LA NEUTROPENIA FEBBRILE Anna Marina Liberati Istituto di Medicina Interna e Scienze Oncologiche...

LA NEUTROPENIA LA NEUTROPENIA FEBBRILEFEBBRILE

Anna Marina LiberatiIstituto di Medicina Interna e Scienze Oncologiche

Policlinico MontelucePerugia

ORIGINE DELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE ORIGINE DELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICOONCOEMATOLOGICO

MALATTIA DI BASE

TERAPIAANTIBIOTICA CHEMIOTERAPIA

Aria

Contatti

Cibo

Acqua

COLONIZZAZIONE

Virulenza Microbica

Difese dell’ospite

Alterazionebarriere

INFEZIONE

LE INFEZIONI NEL PAZIENTE LE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICOONCOEMATOLOGICO

ALTA MORBIDITA’ E MORTALITA’

CAUSA DI GRAVE COMPROMISSIONE DELLA QUALITA’

DELLA VITA

COSTI ELEVATI CONNESSI

FATTORI PREDISPONENTI ALLE INFEZIONI FATTORI PREDISPONENTI ALLE INFEZIONI NEL PAZIENTE NEOPLASTICONEL PAZIENTE NEOPLASTICO

ALTERAZIONE DELLE BARRIERE MECCANICHE

GRANULOCITOPENIA;

• IMMUNITA’ CELLULARE; • IMMUNITA’ UMORALE; • FUNZIONE SPLENICA.

COLONIZZAZIONE BATTERICA NOSOCOMIALE

• LESIONI OSTRUTTIVE;• ALTERAZIONI DEL S.N.C.

ALTERAZIONE DEL SISTEMA LINFOIDE:

ALTRE CAUSE DIPENDENTI DALLA NEOPLASIA

PREDOMINANT PATHOGENS IN COMPROMISED PATIENTS: PREDOMINANT PATHOGENS IN COMPROMISED PATIENTS: ASSOCIATION WITH SELECTED DEFECTS IN HOST DEFENCEASSOCIATION WITH SELECTED DEFECTS IN HOST DEFENCE

(Rubin M et al. in Hematology: basic principles. Churchill Livingstone)(Rubin M et al. in Hematology: basic principles. Churchill Livingstone)

HOST DEFENCEIMPAIRMENT

BACTERIA FUNGI VIRUSES OTHER

Neutropenia Gram-negativese. coli, klebsiella,enterobacter,citrobacter, serratia,proteus,pseudomonasGram-positivesStaphylococciStreptococciAnaerobes

Candida sppalbicans, krusei,glabrata,tropicalis,parapsilosisAspergillus sppflavus, fiumigatus,terreusMucoralesTrichosporonFusariumPseudoallescheria

Abnormal cell-mediated immunity

LegionellaNocardia aster.Salmonella,Mycobacteria

CryptococcusCandida spp

Varicella zosterHerpessimplexCytomegalovir.Epstein Barr

PneumocystisToxoplasmaStrongyloidesCryptosporid.

Immunoglobulinabnormalities

Gram-positivesStaphylococciStreptococciGram-negativesHaemophylusNeisseriaEnteric organisms.

Enteroviruses Giardia

LE CARATTERISTICHE DELL’OSPITE

Alto rischio vs. Basso rischio

VARIABILI DA TENERE PRESENTI:

• Neutropenia (durata, andamento, entità);• Malattia di base (LA, TMO, vs. Linf.,T. solidi);• Comorbidità.

FATTORI DETERMINANTI FATTORI DETERMINANTI LA “FASCIA DI RISCHIO”LA “FASCIA DI RISCHIO”

Neutropenia< 500/mmc< 500/mmc < 7 giorni durata< 7 giorni durata

<500/mmc <500/mmc > 7 giorni durata> 7 giorni durata

NeoplasiaControllataControllataTum.solidi, linfomiTum.solidi, linfomi

Non Controllata Non Controllata Leucosi acute, TMOLeucosi acute, TMO

Fatt. di ComorbiditàAssentiAssenti PresentiPresenti

BASSO RISCHIOBASSO RISCHIO ALTO RISCHIOALTO RISCHIO

Acute Leukemia and HSCT

Gimema 2005

Solid Tumor and Lymphoma

Cullen 2005

Febrile Episodes 308/363 (80%) 62/784 (8%)

New England Journal of Medicine, 2005

ALTO Rischio BASSO Rischio

GRAM-POSITIVI

L’EPIDEMIOLOGIA BATTERICA

GRAM-NEGATIVI

vs.

Studi GIMEMA Infection program (1989-Studi GIMEMA Infection program (1989-1999)1999)

AGENTI EZIOLOGICI DELLE BATTERIEMIEAGENTI EZIOLOGICI DELLE BATTERIEMIE

TOTALE BATTERIEMIE 595 (100%)

GRAM-POSITIVI 396 (67%)

GRAM-NEGATIVI 143 (24%)

FUO 56 (9%)

2217 EPISODI FEBBRILI ESAMINATI 79 % Leucosi Acute 100% Neutropenia ad alto rischio

BATTERIEMIE BATTERIEMIE STUDI GIMEMA I, II, IV, VISTUDI GIMEMA I, II, IV, VI

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

(%)

1989-91 1991-92 1993-94 1996-99

GRAM +

GRAM -

POLYM.

