Le neutropenie nel bambino: terapia e prevenzione delle ... · NEUTROPENIA: opzioni terapeutiche...

OrbassanoOrbassano, 9 ottobre 2009, 9 ottobre 2009 Rete Rete EmatologicaEmatologica PiemontesePiemontese

Le Le neutropenieneutropenie nel bambino:nel bambino:

terapia e prevenzione delle infezioniterapia e prevenzione delle infezioni

Daniela Renga

Dipartimento di Scienze Pediatriche

Università degli Studi di Torino


Segel GB, Halterman JS. Pediatr Rev. 2008

NEUTROPENIA: opzioni terapeuticheNEUTROPENIA: opzioni terapeutiche

Plasmaferesi

Farmaci immunosoppressori e citotossici

IVIG

TCSE

Litio


ANTIBIOTICOTERAPIAANTIBIOTICOTERAPIA

Pochi dati disponibili in letteratura relativi a neutropenia non indotta da chemioterapia

•• Paziente febbrile (TC >38Paziente febbrile (TC >38°°C) con C) con neutropenianeutropenia notanota

Trattamento a domicilio o ospedalizzazione?Trattamento a domicilio o ospedalizzazione????

•• NeutropeniaNeutropenia allall’’esordioesordio in fase di inquadramento diagnostico:

Somministrare Somministrare antibioticoterapiaantibioticoterapia??

•• Profilassi Profilassi antibioticaantibiotica

Nessun vantaggio documentato in letteraturaNessun vantaggio documentato in letteratura


� Sede e gravità dell’infezione

� Probabilità di infezione batterica

� Gravità della neutropenia

� Probabilità e tempi previsti di risoluzione della neutropenia

� Vicinanza a centro medico specializzato

� Età del paziente

� Affidabilità dei genitori

Nel paziente febbrile con paziente febbrile con neutropenianeutropenia notanota le decisioni relative a trattamento ed eventuale ospedalizzazione dipendono da molteplici fattori

AntibioticoterapiaAntibioticoterapia inin neutropenianeutropenia febbrilefebbrile


Terapia Terapia antibiotica antibiotica ad ampio spettro per ad ampio spettro per osos

→ indicata sempre all'insorgenza di episodi infettivi intercorrenti (es. amoxicillina + clavulanato per os) dal primo giorno di febbre >38dal primo giorno di febbre >38°°CC

Ancliff PJ, Blood Rev, 2003

→ indipendentemente dal valore dei N e dall’eventuale trattamento in atto con G-CSF

→ work-up diagnostico infettivologico se possibile

febbre in un paziente con febbre in un paziente con neutropenianeutropenia ““minoreminore””

(la maggioranza delle forme autoimmuni e alcune idiopatiche) Non segni di sepsi o impegno respiratorio

AntibioticoterapiaAntibioticoterapia in in neutropenianeutropenia febbrilefebbrile


Antibioticoterapia Antibioticoterapia parenteraleparenterale

* Percentuali osservate in pazienti in trattamento chemioterapico immunocompromessi.


GRAM POSITIVI(2/3 batteri isolati)

Febbre in un bambino con Febbre in un bambino con neutropenianeutropenia ““maggioremaggiore””

(sindrome di Kostmann, alcune idiopatiche e autoimmuni)



• Prevalenza dei microorganismi in comunità/ospedale

• Sensibilità antibiotica

GRAM POSITIVI(2/3 batteri isolati)

Antibioticoterapia Antibioticoterapia parenteraleparenterale

CEFTAZIDIMA o CEFEPIMA

AMINOGLICOSIDE + BETA-LATTAMICO

(cefalosporine di III o IV generazione)

oppure

VANCOMICINA

Se sospetto di batteri resistenti in base alla loro prevalenza nella comunità associare

es. amikacina (20 mg/kg/die) + ceftriaxone (100 mg/kg/die) im/ev

considerare l’opportunità di somministrare G-CSF



Quando sospenderla?

