Le neutropenie para-infettive - etouches · Oncoematologia Pediatrica Fondazione IRCCS Policlinico...
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Marco Zecca Oncoematologia Pediatrica Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo - Pavia E-mail: [email protected] Le neutropenie para-infettive
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Marco Zecca
Oncoematologia Pediatrica
Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo - Pavia
E-mail mzeccasmatteopvit
Le neutropenie para-infettive
2
NEUTROPENIA
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
INFEZIONE
bull Riduzione della conta assoluta dei neutrofili (N)
allrsquoesame emocromocitometrico
3
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DEFINIZIONI
Haddy TB et al J Lab Clin Med 1999 13315-22
4
Il valore normalitagrave dei neutrofili egrave uguale per tutti i
bambini
1 Si egrave uguale per tutti e bambini a tutte le etagrave
2 Nel primo anno di vita egrave piugrave alto rispetto alle epoche
successive
3 Nella popolazione nera i valori sono piugrave bassi rispetto alla
razza caucasica
4 Nella popolazione nera i valori sono piugrave alti rispetto alla
razza caucasica
bull Riduzione della conta assoluta dei neutrofili (N)
allrsquoesame emocromocitometrico
bull Il limite inferiore varia a seconda delle etnie
bull Razza caucasica
bull Dopo le 2 settimane di vita e fino allrsquoanno di etagrave 10 x 109L
bull Dopo lrsquoanno di etagrave e fino allrsquoetagrave adulta 15 x 109L
bull Popolazione nera ed altre etnie
bull Conta di N fisiologicamente inferiore rispetto alla popolazione
caucasica 02 ndash 06 x 109L in meno
5
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DEFINIZIONI
Haddy TB et al J Lab Clin Med 1999 13315-22
bull Nella popolazione caucasica la neutropenia dopo il
primo anno di vita viene definita come
bull Lieve per valori compresi tra 10 e 15 x 109L
bull Moderata per valori compresi tra 05 e 10 x 109L
bull Grave per valori inferiori a 05 x 109L
Neutropenia acuta o cronica in base alla durata
bull Inferiore o superiore a 6 mesi (alcuni autori
propongono 3 mesi)
6
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
GRAVITArsquo DELLrsquoENTITArsquo CLINICA
7
bull Reticular dysgenesis
bull Cyclic neutropenia
bull Severe congenital neutropenia
(including Kostmannrsquos syndrome)
bull MyelokathexisWHIM syndrome
bull Swachman-Diamond syndrome
bull Albinismneutropenia syndrome
(including Chediak-Higashi)
bull Familial benign neutropenia
bull Bone marrow failure syndromes
(congenital and acquired)
bull Infection
bull Drug-induced neutropenia
bull Autoimmune neutropenia
bull Chronic benign neutropenia (including
chronic autoimmune neutropenia of
childhood)
bull Neonatal immune neutropenia
bull Neutropenia associated with immune
dysfunction
bull Neutropenia associated with metabolic
diseases
bull Nutritional deficiencies
bull Reticuloendothelial sequestration
bull Bone marrow infiltration
bull Chronic idiopathic neutropenia
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
CLASSIFICAZIONE DELLE NEUTROPENIE
NEUTROPENIA CAUSED BY
INTRINSIC DEFECTS
NEUTROPENIA CAUSED BY
EXTRINSIC FACTORS
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
8
NEU
TRO
PEN
IE
CINETICA DI PRODUZIONE DEI NEUTROFILI
Modificato da Wintrobe MM Lee RG Boggs DR et al [eds] Clinical Hematology 7th ed Philadelphia Lea amp Febiger 1975 p 244)
9
BONE MARROW COMPARTMENT
MATURATION STORAGE
Total cells
Myeloblast 1
(23 h)
Promyelocyte 4
(26-78 h)
Myelocyte 16
(17-1266 h)
Total cells
Metamyelocyte 22
(8-108 h)
Band PMN 30
(12-96 h)
Mature PMN 21
(0-120 h)
MITOTIC
Kyono W amp Coates TD Pediatr Clin N Am 2002 49929-971
NEUTROPENIA
FROM PRODUCTION
Primary
Kostman
syndrome
Shwachman-
Diamond
syndrome
Cyclic
neutropenia
Reticular
dysgenesis
Myelokathexis
(increased
apoptosis
Nutritional
deficiency
Secondary
Viral infection
Other infection
or sepsis
Medications
Cytotoxic
chemotherapy
Immune-mediated
NEU
TRO
PEN
IE
FISIOPATOLOGIA DEI NEUTROFILI
NEUTROPHILIA
FROM PRODUCTION
Primary
Hereditary
neutrophilia
Chronic
idiopathic
neutrophilia
Familial
myeloproli-
ferative
disease
Trisomi 21
LAD
Familial cold
urticaria
Secondary
Leukemoid
reaction
Chronic
myelogenous
leukemia
Acute infection
Chronic
inflammation
Stimulate Granulopoiesis
GM-CSF G-CSF IGF-I II
Retinoic acid
Increased Marrow Release
LPS androgens
glucocorticoids
leukocyte mobilizing
factor IL-6
Early Myeloid Arrest
no cells beyond promyelocyte
or myelocyte stage
Late Myeloid Arrest
no cells beyond metamyelocyte
or band stage
REGULATORY FACTORS
DISORDERS OF
NEUTROPHIL NUMBERS
10
Circulating 2
PMN
(4-10 h)
Marginated 3
PMN
(4-10 h)
VASCULAR COMPARTMENT
TISSUE COMPARTMENT
Activated
PMN
(0-3 days)
Increased Adhesion
IL-1 TNF-a IFN-g LPS
Increased Migration Into Tissue
F-Met-Leu-Phe (FMLP) C5a
LTB4 IL-8 Platelet activating
Factor (PAF) GM-CSF G-CSF
Priming Agonists
FMLP C5a IL8R1 GRO a NAP2
PAF LTB4 IgG IgA C3b C4b C3bi
IL-1 TNF-a LPS GM-CSF G-CSF
Substance P orthovanidate
Increased Survival (Decreased
Apoptosis)
G-CSF GM-CSF IL-3 IL-6 IL15
Glucocorticoids LPS C5a TNF-a
6 IFN-g
NEUTROPENIA FROM DECREASED
CIRCULATING
Immune-mediated destruction
Alloimmune
Autoimmune
(medicationsinfection)
Sequestration
Splenomegaly
NEUTROPHILIA FROM
DEMARGINATION
Leukocyte adhesion defect I amp II
Stress
Medications
Glucocorticoids
b-agonists
PSEUDONEUTROPENIA
Severe infection (proportional
increase at site of infection)
NEU
TRO
PEN
IE
REGULATORY FACTORS
DISORDERS OF
NEUTROPHIL NUMBERS
FISIOPATOLOGIA DEI NEUTROFILI
Kyono W amp Coates TD Pediatr Clin N Am 2002 49929-971
11
Quali sono i meccanismi che determinano una
neutropenia in corso di infezione
1 Danno a carico delle cellule staminali emopoietiche o
loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al pool
marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
4 Tutti i meccanismi sopra riportati
Neutropenia transitoria post-infettiva virale
bull Varicella parotite rosolia epatite A e B mononucleosi
influenza CMV RSV HHV6 HIV
bull Insorgenza 24-48 ore dopo lrsquoinizio (viremia)
bull Durata fino a 6-8 giorni a volte alcune settimane
bull Meccanismo
1 Ridotta produzione midollare (infezione cellule midollari)
2 Ridistribuzione (aderenza alle cellule endoteliali)
3 Distruzione (anticorpi virus-indotti neutropenia protratta)
bull Midollo generalmente ipercellulare con arresto mieloide
maturo
12
NEU
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EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
Neutropenia transitoria post-infettiva batterica e protozoaria
bull Staphilococcus aureus brucella tifo tularemia
mycobacterium rickettsia malaria
bull Generalmente moderata
bull Grave ed acuta in corso di sepsi fulminante (neonato e
paziente defedato)
bull Meccanismo
1 Distruzione ipersplenismo
2 Ridotta produzione esaurimento midollare
3 Marginalizzazione attivazione C produzione C5a ed
aderenza dei neutrofili allrsquoendotelio
13
NEU
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EL B
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O
MECCANISMI
14
1 Danno a carico delle cellule staminali
emopoietiche o loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al
pool marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
Stimolazione dei neutrofili da parte del C5a e delle endotossine
bull Aumento del pool marginato aderente allrsquoendotelio e riduzione
del numero dei neutrofili circolanti (pseudoneutropenia)
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AR
AIN
FETTIV
E
FISIOPATIGENESI DELLA NEUTROPENIA
104 pazienti analizzati
bull Riscontro
bull 77 in corso di infezioni acute o ricorrenti
bull 23 riscontro occasionale
bull Decorso
bull 36 acuto (lt 6 mesi)
bull 64 cronico (ge 6 mesi)
15
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FETTIV
E
16
NEU
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AR
AIN
FETTIV
E
Etagrave di insorgenza
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
0
10
20
30
40
50
60
Age (years)
Figure 1 Age distribution at onset of neutropenia
17
Tra le cause di neutropenia acuta del bambino
quali sono le piugrave frequenti
1) Neutropenia post-infettiva
2) Neutropenia autoimmune
3) Neutropenia cronica idiopatica
4) Neutropenia congenita grave
18
33
33
29
5 Post-infective neutropenia
Chronic autoimmune neutropenia
Chronic idiopatic neutropenia
Severe congenital neutropenia
Figure 2 Etiologies of neutropenia in patients with ANC lt 05 x 109l at first
evaluation (n = 42)
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
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FETTIV
E
EZIOLOGIA
19
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Known pathogen Unknown pathogen
1 HHV-6 11 700 05 1 Upper respiratory 12 165 1
2 HHV-6 3 100 025 2 Upper respiratory 13 490 01
3 HHV-6 18 330 25 3 Upper respiratory 8 830 05
4 HHV-6 12 300 5 4 Upper respiratory 6 380 6
5 HHV-6 + CMV 5 210 3 5 Upper respiratory 108 970 025
6 HHV-6 + EBV 36 1000 03 6 Upper respiratory 12 490 06
7 EBV 9 520 3 7 Isolated fever 25 1420 05
8 EBV 168 820 26 8 Isolated fever 2 520 5
9 VZV 43 1200 05 9 Isolated fever 12 380 02
10 VZV 15 440 35 10 Urinary tract 15 840 3
11 HSV 13 400 06 11 Urinary tract 3 210 15
12 Parvovirus B19 96 830 gt 6 12 Sepsis 105 920 15
13 Parvovirus B19 72 420 gt 6 13 Sepsis 6 190 2
14 Neisseria 96 1100 2 14 Artritis 2 890 1
NEU
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PEN
IE P
AR
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FETTIV
E
CARATTERISTICHE
Table 2 Characteristics of post-infectious neutropenia
20
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Acute N Chronic N
Post-infectious 26 684 Chronic idiopatic 33 50
Idiopatic 10 263 Autoimmune 22 333
Drug-induced 2 53 Congenital 6 9
Benign familial 2 3
Post-infectious 2 3
Drug-induced 1 15
Total 38 100 Total 66 100
NEU
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IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CLASSIFICAZIONE
Table 1 Etiologies of acute and chronic neutropenia
21
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
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AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
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PEN
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AR
AIN
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E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
iss
ion
rate
(
)
23
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
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E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
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PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
Me
an
AN
C c
ou
nt d
uri
ng
fo
llow
-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
10
20
30
40
50
60
70
No
o
f p
atie
nts
gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No
o
f p
atie
nts
Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
oig
ne
t A
L
am
y T
A
uto
imm
un
e n
eu
tro
pen
ia P
resse
Me
d 2
01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
Linee Guida AIEOP
Fro
m G
rays
Anato
my o
f the H
um
an B
ody 1
918
Grazie per lrsquoattenzione
2
NEUTROPENIA
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
INFEZIONE
bull Riduzione della conta assoluta dei neutrofili (N)
allrsquoesame emocromocitometrico
3
NEU
TRO
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IE N
EL B
AM
BIN
O
DEFINIZIONI
Haddy TB et al J Lab Clin Med 1999 13315-22
4
Il valore normalitagrave dei neutrofili egrave uguale per tutti i
bambini
1 Si egrave uguale per tutti e bambini a tutte le etagrave
2 Nel primo anno di vita egrave piugrave alto rispetto alle epoche
successive
3 Nella popolazione nera i valori sono piugrave bassi rispetto alla
razza caucasica
4 Nella popolazione nera i valori sono piugrave alti rispetto alla
razza caucasica
bull Riduzione della conta assoluta dei neutrofili (N)
allrsquoesame emocromocitometrico
bull Il limite inferiore varia a seconda delle etnie
bull Razza caucasica
bull Dopo le 2 settimane di vita e fino allrsquoanno di etagrave 10 x 109L
bull Dopo lrsquoanno di etagrave e fino allrsquoetagrave adulta 15 x 109L
bull Popolazione nera ed altre etnie
bull Conta di N fisiologicamente inferiore rispetto alla popolazione
caucasica 02 ndash 06 x 109L in meno
5
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DEFINIZIONI
Haddy TB et al J Lab Clin Med 1999 13315-22
bull Nella popolazione caucasica la neutropenia dopo il
primo anno di vita viene definita come
bull Lieve per valori compresi tra 10 e 15 x 109L
bull Moderata per valori compresi tra 05 e 10 x 109L
bull Grave per valori inferiori a 05 x 109L
Neutropenia acuta o cronica in base alla durata
bull Inferiore o superiore a 6 mesi (alcuni autori
propongono 3 mesi)
6
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
GRAVITArsquo DELLrsquoENTITArsquo CLINICA
7
bull Reticular dysgenesis
bull Cyclic neutropenia
bull Severe congenital neutropenia
(including Kostmannrsquos syndrome)
bull MyelokathexisWHIM syndrome
bull Swachman-Diamond syndrome
bull Albinismneutropenia syndrome
(including Chediak-Higashi)
bull Familial benign neutropenia
bull Bone marrow failure syndromes
(congenital and acquired)
bull Infection
bull Drug-induced neutropenia
bull Autoimmune neutropenia
bull Chronic benign neutropenia (including
chronic autoimmune neutropenia of
childhood)
bull Neonatal immune neutropenia
bull Neutropenia associated with immune
dysfunction
bull Neutropenia associated with metabolic
diseases
bull Nutritional deficiencies
bull Reticuloendothelial sequestration
bull Bone marrow infiltration
bull Chronic idiopathic neutropenia
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
CLASSIFICAZIONE DELLE NEUTROPENIE
NEUTROPENIA CAUSED BY
INTRINSIC DEFECTS
NEUTROPENIA CAUSED BY
EXTRINSIC FACTORS
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
8
NEU
TRO
PEN
IE
CINETICA DI PRODUZIONE DEI NEUTROFILI
Modificato da Wintrobe MM Lee RG Boggs DR et al [eds] Clinical Hematology 7th ed Philadelphia Lea amp Febiger 1975 p 244)
9
BONE MARROW COMPARTMENT
MATURATION STORAGE
Total cells
Myeloblast 1
(23 h)
Promyelocyte 4
(26-78 h)
Myelocyte 16
(17-1266 h)
Total cells
Metamyelocyte 22
(8-108 h)
Band PMN 30
(12-96 h)
Mature PMN 21
(0-120 h)
MITOTIC
Kyono W amp Coates TD Pediatr Clin N Am 2002 49929-971
NEUTROPENIA
FROM PRODUCTION
Primary
Kostman
syndrome
Shwachman-
Diamond
syndrome
Cyclic
neutropenia
Reticular
dysgenesis
Myelokathexis
(increased
apoptosis
Nutritional
deficiency
Secondary
Viral infection
Other infection
or sepsis
Medications
Cytotoxic
chemotherapy
Immune-mediated
NEU
TRO
PEN
IE
FISIOPATOLOGIA DEI NEUTROFILI
NEUTROPHILIA
FROM PRODUCTION
Primary
Hereditary
neutrophilia
Chronic
idiopathic
neutrophilia
Familial
myeloproli-
ferative
disease
Trisomi 21
LAD
Familial cold
urticaria
Secondary
Leukemoid
reaction
Chronic
myelogenous
leukemia
Acute infection
Chronic
inflammation
Stimulate Granulopoiesis
GM-CSF G-CSF IGF-I II
Retinoic acid
Increased Marrow Release
LPS androgens
glucocorticoids
leukocyte mobilizing
factor IL-6
Early Myeloid Arrest
no cells beyond promyelocyte
or myelocyte stage
Late Myeloid Arrest
no cells beyond metamyelocyte
or band stage
REGULATORY FACTORS
DISORDERS OF
NEUTROPHIL NUMBERS
10
Circulating 2
PMN
(4-10 h)
Marginated 3
PMN
(4-10 h)
VASCULAR COMPARTMENT
TISSUE COMPARTMENT
Activated
PMN
(0-3 days)
Increased Adhesion
IL-1 TNF-a IFN-g LPS
Increased Migration Into Tissue
F-Met-Leu-Phe (FMLP) C5a
LTB4 IL-8 Platelet activating
Factor (PAF) GM-CSF G-CSF
Priming Agonists
FMLP C5a IL8R1 GRO a NAP2
PAF LTB4 IgG IgA C3b C4b C3bi
IL-1 TNF-a LPS GM-CSF G-CSF
Substance P orthovanidate
Increased Survival (Decreased
Apoptosis)
G-CSF GM-CSF IL-3 IL-6 IL15
Glucocorticoids LPS C5a TNF-a
6 IFN-g
NEUTROPENIA FROM DECREASED
CIRCULATING
Immune-mediated destruction
Alloimmune
Autoimmune
(medicationsinfection)
Sequestration
Splenomegaly
NEUTROPHILIA FROM
DEMARGINATION
Leukocyte adhesion defect I amp II
Stress
Medications
Glucocorticoids
b-agonists
PSEUDONEUTROPENIA
Severe infection (proportional
increase at site of infection)
NEU
TRO
PEN
IE
REGULATORY FACTORS
DISORDERS OF
NEUTROPHIL NUMBERS
FISIOPATOLOGIA DEI NEUTROFILI
Kyono W amp Coates TD Pediatr Clin N Am 2002 49929-971
11
Quali sono i meccanismi che determinano una
neutropenia in corso di infezione
1 Danno a carico delle cellule staminali emopoietiche o
loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al pool
marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
4 Tutti i meccanismi sopra riportati
Neutropenia transitoria post-infettiva virale
bull Varicella parotite rosolia epatite A e B mononucleosi
influenza CMV RSV HHV6 HIV
bull Insorgenza 24-48 ore dopo lrsquoinizio (viremia)
bull Durata fino a 6-8 giorni a volte alcune settimane
bull Meccanismo
1 Ridotta produzione midollare (infezione cellule midollari)
2 Ridistribuzione (aderenza alle cellule endoteliali)
3 Distruzione (anticorpi virus-indotti neutropenia protratta)
bull Midollo generalmente ipercellulare con arresto mieloide
maturo
12
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
Neutropenia transitoria post-infettiva batterica e protozoaria
bull Staphilococcus aureus brucella tifo tularemia
mycobacterium rickettsia malaria
bull Generalmente moderata
bull Grave ed acuta in corso di sepsi fulminante (neonato e
paziente defedato)
bull Meccanismo
1 Distruzione ipersplenismo
2 Ridotta produzione esaurimento midollare
3 Marginalizzazione attivazione C produzione C5a ed
aderenza dei neutrofili allrsquoendotelio
13
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
14
1 Danno a carico delle cellule staminali
emopoietiche o loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al
pool marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
Stimolazione dei neutrofili da parte del C5a e delle endotossine
bull Aumento del pool marginato aderente allrsquoendotelio e riduzione
del numero dei neutrofili circolanti (pseudoneutropenia)
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FISIOPATIGENESI DELLA NEUTROPENIA
104 pazienti analizzati
bull Riscontro
bull 77 in corso di infezioni acute o ricorrenti
bull 23 riscontro occasionale
bull Decorso
bull 36 acuto (lt 6 mesi)
bull 64 cronico (ge 6 mesi)
15
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
16
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
Etagrave di insorgenza
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
0
10
20
30
40
50
60
Age (years)
Figure 1 Age distribution at onset of neutropenia
17
Tra le cause di neutropenia acuta del bambino
quali sono le piugrave frequenti
1) Neutropenia post-infettiva
2) Neutropenia autoimmune
3) Neutropenia cronica idiopatica
4) Neutropenia congenita grave
18
33
33
29
5 Post-infective neutropenia
Chronic autoimmune neutropenia
Chronic idiopatic neutropenia
Severe congenital neutropenia
Figure 2 Etiologies of neutropenia in patients with ANC lt 05 x 109l at first
evaluation (n = 42)
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
EZIOLOGIA
19
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Known pathogen Unknown pathogen
1 HHV-6 11 700 05 1 Upper respiratory 12 165 1
2 HHV-6 3 100 025 2 Upper respiratory 13 490 01
3 HHV-6 18 330 25 3 Upper respiratory 8 830 05
4 HHV-6 12 300 5 4 Upper respiratory 6 380 6
5 HHV-6 + CMV 5 210 3 5 Upper respiratory 108 970 025
6 HHV-6 + EBV 36 1000 03 6 Upper respiratory 12 490 06
7 EBV 9 520 3 7 Isolated fever 25 1420 05
8 EBV 168 820 26 8 Isolated fever 2 520 5
9 VZV 43 1200 05 9 Isolated fever 12 380 02
10 VZV 15 440 35 10 Urinary tract 15 840 3
11 HSV 13 400 06 11 Urinary tract 3 210 15