Anni

Andamento nel tempo delle batteriemie Andamento nel tempo delle batteriemie monomicrobiche negli studi dell’IATCG-monomicrobiche negli studi dell’IATCG-

EORTCEORTC

0

10

20

30

40

50

60

70

80

%

73-78 78-80 80-83 83-86 86-88 88-91 91-93 93-94

Anni

Gram +

Gram -

POSSIBILI CAUSE LEGATE ALL’INCREMETO POSSIBILI CAUSE LEGATE ALL’INCREMETO DI INFEZIONI DA GRAM-POSITIVI NEI DI INFEZIONI DA GRAM-POSITIVI NEI

PAZIENTI NEUTROPENICIPAZIENTI NEUTROPENICI Schemi di chemioterapia più aggressivi Ospedalizzazioni protratte Grave neutropenia Mucosite Maggiore uso di dispositivi/manovre invasive

CVC Uso estensivo di antibiotici

Profilassi (chinoloni, cotrimoxazolo)

Terapia (antibiotici ad ampio spettro p.e. Cefalosporine III° generazione)

Infezioni virali (herpes simplex) Alterazione dell’integrità dele barriere mucose

Acute Leukemia and HSCT patients

Characteristic of bacterial isolates

Bucaneve and GIMEMA. New England Journal of Medicine, 2005

47%

33%

4%

DUE PRINCIPALI TIPI DI DUE PRINCIPALI TIPI DI APPROCCIOAPPROCCIO

TRATTAMENTO (TERAPIA)

PREVENZIONE (PROFILASSI)

TERAPIA ANTIBIOTICA TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICAEMPIRICA

• nelle caratteristiche della popolazione da trattare (ospite)

• nella epidemiologia batterica

• nella disponibilità di nuovi farmaci

LE STRATEGIE DI INTERVENTO SULLE INFEZIONI NEL PAZIENTE

ONCOEMATOLOGICO HANNO SUBITO NEL TEMPO MODIFICAZIONI IMPORTANTI IN

RAGIONE DI CAMBIAMENTI INTERVENUTI:

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA : TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA : RAGIONI ACCETTABILIRAGIONI ACCETTABILI

DIFFICOLTA’ DIAGNOSTICADIFFICOLTA’ DIAGNOSTICA : :clinica oligo-paucisintomatica;clinica oligo-paucisintomatica;esami strumentali non disponibili in tempi brevi o non esami strumentali non disponibili in tempi brevi o non fattibili;fattibili;esami microbiologici non disponibili in tempi brevi o non esami microbiologici non disponibili in tempi brevi o non fattibili.fattibili.

ATTESA GIUDICATA INACCETTABILEATTESA GIUDICATA INACCETTABILE : :per i tempi troppo lunghi richiesti dagli per i tempi troppo lunghi richiesti dagli accertamentiaccertamenti strumentali-laboratoristici;strumentali-laboratoristici;per la gravita’ delle condizioni del paziente;per la gravita’ delle condizioni del paziente;per le caratteristiche del paziente (alto rischio).per le caratteristiche del paziente (alto rischio).

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA: TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA: CARATTERISTICHECARATTERISTICHE

1. Ampio spettro, diretto contro tutti i potenziali patogeni batterici (conoscere l’epidemiologia locale e dell’ospite)

2. Elevati livelli di batteriocidia

3. Efficacia nei neutropenici

4. Scarsa tossicità

5. Basso potenziale di emergenza di resistenze

6. Livelli plasmatici monitorabili

7 Basso costo

TERAPIA Orale:Amoxicillina/Ac. Clavulanico+Ciprofloxacin

MONOTERAPIA e.v. :Ceftazidime, Imipenem, Meropenem, Cefepime, Piperacillina-Tazobactam

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA:TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA:POSSIBILI OPZIONIPOSSIBILI OPZIONI

+/- GLICOPEPTIDE (Vancomicina, Teicoplanina)

TERAPIA COMBINATA e.v.:Beta-lattamico antipseudomonas/Carbapenemico + Aminoglicoside+/- GLICOPEPTIDE (Vancomicina, Teicoplanina)

FATTORI DETERMINANTI FATTORI DETERMINANTI LA “FASCIA DI RISCHIO”LA “FASCIA DI RISCHIO”

Neutropenia< 500/mmc< 500/mmc < 7 giorni durata< 7 giorni durata

<500/mmc <500/mmc > 7 giorni durata> 7 giorni durata

NeoplasiaControllataControllataTum.solidi, linfomiTum.solidi, linfomi

Non Controllata Non Controllata Leucosi acute, TMOLeucosi acute, TMO

Fatt. di ComorbiditàAssentiAssenti PresentiPresenti

BASSO RISCHIOBASSO RISCHIO ALTO RISCHIOALTO RISCHIO

• MONOTERAPIA e.v./orale

- terapia e.v. ambulatoriale

- terapia sequenziale : e.v. orale

- terapia orale iniziale

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA:TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA:POSSIBILI OPZIONI PERPOSSIBILI OPZIONI PER

IL PAZIENTE NEUTROPENICOIL PAZIENTE NEUTROPENICO““BASSO RISCHIO”BASSO RISCHIO”

TERAPIA COMBINATA e.v.:– Beta-lattamico antipseudomonas/

carbapenemico + Aminoglicoside

MONOTERAPIA e.v. :– Ceftazidime, Imipenem, Meropenem, Cefepime,

Piperacillina-Tazobactam

+/- GLICOPEPTIDE (Vancomicina, Teicoplanina)

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA:TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA:POSSIBILI OPZIONI PERPOSSIBILI OPZIONI PER

IL PAZIENTE NEUTROPENICOIL PAZIENTE NEUTROPENICO“ALTO RISCHIO”“ALTO RISCHIO”

•Piperacillin/Tazob.