• sfebbrato

Possibile sospendere antibioticoterapia

• febbrile

Proseguire antibioticoterapiaparenterale

sfebbrato neutropenia risolta

Passare ad antibioticoterapia orale a domicilio

sfebbrato neutropenia persistente

Proseguire antibioticoterapia in regime di ricovero

Colturali negativi Colturali positivi

anche con neutropeniapersistente

(osservazione per 24-48 h prima della dimissione)



GG--CSFCSF

((Granulocyte ColonyGranulocyte Colony--StimulatingStimulating--FactorFactor))

Azione sui precursori Azione sui precursori mieloidimieloidi• proliferazione• differenziazione a neutrofili maturi• sopravvivenza

↓↓ attivitattivitàà autoanticorpiautoanticorpi• ↓ espressione di antigeni di membrana dei neutrofili• ↑ livelli del fattore solubile FcγRIIIb(sequestro autoanticorpi)

↓↓ apoptosiapoptosi dei dei neutrofilineutrofili

Stimolo della funzione Stimolo della funzione fagocitariafagocitaria

Rilascio in circolo di Rilascio in circolo di neutrofili neutrofili maturimaturi

Spiekermann K Leukemia 1997, Welte K, Blood 1996, Smith MA Curr Opin Hematol 2001


GG--CSFCSF


aumento dei livelli di PMN neutrofili

↓ utilizzo di antibiotici

↓ numero delle infezioni

↓ ospedalizzazione

drastica riduzione della mortalità in SCN

Welte K Blood 1996

Il gene del GIl gene del G--CSF CSF èè stato clonato nel 1987 e il Gstato clonato nel 1987 e il G--CSF ricombinante umano CSF ricombinante umano èè stato impiegato in clinica poco dopostato impiegato in clinica poco dopo

(Carlsson G Br J Haematol 2004)


Lenograstim(prodotto glicosilato)

Filgrastim (prodotto non glicosilato)

Somministrazione endovenosa o sottocute

GG--CSFCSF


NEUPOGEN fiale 300 µgGRANULOKINE fiale 300 µg

Pegfilgastrim (Hu-met-G-CSF legato ad una molecola di polietilenglicole)


GG--CSFCSF


Neutropenia severa Neutropenia severa + + anamnesi dianamnesi di infezioniinfezioni gravi ricorrentigravi ricorrenti(non necessario in neutropenie severe isolate)

Quali le indicazioni?Quali le indicazioni????

�� SCNSCN (Kostmann, ciclica, Schwachman-Diamond, glicogenosi Ib)

�� Indicazioni offIndicazioni off--labellabel::

- neutropenia neonatale alloimmune

- neutropenia in PIH (pregnancy induced hypertension)

- neutropenia cronica idiopatica


GG--CSF: somministrazione e dosaggioCSF: somministrazione e dosaggio

La somministrazione del G-CSF può essere continuativacontinuativa oppure on on demanddemand.

� terapia protratta nel tempo

Somministrazione continuativaSomministrazione continuativa

� indipendentemente da eventi infettivi

� n. congenite gravi, n. cicliche, glicogenosi Ib;� n. idiopatiche e autoimmuni sese associate ad infezioni gravi e/o ricorrenti

� frequenza di somministrazione variabile

Consensus AIEOP 2009



� n. autoimmuni, idiopatiche o secondarie sese:1)1) febbre molto elevata isolata per almeno 3 giorni2)2) febbre associata a sintomi e/o segni importanti di infezione (es: tosse,

cefalea, dolore addominale, inappetenza, tachidispnea faringodinia, otalgia, stranguria, dolore a livello periodontale)

3)3) decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico (agitazionepsicomotoria, ipotensione, oliguria, alterazione dello stato di coscienza, tachidispnea, desaturazione) → somministrazione continuativa / inizio G-CSF al primo giorno di febbre e per episodi infettivi successivi

Consensus AIEOP 2009

� terapia limitata nel tempo

Somministrazione on Somministrazione on demanddemand

� in occasione di eventi infettivi e/o interventi chirurgici


TARGET TERAPEUTICOTARGET TERAPEUTICO

PMN 1000-5000/µl(Dale D Blood 1993, Boxer LA Clin Immunol Immunopathol. 1992)

GG--CSF 10 CSF 10 µµg/kg/g/kg/ diedie nellnell’’esperienza del nostro centro (peso <10 kg)esperienza del nostro centro (peso <10 kg)

� Risalita dei livelli di neutrofili entro 1-2 gg, soprattutto nelle neutropenie immuni (tempo > in assenza di precursori mieloidi).