12 Parvovirus B19 96 830 gt 6 12 Sepsis 105 920 15
13 Parvovirus B19 72 420 gt 6 13 Sepsis 6 190 2
14 Neisseria 96 1100 2 14 Artritis 2 890 1
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CARATTERISTICHE
Table 2 Characteristics of post-infectious neutropenia
20
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Acute N Chronic N
Post-infectious 26 684 Chronic idiopatic 33 50
Idiopatic 10 263 Autoimmune 22 333
Drug-induced 2 53 Congenital 6 9
Benign familial 2 3
Post-infectious 2 3
Drug-induced 1 15
Total 38 100 Total 66 100
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CLASSIFICAZIONE
Table 1 Etiologies of acute and chronic neutropenia
21
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
iss
ion
rate
(
)
23
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
Me
an
AN
C c
ou
nt d
uri
ng
fo
llow
-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
10
20
30
40
50
60
70
No
o
f p
atie
nts
gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No
o
f p
atie
nts
Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
oig
ne
t A
L
am
y T
A
uto
imm
un
e n
eu
tro
pen
ia P
resse
Me
d 2
01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
Linee Guida AIEOP
Fro
m G
rays
Anato
my o
f the H
um
an B
ody 1
918
Grazie per lrsquoattenzione
bull Riduzione della conta assoluta dei neutrofili (N)
allrsquoesame emocromocitometrico
3
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DEFINIZIONI
Haddy TB et al J Lab Clin Med 1999 13315-22
4
Il valore normalitagrave dei neutrofili egrave uguale per tutti i
bambini
1 Si egrave uguale per tutti e bambini a tutte le etagrave
2 Nel primo anno di vita egrave piugrave alto rispetto alle epoche
successive
3 Nella popolazione nera i valori sono piugrave bassi rispetto alla
razza caucasica
4 Nella popolazione nera i valori sono piugrave alti rispetto alla
razza caucasica
bull Riduzione della conta assoluta dei neutrofili (N)
allrsquoesame emocromocitometrico
bull Il limite inferiore varia a seconda delle etnie
bull Razza caucasica
bull Dopo le 2 settimane di vita e fino allrsquoanno di etagrave 10 x 109L
bull Dopo lrsquoanno di etagrave e fino allrsquoetagrave adulta 15 x 109L
bull Popolazione nera ed altre etnie
bull Conta di N fisiologicamente inferiore rispetto alla popolazione
caucasica 02 ndash 06 x 109L in meno
5
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DEFINIZIONI
Haddy TB et al J Lab Clin Med 1999 13315-22
bull Nella popolazione caucasica la neutropenia dopo il
primo anno di vita viene definita come
bull Lieve per valori compresi tra 10 e 15 x 109L
bull Moderata per valori compresi tra 05 e 10 x 109L
bull Grave per valori inferiori a 05 x 109L
Neutropenia acuta o cronica in base alla durata
bull Inferiore o superiore a 6 mesi (alcuni autori
propongono 3 mesi)
6
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
GRAVITArsquo DELLrsquoENTITArsquo CLINICA
7
bull Reticular dysgenesis
bull Cyclic neutropenia
bull Severe congenital neutropenia
(including Kostmannrsquos syndrome)
bull MyelokathexisWHIM syndrome
bull Swachman-Diamond syndrome
bull Albinismneutropenia syndrome
(including Chediak-Higashi)
bull Familial benign neutropenia
bull Bone marrow failure syndromes
(congenital and acquired)
bull Infection
bull Drug-induced neutropenia
bull Autoimmune neutropenia
bull Chronic benign neutropenia (including
chronic autoimmune neutropenia of
childhood)
bull Neonatal immune neutropenia
bull Neutropenia associated with immune
dysfunction
bull Neutropenia associated with metabolic
diseases
bull Nutritional deficiencies
bull Reticuloendothelial sequestration
bull Bone marrow infiltration
bull Chronic idiopathic neutropenia
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
CLASSIFICAZIONE DELLE NEUTROPENIE
NEUTROPENIA CAUSED BY
INTRINSIC DEFECTS
NEUTROPENIA CAUSED BY
EXTRINSIC FACTORS
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
8
NEU
TRO
PEN
IE
CINETICA DI PRODUZIONE DEI NEUTROFILI
Modificato da Wintrobe MM Lee RG Boggs DR et al [eds] Clinical Hematology 7th ed Philadelphia Lea amp Febiger 1975 p 244)
9
BONE MARROW COMPARTMENT
MATURATION STORAGE
Total cells
Myeloblast 1
(23 h)
Promyelocyte 4
(26-78 h)
Myelocyte 16
(17-1266 h)
Total cells
Metamyelocyte 22
(8-108 h)
Band PMN 30
(12-96 h)
Mature PMN 21
(0-120 h)
MITOTIC
Kyono W amp Coates TD Pediatr Clin N Am 2002 49929-971
NEUTROPENIA
FROM PRODUCTION
Primary
Kostman
syndrome
Shwachman-
Diamond
syndrome
Cyclic
neutropenia
Reticular
dysgenesis
Myelokathexis
(increased
apoptosis
Nutritional
deficiency
Secondary
Viral infection
Other infection
or sepsis
Medications
Cytotoxic
chemotherapy
Immune-mediated
NEU
TRO
PEN
IE
FISIOPATOLOGIA DEI NEUTROFILI
NEUTROPHILIA
FROM PRODUCTION
Primary
Hereditary
neutrophilia
Chronic
idiopathic
neutrophilia
Familial
myeloproli-
ferative
disease
Trisomi 21
LAD
Familial cold
urticaria
Secondary
Leukemoid
reaction
Chronic
myelogenous
leukemia
Acute infection
Chronic
inflammation
Stimulate Granulopoiesis
GM-CSF G-CSF IGF-I II
Retinoic acid
Increased Marrow Release
LPS androgens
glucocorticoids
leukocyte mobilizing
factor IL-6
Early Myeloid Arrest
no cells beyond promyelocyte
or myelocyte stage
Late Myeloid Arrest
no cells beyond metamyelocyte
or band stage
REGULATORY FACTORS
DISORDERS OF
NEUTROPHIL NUMBERS
10
Circulating 2
PMN
(4-10 h)
Marginated 3
PMN
(4-10 h)
VASCULAR COMPARTMENT
TISSUE COMPARTMENT
Activated
PMN
(0-3 days)
Increased Adhesion
IL-1 TNF-a IFN-g LPS
Increased Migration Into Tissue
F-Met-Leu-Phe (FMLP) C5a
LTB4 IL-8 Platelet activating
Factor (PAF) GM-CSF G-CSF
Priming Agonists
FMLP C5a IL8R1 GRO a NAP2
PAF LTB4 IgG IgA C3b C4b C3bi
IL-1 TNF-a LPS GM-CSF G-CSF
Substance P orthovanidate
Increased Survival (Decreased
Apoptosis)
G-CSF GM-CSF IL-3 IL-6 IL15
Glucocorticoids LPS C5a TNF-a
6 IFN-g
NEUTROPENIA FROM DECREASED
CIRCULATING
Immune-mediated destruction
Alloimmune
Autoimmune
(medicationsinfection)
Sequestration
Splenomegaly
NEUTROPHILIA FROM
DEMARGINATION
Leukocyte adhesion defect I amp II
Stress
Medications
Glucocorticoids
b-agonists
PSEUDONEUTROPENIA
Severe infection (proportional
increase at site of infection)
NEU
TRO
PEN
IE
REGULATORY FACTORS
DISORDERS OF
NEUTROPHIL NUMBERS
FISIOPATOLOGIA DEI NEUTROFILI
Kyono W amp Coates TD Pediatr Clin N Am 2002 49929-971
11
Quali sono i meccanismi che determinano una
neutropenia in corso di infezione
1 Danno a carico delle cellule staminali emopoietiche o
loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al pool
marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
4 Tutti i meccanismi sopra riportati
Neutropenia transitoria post-infettiva virale
bull Varicella parotite rosolia epatite A e B mononucleosi
influenza CMV RSV HHV6 HIV
bull Insorgenza 24-48 ore dopo lrsquoinizio (viremia)
bull Durata fino a 6-8 giorni a volte alcune settimane
bull Meccanismo
1 Ridotta produzione midollare (infezione cellule midollari)
2 Ridistribuzione (aderenza alle cellule endoteliali)
3 Distruzione (anticorpi virus-indotti neutropenia protratta)
bull Midollo generalmente ipercellulare con arresto mieloide
maturo
12
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
Neutropenia transitoria post-infettiva batterica e protozoaria
bull Staphilococcus aureus brucella tifo tularemia
mycobacterium rickettsia malaria
bull Generalmente moderata
bull Grave ed acuta in corso di sepsi fulminante (neonato e
paziente defedato)
bull Meccanismo
1 Distruzione ipersplenismo
2 Ridotta produzione esaurimento midollare
3 Marginalizzazione attivazione C produzione C5a ed
aderenza dei neutrofili allrsquoendotelio
13
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
14
1 Danno a carico delle cellule staminali
emopoietiche o loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al
pool marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
Stimolazione dei neutrofili da parte del C5a e delle endotossine
bull Aumento del pool marginato aderente allrsquoendotelio e riduzione
del numero dei neutrofili circolanti (pseudoneutropenia)
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FISIOPATIGENESI DELLA NEUTROPENIA
104 pazienti analizzati
bull Riscontro
bull 77 in corso di infezioni acute o ricorrenti
bull 23 riscontro occasionale
bull Decorso
bull 36 acuto (lt 6 mesi)
bull 64 cronico (ge 6 mesi)
15
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
16
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
Etagrave di insorgenza
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
0
10
20
30
40
50
60
Age (years)
Figure 1 Age distribution at onset of neutropenia
17
Tra le cause di neutropenia acuta del bambino
quali sono le piugrave frequenti
1) Neutropenia post-infettiva
2) Neutropenia autoimmune
3) Neutropenia cronica idiopatica
4) Neutropenia congenita grave
18
33
33
29
5 Post-infective neutropenia
Chronic autoimmune neutropenia
Chronic idiopatic neutropenia
Severe congenital neutropenia
Figure 2 Etiologies of neutropenia in patients with ANC lt 05 x 109l at first
evaluation (n = 42)
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
EZIOLOGIA
19
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Known pathogen Unknown pathogen
1 HHV-6 11 700 05 1 Upper respiratory 12 165 1
2 HHV-6 3 100 025 2 Upper respiratory 13 490 01
3 HHV-6 18 330 25 3 Upper respiratory 8 830 05
4 HHV-6 12 300 5 4 Upper respiratory 6 380 6
5 HHV-6 + CMV 5 210 3 5 Upper respiratory 108 970 025
6 HHV-6 + EBV 36 1000 03 6 Upper respiratory 12 490 06
7 EBV 9 520 3 7 Isolated fever 25 1420 05
8 EBV 168 820 26 8 Isolated fever 2 520 5
9 VZV 43 1200 05 9 Isolated fever 12 380 02
10 VZV 15 440 35 10 Urinary tract 15 840 3
11 HSV 13 400 06 11 Urinary tract 3 210 15
12 Parvovirus B19 96 830 gt 6 12 Sepsis 105 920 15
13 Parvovirus B19 72 420 gt 6 13 Sepsis 6 190 2
14 Neisseria 96 1100 2 14 Artritis 2 890 1
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CARATTERISTICHE
Table 2 Characteristics of post-infectious neutropenia
20
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Acute N Chronic N
Post-infectious 26 684 Chronic idiopatic 33 50
Idiopatic 10 263 Autoimmune 22 333
Drug-induced 2 53 Congenital 6 9
Benign familial 2 3
Post-infectious 2 3
Drug-induced 1 15
Total 38 100 Total 66 100
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CLASSIFICAZIONE
Table 1 Etiologies of acute and chronic neutropenia
21
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
iss
ion
rate
(
)
23
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
Me
an
AN
C c
ou
nt d
uri
ng
fo
llow
-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
10
20
30
40
50
60
70
No
o
f p
atie
nts
gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No
o
f p
atie
nts
Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
oig
ne
t A
L
am
y T
A
uto
imm
un
e n
eu
tro
pen
ia P
resse
Me
d 2
01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
Linee Guida AIEOP
Fro
m G
rays
Anato
my o
f the H
um
an B
ody 1
918
Grazie per lrsquoattenzione
4
Il valore normalitagrave dei neutrofili egrave uguale per tutti i
bambini
1 Si egrave uguale per tutti e bambini a tutte le etagrave
2 Nel primo anno di vita egrave piugrave alto rispetto alle epoche
successive
3 Nella popolazione nera i valori sono piugrave bassi rispetto alla
razza caucasica
4 Nella popolazione nera i valori sono piugrave alti rispetto alla
razza caucasica
bull Riduzione della conta assoluta dei neutrofili (N)
allrsquoesame emocromocitometrico
bull Il limite inferiore varia a seconda delle etnie
bull Razza caucasica
bull Dopo le 2 settimane di vita e fino allrsquoanno di etagrave 10 x 109L
bull Dopo lrsquoanno di etagrave e fino allrsquoetagrave adulta 15 x 109L
bull Popolazione nera ed altre etnie
bull Conta di N fisiologicamente inferiore rispetto alla popolazione
caucasica 02 ndash 06 x 109L in meno
5
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DEFINIZIONI
Haddy TB et al J Lab Clin Med 1999 13315-22
bull Nella popolazione caucasica la neutropenia dopo il
primo anno di vita viene definita come
bull Lieve per valori compresi tra 10 e 15 x 109L
bull Moderata per valori compresi tra 05 e 10 x 109L
bull Grave per valori inferiori a 05 x 109L
Neutropenia acuta o cronica in base alla durata
bull Inferiore o superiore a 6 mesi (alcuni autori
propongono 3 mesi)
6
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
GRAVITArsquo DELLrsquoENTITArsquo CLINICA
7
bull Reticular dysgenesis
bull Cyclic neutropenia
bull Severe congenital neutropenia
(including Kostmannrsquos syndrome)
bull MyelokathexisWHIM syndrome
bull Swachman-Diamond syndrome
bull Albinismneutropenia syndrome
(including Chediak-Higashi)
bull Familial benign neutropenia
bull Bone marrow failure syndromes
(congenital and acquired)
bull Infection
bull Drug-induced neutropenia
bull Autoimmune neutropenia
bull Chronic benign neutropenia (including
chronic autoimmune neutropenia of
childhood)
bull Neonatal immune neutropenia
bull Neutropenia associated with immune
dysfunction
bull Neutropenia associated with metabolic
diseases
bull Nutritional deficiencies
bull Reticuloendothelial sequestration
bull Bone marrow infiltration
bull Chronic idiopathic neutropenia
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
CLASSIFICAZIONE DELLE NEUTROPENIE
NEUTROPENIA CAUSED BY
INTRINSIC DEFECTS
NEUTROPENIA CAUSED BY
EXTRINSIC FACTORS
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
8
NEU
TRO
PEN
IE
CINETICA DI PRODUZIONE DEI NEUTROFILI
Modificato da Wintrobe MM Lee RG Boggs DR et al [eds] Clinical Hematology 7th ed Philadelphia Lea amp Febiger 1975 p 244)
9
BONE MARROW COMPARTMENT
MATURATION STORAGE
Total cells
Myeloblast 1
(23 h)
Promyelocyte 4
(26-78 h)
Myelocyte 16
(17-1266 h)
Total cells
Metamyelocyte 22
(8-108 h)
Band PMN 30
(12-96 h)
Mature PMN 21
(0-120 h)
MITOTIC
Kyono W amp Coates TD Pediatr Clin N Am 2002 49929-971
NEUTROPENIA
FROM PRODUCTION
Primary
Kostman
syndrome
Shwachman-
Diamond
syndrome
Cyclic
neutropenia
Reticular
dysgenesis
Myelokathexis
(increased
apoptosis
Nutritional
deficiency
Secondary
Viral infection
Other infection
or sepsis
Medications
Cytotoxic
chemotherapy
Immune-mediated
NEU
TRO
PEN
IE
FISIOPATOLOGIA DEI NEUTROFILI
NEUTROPHILIA
FROM PRODUCTION
Primary
Hereditary
neutrophilia
Chronic
idiopathic
neutrophilia
Familial
myeloproli-
ferative
disease
Trisomi 21
LAD
Familial cold
urticaria
Secondary
Leukemoid
reaction
Chronic
myelogenous
leukemia
Acute infection
Chronic
inflammation
Stimulate Granulopoiesis
GM-CSF G-CSF IGF-I II
Retinoic acid
Increased Marrow Release
LPS androgens
glucocorticoids
leukocyte mobilizing
factor IL-6
Early Myeloid Arrest
no cells beyond promyelocyte
or myelocyte stage
Late Myeloid Arrest
no cells beyond metamyelocyte
or band stage
REGULATORY FACTORS
DISORDERS OF
NEUTROPHIL NUMBERS
10
Circulating 2
PMN
(4-10 h)
Marginated 3
PMN
(4-10 h)
VASCULAR COMPARTMENT
TISSUE COMPARTMENT
Activated
PMN
(0-3 days)
Increased Adhesion
IL-1 TNF-a IFN-g LPS
Increased Migration Into Tissue
F-Met-Leu-Phe (FMLP) C5a
LTB4 IL-8 Platelet activating
Factor (PAF) GM-CSF G-CSF
Priming Agonists
FMLP C5a IL8R1 GRO a NAP2
PAF LTB4 IgG IgA C3b C4b C3bi
IL-1 TNF-a LPS GM-CSF G-CSF
Substance P orthovanidate
Increased Survival (Decreased
Apoptosis)
G-CSF GM-CSF IL-3 IL-6 IL15
Glucocorticoids LPS C5a TNF-a
6 IFN-g
NEUTROPENIA FROM DECREASED
CIRCULATING
Immune-mediated destruction
Alloimmune
Autoimmune
(medicationsinfection)
Sequestration
Splenomegaly
NEUTROPHILIA FROM
DEMARGINATION
Leukocyte adhesion defect I amp II
Stress
Medications
Glucocorticoids
b-agonists
PSEUDONEUTROPENIA
Severe infection (proportional
increase at site of infection)
NEU
TRO
PEN
IE
REGULATORY FACTORS
DISORDERS OF
NEUTROPHIL NUMBERS
FISIOPATOLOGIA DEI NEUTROFILI
Kyono W amp Coates TD Pediatr Clin N Am 2002 49929-971
11
Quali sono i meccanismi che determinano una
neutropenia in corso di infezione
1 Danno a carico delle cellule staminali emopoietiche o
loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al pool
marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
4 Tutti i meccanismi sopra riportati
Neutropenia transitoria post-infettiva virale
bull Varicella parotite rosolia epatite A e B mononucleosi
influenza CMV RSV HHV6 HIV
bull Insorgenza 24-48 ore dopo lrsquoinizio (viremia)
bull Durata fino a 6-8 giorni a volte alcune settimane
bull Meccanismo
1 Ridotta produzione midollare (infezione cellule midollari)
2 Ridistribuzione (aderenza alle cellule endoteliali)
3 Distruzione (anticorpi virus-indotti neutropenia protratta)
bull Midollo generalmente ipercellulare con arresto mieloide
maturo
12
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
Neutropenia transitoria post-infettiva batterica e protozoaria
bull Staphilococcus aureus brucella tifo tularemia
mycobacterium rickettsia malaria
bull Generalmente moderata
bull Grave ed acuta in corso di sepsi fulminante (neonato e
paziente defedato)
bull Meccanismo
1 Distruzione ipersplenismo
2 Ridotta produzione esaurimento midollare
3 Marginalizzazione attivazione C produzione C5a ed
aderenza dei neutrofili allrsquoendotelio
13
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
14
1 Danno a carico delle cellule staminali
emopoietiche o loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al
pool marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
Stimolazione dei neutrofili da parte del C5a e delle endotossine
bull Aumento del pool marginato aderente allrsquoendotelio e riduzione
del numero dei neutrofili circolanti (pseudoneutropenia)
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FISIOPATIGENESI DELLA NEUTROPENIA
104 pazienti analizzati
bull Riscontro
bull 77 in corso di infezioni acute o ricorrenti
bull 23 riscontro occasionale
bull Decorso
bull 36 acuto (lt 6 mesi)
bull 64 cronico (ge 6 mesi)
15
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
16
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
Etagrave di insorgenza
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
0
10
20
30
40
50
60
Age (years)
Figure 1 Age distribution at onset of neutropenia
17
Tra le cause di neutropenia acuta del bambino
quali sono le piugrave frequenti
1) Neutropenia post-infettiva
2) Neutropenia autoimmune
3) Neutropenia cronica idiopatica
4) Neutropenia congenita grave
18
33
33
29
5 Post-infective neutropenia
Chronic autoimmune neutropenia
Chronic idiopatic neutropenia
Severe congenital neutropenia
Figure 2 Etiologies of neutropenia in patients with ANC lt 05 x 109l at first
evaluation (n = 42)
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
EZIOLOGIA
19
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Known pathogen Unknown pathogen
1 HHV-6 11 700 05 1 Upper respiratory 12 165 1
2 HHV-6 3 100 025 2 Upper respiratory 13 490 01
3 HHV-6 18 330 25 3 Upper respiratory 8 830 05
4 HHV-6 12 300 5 4 Upper respiratory 6 380 6
5 HHV-6 + CMV 5 210 3 5 Upper respiratory 108 970 025
6 HHV-6 + EBV 36 1000 03 6 Upper respiratory 12 490 06
7 EBV 9 520 3 7 Isolated fever 25 1420 05
8 EBV 168 820 26 8 Isolated fever 2 520 5
9 VZV 43 1200 05 9 Isolated fever 12 380 02
10 VZV 15 440 35 10 Urinary tract 15 840 3
11 HSV 13 400 06 11 Urinary tract 3 210 15
12 Parvovirus B19 96 830 gt 6 12 Sepsis 105 920 15
13 Parvovirus B19 72 420 gt 6 13 Sepsis 6 190 2
14 Neisseria 96 1100 2 14 Artritis 2 890 1
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CARATTERISTICHE
Table 2 Characteristics of post-infectious neutropenia
20
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Acute N Chronic N
Post-infectious 26 684 Chronic idiopatic 33 50
Idiopatic 10 263 Autoimmune 22 333
Drug-induced 2 53 Congenital 6 9
Benign familial 2 3
Post-infectious 2 3
Drug-induced 1 15