E’ UTILE ASSOCIARE UN GLICOPEPTIDE E’ UTILE ASSOCIARE UN GLICOPEPTIDE NELLO SCHEMA DI TERAPIA ANTIBIOTICA NELLO SCHEMA DI TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA DI PRIMA LINEA ?EMPIRICA DI PRIMA LINEA ?

Studi clinici randomizzati (17)

Metaanalisi

– Paul et al JAC 2005; 55:436-444

– Vardakas Lancet Infect Dis 2005; 5:431-439

“linee guida”

L’uso dei glicopeptidi nel L’uso dei glicopeptidi nel paziente neutropenicopaziente neutropenico

L’uso dei glicopeptidi nel paziente neutropenico:L’uso dei glicopeptidi nel paziente neutropenico: STUDI CLINICI RANDOMIZZATI STUDI CLINICI RANDOMIZZATI

STUDIO/Anno Numero Pazienti Antibiotico GlicopeptideKarp 1986 60 Ticar.genta VANCO

Del Favero 1987 47 Cefta-amika TEICO

EORTC 1991 747 Cefta-amika VANCO

Novakova 1991 103 Cefta VANCO

Ramphal 1992 127 Cefta VANCO

Pico 1993 102 Cefta VANCO

Micozzi 1990 46 Pipera-amika TEICO

Shenep 1988 101 Ticar-amika Ticar/clav-amika + Glicop.

Meunier 1990 75 Cefta-amika Cefta + Glicop.

Viscoli 1991 193 Cefta-amika Cefta + Glicop.

Marie 1991 136 Cefta Cefta-amika – Glicop.

Riikonen 1991 89 Imipenem Cefta + Glicop.

Bosseray 1992 87 Imipenem Cefta + Glicop.

Spencer 1990 59 Pip-Genta Aztreonam + Glicop.

Kelsey 1992 71 Pip-Genta Cefta + Glicop.

Micozzi 1993 104 Pip-amika Pip/Tazo-amika + Glicop.

Granowetter 1988 151 Carbeni-cefalo-genta Cefta + Glicop.

A better outcome regarding treatment success, without modification of the initial regimen, was accomplished with the inclusion of a glycopeptide in the empirical therapy; this better outcome applied to the full set of studied patients (OR=1·63, 95% CI 1·17–2·28), as well as in three important subsets of patients—those with microbiologically documented infections (2·03, 1·39–2·97), patients with bacteraemia (1·80, 1·23–2·63), and patients with severe neutropenia, defined as a white blood cell count below 100 cells/µL (2·24, 1·15–4·39).

However, mortality was not different in the compared groups (0·67, 0·42–1·05).

Overall treatment success was not different if a glycopeptide was added to the antimicrobial regimen in the case of continuation of fever 72 hours or more after the start of treatment (1·02, 0·68–1·52). Also, the inclusion of a glycopeptide in the empirical regimen did not lead to a difference regarding time to defervesence.

Adverse effects (4·98, 2·91–8·55), including nephrotoxicity (2·10, 1·12–3·95), were more common in the group receiving a glycopeptide as part of the empirical treatment. In conclusion, our meta-analysis suggests that there are good reasons why glycopeptides should not be routinely used as part of the initial empirical treatment of febrile neutropenic patients.

CONCLUSIONICONCLUSIONI

1)

2a)

2b)

3)

QUANDO E’ UTILE ASSOCIARE UN QUANDO E’ UTILE ASSOCIARE UN GLICOPEPTIDE NELLO SCHEMA DI TERAPIA GLICOPEPTIDE NELLO SCHEMA DI TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA DI PRIMA LINEA ?ANTIBIOTICA EMPIRICA DI PRIMA LINEA ?

INCLUSION OF A GLYCOPEPTIDE IN THE INCLUSION OF A GLYCOPEPTIDE IN THE INITIAL EMPIRICAL THERAPY REGIMENINITIAL EMPIRICAL THERAPY REGIMEN

(CDC, 1995)(CDC, 1995)

Clinically suspected serious catheter related infections (e.g. bacteremia, cellulitis)

Known colonization with penicillin-resistant S. aureus

Positive results of blood culture for gram-positive bacteria before final identification and susceptibility testing

Hypotension or other evidence of cardiovascular impairment

INCLUSION OF A GLYCOPEPTIDE IN THE INCLUSION OF A GLYCOPEPTIDE IN THE INITIAL EMPIRICAL THERAPY REGIMENINITIAL EMPIRICAL THERAPY REGIMEN

(IDSA, 2002)(IDSA, 2002)

Development of hypotension or shock Known colonisation with MRSA or Penic.

Resistant Pneumococcus Positive results for G+ before identification Clinically supected serious Catheter related

infection (e.g cellulitis, bacteremia) (Institutions with high rate of infections due

to MRSA or Penic. Resistant Strept.)