G-CSF 3-10 µg/kg/die(mediana 7.3 µg/kg/die)

N >1000/µl nel 90% dei casi(dati SCNIR*)

* Severe Chronic Neutropenia International Registry

Welte K, Semin Hematol 2006



Somministrazione on Somministrazione on demanddemand

di Gdi G--CSF (in corso di episodio CSF (in corso di episodio

infettivo grave)infettivo grave)

24-48 h

PMN 1000-5000/µµµµl

mantenere la

DOSE MINIMA EFFICACEDOSE MINIMA EFFICACE

PMN <1000/µµµµl PMN >5000/µµµµl

aumentare dosaggio ridurre dosaggio e/o frequenza delle

somministrazioni

Bux J, Blood 2008

10 γγγγ/Kg/die

In s. Kostmann NON RESPONDER con In s. Kostmann NON RESPONDER con dosi fino a dosi fino a 120 120 γγγγ/Kg/die senza tossicit/Kg/die senza tossicit àà


GG--CSF: effetti collateraliCSF: effetti collaterali

A A brevebreve--mediomedio terminetermine::

� Dolori ossei (solo nei primi giorni/settimane)

� Sintomi simil-influenzali (solo nei primi giorni/settimane)

� Reazioni locali/dolore in sede di iniezione (→ ruotare sedi di iniezione)

� Esacerbazione patologie autoimmuni preesistenti (psoria si)

� Splenomegalia (in glicogenosi Ib), epatomegalia

� Artralgia

� Vasculite cutanea

� Ematuria/proteinuria

� Alopecia


GG--CSF: effetti collateraliCSF: effetti collaterali

�↓↓↓↓ precursori mieloidi

� Osteopenia (probabilmente più correlabile all’eventuale patologia congenita

sottostante, alle frequenti infezioni, al malassorbimento, all’uso di steroidi)

� Evoluzione in MDS/AML (rischio correlato alla patologia di base e alla dose?)

A A lungolungo terminetermine::

�� Ecografia addomeEcografia addome ogni 12 mesi per valutazione splenomegalia

�� MOC (MOC (MineralometriaMineralometria ossea computerizzata)ossea computerizzata) ogni 24 mesi per rilievodi osteopenia/osteoporosi

Bonilla, Brit J Hematol 1994


CorticosteroidiCorticosteroidi• blocco del sistema reticolo-endoteliale• ↓ formazione di autoanticorpi• effetto limitato in forme immuno-mediate• ↑ incidenza infezioni

IVIGIVIG• AIN → inibizione transitoria del sistema reticolo-endoteliale• favoriscono opsonizzazione in sepsi• efficacia nel 50% casi• effetto di breve durata (1-2 settimane)

Farmaci Farmaci immunosoppressoriimmunosoppressori e e citotossicicitotossici, ,

plasmaferesi, splenectomiaplasmaferesi, splenectomia

NEUTROPENIA: altre opzioni terapeuticheNEUTROPENIA: altre opzioni terapeutiche

LitioLitio• demarginazione e proliferazione dei neutrofili (azione diretta sulle cellule staminali; stimola il rilascio di GM-CSF e citochine)• neutropenia indotta da clozapina


TCSETCSE• ricorrenti infezioni gravi e refrattarietà al G-CSF• evoluzione in MDS/AML• SCN (Fanconi, discheratosi congenita, trombocitopenia amegacariocitica congenita)

NEUTROPENIA: altre opzioni terapeuticheNEUTROPENIA: altre opzioni terapeutiche

Trasfusione di granulocitiTrasfusione di granulociti• neonati con sepsi e neutropenia grave che non rispondono alla terapia antibiotica• rischio di trasmissione di infezioni• difficoltà nella modalità di raccolta, preparazione e somministrazione• breve emivita(6-8 ore?)• occorrono studi più ampi


TRATTAMENTO DELLA NEUTROPENIA IN EPOCA NEONATALETRATTAMENTO DELLA NEUTROPENIA IN EPOCA NEONATALE

PMN <500/µl considerare sepsi

•• AntibioticoterapiaAntibioticoterapia se quadro clinico-laboratoristico suggestivo per sepsi

Profilassi Profilassi antibioticaantibiotica??