Total 38 100 Total 66 100
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CLASSIFICAZIONE
Table 1 Etiologies of acute and chronic neutropenia
21
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
iss
ion
rate
(
)
23
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
Me
an
AN
C c
ou
nt d
uri
ng
fo
llow
-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
10
20
30
40
50
60
70
No
o
f p
atie
nts
gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No
o
f p
atie
nts
Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
oig
ne
t A
L
am
y T
A
uto
imm
un
e n
eu
tro
pen
ia P
resse
Me
d 2
01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
Linee Guida AIEOP
Fro
m G
rays
Anato
my o
f the H
um
an B
ody 1
918
Grazie per lrsquoattenzione
bull Riduzione della conta assoluta dei neutrofili (N)
allrsquoesame emocromocitometrico
bull Il limite inferiore varia a seconda delle etnie
bull Razza caucasica
bull Dopo le 2 settimane di vita e fino allrsquoanno di etagrave 10 x 109L
bull Dopo lrsquoanno di etagrave e fino allrsquoetagrave adulta 15 x 109L
bull Popolazione nera ed altre etnie
bull Conta di N fisiologicamente inferiore rispetto alla popolazione
caucasica 02 ndash 06 x 109L in meno
5
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DEFINIZIONI
Haddy TB et al J Lab Clin Med 1999 13315-22
bull Nella popolazione caucasica la neutropenia dopo il
primo anno di vita viene definita come
bull Lieve per valori compresi tra 10 e 15 x 109L
bull Moderata per valori compresi tra 05 e 10 x 109L
bull Grave per valori inferiori a 05 x 109L
Neutropenia acuta o cronica in base alla durata
bull Inferiore o superiore a 6 mesi (alcuni autori
propongono 3 mesi)
6
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
GRAVITArsquo DELLrsquoENTITArsquo CLINICA
7
bull Reticular dysgenesis
bull Cyclic neutropenia
bull Severe congenital neutropenia
(including Kostmannrsquos syndrome)
bull MyelokathexisWHIM syndrome
bull Swachman-Diamond syndrome
bull Albinismneutropenia syndrome
(including Chediak-Higashi)
bull Familial benign neutropenia
bull Bone marrow failure syndromes
(congenital and acquired)
bull Infection
bull Drug-induced neutropenia
bull Autoimmune neutropenia
bull Chronic benign neutropenia (including
chronic autoimmune neutropenia of
childhood)
bull Neonatal immune neutropenia
bull Neutropenia associated with immune
dysfunction
bull Neutropenia associated with metabolic
diseases
bull Nutritional deficiencies
bull Reticuloendothelial sequestration
bull Bone marrow infiltration
bull Chronic idiopathic neutropenia
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
CLASSIFICAZIONE DELLE NEUTROPENIE
NEUTROPENIA CAUSED BY
INTRINSIC DEFECTS
NEUTROPENIA CAUSED BY
EXTRINSIC FACTORS
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
8
NEU
TRO
PEN
IE
CINETICA DI PRODUZIONE DEI NEUTROFILI
Modificato da Wintrobe MM Lee RG Boggs DR et al [eds] Clinical Hematology 7th ed Philadelphia Lea amp Febiger 1975 p 244)
9
BONE MARROW COMPARTMENT
MATURATION STORAGE
Total cells
Myeloblast 1
(23 h)
Promyelocyte 4
(26-78 h)
Myelocyte 16
(17-1266 h)
Total cells
Metamyelocyte 22
(8-108 h)
Band PMN 30
(12-96 h)
Mature PMN 21
(0-120 h)
MITOTIC
Kyono W amp Coates TD Pediatr Clin N Am 2002 49929-971
NEUTROPENIA
FROM PRODUCTION
Primary
Kostman
syndrome
Shwachman-
Diamond
syndrome
Cyclic
neutropenia
Reticular
dysgenesis
Myelokathexis
(increased
apoptosis
Nutritional
deficiency
Secondary
Viral infection
Other infection
or sepsis
Medications
Cytotoxic
chemotherapy
Immune-mediated
NEU
TRO
PEN
IE
FISIOPATOLOGIA DEI NEUTROFILI
NEUTROPHILIA
FROM PRODUCTION
Primary
Hereditary
neutrophilia
Chronic
idiopathic
neutrophilia
Familial
myeloproli-
ferative
disease
Trisomi 21
LAD
Familial cold
urticaria
Secondary
Leukemoid
reaction
Chronic
myelogenous
leukemia
Acute infection
Chronic
inflammation
Stimulate Granulopoiesis
GM-CSF G-CSF IGF-I II
Retinoic acid
Increased Marrow Release
LPS androgens
glucocorticoids
leukocyte mobilizing
factor IL-6
Early Myeloid Arrest
no cells beyond promyelocyte
or myelocyte stage
Late Myeloid Arrest
no cells beyond metamyelocyte
or band stage
REGULATORY FACTORS
DISORDERS OF
NEUTROPHIL NUMBERS
10
Circulating 2
PMN
(4-10 h)
Marginated 3
PMN
(4-10 h)
VASCULAR COMPARTMENT
TISSUE COMPARTMENT
Activated
PMN
(0-3 days)
Increased Adhesion
IL-1 TNF-a IFN-g LPS
Increased Migration Into Tissue
F-Met-Leu-Phe (FMLP) C5a
LTB4 IL-8 Platelet activating
Factor (PAF) GM-CSF G-CSF
Priming Agonists
FMLP C5a IL8R1 GRO a NAP2
PAF LTB4 IgG IgA C3b C4b C3bi
IL-1 TNF-a LPS GM-CSF G-CSF
Substance P orthovanidate
Increased Survival (Decreased
Apoptosis)
G-CSF GM-CSF IL-3 IL-6 IL15
Glucocorticoids LPS C5a TNF-a
6 IFN-g
NEUTROPENIA FROM DECREASED
CIRCULATING
Immune-mediated destruction
Alloimmune
Autoimmune
(medicationsinfection)
Sequestration
Splenomegaly
NEUTROPHILIA FROM
DEMARGINATION
Leukocyte adhesion defect I amp II
Stress
Medications
Glucocorticoids
b-agonists
PSEUDONEUTROPENIA
Severe infection (proportional
increase at site of infection)
NEU
TRO
PEN
IE
REGULATORY FACTORS
DISORDERS OF
NEUTROPHIL NUMBERS
FISIOPATOLOGIA DEI NEUTROFILI
Kyono W amp Coates TD Pediatr Clin N Am 2002 49929-971
11
Quali sono i meccanismi che determinano una
neutropenia in corso di infezione
1 Danno a carico delle cellule staminali emopoietiche o
loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al pool
marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
4 Tutti i meccanismi sopra riportati
Neutropenia transitoria post-infettiva virale
bull Varicella parotite rosolia epatite A e B mononucleosi
influenza CMV RSV HHV6 HIV
bull Insorgenza 24-48 ore dopo lrsquoinizio (viremia)
bull Durata fino a 6-8 giorni a volte alcune settimane
bull Meccanismo
1 Ridotta produzione midollare (infezione cellule midollari)
2 Ridistribuzione (aderenza alle cellule endoteliali)
3 Distruzione (anticorpi virus-indotti neutropenia protratta)
bull Midollo generalmente ipercellulare con arresto mieloide
maturo
12
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
Neutropenia transitoria post-infettiva batterica e protozoaria
bull Staphilococcus aureus brucella tifo tularemia
mycobacterium rickettsia malaria
bull Generalmente moderata
bull Grave ed acuta in corso di sepsi fulminante (neonato e
paziente defedato)
bull Meccanismo
1 Distruzione ipersplenismo
2 Ridotta produzione esaurimento midollare
3 Marginalizzazione attivazione C produzione C5a ed
aderenza dei neutrofili allrsquoendotelio
13
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
14
1 Danno a carico delle cellule staminali
emopoietiche o loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al
pool marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
Stimolazione dei neutrofili da parte del C5a e delle endotossine
bull Aumento del pool marginato aderente allrsquoendotelio e riduzione
del numero dei neutrofili circolanti (pseudoneutropenia)
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FISIOPATIGENESI DELLA NEUTROPENIA
104 pazienti analizzati
bull Riscontro
bull 77 in corso di infezioni acute o ricorrenti
bull 23 riscontro occasionale
bull Decorso
bull 36 acuto (lt 6 mesi)
bull 64 cronico (ge 6 mesi)
15
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
16
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
Etagrave di insorgenza
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
0
10
20
30
40
50
60
Age (years)
Figure 1 Age distribution at onset of neutropenia
17
Tra le cause di neutropenia acuta del bambino
quali sono le piugrave frequenti
1) Neutropenia post-infettiva
2) Neutropenia autoimmune
3) Neutropenia cronica idiopatica
4) Neutropenia congenita grave
18
33
33
29
5 Post-infective neutropenia
Chronic autoimmune neutropenia
Chronic idiopatic neutropenia
Severe congenital neutropenia
Figure 2 Etiologies of neutropenia in patients with ANC lt 05 x 109l at first
evaluation (n = 42)
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
EZIOLOGIA
19
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Known pathogen Unknown pathogen
1 HHV-6 11 700 05 1 Upper respiratory 12 165 1
2 HHV-6 3 100 025 2 Upper respiratory 13 490 01
3 HHV-6 18 330 25 3 Upper respiratory 8 830 05
4 HHV-6 12 300 5 4 Upper respiratory 6 380 6
5 HHV-6 + CMV 5 210 3 5 Upper respiratory 108 970 025
6 HHV-6 + EBV 36 1000 03 6 Upper respiratory 12 490 06
7 EBV 9 520 3 7 Isolated fever 25 1420 05
8 EBV 168 820 26 8 Isolated fever 2 520 5
9 VZV 43 1200 05 9 Isolated fever 12 380 02
10 VZV 15 440 35 10 Urinary tract 15 840 3
11 HSV 13 400 06 11 Urinary tract 3 210 15
12 Parvovirus B19 96 830 gt 6 12 Sepsis 105 920 15
13 Parvovirus B19 72 420 gt 6 13 Sepsis 6 190 2
14 Neisseria 96 1100 2 14 Artritis 2 890 1
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CARATTERISTICHE
Table 2 Characteristics of post-infectious neutropenia
20
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Acute N Chronic N
Post-infectious 26 684 Chronic idiopatic 33 50
Idiopatic 10 263 Autoimmune 22 333
Drug-induced 2 53 Congenital 6 9
Benign familial 2 3
Post-infectious 2 3
Drug-induced 1 15
Total 38 100 Total 66 100
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CLASSIFICAZIONE
Table 1 Etiologies of acute and chronic neutropenia
21
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
iss
ion
rate
(
)
23
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
Me
an
AN
C c
ou
nt d
uri
ng
fo
llow
-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
10
20
30
40
50
60
70
No
o
f p
atie
nts
gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No
o
f p
atie
nts
Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
oig
ne
t A
L
am
y T
A
uto
imm
un
e n
eu
tro
pen
ia P
resse
Me
d 2
01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
Linee Guida AIEOP
Fro
m G
rays
Anato
my o
f the H
um
an B
ody 1
918
Grazie per lrsquoattenzione
bull Nella popolazione caucasica la neutropenia dopo il
primo anno di vita viene definita come
bull Lieve per valori compresi tra 10 e 15 x 109L
bull Moderata per valori compresi tra 05 e 10 x 109L
bull Grave per valori inferiori a 05 x 109L
Neutropenia acuta o cronica in base alla durata
bull Inferiore o superiore a 6 mesi (alcuni autori
propongono 3 mesi)
6
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
GRAVITArsquo DELLrsquoENTITArsquo CLINICA
7
bull Reticular dysgenesis
bull Cyclic neutropenia
bull Severe congenital neutropenia
(including Kostmannrsquos syndrome)
bull MyelokathexisWHIM syndrome
bull Swachman-Diamond syndrome
bull Albinismneutropenia syndrome
(including Chediak-Higashi)
bull Familial benign neutropenia
bull Bone marrow failure syndromes
(congenital and acquired)
bull Infection
bull Drug-induced neutropenia
bull Autoimmune neutropenia
bull Chronic benign neutropenia (including
chronic autoimmune neutropenia of
childhood)
bull Neonatal immune neutropenia
bull Neutropenia associated with immune
dysfunction
bull Neutropenia associated with metabolic
diseases
bull Nutritional deficiencies
bull Reticuloendothelial sequestration
bull Bone marrow infiltration
bull Chronic idiopathic neutropenia
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
CLASSIFICAZIONE DELLE NEUTROPENIE
NEUTROPENIA CAUSED BY
INTRINSIC DEFECTS
NEUTROPENIA CAUSED BY
EXTRINSIC FACTORS
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
8
NEU
TRO
PEN
IE
CINETICA DI PRODUZIONE DEI NEUTROFILI
Modificato da Wintrobe MM Lee RG Boggs DR et al [eds] Clinical Hematology 7th ed Philadelphia Lea amp Febiger 1975 p 244)
9
BONE MARROW COMPARTMENT
MATURATION STORAGE
Total cells
Myeloblast 1
(23 h)
Promyelocyte 4
(26-78 h)
Myelocyte 16
(17-1266 h)
Total cells
Metamyelocyte 22
(8-108 h)
Band PMN 30
(12-96 h)
Mature PMN 21
(0-120 h)
MITOTIC
Kyono W amp Coates TD Pediatr Clin N Am 2002 49929-971
NEUTROPENIA
FROM PRODUCTION
Primary
Kostman
syndrome
Shwachman-
Diamond
syndrome
Cyclic
neutropenia
Reticular
dysgenesis
Myelokathexis
(increased
apoptosis
Nutritional
deficiency
Secondary
Viral infection
Other infection
or sepsis
Medications
Cytotoxic
chemotherapy
Immune-mediated
NEU
TRO
PEN
IE
FISIOPATOLOGIA DEI NEUTROFILI
NEUTROPHILIA
FROM PRODUCTION
Primary
Hereditary
neutrophilia
Chronic
idiopathic
neutrophilia
Familial
myeloproli-
ferative
disease
Trisomi 21
LAD
Familial cold
urticaria
Secondary
Leukemoid
reaction
Chronic
myelogenous
leukemia
Acute infection
Chronic
inflammation
Stimulate Granulopoiesis
GM-CSF G-CSF IGF-I II
Retinoic acid
Increased Marrow Release
LPS androgens
glucocorticoids
leukocyte mobilizing
factor IL-6
Early Myeloid Arrest
no cells beyond promyelocyte
or myelocyte stage
Late Myeloid Arrest
no cells beyond metamyelocyte
or band stage
REGULATORY FACTORS
DISORDERS OF
NEUTROPHIL NUMBERS
10
Circulating 2
PMN
(4-10 h)
Marginated 3
PMN
(4-10 h)
VASCULAR COMPARTMENT
TISSUE COMPARTMENT
Activated
PMN
(0-3 days)
Increased Adhesion
IL-1 TNF-a IFN-g LPS
Increased Migration Into Tissue
F-Met-Leu-Phe (FMLP) C5a
LTB4 IL-8 Platelet activating
Factor (PAF) GM-CSF G-CSF
Priming Agonists
FMLP C5a IL8R1 GRO a NAP2
PAF LTB4 IgG IgA C3b C4b C3bi
IL-1 TNF-a LPS GM-CSF G-CSF
Substance P orthovanidate
Increased Survival (Decreased
Apoptosis)
G-CSF GM-CSF IL-3 IL-6 IL15
Glucocorticoids LPS C5a TNF-a
6 IFN-g
NEUTROPENIA FROM DECREASED
CIRCULATING
Immune-mediated destruction
Alloimmune
Autoimmune
(medicationsinfection)
Sequestration
Splenomegaly
NEUTROPHILIA FROM
DEMARGINATION
Leukocyte adhesion defect I amp II
Stress
Medications
Glucocorticoids
b-agonists
PSEUDONEUTROPENIA
Severe infection (proportional
increase at site of infection)
NEU
TRO
PEN
IE
REGULATORY FACTORS
DISORDERS OF
NEUTROPHIL NUMBERS
FISIOPATOLOGIA DEI NEUTROFILI
Kyono W amp Coates TD Pediatr Clin N Am 2002 49929-971
11
Quali sono i meccanismi che determinano una
neutropenia in corso di infezione
1 Danno a carico delle cellule staminali emopoietiche o
loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al pool
marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
4 Tutti i meccanismi sopra riportati
Neutropenia transitoria post-infettiva virale
bull Varicella parotite rosolia epatite A e B mononucleosi
influenza CMV RSV HHV6 HIV
bull Insorgenza 24-48 ore dopo lrsquoinizio (viremia)
bull Durata fino a 6-8 giorni a volte alcune settimane
bull Meccanismo
1 Ridotta produzione midollare (infezione cellule midollari)
2 Ridistribuzione (aderenza alle cellule endoteliali)
3 Distruzione (anticorpi virus-indotti neutropenia protratta)
bull Midollo generalmente ipercellulare con arresto mieloide
maturo
12
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
Neutropenia transitoria post-infettiva batterica e protozoaria
bull Staphilococcus aureus brucella tifo tularemia
mycobacterium rickettsia malaria
bull Generalmente moderata
bull Grave ed acuta in corso di sepsi fulminante (neonato e
paziente defedato)
bull Meccanismo
1 Distruzione ipersplenismo
2 Ridotta produzione esaurimento midollare
3 Marginalizzazione attivazione C produzione C5a ed
aderenza dei neutrofili allrsquoendotelio
13
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
14
1 Danno a carico delle cellule staminali
emopoietiche o loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al
pool marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
Stimolazione dei neutrofili da parte del C5a e delle endotossine
bull Aumento del pool marginato aderente allrsquoendotelio e riduzione
del numero dei neutrofili circolanti (pseudoneutropenia)
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FISIOPATIGENESI DELLA NEUTROPENIA
104 pazienti analizzati
bull Riscontro
bull 77 in corso di infezioni acute o ricorrenti
bull 23 riscontro occasionale
bull Decorso
bull 36 acuto (lt 6 mesi)
bull 64 cronico (ge 6 mesi)
15
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
16
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
Etagrave di insorgenza
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
0
10
20
30
40
50
60
Age (years)
Figure 1 Age distribution at onset of neutropenia
17
Tra le cause di neutropenia acuta del bambino
quali sono le piugrave frequenti
1) Neutropenia post-infettiva
2) Neutropenia autoimmune
3) Neutropenia cronica idiopatica
4) Neutropenia congenita grave
18
33
33
29
5 Post-infective neutropenia
Chronic autoimmune neutropenia
Chronic idiopatic neutropenia
Severe congenital neutropenia
Figure 2 Etiologies of neutropenia in patients with ANC lt 05 x 109l at first
evaluation (n = 42)
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
EZIOLOGIA
19
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Known pathogen Unknown pathogen
1 HHV-6 11 700 05 1 Upper respiratory 12 165 1
2 HHV-6 3 100 025 2 Upper respiratory 13 490 01
3 HHV-6 18 330 25 3 Upper respiratory 8 830 05
4 HHV-6 12 300 5 4 Upper respiratory 6 380 6
5 HHV-6 + CMV 5 210 3 5 Upper respiratory 108 970 025
6 HHV-6 + EBV 36 1000 03 6 Upper respiratory 12 490 06
7 EBV 9 520 3 7 Isolated fever 25 1420 05
8 EBV 168 820 26 8 Isolated fever 2 520 5
9 VZV 43 1200 05 9 Isolated fever 12 380 02
10 VZV 15 440 35 10 Urinary tract 15 840 3
11 HSV 13 400 06 11 Urinary tract 3 210 15
12 Parvovirus B19 96 830 gt 6 12 Sepsis 105 920 15
13 Parvovirus B19 72 420 gt 6 13 Sepsis 6 190 2
14 Neisseria 96 1100 2 14 Artritis 2 890 1
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CARATTERISTICHE
Table 2 Characteristics of post-infectious neutropenia
20
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Acute N Chronic N
Post-infectious 26 684 Chronic idiopatic 33 50
Idiopatic 10 263 Autoimmune 22 333
Drug-induced 2 53 Congenital 6 9
Benign familial 2 3
Post-infectious 2 3
Drug-induced 1 15
Total 38 100 Total 66 100
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CLASSIFICAZIONE
Table 1 Etiologies of acute and chronic neutropenia
21
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
iss
ion
rate
(
)
23
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
Me
an
AN
C c
ou
nt d
uri
ng
fo
llow
-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
10
20
30
40
50
60
70
No
o
f p
atie
nts
gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No
o
f p
atie
nts
Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
oig
ne
t A
L
am
y T
A
uto
imm
un
e n
eu
tro
pen
ia P
resse
Me
d 2
01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
Linee Guida AIEOP
Fro
m G
rays
Anato
my o
f the H
um
an B
ody 1
918
Grazie per lrsquoattenzione
7
bull Reticular dysgenesis
bull Cyclic neutropenia
bull Severe congenital neutropenia
(including Kostmannrsquos syndrome)
bull MyelokathexisWHIM syndrome
bull Swachman-Diamond syndrome
bull Albinismneutropenia syndrome
(including Chediak-Higashi)
bull Familial benign neutropenia
bull Bone marrow failure syndromes
(congenital and acquired)
bull Infection
bull Drug-induced neutropenia
bull Autoimmune neutropenia
bull Chronic benign neutropenia (including
chronic autoimmune neutropenia of
childhood)
bull Neonatal immune neutropenia
bull Neutropenia associated with immune
dysfunction
bull Neutropenia associated with metabolic
diseases
bull Nutritional deficiencies
bull Reticuloendothelial sequestration
bull Bone marrow infiltration
bull Chronic idiopathic neutropenia
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
CLASSIFICAZIONE DELLE NEUTROPENIE
NEUTROPENIA CAUSED BY
INTRINSIC DEFECTS
NEUTROPENIA CAUSED BY
EXTRINSIC FACTORS
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
8
NEU
TRO
PEN
IE
CINETICA DI PRODUZIONE DEI NEUTROFILI
Modificato da Wintrobe MM Lee RG Boggs DR et al [eds] Clinical Hematology 7th ed Philadelphia Lea amp Febiger 1975 p 244)
9
BONE MARROW COMPARTMENT
MATURATION STORAGE
Total cells
Myeloblast 1
(23 h)
Promyelocyte 4
(26-78 h)
Myelocyte 16
(17-1266 h)
Total cells
Metamyelocyte 22