FATTORI CHE INFLUENZANO LA INTRODUZIONE FATTORI CHE INFLUENZANO LA INTRODUZIONE PRECOCE DI UN GLICOPEPTIDE NEI PAZIENTI PRECOCE DI UN GLICOPEPTIDE NEI PAZIENTI

NEUTROPENICI:NEUTROPENICI:RISULTATI DEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATIRISULTATI DEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI

PRO Situazione epidemiologica (resistenze) Sospetta/accertata infezione del catetere venoso centrale Colonizzazione da parte di germi penicillinocefalosporin resistenti

Minor numero di infezioni successive (superinfezioni, reinfezioni)

Migliori risposta nel caso di pazienti con neutropenia prolungata

CONTRO Relativamente bassa letalità delle infezioni da gram-positivi

Risposta clinica positiva (miglioramento del quadro clinico, bassa mortalità) se i glicopeptidi introdotti dopo la documentazione microbiologica

Maggiore tossicità

Maggiori costi

E’ UTILE ASSOCIARE UN GLICOPEPTIDE IN E’ UTILE ASSOCIARE UN GLICOPEPTIDE IN CASO DI FEBBRE PERSISTENTE NON CASO DI FEBBRE PERSISTENTE NON RESPONSIVA AD UN TRATTAMENTO RESPONSIVA AD UN TRATTAMENTO ANTIBIOTICO DI PRIMA LINEA?ANTIBIOTICO DI PRIMA LINEA?

ADDITION OF A GLYCOPEPTIDE IN ADDITION OF A GLYCOPEPTIDE IN PERSISTENTLY FEBRILE NEUTROPENIC PERSISTENTLY FEBRILE NEUTROPENIC

PATIENTS (IDSA, 2002)PATIENTS (IDSA, 2002)

Development of hypotension or shock

Documented infections due to Gram + resistant to broad-spectrum antibiotics

Clinically documented infections potentially due to Gram + resistant bacteria (e.g Catheter related infection or cellulitis)

CONCLUSIONI - 1CONCLUSIONI - 1

CONCLUSIONI - 2CONCLUSIONI - 2

Quali sono i vantaggi ed il Quali sono i vantaggi ed il razionale dell’associazione beta-razionale dell’associazione beta-lattamico + aminoglicoside ?lattamico + aminoglicoside ?

Uso degli antibiotici nei pazienti Uso degli antibiotici nei pazienti neutropenici oncoematologici:neutropenici oncoematologici:

Razionale della associazioneRazionale della associazionebeta-lattamico + aminoglicosidebeta-lattamico + aminoglicoside

Copertura antibiotica ampio spettro;Copertura antibiotica ampio spettro; concentrazioni battericide;concentrazioni battericide; effetto sinergico;effetto sinergico; pprevenrevenzione delle resistenze.zione delle resistenze.

Clinical Infectious Diseases 2001; 33:1295-301

Paul M, Soares-Weiser K, Grozinsky S, Leibovici L

The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3

46 RCT; 7642 patients; 583 bacteremic episodes; 58 with Ps. aeruginosa46 RCT; 7642 patients; 583 bacteremic episodes; 58 with Ps. aeruginosa

Betalactam monotherapy versus betalactam-Betalactam monotherapy versus betalactam-aminoglycoside combination therapy in cancer aminoglycoside combination therapy in cancer

patients with neutropeniapatients with neutropenia

Primary outcome measure: all cause mortality No significant difference between monotherapy and combination (also in six

subgroups): RR 0.85 Secondary outcome measure: treatment failure no difference in 9 trials comparing the same betalactam RR 1.12 advantage to monotherapy in 37 trials comparing different betalactams (mainly

for patients with documented infection or with hemat. malignancy) RR 0.86 advantage to combination treatment in patients with severe neutropenia RR 1.49

Superinfections bacterial: no difference fungal: more frequent in combination group (not significantly different) Adverse events significantly more frequent in combination group RR 0.42 for nephrotoxicity

(risk higher also in trials using OD regimens- RR 0.20) discontinuation of study drugs more often in combination group

Paul M, et al. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3.

ResultsResults

Monotherapy or aminoglycoside-Monotherapy or aminoglycoside-containing combinations for empirical containing combinations for empirical

treatment of febrile neutropenic patients: treatment of febrile neutropenic patients: a meta-analysisa meta-analysis

Furno P, Bucaneve G, Del Favero A

The Lancet Infectious Diseases, Vol 2, April 2002

29 RCT, 4795 febrile episodes, subset of 1029 bacteremic episodes29 RCT, 4795 febrile episodes, subset of 1029 bacteremic episodes

Monotherapy is as effective as combination of betalactam plus aminoglycoside

E’ obbligatoriamente necessario usare un aminoglicoside nel trattamento di prima linea del paziente neutropenico febbrile ?

Nessun vantaggio della terapia di combinazione Nessun vantaggio della terapia di combinazione (beta-la(beta-latttamtamico ico + AG)+ AG)

AG AG aumenta la tossicità ed il costo della terapiaaumenta la tossicità ed il costo della terapia

Quale è la migliore modalità di somministrazione degli aminoglicosidi nei pazienti neutropenici (monosomministrazione o dosi multiple) ?

MMeta-analysiseta-analysis (Hatala et al., CID, 1997, May; 24, (5), p. 810-5 (Hatala et al., CID, 1997, May; 24, (5), p. 810-5Comparison of OComparison of Once nce DDaily aily dosing with standard multiple dosing regimen dosing with standard multiple dosing regimen

• Singola somministrazione giornaliera è efficace Singola somministrazione giornaliera è efficace nei pazienti neutropenicinei pazienti neutropenici

Quando utilizzare un beta-Quando utilizzare un beta-lattamico anti-pseudomonas ?lattamico anti-pseudomonas ?