Nel prematuro, considerare anche compresenza di altri fattori dirrischio infettivi (es: CVL).

Rischio di favorire lo sviluppo di resistenze.

Indicazioni:

- neonato con neutropenia grave da alcuni giorni, in attesa che il trattamento con rG-CSF faccia risalire in neutrofili a >1000/µlneutropenia grave e persistente che non risponde al trattamento con rG-CSF

Christensen, Clin Perinatol 2000


•• IVIGIVIG

Singola dose di IVIG 750mg/kg Singola dose di IVIG 750mg/kg evev in 2in 2--4 ore nella sepsi precoce severa4 ore nella sepsi precoce severa

Razionale: favorire l’opsonizzazione

Trattamento in casi selezionati, in attesa di dati conclusivi (Cochrane)

IVIG non indicate routinariamente per la profilassi (Cochrane)

Utilizzo controverso nelle neutropenie alloimmuni

Segnalazioni sporadiche di transitoria neutropenia neonatale IVIG-associata




•• GG--CSFCSF

Nella sepsi: non beneficio in termini di mortalità e esiti (considerarlo se neutropenia persistente)

Se causa della neutropenia non nota: considerare terapia con G-CSF se granulociti neutrofili <500/µl per 2-3gg (o <1000/µl per >5-7gg)

Christensen. Clin Perinatol 2000

1010µµg/kg/g/kg/diedie per 3 giorni, quindi distanziare le somministrazioni per 3 giorni, quindi distanziare le somministrazioni (5(5--10 10 µµg/kg/g/kg/diedie) in modo da mantenere GN>1000/) in modo da mantenere GN>1000/µµll

•• Trasfusione di granulocitiTrasfusione di granulociti

Non indicazioni di routine per il trattamento della sepsiCochrane, Linee guida SIN-SIMT


→ buona igiene orale

→ controlli odontoiatrici periodici

→ pulizia e appropriata disinfezione delle ferite cutanee anche superficiali

→ vaccinazioni

→ evitare esposizione ad agenti infettivi:

Neutropenia immune ≠ neutropenia da insufficienza midollareN.B.


NEUTROPENIA: prevenzione delle infezioniNEUTROPENIA: prevenzione delle infezioni

� frequenza scolastica/comunità:

OK per la maggior parte dei bambini con neutropenia lieve/moderata;

� evitare contatti con soggetti malati;

� evitare luoghi affollati chiusi (supermercati, cinema…);

� misure di isolamento più restrittive per bambini con neutropenia grave o con

una storia di infezioni gravi.

Nella neutropenia immune i livelli di G-CSF non ris ultano aumentati in condizioni normali ma aumentano in cor so di episodiinfettivi.

Bux, J, British Journal of Haematology, 1999


NEUTROPENIA: vaccinazioniNEUTROPENIA: vaccinazioni

Indicazione alle vaccinazioni nei soggetti neutropenici? SISI’’

Tutte le vaccinazioni possonopossono e devonodevono essere somministrate ai soggetti neutropenici secondo il calendario vaccinale previsto.

ridotta funzione B- o T-linfocitaria → NO vaccini vivi o attenuatiN.B.

�� Può essere indicata l’attesa nei primi 3 mesi successivi primi 3 mesi successivi

allall’’esordioesordio e nei primi 3 mesi successivi alla risoluzioneprimi 3 mesi successivi alla risoluzione(assenza di documentazione in letteratura).


Grazie per l’attenzione

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