(8-108 h)
Band PMN 30
(12-96 h)
Mature PMN 21
(0-120 h)
MITOTIC
Kyono W amp Coates TD Pediatr Clin N Am 2002 49929-971
NEUTROPENIA
FROM PRODUCTION
Primary
Kostman
syndrome
Shwachman-
Diamond
syndrome
Cyclic
neutropenia
Reticular
dysgenesis
Myelokathexis
(increased
apoptosis
Nutritional
deficiency
Secondary
Viral infection
Other infection
or sepsis
Medications
Cytotoxic
chemotherapy
Immune-mediated
NEU
TRO
PEN
IE
FISIOPATOLOGIA DEI NEUTROFILI
NEUTROPHILIA
FROM PRODUCTION
Primary
Hereditary
neutrophilia
Chronic
idiopathic
neutrophilia
Familial
myeloproli-
ferative
disease
Trisomi 21
LAD
Familial cold
urticaria
Secondary
Leukemoid
reaction
Chronic
myelogenous
leukemia
Acute infection
Chronic
inflammation
Stimulate Granulopoiesis
GM-CSF G-CSF IGF-I II
Retinoic acid
Increased Marrow Release
LPS androgens
glucocorticoids
leukocyte mobilizing
factor IL-6
Early Myeloid Arrest
no cells beyond promyelocyte
or myelocyte stage
Late Myeloid Arrest
no cells beyond metamyelocyte
or band stage
REGULATORY FACTORS
DISORDERS OF
NEUTROPHIL NUMBERS
10
Circulating 2
PMN
(4-10 h)
Marginated 3
PMN
(4-10 h)
VASCULAR COMPARTMENT
TISSUE COMPARTMENT
Activated
PMN
(0-3 days)
Increased Adhesion
IL-1 TNF-a IFN-g LPS
Increased Migration Into Tissue
F-Met-Leu-Phe (FMLP) C5a
LTB4 IL-8 Platelet activating
Factor (PAF) GM-CSF G-CSF
Priming Agonists
FMLP C5a IL8R1 GRO a NAP2
PAF LTB4 IgG IgA C3b C4b C3bi
IL-1 TNF-a LPS GM-CSF G-CSF
Substance P orthovanidate
Increased Survival (Decreased
Apoptosis)
G-CSF GM-CSF IL-3 IL-6 IL15
Glucocorticoids LPS C5a TNF-a
6 IFN-g
NEUTROPENIA FROM DECREASED
CIRCULATING
Immune-mediated destruction
Alloimmune
Autoimmune
(medicationsinfection)
Sequestration
Splenomegaly
NEUTROPHILIA FROM
DEMARGINATION
Leukocyte adhesion defect I amp II
Stress
Medications
Glucocorticoids
b-agonists
PSEUDONEUTROPENIA
Severe infection (proportional
increase at site of infection)
NEU
TRO
PEN
IE
REGULATORY FACTORS
DISORDERS OF
NEUTROPHIL NUMBERS
FISIOPATOLOGIA DEI NEUTROFILI
Kyono W amp Coates TD Pediatr Clin N Am 2002 49929-971
11
Quali sono i meccanismi che determinano una
neutropenia in corso di infezione
1 Danno a carico delle cellule staminali emopoietiche o
loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al pool
marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
4 Tutti i meccanismi sopra riportati
Neutropenia transitoria post-infettiva virale
bull Varicella parotite rosolia epatite A e B mononucleosi
influenza CMV RSV HHV6 HIV
bull Insorgenza 24-48 ore dopo lrsquoinizio (viremia)
bull Durata fino a 6-8 giorni a volte alcune settimane
bull Meccanismo
1 Ridotta produzione midollare (infezione cellule midollari)
2 Ridistribuzione (aderenza alle cellule endoteliali)
3 Distruzione (anticorpi virus-indotti neutropenia protratta)
bull Midollo generalmente ipercellulare con arresto mieloide
maturo
12
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
Neutropenia transitoria post-infettiva batterica e protozoaria
bull Staphilococcus aureus brucella tifo tularemia
mycobacterium rickettsia malaria
bull Generalmente moderata
bull Grave ed acuta in corso di sepsi fulminante (neonato e
paziente defedato)
bull Meccanismo
1 Distruzione ipersplenismo
2 Ridotta produzione esaurimento midollare
3 Marginalizzazione attivazione C produzione C5a ed
aderenza dei neutrofili allrsquoendotelio
13
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
14
1 Danno a carico delle cellule staminali
emopoietiche o loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al
pool marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
Stimolazione dei neutrofili da parte del C5a e delle endotossine
bull Aumento del pool marginato aderente allrsquoendotelio e riduzione
del numero dei neutrofili circolanti (pseudoneutropenia)
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FISIOPATIGENESI DELLA NEUTROPENIA
104 pazienti analizzati
bull Riscontro
bull 77 in corso di infezioni acute o ricorrenti
bull 23 riscontro occasionale
bull Decorso
bull 36 acuto (lt 6 mesi)
bull 64 cronico (ge 6 mesi)
15
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
16
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
Etagrave di insorgenza
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
0
10
20
30
40
50
60
Age (years)
Figure 1 Age distribution at onset of neutropenia
17
Tra le cause di neutropenia acuta del bambino
quali sono le piugrave frequenti
1) Neutropenia post-infettiva
2) Neutropenia autoimmune
3) Neutropenia cronica idiopatica
4) Neutropenia congenita grave
18
33
33
29
5 Post-infective neutropenia
Chronic autoimmune neutropenia
Chronic idiopatic neutropenia
Severe congenital neutropenia
Figure 2 Etiologies of neutropenia in patients with ANC lt 05 x 109l at first
evaluation (n = 42)
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
EZIOLOGIA
19
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Known pathogen Unknown pathogen
1 HHV-6 11 700 05 1 Upper respiratory 12 165 1
2 HHV-6 3 100 025 2 Upper respiratory 13 490 01
3 HHV-6 18 330 25 3 Upper respiratory 8 830 05
4 HHV-6 12 300 5 4 Upper respiratory 6 380 6
5 HHV-6 + CMV 5 210 3 5 Upper respiratory 108 970 025
6 HHV-6 + EBV 36 1000 03 6 Upper respiratory 12 490 06
7 EBV 9 520 3 7 Isolated fever 25 1420 05
8 EBV 168 820 26 8 Isolated fever 2 520 5
9 VZV 43 1200 05 9 Isolated fever 12 380 02
10 VZV 15 440 35 10 Urinary tract 15 840 3
11 HSV 13 400 06 11 Urinary tract 3 210 15
12 Parvovirus B19 96 830 gt 6 12 Sepsis 105 920 15
13 Parvovirus B19 72 420 gt 6 13 Sepsis 6 190 2
14 Neisseria 96 1100 2 14 Artritis 2 890 1
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CARATTERISTICHE
Table 2 Characteristics of post-infectious neutropenia
20
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Acute N Chronic N
Post-infectious 26 684 Chronic idiopatic 33 50
Idiopatic 10 263 Autoimmune 22 333
Drug-induced 2 53 Congenital 6 9
Benign familial 2 3
Post-infectious 2 3
Drug-induced 1 15
Total 38 100 Total 66 100
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CLASSIFICAZIONE
Table 1 Etiologies of acute and chronic neutropenia
21
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
iss
ion
rate
(
)
23
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
Me
an
AN
C c
ou
nt d
uri
ng
fo
llow
-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
10
20
30
40
50
60
70
No
o
f p
atie
nts
gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No
o
f p
atie
nts
Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
oig
ne
t A
L
am
y T
A
uto
imm
un
e n
eu
tro
pen
ia P
resse
Me
d 2
01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
Linee Guida AIEOP
Fro
m G
rays
Anato
my o
f the H
um
an B
ody 1
918
Grazie per lrsquoattenzione
8
NEU
TRO
PEN
IE
CINETICA DI PRODUZIONE DEI NEUTROFILI
Modificato da Wintrobe MM Lee RG Boggs DR et al [eds] Clinical Hematology 7th ed Philadelphia Lea amp Febiger 1975 p 244)
9
BONE MARROW COMPARTMENT
MATURATION STORAGE
Total cells
Myeloblast 1
(23 h)
Promyelocyte 4
(26-78 h)
Myelocyte 16
(17-1266 h)
Total cells
Metamyelocyte 22
(8-108 h)
Band PMN 30
(12-96 h)
Mature PMN 21
(0-120 h)
MITOTIC
Kyono W amp Coates TD Pediatr Clin N Am 2002 49929-971
NEUTROPENIA
FROM PRODUCTION
Primary
Kostman
syndrome
Shwachman-
Diamond
syndrome
Cyclic
neutropenia
Reticular
dysgenesis
Myelokathexis
(increased
apoptosis
Nutritional
deficiency
Secondary
Viral infection
Other infection
or sepsis
Medications
Cytotoxic
chemotherapy
Immune-mediated
NEU
TRO
PEN
IE
FISIOPATOLOGIA DEI NEUTROFILI
NEUTROPHILIA
FROM PRODUCTION
Primary
Hereditary
neutrophilia
Chronic
idiopathic
neutrophilia
Familial
myeloproli-
ferative
disease
Trisomi 21
LAD
Familial cold
urticaria
Secondary
Leukemoid
reaction
Chronic
myelogenous
leukemia
Acute infection
Chronic
inflammation
Stimulate Granulopoiesis
GM-CSF G-CSF IGF-I II
Retinoic acid
Increased Marrow Release
LPS androgens
glucocorticoids
leukocyte mobilizing
factor IL-6
Early Myeloid Arrest
no cells beyond promyelocyte
or myelocyte stage
Late Myeloid Arrest
no cells beyond metamyelocyte
or band stage
REGULATORY FACTORS
DISORDERS OF
NEUTROPHIL NUMBERS
10
Circulating 2
PMN
(4-10 h)
Marginated 3
PMN
(4-10 h)
VASCULAR COMPARTMENT
TISSUE COMPARTMENT
Activated
PMN
(0-3 days)
Increased Adhesion
IL-1 TNF-a IFN-g LPS
Increased Migration Into Tissue
F-Met-Leu-Phe (FMLP) C5a
LTB4 IL-8 Platelet activating
Factor (PAF) GM-CSF G-CSF
Priming Agonists
FMLP C5a IL8R1 GRO a NAP2
PAF LTB4 IgG IgA C3b C4b C3bi
IL-1 TNF-a LPS GM-CSF G-CSF
Substance P orthovanidate
Increased Survival (Decreased
Apoptosis)
G-CSF GM-CSF IL-3 IL-6 IL15
Glucocorticoids LPS C5a TNF-a
6 IFN-g
NEUTROPENIA FROM DECREASED
CIRCULATING
Immune-mediated destruction
Alloimmune
Autoimmune
(medicationsinfection)
Sequestration
Splenomegaly
NEUTROPHILIA FROM
DEMARGINATION
Leukocyte adhesion defect I amp II
Stress
Medications
Glucocorticoids
b-agonists
PSEUDONEUTROPENIA
Severe infection (proportional
increase at site of infection)
NEU
TRO
PEN
IE
REGULATORY FACTORS
DISORDERS OF
NEUTROPHIL NUMBERS
FISIOPATOLOGIA DEI NEUTROFILI
Kyono W amp Coates TD Pediatr Clin N Am 2002 49929-971
11
Quali sono i meccanismi che determinano una
neutropenia in corso di infezione
1 Danno a carico delle cellule staminali emopoietiche o
loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al pool
marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
4 Tutti i meccanismi sopra riportati
Neutropenia transitoria post-infettiva virale
bull Varicella parotite rosolia epatite A e B mononucleosi
influenza CMV RSV HHV6 HIV
bull Insorgenza 24-48 ore dopo lrsquoinizio (viremia)
bull Durata fino a 6-8 giorni a volte alcune settimane
bull Meccanismo
1 Ridotta produzione midollare (infezione cellule midollari)
2 Ridistribuzione (aderenza alle cellule endoteliali)
3 Distruzione (anticorpi virus-indotti neutropenia protratta)
bull Midollo generalmente ipercellulare con arresto mieloide
maturo
12
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
Neutropenia transitoria post-infettiva batterica e protozoaria
bull Staphilococcus aureus brucella tifo tularemia
mycobacterium rickettsia malaria
bull Generalmente moderata
bull Grave ed acuta in corso di sepsi fulminante (neonato e
paziente defedato)
bull Meccanismo
1 Distruzione ipersplenismo
2 Ridotta produzione esaurimento midollare
3 Marginalizzazione attivazione C produzione C5a ed
aderenza dei neutrofili allrsquoendotelio
13
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
14
1 Danno a carico delle cellule staminali
emopoietiche o loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al
pool marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
Stimolazione dei neutrofili da parte del C5a e delle endotossine
bull Aumento del pool marginato aderente allrsquoendotelio e riduzione
del numero dei neutrofili circolanti (pseudoneutropenia)
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FISIOPATIGENESI DELLA NEUTROPENIA
104 pazienti analizzati
bull Riscontro
bull 77 in corso di infezioni acute o ricorrenti
bull 23 riscontro occasionale
bull Decorso
bull 36 acuto (lt 6 mesi)
bull 64 cronico (ge 6 mesi)
15
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
16
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
Etagrave di insorgenza
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
0
10
20
30
40
50
60
Age (years)
Figure 1 Age distribution at onset of neutropenia
17
Tra le cause di neutropenia acuta del bambino
quali sono le piugrave frequenti
1) Neutropenia post-infettiva
2) Neutropenia autoimmune
3) Neutropenia cronica idiopatica
4) Neutropenia congenita grave
18
33
33
29
5 Post-infective neutropenia
Chronic autoimmune neutropenia
Chronic idiopatic neutropenia
Severe congenital neutropenia
Figure 2 Etiologies of neutropenia in patients with ANC lt 05 x 109l at first
evaluation (n = 42)
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
EZIOLOGIA
19
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Known pathogen Unknown pathogen
1 HHV-6 11 700 05 1 Upper respiratory 12 165 1
2 HHV-6 3 100 025 2 Upper respiratory 13 490 01
3 HHV-6 18 330 25 3 Upper respiratory 8 830 05
4 HHV-6 12 300 5 4 Upper respiratory 6 380 6
5 HHV-6 + CMV 5 210 3 5 Upper respiratory 108 970 025
6 HHV-6 + EBV 36 1000 03 6 Upper respiratory 12 490 06
7 EBV 9 520 3 7 Isolated fever 25 1420 05
8 EBV 168 820 26 8 Isolated fever 2 520 5
9 VZV 43 1200 05 9 Isolated fever 12 380 02
10 VZV 15 440 35 10 Urinary tract 15 840 3
11 HSV 13 400 06 11 Urinary tract 3 210 15
12 Parvovirus B19 96 830 gt 6 12 Sepsis 105 920 15
13 Parvovirus B19 72 420 gt 6 13 Sepsis 6 190 2
14 Neisseria 96 1100 2 14 Artritis 2 890 1
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CARATTERISTICHE
Table 2 Characteristics of post-infectious neutropenia
20
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Acute N Chronic N
Post-infectious 26 684 Chronic idiopatic 33 50
Idiopatic 10 263 Autoimmune 22 333
Drug-induced 2 53 Congenital 6 9
Benign familial 2 3
Post-infectious 2 3
Drug-induced 1 15
Total 38 100 Total 66 100
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CLASSIFICAZIONE
Table 1 Etiologies of acute and chronic neutropenia
21
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
iss
ion
rate
(
)
23
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
Me
an
AN
C c
ou
nt d
uri
ng
fo
llow
-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
10
20
30
40
50
60
70
No
o
f p
atie
nts
gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No
o
f p
atie
nts
Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
oig
ne
t A
L
am
y T
A
uto
imm
un
e n
eu
tro
pen
ia P
resse
Me
d 2
01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
Linee Guida AIEOP
Fro
m G
rays
Anato
my o
f the H
um
an B
ody 1
918
Grazie per lrsquoattenzione
9
BONE MARROW COMPARTMENT
MATURATION STORAGE
Total cells
Myeloblast 1
(23 h)
Promyelocyte 4
(26-78 h)
Myelocyte 16
(17-1266 h)
Total cells
Metamyelocyte 22
(8-108 h)
Band PMN 30
(12-96 h)
Mature PMN 21
(0-120 h)
MITOTIC
Kyono W amp Coates TD Pediatr Clin N Am 2002 49929-971
NEUTROPENIA
FROM PRODUCTION
Primary
Kostman
syndrome
Shwachman-
Diamond
syndrome
Cyclic
neutropenia
Reticular
dysgenesis
Myelokathexis
(increased
apoptosis
Nutritional
deficiency
Secondary
Viral infection
Other infection
or sepsis
Medications
Cytotoxic
chemotherapy
Immune-mediated
NEU
TRO
PEN
IE
FISIOPATOLOGIA DEI NEUTROFILI
NEUTROPHILIA
FROM PRODUCTION
Primary
Hereditary
neutrophilia
Chronic
idiopathic
neutrophilia
Familial
myeloproli-
ferative
disease
Trisomi 21
LAD
Familial cold
urticaria
Secondary
Leukemoid
reaction
Chronic
myelogenous
leukemia
Acute infection
Chronic
inflammation
Stimulate Granulopoiesis
GM-CSF G-CSF IGF-I II
Retinoic acid
Increased Marrow Release
LPS androgens
glucocorticoids
leukocyte mobilizing
factor IL-6
Early Myeloid Arrest
no cells beyond promyelocyte
or myelocyte stage
Late Myeloid Arrest
no cells beyond metamyelocyte
or band stage
REGULATORY FACTORS
DISORDERS OF
NEUTROPHIL NUMBERS
10
Circulating 2
PMN
(4-10 h)
Marginated 3
PMN
(4-10 h)
VASCULAR COMPARTMENT
TISSUE COMPARTMENT
Activated
PMN
(0-3 days)
Increased Adhesion
IL-1 TNF-a IFN-g LPS
Increased Migration Into Tissue
F-Met-Leu-Phe (FMLP) C5a
LTB4 IL-8 Platelet activating
Factor (PAF) GM-CSF G-CSF
Priming Agonists
FMLP C5a IL8R1 GRO a NAP2
PAF LTB4 IgG IgA C3b C4b C3bi
IL-1 TNF-a LPS GM-CSF G-CSF
Substance P orthovanidate
Increased Survival (Decreased
Apoptosis)
G-CSF GM-CSF IL-3 IL-6 IL15
Glucocorticoids LPS C5a TNF-a
6 IFN-g
NEUTROPENIA FROM DECREASED
CIRCULATING
Immune-mediated destruction
Alloimmune
Autoimmune
(medicationsinfection)
Sequestration
Splenomegaly
NEUTROPHILIA FROM
DEMARGINATION
Leukocyte adhesion defect I amp II
Stress
Medications
Glucocorticoids
b-agonists
PSEUDONEUTROPENIA
Severe infection (proportional
increase at site of infection)
NEU
TRO
PEN
IE
REGULATORY FACTORS
DISORDERS OF
NEUTROPHIL NUMBERS
FISIOPATOLOGIA DEI NEUTROFILI
Kyono W amp Coates TD Pediatr Clin N Am 2002 49929-971
11
Quali sono i meccanismi che determinano una
neutropenia in corso di infezione
1 Danno a carico delle cellule staminali emopoietiche o
loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al pool
marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
4 Tutti i meccanismi sopra riportati
Neutropenia transitoria post-infettiva virale
bull Varicella parotite rosolia epatite A e B mononucleosi
influenza CMV RSV HHV6 HIV
bull Insorgenza 24-48 ore dopo lrsquoinizio (viremia)
bull Durata fino a 6-8 giorni a volte alcune settimane
bull Meccanismo
1 Ridotta produzione midollare (infezione cellule midollari)
2 Ridistribuzione (aderenza alle cellule endoteliali)
3 Distruzione (anticorpi virus-indotti neutropenia protratta)
bull Midollo generalmente ipercellulare con arresto mieloide
maturo
12
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
Neutropenia transitoria post-infettiva batterica e protozoaria
bull Staphilococcus aureus brucella tifo tularemia
mycobacterium rickettsia malaria
bull Generalmente moderata
bull Grave ed acuta in corso di sepsi fulminante (neonato e
paziente defedato)
bull Meccanismo
1 Distruzione ipersplenismo
2 Ridotta produzione esaurimento midollare
3 Marginalizzazione attivazione C produzione C5a ed
aderenza dei neutrofili allrsquoendotelio
13
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
14
1 Danno a carico delle cellule staminali
emopoietiche o loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al
pool marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
Stimolazione dei neutrofili da parte del C5a e delle endotossine
bull Aumento del pool marginato aderente allrsquoendotelio e riduzione
del numero dei neutrofili circolanti (pseudoneutropenia)
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FISIOPATIGENESI DELLA NEUTROPENIA
104 pazienti analizzati
bull Riscontro
bull 77 in corso di infezioni acute o ricorrenti
bull 23 riscontro occasionale
bull Decorso
bull 36 acuto (lt 6 mesi)
bull 64 cronico (ge 6 mesi)
15
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
16
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
Etagrave di insorgenza
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
0
10
20
30
40
50
60
Age (years)
Figure 1 Age distribution at onset of neutropenia
17
Tra le cause di neutropenia acuta del bambino
quali sono le piugrave frequenti
1) Neutropenia post-infettiva
2) Neutropenia autoimmune
3) Neutropenia cronica idiopatica
4) Neutropenia congenita grave
18
33
33
29
5 Post-infective neutropenia
Chronic autoimmune neutropenia
Chronic idiopatic neutropenia
Severe congenital neutropenia
Figure 2 Etiologies of neutropenia in patients with ANC lt 05 x 109l at first
evaluation (n = 42)
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
EZIOLOGIA
19
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Known pathogen Unknown pathogen
1 HHV-6 11 700 05 1 Upper respiratory 12 165 1
2 HHV-6 3 100 025 2 Upper respiratory 13 490 01
3 HHV-6 18 330 25 3 Upper respiratory 8 830 05
4 HHV-6 12 300 5 4 Upper respiratory 6 380 6
5 HHV-6 + CMV 5 210 3 5 Upper respiratory 108 970 025
6 HHV-6 + EBV 36 1000 03 6 Upper respiratory 12 490 06
7 EBV 9 520 3 7 Isolated fever 25 1420 05
8 EBV 168 820 26 8 Isolated fever 2 520 5
9 VZV 43 1200 05 9 Isolated fever 12 380 02
10 VZV 15 440 35 10 Urinary tract 15 840 3
11 HSV 13 400 06 11 Urinary tract 3 210 15
12 Parvovirus B19 96 830 gt 6 12 Sepsis 105 920 15
13 Parvovirus B19 72 420 gt 6 13 Sepsis 6 190 2
14 Neisseria 96 1100 2 14 Artritis 2 890 1
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CARATTERISTICHE
Table 2 Characteristics of post-infectious neutropenia
20
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Acute N Chronic N