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (v. 1.2004)Combinazione con beta-lattamico antipseunomonas se :

- Documentazione di una infezione da Pseudomonas spp

- Rischio elevato di infezioni da Ps. aeruginosa (infezione precedente, ectima gangrenoso, sospetto di infezione invasiva)

- Paziente clinicamente instabile (p.e. ipotensione) con febbre persistente

Infectious Disease Society of America (Hughes et al., 2002 )Combinazione con beta-lattamico antipseunomonas se :

- Quadro infettivo in progressivo peggioramento.

- Documentazione di una infezione da Gram-negativo resistente

AGIHO/DGHO (Link et al. 2003)

Combinazione con beta-lattamico antipseunomonas se :

- Quadro infettivo in progressivo peggioramento.

- Documentazione di una infezione da Gram-negativo resistente

Profilassi con chinoloni in pazienti ad “alto rischio”, non dati conclusivi sui pazienti a “basso rischio” (terapia precoce o profilassi ?)

Terapia orale possibile nei pazienti a “basso rischio”

Glicopeptidi da usare in seconda linea quando documentata o forte sospetto di infezione da gram+ MR.

Aminoglicoside possibilmente utile in alcune circostanze (shock, infezione documentata da Pseudomonas); utilizzare la dose singola giornaliera.

Monoterapia con betalattamici antipseudomonas possibile nei pazienti ad “alto rischio”

CONCLUSIONICONCLUSIONI

CHEMIOPROFILASSI E CHEMIOPROFILASSI E INFEZIONI DA GRAM-POSITIVIINFEZIONI DA GRAM-POSITIVI

Oral versus intravenous empirical antimicrobial therapy for fever in patients with granulocytopenia who are receiving

cancer chemotherapy. Kern WV, Cometta A, De Bock R, Langenaeken J, Paesmans M, Gaya H

International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the EORTC

New England Journal of Medicine, 1999; 341 (5): 305-311.

312 episodi febbrili : Terapia orale (Ciprofloxacin + Amocicillina/Ac. Clavulanico)

Terapia e.v. (Ceftriaxone + Amikacina)

RISPOSTA : Terapia Orale , 86% di successi; Terapia e.v., 84% di successi.

Nessun paziente deceduto in entrambe i gruppi di trattamento. Buona tollerabilità di entrambe i regimi.

“.....CONCLUSIONS: In low-risk patients with cancer who have fever and granulocytopenia, oral therapy with ciprofloxacin plus amoxicillin-clavulanate is as effective as intravenous therapy.....”

A double-blind comparison of empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low-risk febrile patients with neutropenia

during cancer chemotherapy.

Freifeld A, Marchigiani D, Walsh T, Chanock S, Lewis L, Hiemenz J, Hiemenz S, Hicks JE, Gill V, Steinberg SM, Pizzo PA

National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA.

New England Journal of Medicine, 1999; 341 (5): 305-311.

116 episodi febbrili : Terapia orale (Ciprofloxacin oral e+ Amoxicillina/Ac. Clavulanico);

Terapia e.v. (Ceftazidime).

RISPOSTA : Terapia Orale , 71% di successi; Terapia e.v., 67% di successi.

Nessun paziente deceduto in entrambe i gruppi di trattamento. Tollerabilità peggiore (16% vs. 8%) per lo schema orale.

“ .... CONCLUSIONS: In hospitalized low-risk patients who have fever and neutropenia during cancer chemotherapy, empirical therapy with oral ciprofloxacin and amoxicillin-clavulanate is safe and effective...”

Studi GIMEMA Infection program (1988-Studi GIMEMA Infection program (1988-1998)1998)

AGENTI EZIOLOGICI DELLE BATTERIEMIEAGENTI EZIOLOGICI DELLE BATTERIEMIE

TOTALE BATTERIEMIE 595 (100%)

GRAM-POSITIVI 396 (67%)

GRAM-NEGATIVI 143 (24%)

FUO 56 (9%)

V° IBAT , Napoli 2001

2217 EPISODI FEBBRILI ESAMINATI 79 % Leucosi Acute 100% Neutropenia ad alto rischio >80% profilassi con chinoloni

SINGLE AGENT GRAM-POSITIVE SINGLE AGENT GRAM-POSITIVE BACTEREMIAS. GIMEMA TRIALS I, II, IV, VIBACTEREMIAS. GIMEMA TRIALS I, II, IV, VI

0

20

40

60

80

(%)

1989-91 1991-92 1993-94 1996-98

Staphylo.

Strepto.

Pneumo.

Others

(61) (102) (138) (166)

Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005

Death 18 (2)

Neutropenia moderata (>500/cmm) Neutropenia di breve durata (< 7 days) No comorbidità (ipotensione, alterazione dello stato di

coscienza, insuff. respiratoria , insuff. renale-epatica, disidratazione etc.)

Neoplasia controllata (tumori solidi, linfomi)

CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI NEUTROPENICI A BASSO RISCHIONEUTROPENICI A BASSO RISCHIO

CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI NEUTROPENICI AD ALTO RISCHIONEUTROPENICI AD ALTO RISCHIO

Neutropenia profonda (< 500/cmm) Neutropenia prolugata (> 7 days) Precedenti ospedalizzazioni Neoplasia non controllata (LA, TMO)

Comorbidità (ipotensione, alterazione dello stato di coscienza, insuff. respiratoria , insuff. renale-epatica, disidratazione etc.)

