima non è cronologicamente anteriore al corpo ma ha priorità metafisica rispetto a que-sto, poiché l’anima è una forma il cui essere è in-dipendente dal corpo. Per questo Tommaso può parlare dell’«incorruttibilità» dell’anima (riser-vando il termine «immortalità» all’essere umano in quanto partecipe della vita della grazia divi-na). Egli dimostra l’incorruttibilità dell’anima in maniera più aristotelica che platonica: siccome l’anima può conoscere tutte le cose materiali, dice, essa deve essere immateriale e quindi in-corruttibile (Summa theologiae, I, q. 75, a. 6). L’anima separata non è né uomo, né persona: dopo la morte essa mantiene una certa «ten-sione» (commensuratio) verso il proprio corpo, cosicché essa è più perfetta e somigliante a Dio con il corpo che senza (De Potentia, q. 5, a. 10, ad 5um).Si può osservare che l’Aquinate insistette sulla formulazione anima forma corporis: a) per ragio-ni teologiche (per evitare che la dualità anima/corpo diventasse un dualismo di doppia origine divina dell’uomo); b) per ragioni antropologiche (per evitare la posizione averroista di compro-mettere la dignità di ogni individuo umano con la dottrina di una sostanza separata comune a tutti); e c) in base ad una sana fiducia nell’osser-vazione empirica e nel discorso scientifico. Due osservazioni vanno fatte riguardo la visione di Tommaso, la prima sull’unicità dell’anima uma-na, la seconda sulla sua comprensione dell’ani-ma separata.Dopo la morte di Tommaso (1274), prima il ve-scovo di Parigi E. Tempier e poi l’arcivescovo di Canterbury R. Kilwardby, così come il suo suc-cessore J. Peckham, rifiutarono la tesi tomista dell’unicità dell’anima umana, difendendo inve-ce la posizione che sosteneva la presenza di tre anime diverse nell’essere umano. La posizione plurimorfica (ovvero delle “molteplici forme”), in maggiore sintonia con Platone che con Aristo-tele, finì col prendere il sopravvento negli studi universitari (si pensi specialmente alla dottrina dell’anima apertamente tripartita in Pier Giovan-ni Olivi), sebbene autori come R. Knapwell e Gio-vanni di Parigi cercarono di metterne in luce le incongruenze.

Fu il Concilio di Vienne (1312) a proporre per la prima volta un insegnamento ufficiale della Chie-sa ove si affermava che «l’anima umana è davve-ro, per se stessa ed essenzialmente la forma del corpo umano» (substantia animae humanae seu intellectivae, vere, per se et essentialiter humani corporis forma, DH 902). È da notare che il punto di partenza dottrinale di questa dichiarazione è prettamente cristologico: lo stesso decreto conciliare insegnò, contro Oli-vi, che l’unità/unicità dell’umanità di Gesù Cristo (DH 900), di cui Dio si serve per salvarci, è ciò che teologicamente fonda l’insegnamento sull’unio-ne sostanziale tra anima e corpo.È inoltre comprensibile che la spiegazione di Tommaso sullo statuto dell’anima separata sia rimasta controversa. Lo stesso Aquinate si era accorto della problematicità di un’anima che so-pravviva senza compiere una sua funzione essen-ziale. A Padova, gli averroisti ad esempio dissero che c’era un solo intelletto comune. Pietro Pom-ponazzi (1462-1525), invece, insegnò che l’uomo non aveva un’anima intellettuale sussistente che potesse sopravvivere senza il corpo. Entrambe le correnti giunsero a negare l’immortalità perso-nale dell’uomo.La loro posizione fu rifiutata dal Papa Leone X che, con l’approvazione del Concilio Lateranen-se  V (1513), negò la tesi secondo cui «l’anima umana è mortale o che è unica per tutti gli uomi-ni» (DH 1440).I riformatori protestanti si distanziano poco da quanto comunemente insegnato riguardante l’anima nel medioevo. Nessuno di loro pone in discussione né l’esistenza e l’immortalità dell’ani-ma, né la dottrina della composizione e dell’unità fra anima e corpo, sebbene l’anima venga com-presa in un’ottica più “spiritualista” e platonica, maggiormente centrata sulla salvezza dell’uo-mo dopo la morte che sugli effetti della consu-mazione escatologica alla fine dei tempi. Sotto l’influenza del nominalismo e dell’agostinismo avviene però un sottile e significativo cambio di prospettiva. Non si accetta più che l’esistenza e la natura dell’anima possano essere oggetto di co-noscenza da parte della ragione naturale, come era stato invece sostenuto sia da Platone che da Aristotele fino al medioevo; Pietro Aureolo (1280-1322) e Guglielmo di Ockham (1280-1349) ritennero che l’esistenza dell’anima poteva esse-re accettata solo come verità di fede; il cardinale Gaetano (1468-1534) penserà lo stesso riguardo la sua immortalità, dissentendo dall’insegna-

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mento del Concilio Lateranense V sulla giustifi-cazione razionale di tale dottrina. Sulla scorta di un certo pessimismo presente nel tardo medio-evo, la dottrina circa la sopravvivenza dell’anima dopo la morte e la sua reintegrazione nel corpo al momento della resurrezione finale, rientrava sempre più nell’ambito delle virtù teologali della fede e della speranza, e sempre meno in quello della ragione. È interessante notare che Ockham, sebbene accettasse per fede l’esistenza di una forma immateriale ed incorruttibile nell’uomo, non era disposto a riconoscere che questa infor-masse direttamente la materia, sostenendo an-ch’egli la presenza di diverse forme sostanziali. La

perdita della concezione del legame fra corpo ed anima e la graduale ricomparsa e consolidamen-to del dualismo sembrano così accompagnate da una crescente difficoltà a riflettere sulla real-tà ontologica dell’anima in termini puramente razionali; inoltre si comincia a pensare che l’im-mortalità non sia una proprietà naturale dell’ani-ma, ma il risultato in qualche modo della grazia divina. In altre parole, il dualismo pareva andare di pari passo con il fideismo. Comprensibilmen-te, i filosofi cominciarono a dirigere la loro atten-zione all’anima umana in una maniera non più ontologica, ma piuttosto come una concrezione della soggettività umana.