Post-infectious 26 684 Chronic idiopatic 33 50
Idiopatic 10 263 Autoimmune 22 333
Drug-induced 2 53 Congenital 6 9
Benign familial 2 3
Post-infectious 2 3
Drug-induced 1 15
Total 38 100 Total 66 100
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CLASSIFICAZIONE
Table 1 Etiologies of acute and chronic neutropenia
21
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
iss
ion
rate
(
)
23
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
Me
an
AN
C c
ou
nt d
uri
ng
fo
llow
-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
10
20
30
40
50
60
70
No
o
f p
atie
nts
gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No
o
f p
atie
nts
Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
oig
ne
t A
L
am
y T
A
uto
imm
un
e n
eu
tro
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ia P
resse
Me
d 2
01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
Linee Guida AIEOP
Fro
m G
rays
Anato
my o
f the H
um
an B
ody 1
918
Grazie per lrsquoattenzione
10
Circulating 2
PMN
(4-10 h)
Marginated 3
PMN
(4-10 h)
VASCULAR COMPARTMENT
TISSUE COMPARTMENT
Activated
PMN
(0-3 days)
Increased Adhesion
IL-1 TNF-a IFN-g LPS
Increased Migration Into Tissue
F-Met-Leu-Phe (FMLP) C5a
LTB4 IL-8 Platelet activating
Factor (PAF) GM-CSF G-CSF
Priming Agonists
FMLP C5a IL8R1 GRO a NAP2
PAF LTB4 IgG IgA C3b C4b C3bi
IL-1 TNF-a LPS GM-CSF G-CSF
Substance P orthovanidate
Increased Survival (Decreased
Apoptosis)
G-CSF GM-CSF IL-3 IL-6 IL15
Glucocorticoids LPS C5a TNF-a
6 IFN-g
NEUTROPENIA FROM DECREASED
CIRCULATING
Immune-mediated destruction
Alloimmune
Autoimmune
(medicationsinfection)
Sequestration
Splenomegaly
NEUTROPHILIA FROM
DEMARGINATION
Leukocyte adhesion defect I amp II
Stress
Medications
Glucocorticoids
b-agonists
PSEUDONEUTROPENIA
Severe infection (proportional
increase at site of infection)
NEU
TRO
PEN
IE
REGULATORY FACTORS
DISORDERS OF
NEUTROPHIL NUMBERS
FISIOPATOLOGIA DEI NEUTROFILI
Kyono W amp Coates TD Pediatr Clin N Am 2002 49929-971
11
Quali sono i meccanismi che determinano una
neutropenia in corso di infezione
1 Danno a carico delle cellule staminali emopoietiche o
loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al pool
marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
4 Tutti i meccanismi sopra riportati
Neutropenia transitoria post-infettiva virale
bull Varicella parotite rosolia epatite A e B mononucleosi
influenza CMV RSV HHV6 HIV
bull Insorgenza 24-48 ore dopo lrsquoinizio (viremia)
bull Durata fino a 6-8 giorni a volte alcune settimane
bull Meccanismo
1 Ridotta produzione midollare (infezione cellule midollari)
2 Ridistribuzione (aderenza alle cellule endoteliali)
3 Distruzione (anticorpi virus-indotti neutropenia protratta)
bull Midollo generalmente ipercellulare con arresto mieloide
maturo
12
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
Neutropenia transitoria post-infettiva batterica e protozoaria
bull Staphilococcus aureus brucella tifo tularemia
mycobacterium rickettsia malaria
bull Generalmente moderata
bull Grave ed acuta in corso di sepsi fulminante (neonato e
paziente defedato)
bull Meccanismo
1 Distruzione ipersplenismo
2 Ridotta produzione esaurimento midollare
3 Marginalizzazione attivazione C produzione C5a ed
aderenza dei neutrofili allrsquoendotelio
13
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
14
1 Danno a carico delle cellule staminali
emopoietiche o loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al
pool marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
Stimolazione dei neutrofili da parte del C5a e delle endotossine
bull Aumento del pool marginato aderente allrsquoendotelio e riduzione
del numero dei neutrofili circolanti (pseudoneutropenia)
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FISIOPATIGENESI DELLA NEUTROPENIA
104 pazienti analizzati
bull Riscontro
bull 77 in corso di infezioni acute o ricorrenti
bull 23 riscontro occasionale
bull Decorso
bull 36 acuto (lt 6 mesi)
bull 64 cronico (ge 6 mesi)
15
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
16
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
Etagrave di insorgenza
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
0
10
20
30
40
50
60
Age (years)
Figure 1 Age distribution at onset of neutropenia
17
Tra le cause di neutropenia acuta del bambino
quali sono le piugrave frequenti
1) Neutropenia post-infettiva
2) Neutropenia autoimmune
3) Neutropenia cronica idiopatica
4) Neutropenia congenita grave
18
33
33
29
5 Post-infective neutropenia
Chronic autoimmune neutropenia
Chronic idiopatic neutropenia
Severe congenital neutropenia
Figure 2 Etiologies of neutropenia in patients with ANC lt 05 x 109l at first
evaluation (n = 42)
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
EZIOLOGIA
19
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Known pathogen Unknown pathogen
1 HHV-6 11 700 05 1 Upper respiratory 12 165 1
2 HHV-6 3 100 025 2 Upper respiratory 13 490 01
3 HHV-6 18 330 25 3 Upper respiratory 8 830 05
4 HHV-6 12 300 5 4 Upper respiratory 6 380 6
5 HHV-6 + CMV 5 210 3 5 Upper respiratory 108 970 025
6 HHV-6 + EBV 36 1000 03 6 Upper respiratory 12 490 06
7 EBV 9 520 3 7 Isolated fever 25 1420 05
8 EBV 168 820 26 8 Isolated fever 2 520 5
9 VZV 43 1200 05 9 Isolated fever 12 380 02
10 VZV 15 440 35 10 Urinary tract 15 840 3
11 HSV 13 400 06 11 Urinary tract 3 210 15
12 Parvovirus B19 96 830 gt 6 12 Sepsis 105 920 15
13 Parvovirus B19 72 420 gt 6 13 Sepsis 6 190 2
14 Neisseria 96 1100 2 14 Artritis 2 890 1
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CARATTERISTICHE
Table 2 Characteristics of post-infectious neutropenia
20
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Acute N Chronic N
Post-infectious 26 684 Chronic idiopatic 33 50
Idiopatic 10 263 Autoimmune 22 333
Drug-induced 2 53 Congenital 6 9
Benign familial 2 3
Post-infectious 2 3
Drug-induced 1 15
Total 38 100 Total 66 100
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CLASSIFICAZIONE
Table 1 Etiologies of acute and chronic neutropenia
21
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
iss
ion
rate
(
)
23
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
Me
an
AN
C c
ou
nt d
uri
ng
fo
llow
-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
10
20
30
40
50
60
70
No
o
f p
atie
nts
gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No
o
f p
atie
nts
Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
oig
ne
t A
L
am
y T
A
uto
imm
un
e n
eu
tro
pen
ia P
resse
Me
d 2
01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
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IE ndash
DIA
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OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
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ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
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ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
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ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
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Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
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O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
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IE N
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O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
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TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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Linee Guida AIEOP
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Grazie per lrsquoattenzione
11
Quali sono i meccanismi che determinano una
neutropenia in corso di infezione
1 Danno a carico delle cellule staminali emopoietiche o
loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al pool
marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
4 Tutti i meccanismi sopra riportati
Neutropenia transitoria post-infettiva virale
bull Varicella parotite rosolia epatite A e B mononucleosi
influenza CMV RSV HHV6 HIV
bull Insorgenza 24-48 ore dopo lrsquoinizio (viremia)
bull Durata fino a 6-8 giorni a volte alcune settimane
bull Meccanismo
1 Ridotta produzione midollare (infezione cellule midollari)
2 Ridistribuzione (aderenza alle cellule endoteliali)
3 Distruzione (anticorpi virus-indotti neutropenia protratta)
bull Midollo generalmente ipercellulare con arresto mieloide
maturo
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MECCANISMI
Neutropenia transitoria post-infettiva batterica e protozoaria
bull Staphilococcus aureus brucella tifo tularemia
mycobacterium rickettsia malaria
bull Generalmente moderata
bull Grave ed acuta in corso di sepsi fulminante (neonato e
paziente defedato)
bull Meccanismo
1 Distruzione ipersplenismo
2 Ridotta produzione esaurimento midollare
3 Marginalizzazione attivazione C produzione C5a ed
aderenza dei neutrofili allrsquoendotelio
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MECCANISMI
14
1 Danno a carico delle cellule staminali
emopoietiche o loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al
pool marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
Stimolazione dei neutrofili da parte del C5a e delle endotossine
bull Aumento del pool marginato aderente allrsquoendotelio e riduzione
del numero dei neutrofili circolanti (pseudoneutropenia)
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FISIOPATIGENESI DELLA NEUTROPENIA
104 pazienti analizzati
bull Riscontro
bull 77 in corso di infezioni acute o ricorrenti
bull 23 riscontro occasionale
bull Decorso
bull 36 acuto (lt 6 mesi)
bull 64 cronico (ge 6 mesi)
15
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
16
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
Etagrave di insorgenza
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
0
10
20
30
40
50
60
Age (years)
Figure 1 Age distribution at onset of neutropenia
17
Tra le cause di neutropenia acuta del bambino
quali sono le piugrave frequenti
1) Neutropenia post-infettiva
2) Neutropenia autoimmune
3) Neutropenia cronica idiopatica
4) Neutropenia congenita grave
18
33
33
29
5 Post-infective neutropenia
Chronic autoimmune neutropenia
Chronic idiopatic neutropenia
Severe congenital neutropenia
Figure 2 Etiologies of neutropenia in patients with ANC lt 05 x 109l at first
evaluation (n = 42)
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
EZIOLOGIA
19
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Known pathogen Unknown pathogen
1 HHV-6 11 700 05 1 Upper respiratory 12 165 1
2 HHV-6 3 100 025 2 Upper respiratory 13 490 01
3 HHV-6 18 330 25 3 Upper respiratory 8 830 05
4 HHV-6 12 300 5 4 Upper respiratory 6 380 6
5 HHV-6 + CMV 5 210 3 5 Upper respiratory 108 970 025
6 HHV-6 + EBV 36 1000 03 6 Upper respiratory 12 490 06
7 EBV 9 520 3 7 Isolated fever 25 1420 05
8 EBV 168 820 26 8 Isolated fever 2 520 5
9 VZV 43 1200 05 9 Isolated fever 12 380 02
10 VZV 15 440 35 10 Urinary tract 15 840 3
11 HSV 13 400 06 11 Urinary tract 3 210 15
12 Parvovirus B19 96 830 gt 6 12 Sepsis 105 920 15
13 Parvovirus B19 72 420 gt 6 13 Sepsis 6 190 2
14 Neisseria 96 1100 2 14 Artritis 2 890 1
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CARATTERISTICHE
Table 2 Characteristics of post-infectious neutropenia
20
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Acute N Chronic N
Post-infectious 26 684 Chronic idiopatic 33 50
Idiopatic 10 263 Autoimmune 22 333
Drug-induced 2 53 Congenital 6 9
Benign familial 2 3
Post-infectious 2 3
Drug-induced 1 15
Total 38 100 Total 66 100
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CLASSIFICAZIONE
Table 1 Etiologies of acute and chronic neutropenia
21
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
iss
ion
rate
(
)
23
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
Me
an
AN
C c
ou
nt d
uri
ng
fo
llow
-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
10
20
30
40
50
60
70
No
o
f p
atie
nts
gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No
o
f p
atie
nts
Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
oig
ne
t A
L
am
y T
A
uto
imm
un
e n
eu
tro
pen
ia P
resse
Me
d 2
01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
Linee Guida AIEOP
Fro
m G
rays
Anato
my o
f the H
um
an B
ody 1
918
Grazie per lrsquoattenzione
Neutropenia transitoria post-infettiva virale
bull Varicella parotite rosolia epatite A e B mononucleosi
influenza CMV RSV HHV6 HIV
bull Insorgenza 24-48 ore dopo lrsquoinizio (viremia)
bull Durata fino a 6-8 giorni a volte alcune settimane
bull Meccanismo
1 Ridotta produzione midollare (infezione cellule midollari)
2 Ridistribuzione (aderenza alle cellule endoteliali)
3 Distruzione (anticorpi virus-indotti neutropenia protratta)
bull Midollo generalmente ipercellulare con arresto mieloide
maturo
12
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
Neutropenia transitoria post-infettiva batterica e protozoaria
bull Staphilococcus aureus brucella tifo tularemia
mycobacterium rickettsia malaria
bull Generalmente moderata
bull Grave ed acuta in corso di sepsi fulminante (neonato e
paziente defedato)
bull Meccanismo
1 Distruzione ipersplenismo
2 Ridotta produzione esaurimento midollare
3 Marginalizzazione attivazione C produzione C5a ed
aderenza dei neutrofili allrsquoendotelio
13
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
14
1 Danno a carico delle cellule staminali
emopoietiche o loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al
pool marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
Stimolazione dei neutrofili da parte del C5a e delle endotossine
bull Aumento del pool marginato aderente allrsquoendotelio e riduzione
del numero dei neutrofili circolanti (pseudoneutropenia)
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FISIOPATIGENESI DELLA NEUTROPENIA
104 pazienti analizzati
bull Riscontro
bull 77 in corso di infezioni acute o ricorrenti
bull 23 riscontro occasionale
bull Decorso
bull 36 acuto (lt 6 mesi)
bull 64 cronico (ge 6 mesi)
15
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
16
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
Etagrave di insorgenza
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
0
10
20
30
40
50
60
Age (years)
Figure 1 Age distribution at onset of neutropenia
17
Tra le cause di neutropenia acuta del bambino
quali sono le piugrave frequenti
1) Neutropenia post-infettiva
2) Neutropenia autoimmune
3) Neutropenia cronica idiopatica
4) Neutropenia congenita grave
18
33
33
29
5 Post-infective neutropenia
Chronic autoimmune neutropenia
Chronic idiopatic neutropenia
Severe congenital neutropenia
Figure 2 Etiologies of neutropenia in patients with ANC lt 05 x 109l at first
evaluation (n = 42)
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
EZIOLOGIA
19
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Known pathogen Unknown pathogen
1 HHV-6 11 700 05 1 Upper respiratory 12 165 1
2 HHV-6 3 100 025 2 Upper respiratory 13 490 01
3 HHV-6 18 330 25 3 Upper respiratory 8 830 05
4 HHV-6 12 300 5 4 Upper respiratory 6 380 6
5 HHV-6 + CMV 5 210 3 5 Upper respiratory 108 970 025
6 HHV-6 + EBV 36 1000 03 6 Upper respiratory 12 490 06
7 EBV 9 520 3 7 Isolated fever 25 1420 05
8 EBV 168 820 26 8 Isolated fever 2 520 5
9 VZV 43 1200 05 9 Isolated fever 12 380 02
10 VZV 15 440 35 10 Urinary tract 15 840 3
11 HSV 13 400 06 11 Urinary tract 3 210 15
12 Parvovirus B19 96 830 gt 6 12 Sepsis 105 920 15
13 Parvovirus B19 72 420 gt 6 13 Sepsis 6 190 2
14 Neisseria 96 1100 2 14 Artritis 2 890 1
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CARATTERISTICHE
Table 2 Characteristics of post-infectious neutropenia
20
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Acute N Chronic N
Post-infectious 26 684 Chronic idiopatic 33 50
Idiopatic 10 263 Autoimmune 22 333
Drug-induced 2 53 Congenital 6 9
Benign familial 2 3
Post-infectious 2 3
Drug-induced 1 15
Total 38 100 Total 66 100
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CLASSIFICAZIONE
Table 1 Etiologies of acute and chronic neutropenia
21
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
iss
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rate
(
)
23
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
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FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
Me
an
AN
C c
ou
nt d
uri
ng
fo
llow
-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
10
20
30
40
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60
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No
o
f p
atie
nts
gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No
o
f p
atie
nts
Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
oig
ne
t A
L
am
y T
A
uto
imm
un
e n
eu
tro
pen
ia P
resse
Me
d 2
01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
Linee Guida AIEOP
Fro
m G
rays
Anato
my o
f the H
um
an B
ody 1
918
Grazie per lrsquoattenzione
Neutropenia transitoria post-infettiva batterica e protozoaria
bull Staphilococcus aureus brucella tifo tularemia
mycobacterium rickettsia malaria
bull Generalmente moderata
bull Grave ed acuta in corso di sepsi fulminante (neonato e
paziente defedato)
bull Meccanismo
1 Distruzione ipersplenismo
2 Ridotta produzione esaurimento midollare
3 Marginalizzazione attivazione C produzione C5a ed
aderenza dei neutrofili allrsquoendotelio
13
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
MECCANISMI
14
1 Danno a carico delle cellule staminali
emopoietiche o loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al
pool marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
Stimolazione dei neutrofili da parte del C5a e delle endotossine
bull Aumento del pool marginato aderente allrsquoendotelio e riduzione
del numero dei neutrofili circolanti (pseudoneutropenia)
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FISIOPATIGENESI DELLA NEUTROPENIA
104 pazienti analizzati
bull Riscontro
bull 77 in corso di infezioni acute o ricorrenti
bull 23 riscontro occasionale
bull Decorso
bull 36 acuto (lt 6 mesi)
bull 64 cronico (ge 6 mesi)
15
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
16
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
Etagrave di insorgenza
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
0
10
20
30
40
50
60
Age (years)
Figure 1 Age distribution at onset of neutropenia
17
Tra le cause di neutropenia acuta del bambino
quali sono le piugrave frequenti
1) Neutropenia post-infettiva
2) Neutropenia autoimmune
3) Neutropenia cronica idiopatica
4) Neutropenia congenita grave
18
33
33
29
5 Post-infective neutropenia
Chronic autoimmune neutropenia
Chronic idiopatic neutropenia
Severe congenital neutropenia
Figure 2 Etiologies of neutropenia in patients with ANC lt 05 x 109l at first
evaluation (n = 42)
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
EZIOLOGIA
19
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Known pathogen Unknown pathogen
1 HHV-6 11 700 05 1 Upper respiratory 12 165 1
2 HHV-6 3 100 025 2 Upper respiratory 13 490 01
3 HHV-6 18 330 25 3 Upper respiratory 8 830 05
4 HHV-6 12 300 5 4 Upper respiratory 6 380 6
5 HHV-6 + CMV 5 210 3 5 Upper respiratory 108 970 025
6 HHV-6 + EBV 36 1000 03 6 Upper respiratory 12 490 06
7 EBV 9 520 3 7 Isolated fever 25 1420 05
8 EBV 168 820 26 8 Isolated fever 2 520 5
9 VZV 43 1200 05 9 Isolated fever 12 380 02
10 VZV 15 440 35 10 Urinary tract 15 840 3
11 HSV 13 400 06 11 Urinary tract 3 210 15
12 Parvovirus B19 96 830 gt 6 12 Sepsis 105 920 15
13 Parvovirus B19 72 420 gt 6 13 Sepsis 6 190 2
14 Neisseria 96 1100 2 14 Artritis 2 890 1