Mucosite

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA

• Terapia antibiotica instaurata in assenza di una documentazione certa di una sindrome infettiva e/o della sua eziologia

• La Terapia è iniziata sulla base di una ipotesi diagnostica formulata in base :

- alle caratteristiche del quadro clinico.

- all’epidemiologia prevalente

- alle caratteristiche dell’ospite.

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA : RAGIONI INACCETTABILI

LA TERAPIA EMPIRICA NON PUO’ E NON DEVE ESSERE :

• un “riflesso prescrittivo” automatico alla presenza o comparsa di febbre;

• un sostituto improprio ad una attenta, continua, coscienziosa valutazione del paziente;

• impiego profilattico “di copertura”.

• nelle caratteristiche della popolazione da trattare (ospite)

• nella epidemiologia batterica

• nella disponibilità di nuovi farmaci

LE STRATEGIE DI INTERVENTO SULLE INFEZIONI NEL PAZIENTE

ONCOEMATOLOGICO HANNO SUBITO NEL TEMPO MODIFICAZIONI IMPORTANTI IN

RAGIONE DI CAMBIAMENTI INTERVENUTI :

CID 2003:37

Vancomycin added to empirical combination antibiotic therapy for fever in granulocytopenic cancer patients. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) International Antimicrobial Therapy Cooperative Group and the National Cancer Institute of Canada-Clinical Trials Group.

EORTC/IATG J Infect Dis. 1991 May;163(5):951-8.

Ceftaz + Amika Cefta+Amika+Vanco P

Gram+ bacterem. 29/68 (43%) 48/67 (72%) 0.01

Deaths in the first 3 days

0 0

META-ANALYSIS*

3416 patientsFluoroquinolone Placebo/No Treatment RR (95%CI) P

Overall 79/1708 (4.6%) 279/1708 (16%) 0.29 (0.23-0.37) <0.001

AL, BMT (HSCT) 64/673 (9.5%) 194/668 (29%) 0.33 (0.25-0.43) <0.001

Solid Tumors 14/969 (1.4%) 64/964 (6.6%) 0.23 (0.14-0.39) <0.001

META-ANALYSIS*


Overall 40/1476 (2.7%) 18/1473 (8%) 0.35 (0.25-0.49) 0.005

AL, BMT (HSCT) 38/598 (6.3%) 106/592 (17.9%) 0.36 (0.25-0.50) <0.001

Solid Tumors 2/842 (0.2%) 8/840 (0.9%) 0.32 (0.09-1.18) 0.11

* Including GIMEMA and Cullen’ Trials , 2005

* Including GIMEMA ans Cullen’ Trials , 2005

Leibovici , data not published, 2005

Gram-negative Infections (2)

Gram-negative InfectionsGram-negative Infections

Gram-negative BacteremiasGram-negative Bacteremias

META-ANALYSIS*


Overall 109/1708 (6.3%) 295/1705 (17%) 0.38 (0.31-0.46) <0.001

AL, BMT (HSCT) 91/680 (13.3%) 204/679 (30%) 0.45 (0.36-0.56) <0.001

Solid Tumors 17/969 (1.7%) 74/961 (7.7%) 0.24 (0.15-0.39) <0.001

META-ANALYSIS*


Overall 114/1476 (7.7%) 147/1473 (9.9%) 0.77 (0.63-0.96) 0.03

AL, BMT (HSCT) 108/605 (17.8%) 133/603 (22%) 0.81 (0.65-1.01) 0.07

Solid Tumors 4/842 (0.47%) 12/840 (1.4%) 0.35 (0.12-1.04) 0.07

* Including GIMEMA and Cullen’ Trials , 2005

* Including GIMEMA ans Cullen’ Trials , 2005


Gram-positive Infections (2)

Gram-positive InfectionsGram-positive Infections

Gram-positive BacteremiasGram-positive Bacteremias

PREVENZIONEPREVENZIONE

PREVENZIONE DELLE INFEZIONI NEL PREVENZIONE DELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO (Strategie)PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO (Strategie)

RAFFORZARE LE DIFESE DELL’OSPITE- mandare in remissione la malattia di base

- granulociti - nutrizione EVITARE LA ROTTURA DELLE BARRIERE

- procedure invasive - “care” dei cateteri RIDURRE ACQUISIZIONE DI NUOVI PATOGENI

- lavaggio accurato delle mani - carica microbica cibo

- ambiente protetto SOPPRIMERE I MICROORGANISMI

COLONIZZANTI - decontaminazione Totale- decontaminazione Selettiva

PROFILASSI ANTIBATTERICA:PROFILASSI ANTIBATTERICA:PresuppostiPresupposti

80% dei patogeni responsabili delle infezioni è di origine endogena

Le infezioni sono causate in prevalenza da microorganismi colonizzanti il tratto intestinale

l’invasione del torrente circolatorio avviene attraverso le mucose danneggiate dalla chemioterapia

CHEMIOPROFILASSI ANTIBIOTICA CHEMIOPROFILASSI ANTIBIOTICA NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICONEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO