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CARATTERISTICHE
Table 2 Characteristics of post-infectious neutropenia
20
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Acute N Chronic N
Post-infectious 26 684 Chronic idiopatic 33 50
Idiopatic 10 263 Autoimmune 22 333
Drug-induced 2 53 Congenital 6 9
Benign familial 2 3
Post-infectious 2 3
Drug-induced 1 15
Total 38 100 Total 66 100
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CLASSIFICAZIONE
Table 1 Etiologies of acute and chronic neutropenia
21
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
iss
ion
rate
(
)
23
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
Me
an
AN
C c
ou
nt d
uri
ng
fo
llow
-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
10
20
30
40
50
60
70
No
o
f p
atie
nts
gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No
o
f p
atie
nts
Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
oig
ne
t A
L
am
y T
A
uto
imm
un
e n
eu
tro
pen
ia P
resse
Me
d 2
01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
Linee Guida AIEOP
Fro
m G
rays
Anato
my o
f the H
um
an B
ody 1
918
Grazie per lrsquoattenzione
14
1 Danno a carico delle cellule staminali
emopoietiche o loro riduzione numerica
2 Spostamento dei neutrofili dal pool circolante al
pool marginato o al pool tissutale
3 Aumentata distruzione nel circolo ematico
Stimolazione dei neutrofili da parte del C5a e delle endotossine
bull Aumento del pool marginato aderente allrsquoendotelio e riduzione
del numero dei neutrofili circolanti (pseudoneutropenia)
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FISIOPATIGENESI DELLA NEUTROPENIA
104 pazienti analizzati
bull Riscontro
bull 77 in corso di infezioni acute o ricorrenti
bull 23 riscontro occasionale
bull Decorso
bull 36 acuto (lt 6 mesi)
bull 64 cronico (ge 6 mesi)
15
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
16
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
Etagrave di insorgenza
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
0
10
20
30
40
50
60
Age (years)
Figure 1 Age distribution at onset of neutropenia
17
Tra le cause di neutropenia acuta del bambino
quali sono le piugrave frequenti
1) Neutropenia post-infettiva
2) Neutropenia autoimmune
3) Neutropenia cronica idiopatica
4) Neutropenia congenita grave
18
33
33
29
5 Post-infective neutropenia
Chronic autoimmune neutropenia
Chronic idiopatic neutropenia
Severe congenital neutropenia
Figure 2 Etiologies of neutropenia in patients with ANC lt 05 x 109l at first
evaluation (n = 42)
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
EZIOLOGIA
19
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Known pathogen Unknown pathogen
1 HHV-6 11 700 05 1 Upper respiratory 12 165 1
2 HHV-6 3 100 025 2 Upper respiratory 13 490 01
3 HHV-6 18 330 25 3 Upper respiratory 8 830 05
4 HHV-6 12 300 5 4 Upper respiratory 6 380 6
5 HHV-6 + CMV 5 210 3 5 Upper respiratory 108 970 025
6 HHV-6 + EBV 36 1000 03 6 Upper respiratory 12 490 06
7 EBV 9 520 3 7 Isolated fever 25 1420 05
8 EBV 168 820 26 8 Isolated fever 2 520 5
9 VZV 43 1200 05 9 Isolated fever 12 380 02
10 VZV 15 440 35 10 Urinary tract 15 840 3
11 HSV 13 400 06 11 Urinary tract 3 210 15
12 Parvovirus B19 96 830 gt 6 12 Sepsis 105 920 15
13 Parvovirus B19 72 420 gt 6 13 Sepsis 6 190 2
14 Neisseria 96 1100 2 14 Artritis 2 890 1
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CARATTERISTICHE
Table 2 Characteristics of post-infectious neutropenia
20
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Acute N Chronic N
Post-infectious 26 684 Chronic idiopatic 33 50
Idiopatic 10 263 Autoimmune 22 333
Drug-induced 2 53 Congenital 6 9
Benign familial 2 3
Post-infectious 2 3
Drug-induced 1 15
Total 38 100 Total 66 100
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CLASSIFICAZIONE
Table 1 Etiologies of acute and chronic neutropenia
21
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
iss
ion
rate
(
)
23
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
Me
an
AN
C c
ou
nt d
uri
ng
fo
llow
-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
10
20
30
40
50
60
70
No
o
f p
atie
nts
gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No
o
f p
atie
nts
Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
oig
ne
t A
L
am
y T
A
uto
imm
un
e n
eu
tro
pen
ia P
resse
Me
d 2
01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
Linee Guida AIEOP
Fro
m G
rays
Anato
my o
f the H
um
an B
ody 1
918
Grazie per lrsquoattenzione
104 pazienti analizzati
bull Riscontro
bull 77 in corso di infezioni acute o ricorrenti
bull 23 riscontro occasionale
bull Decorso
bull 36 acuto (lt 6 mesi)
bull 64 cronico (ge 6 mesi)
15
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
16
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
Etagrave di insorgenza
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
0
10
20
30
40
50
60
Age (years)
Figure 1 Age distribution at onset of neutropenia
17
Tra le cause di neutropenia acuta del bambino
quali sono le piugrave frequenti
1) Neutropenia post-infettiva
2) Neutropenia autoimmune
3) Neutropenia cronica idiopatica
4) Neutropenia congenita grave
18
33
33
29
5 Post-infective neutropenia
Chronic autoimmune neutropenia
Chronic idiopatic neutropenia
Severe congenital neutropenia
Figure 2 Etiologies of neutropenia in patients with ANC lt 05 x 109l at first
evaluation (n = 42)
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
EZIOLOGIA
19
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Known pathogen Unknown pathogen
1 HHV-6 11 700 05 1 Upper respiratory 12 165 1
2 HHV-6 3 100 025 2 Upper respiratory 13 490 01
3 HHV-6 18 330 25 3 Upper respiratory 8 830 05
4 HHV-6 12 300 5 4 Upper respiratory 6 380 6
5 HHV-6 + CMV 5 210 3 5 Upper respiratory 108 970 025
6 HHV-6 + EBV 36 1000 03 6 Upper respiratory 12 490 06
7 EBV 9 520 3 7 Isolated fever 25 1420 05
8 EBV 168 820 26 8 Isolated fever 2 520 5
9 VZV 43 1200 05 9 Isolated fever 12 380 02
10 VZV 15 440 35 10 Urinary tract 15 840 3
11 HSV 13 400 06 11 Urinary tract 3 210 15
12 Parvovirus B19 96 830 gt 6 12 Sepsis 105 920 15
13 Parvovirus B19 72 420 gt 6 13 Sepsis 6 190 2
14 Neisseria 96 1100 2 14 Artritis 2 890 1
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CARATTERISTICHE
Table 2 Characteristics of post-infectious neutropenia
20
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Acute N Chronic N
Post-infectious 26 684 Chronic idiopatic 33 50
Idiopatic 10 263 Autoimmune 22 333
Drug-induced 2 53 Congenital 6 9
Benign familial 2 3
Post-infectious 2 3
Drug-induced 1 15
Total 38 100 Total 66 100
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CLASSIFICAZIONE
Table 1 Etiologies of acute and chronic neutropenia
21
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
iss
ion
rate
(
)
23
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
Me
an
AN
C c
ou
nt d
uri
ng
fo
llow
-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
10
20
30
40
50
60
70
No
o
f p
atie
nts
gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No
o
f p
atie
nts
Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
oig
ne
t A
L
am
y T
A
uto
imm
un
e n
eu
tro
pen
ia P
resse
Me
d 2
01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
Linee Guida AIEOP
Fro
m G
rays
Anato
my o
f the H
um
an B
ody 1
918
Grazie per lrsquoattenzione
16
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
Etagrave di insorgenza
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
0
10
20
30
40
50
60
Age (years)
Figure 1 Age distribution at onset of neutropenia
17
Tra le cause di neutropenia acuta del bambino
quali sono le piugrave frequenti
1) Neutropenia post-infettiva
2) Neutropenia autoimmune
3) Neutropenia cronica idiopatica
4) Neutropenia congenita grave
18
33
33
29
5 Post-infective neutropenia
Chronic autoimmune neutropenia
Chronic idiopatic neutropenia
Severe congenital neutropenia
Figure 2 Etiologies of neutropenia in patients with ANC lt 05 x 109l at first
evaluation (n = 42)
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
EZIOLOGIA
19
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Known pathogen Unknown pathogen
1 HHV-6 11 700 05 1 Upper respiratory 12 165 1
2 HHV-6 3 100 025 2 Upper respiratory 13 490 01
3 HHV-6 18 330 25 3 Upper respiratory 8 830 05
4 HHV-6 12 300 5 4 Upper respiratory 6 380 6
5 HHV-6 + CMV 5 210 3 5 Upper respiratory 108 970 025
6 HHV-6 + EBV 36 1000 03 6 Upper respiratory 12 490 06
7 EBV 9 520 3 7 Isolated fever 25 1420 05
8 EBV 168 820 26 8 Isolated fever 2 520 5
9 VZV 43 1200 05 9 Isolated fever 12 380 02
10 VZV 15 440 35 10 Urinary tract 15 840 3
11 HSV 13 400 06 11 Urinary tract 3 210 15
12 Parvovirus B19 96 830 gt 6 12 Sepsis 105 920 15
13 Parvovirus B19 72 420 gt 6 13 Sepsis 6 190 2
14 Neisseria 96 1100 2 14 Artritis 2 890 1
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CARATTERISTICHE
Table 2 Characteristics of post-infectious neutropenia
20
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Acute N Chronic N
Post-infectious 26 684 Chronic idiopatic 33 50
Idiopatic 10 263 Autoimmune 22 333
Drug-induced 2 53 Congenital 6 9
Benign familial 2 3
Post-infectious 2 3
Drug-induced 1 15
Total 38 100 Total 66 100
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CLASSIFICAZIONE
Table 1 Etiologies of acute and chronic neutropenia
21
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
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AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
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E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
iss
ion
rate
(
)
23
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
Me
an
AN
C c
ou
nt d
uri
ng
fo
llow
-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
10
20
30
40
50
60
70
No
o
f p
atie
nts
gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No
o
f p
atie
nts
Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
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PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
oig
ne
t A
L
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A
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01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
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IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
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OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
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IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
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EL B
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O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
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EL B
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O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
TRO
PEN
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TRA
TTAM
EN
TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
TRO
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TRA
TTAM
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TO
Linee Guida AIEOP
Fro
m G
rays
Anato
my o
f the H
um
an B
ody 1
918
Grazie per lrsquoattenzione
17
Tra le cause di neutropenia acuta del bambino
quali sono le piugrave frequenti
1) Neutropenia post-infettiva
2) Neutropenia autoimmune
3) Neutropenia cronica idiopatica
4) Neutropenia congenita grave
18
33
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29
5 Post-infective neutropenia
Chronic autoimmune neutropenia
Chronic idiopatic neutropenia
Severe congenital neutropenia
Figure 2 Etiologies of neutropenia in patients with ANC lt 05 x 109l at first
evaluation (n = 42)
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
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EZIOLOGIA
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Pt Infection Age
(mos)
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Duration
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Pt Infection Age
(mos)
ANC
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Duration
(mm)
Known pathogen Unknown pathogen
1 HHV-6 11 700 05 1 Upper respiratory 12 165 1
2 HHV-6 3 100 025 2 Upper respiratory 13 490 01
3 HHV-6 18 330 25 3 Upper respiratory 8 830 05
4 HHV-6 12 300 5 4 Upper respiratory 6 380 6
5 HHV-6 + CMV 5 210 3 5 Upper respiratory 108 970 025
6 HHV-6 + EBV 36 1000 03 6 Upper respiratory 12 490 06
7 EBV 9 520 3 7 Isolated fever 25 1420 05
8 EBV 168 820 26 8 Isolated fever 2 520 5
9 VZV 43 1200 05 9 Isolated fever 12 380 02
10 VZV 15 440 35 10 Urinary tract 15 840 3
11 HSV 13 400 06 11 Urinary tract 3 210 15
12 Parvovirus B19 96 830 gt 6 12 Sepsis 105 920 15
13 Parvovirus B19 72 420 gt 6 13 Sepsis 6 190 2
14 Neisseria 96 1100 2 14 Artritis 2 890 1
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CARATTERISTICHE
Table 2 Characteristics of post-infectious neutropenia
20
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Acute N Chronic N
Post-infectious 26 684 Chronic idiopatic 33 50
Idiopatic 10 263 Autoimmune 22 333
Drug-induced 2 53 Congenital 6 9
Benign familial 2 3
Post-infectious 2 3
Drug-induced 1 15
Total 38 100 Total 66 100
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CLASSIFICAZIONE
Table 1 Etiologies of acute and chronic neutropenia
21
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
iss
ion
rate
(
)
23
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
Me
an
AN
C c
ou
nt d
uri
ng
fo
llow
-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
10
20
30
40
50
60
70
No
o
f p
atie
nts
gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No
o
f p
atie
nts
Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
oig
ne
t A
L
am
y T
A
uto
imm
un
e n
eu
tro
pen
ia P
resse
Me
d 2
01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
Linee Guida AIEOP
Fro
m G
rays
Anato
my o
f the H
um
an B
ody 1
918
Grazie per lrsquoattenzione
18
33
33
29
5 Post-infective neutropenia
Chronic autoimmune neutropenia
Chronic idiopatic neutropenia
Severe congenital neutropenia
Figure 2 Etiologies of neutropenia in patients with ANC lt 05 x 109l at first
evaluation (n = 42)
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
EZIOLOGIA
19
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Known pathogen Unknown pathogen
1 HHV-6 11 700 05 1 Upper respiratory 12 165 1
2 HHV-6 3 100 025 2 Upper respiratory 13 490 01
3 HHV-6 18 330 25 3 Upper respiratory 8 830 05
4 HHV-6 12 300 5 4 Upper respiratory 6 380 6
5 HHV-6 + CMV 5 210 3 5 Upper respiratory 108 970 025
6 HHV-6 + EBV 36 1000 03 6 Upper respiratory 12 490 06
7 EBV 9 520 3 7 Isolated fever 25 1420 05
8 EBV 168 820 26 8 Isolated fever 2 520 5
9 VZV 43 1200 05 9 Isolated fever 12 380 02
10 VZV 15 440 35 10 Urinary tract 15 840 3
11 HSV 13 400 06 11 Urinary tract 3 210 15
12 Parvovirus B19 96 830 gt 6 12 Sepsis 105 920 15
13 Parvovirus B19 72 420 gt 6 13 Sepsis 6 190 2
14 Neisseria 96 1100 2 14 Artritis 2 890 1
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CARATTERISTICHE
Table 2 Characteristics of post-infectious neutropenia
20
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Acute N Chronic N
Post-infectious 26 684 Chronic idiopatic 33 50
Idiopatic 10 263 Autoimmune 22 333
Drug-induced 2 53 Congenital 6 9
Benign familial 2 3
Post-infectious 2 3
Drug-induced 1 15
Total 38 100 Total 66 100
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CLASSIFICAZIONE
Table 1 Etiologies of acute and chronic neutropenia
21
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
iss
ion
rate
(
)
23
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
Me
an
AN
C c
ou
nt d
uri
ng
fo
llow
-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
10
20
30
40
50
60
70
No
o
f p
atie
nts
gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No
o
f p
atie
nts
Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
oig
ne
t A
L
am
y T
A
uto
imm
un
e n
eu
tro
pen
ia P
resse
Me
d 2
01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
Linee Guida AIEOP
Fro
m G
rays
Anato
my o
f the H
um
an B
ody 1
918
Grazie per lrsquoattenzione
19
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Pt Infection Age
(mos)
ANC
(ml)
Duration
(mm)
Known pathogen Unknown pathogen
1 HHV-6 11 700 05 1 Upper respiratory 12 165 1
2 HHV-6 3 100 025 2 Upper respiratory 13 490 01
3 HHV-6 18 330 25 3 Upper respiratory 8 830 05
4 HHV-6 12 300 5 4 Upper respiratory 6 380 6
5 HHV-6 + CMV 5 210 3 5 Upper respiratory 108 970 025
6 HHV-6 + EBV 36 1000 03 6 Upper respiratory 12 490 06
7 EBV 9 520 3 7 Isolated fever 25 1420 05
8 EBV 168 820 26 8 Isolated fever 2 520 5
9 VZV 43 1200 05 9 Isolated fever 12 380 02
10 VZV 15 440 35 10 Urinary tract 15 840 3
11 HSV 13 400 06 11 Urinary tract 3 210 15
12 Parvovirus B19 96 830 gt 6 12 Sepsis 105 920 15
13 Parvovirus B19 72 420 gt 6 13 Sepsis 6 190 2
14 Neisseria 96 1100 2 14 Artritis 2 890 1
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CARATTERISTICHE
Table 2 Characteristics of post-infectious neutropenia
20
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Acute N Chronic N
Post-infectious 26 684 Chronic idiopatic 33 50
Idiopatic 10 263 Autoimmune 22 333
Drug-induced 2 53 Congenital 6 9
Benign familial 2 3
Post-infectious 2 3
Drug-induced 1 15
Total 38 100 Total 66 100
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CLASSIFICAZIONE
Table 1 Etiologies of acute and chronic neutropenia
21
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
iss
ion
rate
(
)
23
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
Me
an
AN
C c
ou
nt d
uri
ng
fo
llow
-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
10
20
30
40
50
60
70
No
o
f p
atie
nts
gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No
o
f p
atie
nts
Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
oig
ne
t A
L
am
y T
A
uto
imm
un
e n
eu
tro
pen
ia P
resse
Me
d 2
01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
Linee Guida AIEOP
Fro
m G
rays
Anato
my o
f the H
um
an B
ody 1
918
Grazie per lrsquoattenzione
20
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
Acute N Chronic N
Post-infectious 26 684 Chronic idiopatic 33 50
Idiopatic 10 263 Autoimmune 22 333
Drug-induced 2 53 Congenital 6 9
Benign familial 2 3
Post-infectious 2 3
Drug-induced 1 15
Total 38 100 Total 66 100
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
CLASSIFICAZIONE
Table 1 Etiologies of acute and chronic neutropenia
21
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
iss
ion
rate
(
)
23
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
Me
an
AN
C c
ou
nt d
uri
ng
fo
llow
-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
10
20
30
40
50
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70
No
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f p
atie
nts
gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No
o
f p
atie
nts
Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
oig
ne
t A
L
am
y T
A
uto
imm
un
e n
eu
tro
pen
ia P
resse
Me
d 2
01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
TRO
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IE N
EL B
AM
BIN
O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
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IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
TRO
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IE ndash
TRA
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EN
TO
Linee Guida AIEOP
Fro
m G
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f the H
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918
Grazie per lrsquoattenzione
21
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
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FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
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AIN
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E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
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rate
(
)
23
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
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NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
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E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
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AN
C c
ou
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uri
ng
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-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
NEU
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E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
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gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
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No
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Severe Moderate Mild
27
NEU
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PEN
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AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
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IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
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IE P
RO
LUN
GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
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RO
LUN
GA
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PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
TRO
PEN
IE P
RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
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t A
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01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
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DIA
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OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
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DIA
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
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DIA
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
PEN
IE ndash
DIA
GN
OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
TRO
PEN
IE N
EL B
AM
BIN
O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
TRO
PEN
IE ndash
TRA
TTAM
EN
TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
TRO
PEN
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TRA
TTAM
EN
TO
Linee Guida AIEOP
Fro
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918
Grazie per lrsquoattenzione
22
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
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AR
AIN
FETTIV
E
FORMA AUTOIMMUNE VS IDIOPATICA
Rem
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Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
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E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
TRO
PEN
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FETTIV
E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
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1500
YES NO
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an
AN
C c
ou
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uri
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llow
-up
(m
l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
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NEU
TRO
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AR
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E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
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gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
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No
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Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
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AR
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E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
NEU
TRO
PEN
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RO
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GA
TE
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
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RO
LUN
GA
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PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
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PEN
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RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
tre
l-M
oig
ne
t A
L
am
y T
A
uto
imm
un
e n
eu
tro
pen
ia P
resse
Me
d 2
01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
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DIA
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OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
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IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
NEU
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EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
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O
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
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TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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Linee Guida AIEOP
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Grazie per lrsquoattenzione
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Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
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E
NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Cellulitis
Lymphadenitis
Oral ulcers
Cutaneous abscess
Hordeolum
Pneumonia
Upper respiratory infection
Figure 5 Location and frequency of infections in patients with AIN and
CIN during follow-up (n = 13)
n = 11
n = 4
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
n = 3
24
Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
NEU
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NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
0
500
1000
1500
YES NO
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an
AN
C c
ou
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uri
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llow
-up
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l)
Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
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30
40
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60
70
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gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
0
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20
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35
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45
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No
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Severe Moderate Mild
27
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E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
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E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
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30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
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PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
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RO
LUN
GA
TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
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01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
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IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
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IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
TRO
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DIA
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
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DIA
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Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
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O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
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AM
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O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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Linee Guida AIEOP
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Grazie per lrsquoattenzione
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Angelino G et al Pediatrc Allergy and Immunology 2014 25283-89
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NEUTROPENIA E RISCHIO DI INFEZIONI
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Infections
Figure 6 Mean ANC of patients with AIN and CIN during follow-up and
correlation with infections during the study period
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
26
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
0
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gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
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Severe Moderate Mild
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E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
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E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
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Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
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PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
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LUN
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TE
PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
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01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
PEN
IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
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PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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DIA
GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
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Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
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EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
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O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
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TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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Linee Guida AIEOP
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Grazie per lrsquoattenzione
25
161 pazienti arruolati in un periodo di 4 anni
bull Durata della neutropenia
bull 85 neutropenia transitoria (lt 6 mesi)
bull 15 neutropenia cronica (ge 6 mesi)
bull Agente infettivo isolato nel 61 dei casi
bull nel 68 dei casi di neutropenia transitoria (TN)
bull nel 20 dei casi di neutropenia cronica (CN)
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
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gt 5 yrs 2-5 yrs 0-2 yrs
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Severe Moderate Mild
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
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NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
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Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
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PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
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PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
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4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
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IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
TRO
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IE ndash
DIA
GN
OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
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O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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Linee Guida AIEOP
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
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Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
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NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
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Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
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PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
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PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
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Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
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IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
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PEN
IE ndash
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OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
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O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
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TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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No
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f p
atie
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Severe Moderate Mild
27
NEU
TRO
PEN
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AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fig 1 Classification of neutropenia by age
and identified pathogen Febrile neutropenia
is predominantly associated with viral
infections and is more prevalent among
children lt 2 years
Fig 2 Severity of neutropenia according to
etioloy Febrile neutropenia is predominantly
associated with viral infections and is of mild or
moderate severity
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
28
Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
TRO
PEN
IE P
AR
AIN
FETTIV
E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
29
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Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
NEU
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PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
NEU
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PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
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01
4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
TRO
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
TRO
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IE
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
TRO
PEN
IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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GN
OSI
Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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DIA
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
42
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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DIA
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
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DIA
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Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
TRO
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IE N
EL B
AM
BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
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TO
bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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Linee Guida AIEOP
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Grazie per lrsquoattenzione
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Alexandropoulou O et al Eur J Pediatr 2013 172811-819
Table 1 Compaison between patients with transient and chronic neutropenia
NEU
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E
NEUTROPENIA TRANSITORIA O CRONICA
Transient
n = 136
mean plusmn SD
Chronic
n = 25
mean plusmn SD
P value
Age (years) 34 plusmn 39 20 plusmn 34 0063
Gender (boys ) 73 43 0037
Cytopenia duration (days) 31 plusmn 40 904 plusmn 260 0001
Fever duration (days) 4 plusmn 4 5 plusmn 4 0157
Hb (gdl) 111 plusmn 13 108 plusmn 14 0190
WBC (x 103ml) 517 plusmn 271 108 plusmn 14 0001
ANC (x 103ml) 0955 plusmn 049 063 plusmn 045 0005
Platelets (x 103ml) 255 plusmn 135 372 plusmn 134 0001
Identified pathogen 93136 (64) 525 (20) 0001
Affected cell lines One 86136 (63) 1925 (76) 0442
Two 41136 (30) 525 (20)
Three 9136 (7) 125 (4)
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Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
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PATOGENI IDENTIFICATI
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CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
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PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
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Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
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IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
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ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
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ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
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ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
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Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
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TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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Linee Guida AIEOP
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PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
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PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
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Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
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IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
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ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
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ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
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Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
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Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
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Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
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Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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Linee Guida AIEOP
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Grazie per lrsquoattenzione
30
Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