DECONTAMINAZIONE TOTALE CON ANTIBIOTICI NON ASSORBIBILI

- scarso o nullo assorbimento sistemico

- azione locale- sterilizzazione totale

DECONTAMINAZIONE SELETTIVA- assorbimento sistemico- azione locale e sistemica- risparmio della flora anaerobia

intestinale

Selective decontamination of the digestive tract: Selective decontamination of the digestive tract: general principles. general principles. Van der Waaij D Van der Waaij D

Eur J Cancer Clin Oncol 1988;24 Suppl 1:S1-4 Eur J Cancer Clin Oncol 1988;24 Suppl 1:S1-4

RESISTENZA ALLA COLONIZZAZIONE- Capacità da parte della flora microbica

intestinale di prevenire la sovracrescita e/o colonizzazione intestinale da parte di germi potenzialmente patogeni

- Tale capacità risiede nella componente anaerobica della flora intestinale

DECONTAMINAZIONE SELETTIVADECONTAMINAZIONE SELETTIVA

COTRIMOXAZOLO

FLUOROCHINOLONINorfloxacin

CiprofloxacinOfloxacinEnoxacin

FLUOROCHINOLONIFLUOROCHINOLONI ampio spettro antibatterico (in particolare

gram -) buon assorbimento elevata concentrazione fecale elevata attivita’ battericida sistemica risparmio della flora anaerobia intestinale non frequente comparsa di ceppi resistenti

(?) buona tollerabilità basso costo

IDSA Guidelines2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer

“ Our recommendations for routine prophylaxis are, in a sense, paradoxical. Data supporting the prophylaxis with TMP-SMZ, quinolones,…… in reducing the number of infectious episodes during neutropenic period are adequate and would warrant a rating of A-I. However, concern about problem of emerging drug-resistant bacteria …. due to extensive antibiotic use, plus the fact that such prophylaxis has not been shown to consistently reduce mortality rates, leads to the raccomandation that routine prophylaxis with these drugs in neutropenic patients be avoided…. “

Quinolone prophylaxis :Publications

META-ANALYSESMETA-ANALYSES

Anat Gafter-Gvili et al.

Annals of Internal Medicine, 2005: 17 trials (1409 patients)

Van de Wetering et al.European Journal of Cancer, 2005: : 8 trials (746 patients)

CLINICAL TRIALSCLINICAL TRIALS

Bucaneve and GIMEMA New England Journal of Medicine, 2005 (760 patients)

Cullen et al.

New England Journal of Medicine, 2005 (1565 patients)

Febrile Episodes META-ANALYSIS

1409 patientsFluoroquinolone

Placebo/No Treatment

RR P

Overall 369/798 (46%) 505/701 (72%) 0.67 (0.56-0.81) <0.001

Anat Gafter Gvili et al. Annals of Internal Medicine, 2005

RCT: AL, HSCT

760 patientsLevofloxacin Placebo RR P

Overall 243/375 (65%) 308/363 (85%) 0.76 (0.70, 0.83) 0.001

AL 123/183 (67%) 154/179 (86%) 0.78 (0.69, 0.97) <0.001

HSCT 129/192 (62%) 154/184 (84%) 0.80 (0.71, 0.90) <0.001

Bucaneve and GIMEMA New England Journal of Medicine, 2005

RCT: Solid Tumor

1565 patientsLevofloxacin Placebo RR P

Firts Cycle 27/781 (3.5%) 62/784 (7.9%) 0.44 (0.28-0.68) <0.001

Any Cycle 84/781 (10.8%) 19/784 (15.2) 0.71 (0.55-0.92) 0.01


NNT to avoid 1 Febrile Episode = 5

Acute Leukemia and HSCT patients

Solid Tumor or Lymphomas NO HSCT

NNT to avoid 1 Febrile Episode (1° cycle) = 25NNT to avoid 1 Febrile Episode/any cycle = 70

Calculated according to the results of Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005

Bucaneve and GIMEMA . New England Journal of Medicine, 2005

Microbiologically Documented Infections :

META-ANALYSIS



RR P

Overall 171/706 (24%) 318/701 (45%) 0.50 (0.35-0.70) <0.001

RCT: AL, autoHSCT

760 patientsLevofloxacin Placebo RR (95%CI) P

Overall 74/339 (22%) 131/336 (39%) 0.55 ( 0.43,0.71) <0.001

AL 39/165 (24%) 74/165 (45%) 0.52 (0.38,0.72) <0.001

HSCT 35/174 (20%) 57/171 (33%) 0.60 (0.41, 0.86) 0.007



RCT: Solid Tumor



RR P

Solid Tumors 13/781 (1.6%) 54/784 (6.8%) 0.24 (0.13, 0.43) <0.001


RCT: AL, autoHSCT


Total infections 21/339 (6%) 47/336 (14%) 0.44 (0.27, 0.72) 0.001

Bacteremias 15/339 (4%) 38/336 (11%) 0.39 (0.21, 0.69) 0.001

Gram-negative Infections (1)


RCT: Solid Tumor


Total infections 5/781 (0.6%) 19/784 (2%) 0.26 (0.09, 0.70) 0.007

Bacteremias 2/781 (0.2%) 4/784 (0.5%) 0.50 (0.09, 2.7) 0.34


Gram-positive Infections (1)