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PATOGENI IDENTIFICATI
31
CMV
P=0039
P=0035
influenza
EBV
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PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
Au
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4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
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IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
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ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
43
ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
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Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
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EL B
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O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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CMV
P=0039
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influenza
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PATOGENI IDENTIFICATI
Fig 2 Neutropenic patients associated with cytomegalovirus (CMV) infection had a significantly
prolonged neutropenia in comparison to those infected with influenza or Epstein-Barr virus
(EBV) on Kaplan-Meier analysis Sheen J-M et al Pediatr Blood Cancer 2009 531284-1288
32
Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
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Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
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IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
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Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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Grazie per lrsquoattenzione
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Qual egrave il rapporto tra infezioni e neutropenia
cronica
1)
2)
3)
4)
33
Nathan amp Oski Hematology of Infancy and Childhood 7th edition 2009
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
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Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
NEU
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
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IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
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ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
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ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
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Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
NEU
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
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Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
NEU
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
NEU
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IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
41
ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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Fioredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
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ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
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Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
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EL B
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O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
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TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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Linee Guida AIEOP
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Grazie per lrsquoattenzione
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
It has been suggested that protracted cytopenias in healthy hosts are actually
autoimmune in origin with a possible cause-effect relationship between an infectious
agent and neutropenia
In the majority of cases only one of the cell lines is affected However concurrent
autoimmune-mediated destruction of neutrophil granulocytes and thrombocytes due to
persistent viral infection is known
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4
Husain EH et al Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children Pediatr Infect Dis J 2012
Karavanaki K et al Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections Acta Paediatr 2006
Pont J et al Recurrent granulocytic aplasia as clinical presentation of a persistent parvovirus B19 infection Br J Haematol 1992
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
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IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
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ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
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Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
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Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
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Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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Grazie per lrsquoattenzione
Schooley RT et al Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis Am J Med 1984
The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
Parvovirus B19 infection J Clin Virol 2001
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
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IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
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ESAMI DI PRIMO LIVELLO NEU
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bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
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Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
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Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
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Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
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Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
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The molecular basis of the autoimmune mechanism may be the involvement of molecular mimicry
between cellular and viral proteins
IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Peptide of exogenous
origin (bacteria
viruses parasites)
Host infection Antibodies production Autoantibodies directed
against antigenic epitopes
shared between neutrophil
and viral proteins
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Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
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HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
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Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
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bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
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Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
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AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
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quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
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anche senza conoscere i valori dei neutrofili
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dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
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Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
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Scheurlen W et al Chronic autoimmune thrombopenianeutropenia in a boy with persistent
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
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IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
40
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Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
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O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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Linee Guida AIEOP
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Grazie per lrsquoattenzione
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IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
Papadaki HA et al Helicobacter pylori infection is
probably the cause of chronic idiopathic neutropenia (CIN)
-associated splenomegaly Am J Hematol 2006
Gupta V al Helicobacter pylori and autoimmune neutropenia Clin Lab Haematol 2002
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IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
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ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
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Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
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Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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IE IMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATED TO INFECTIOUS DISEASES
HIV infection associated neutropenia
5 to 10 of asymptomatic patients
50 to 70 of profoundly immunocompromised patients
Mechanisms
- Granulopoiesis and bone marrow environment are affected by HIV which could modify the
marrow environment and induce bone marrow dysplasia
- Opportunistic bacterial infections such as atypical mycobacterial intracellular tuberculosis or
viral infections such as CMV EBV dengue HHV-8 or leishmaniasis can infiltrate the bone
marrow and interfere with the granulopoiesis
- Anti-neutrophil antibodies are found in 30 of HIV positive patients but are not consistently
associated with neutropenia
Calenda V Chermann JC The effects of HIV on hematopoiesis Eur J Haematol 1992
Evans RH Scadden DT Haematological aspects of HIV infection Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000
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bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
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Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
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Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
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4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
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bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
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Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
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Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
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49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
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Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
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bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
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bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
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TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
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1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
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Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
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Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
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Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
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4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
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bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
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Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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Linee Guida AIEOP
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Grazie per lrsquoattenzione
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ESAMI DI SECONDO LIVELLO NEU
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OSI
Floredda F et al Pediatr Blood Cancer 2011 5710-17
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
44
NEU
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EL B
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BIN
O
DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
45
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
47
Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
50
TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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Linee Guida AIEOP
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918
Grazie per lrsquoattenzione
bull Se viene documentata anamnesticamente o attraverso
indagini biochimiche unrsquoinfezione
bull Eseguire un emocromo settimanale fino a 6 settimane
dallrsquoevento
bull La diagnosi di neutropenia post-infettiva viene
considerata appropriata se dopo tale periodo
lrsquoemocromo si normalizza
bull Se dopo 6 settimane la neutropenia persiste si
raccomanda di eseguire un aspirato midollare
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA POST-INFETTIVA
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
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Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
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Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
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bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
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TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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Grazie per lrsquoattenzione
bull Deve essere confermata attraverso il rilievo della positivitagrave
degli anticorpi anti-neutrofilo
NB Gli autoanticorpi della AIN in quanto diretti contro gli
antigeni della membrana citoplasmatica non hanno
alcuna relazione con gli anticorpi ANCA diretti contro
antigeni del citoplasma
bull Dimostrazione tramite citometria a flusso
bull Bassa sensibilitagrave della metodica (74 al primo rilievo)
bull Positivitagrave anche su un solo campione -gt neutropenia
autoimmune
bull Ripetere almeno 4-6 determinazioni nellrsquoarco di 4-6 mesi
in caso di negativitagrave della prima determinazione
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DIAGNOSI DI NEUTROPENIA AUTOIMMUNE
46
Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
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Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
generale
4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
49
bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
stimuli
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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Modificato da Bux J et al Blood 1998 91181-6
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Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
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4 Ersquo in funzione della causa della neutropenia
48
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
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bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
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episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
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Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
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condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
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1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
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Qual egrave il rischio infettivo in un bambino con
neutropenia cronica
1 Simile a quello della popolazione generale
2 Dipende dal numero di neutrofili
3 Nettamente aumentato rispetto alla popolazione
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bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
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Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
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TERAPIA ANTIBIOTICA NEU
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
psicomotoria ipotensione oliguria alterazione dello stato di coscienza
tachidispnea desaturazione)
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON G-CSF NEU
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Grazie per lrsquoattenzione
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bull Infection rate significantly higher in SCN than in
AN and IN both before and after the diagnosis of
neutropenia
bull In SCN deficiency of neutrophils is not only
quantitative but also qualitative and associated
with functional defects in native immunity
bull Furthermore in AN and sometimes in IN unlike
SCN neutrophil count increases during
infections due to enhanced marrow release and
vessel demargination in response to infectious
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NEUTROPENIA E INFEZIONI
Fioredda F et al The Pediatric Infectious Disease Journal 2013 32410-12
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bull Amoxicillina + acido clavulanico allinsorgenza di
episodi intercorrenti febbrili in soggetti neutropenici
anche senza conoscere i valori dei neutrofili
bull Se possibile cercare di iniziare work-up diagnostico
dellrsquoinfezione
bull Non indicata profilassi antibiotica
Linee Guida AIEOP
51
Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
bull Nelle forme autoimmuni o idiopatiche o secondarie solo se occorre cioegrave nelle
condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
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1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
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tachidispnea desaturazione)
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bull Non indicata profilassi antibiotica
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Somministrazione continuativa
bull in neutropenie severe associate ad infezioni gravi eo ricorrenti (es S di Kostman
alcune neutropenie idiopatiche e alcune neutropenie cicliche)
Somministrazione on demand
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A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
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1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
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condizioni ()
A 1 + 2 persistente (gt 3 gg) oppure
B a discrezione nel caso di 2 isolato persistente (gt 3 gg) associato a febbricola
(lt 38degC)
C Condizione 3 isolata NB dopo un episodio di tipo 3 il paziente puograve passare alla somministrazione continuativa o iniziare la
terapia con G-CSF al primo giorno di febbre
()
1 febbre ge 38degC per almeno 3 gg
2 sintomi eo segni tosse cefalea dolore addominale inappetenza
tachidispnea faringodinia otalgia stranguria dolore a livello periodontale
3 decadimento dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione
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