Levofloxacin Placebo RR (95%CI) P

Total infections 42/339 (12%) 61/336 (18%) 0.68 (0.47, 0.98) 0.04

Bacteremias 37/339 (11%) 54/336 (16%) 0.67 (0.45, 1.00) 0.06

Acute Leukemia and auto-HSCTAcute Leukemia and auto-HSCT


Levofloxacin Placebo RR (95%CI) P

Total infections 8/781 (1%) 35/784 (4%) 0.22 (0.10, 0.49) <0.01

Bacteremias 3/781 (0.4%) 9/784 (1.1%) 0.33 (0.09, 1.2) 0.07

Solid TumorsSolid Tumors


All Cause Mortality : Quinolone prophylaxis vs. Placebo or no treatment


RR = 0.52 (95% CI 0.35-0.77) 1244 patients

Infection related Mortality : Quinolone prophylaxis vs. Placebo or no treatment

RR = 0.38 (95% CI 0.21-0.69)


1022 patients

META-ANALYSIS*


Overall 136/1794 (7.5%) 217/1766 (12.2%) 0.66 (0.54-0.79) <0.001

AL, BMT (HSCT) 116/1360 (8.5%) 182/1336 (13.6%) 0.67 (0.55-0.83) <0.001

Solid Tumors 6/196 (3%) 14/192 (7.2%) 0.47 (0.20-1.1) 0.09

META-ANALYSIS*


Overall 43/1025 (4%) 7/955 (8%) 0.52 (0.37-0.74) <0.001

AL, BMT (HSCT) 41/851 (4.8%) 65/784 (8.2%) 0.58 (0.40-0.84) 0.005

Solid Tumors 2/167 (1.1%) 12/160 (7.5%) 0.24 (0.06-0.76) 0.01

* Including GIMEMA Trial , 2005

All-cause Mortality :

* Including GIMEMA Trial , 2005


Quinolone prophylaxis vs. Placebo or no treatment

Prophylaxis (quinolone and other drugs) vs. Placebo or no treatment

RCT: Solid Tumor


Hospitalization for infection (1st cycle)

52/781 (5.2%) 81/784 (10.3%) 0.64 (0.46-0.90) 0.01

Hospitalization for infection (any cycle)

123/781 (15.7%) 169/784 (21.6%) 0.53 (0.59-0.90) 0.004

Levofloxacin Placebo P

Mean Cost per patients of antibiotics (Euro)

1.953,00 2.841,00 <0.0001

€ € 2820,63 WERE SAVED EVERY 5 TREATED PATIENTS2820,63 WERE SAVED EVERY 5 TREATED PATIENTS

Fluoroquinolone prophylaxis and costs

(Solid Tumors and Lymphomas NO HSCT)

(Acute Leukemia and autoHSCT patients)


Bucaneve - GIMEMA. New England Journal of Medicine, 2005

77%

Fluoroquinolone resistance and infection related mortality

Bucaneve and GIMEMA. New England Journal of Medicine, 2005

Martino R et al Effect of discontinuing prophylaxis with norfloxacin in patients with hematologic malignancies and severe neutropenia. A matched case-control study of the effect on infectious morbidity.Acta Haematol 1998;99(4):206-11

PROPHYLAXIS NO PROPHYLAXIS p (NORFLOXACIN)

Coag.Neg. Staph. Bacteremias 11 / 91 5 / 91 ns

Enterobacterial Bacteremias 2 / 91 13 / 91 0.01

Escherichia coli Bacteremias 1 / 91 9 / 91 0.01

Enterobacterial susceptible to quinolones 0 / 2 12 / 13 0.07

“....The selection of resistent flora in an inpatient ward by prophylactic quinolones may be reversible following the discontinuation of the prophylactic agent.”

WHO to treat ?WHO to treat ?

Adult patient receiving intensive chemotherapy for a Acute leukemia

Adult recipients of stem cell transplant after myeloablative therapy

Unit with a low background level resistant gram-negatives

Fluoroquinolone Prophylaxis

1st European Conference on Infections in Leukemia, Nizza 2005.

DURATION OF PROPHYLAXISDURATION OF PROPHYLAXIS

Start at the start of chemotherapy (AII) *

Stop at the start of empirical antibacterial therapy (AII)

or until the resolution of neutropenia (AII)

* Because it has been reported that prophylactic administration of Ciprofloxacin during Cyclophosphamide conditioning was a risk factor for relapse in patients undergoing allogeneic bone marrow transplant and, more recently, that ciprofloxacin administration prior to Cyclophosphamide has resulted in significantly lower exposure to the active metabolite 4- hydroxy-cyclophosphamide in patients with non-hodgkin lymphoma, antibacterial prophylaxis with fluoroquinolones must be started 24-48 hours after the end of administration of high dose Cyclophosphamide (AIII).



WHICH COMPOUNDS ?WHICH COMPOUNDS ?

Ciprofloxacin (500 mg/twice daily) orally (AI)

or

Levofloxacin (500 mg/once daily) orally (AI)



““Caveat” Caveat” (1)(1)

Periodic monitoring for any marked increase in (AIII):– Use of empirical antibacterial therapy– Fluoroquinolone resistance among gram-negative– Mortality



““Caveat” Caveat” (2)(2)

If antibacterial prophylaxis is adopted, – the empiric antibacterial regimen for a febrile episode

must cover (AIII) as possible causative pathogen : Pseudomonas spp. or quinolone-resistant strains.

– in case of a failure of the “first line” therapy also a MR gram-positive organism must be considered.



LA NEUTROPENIA FEBBRILE Anna Marina Liberati Istituto di Medicina Interna e Scienze Oncologiche...

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