Il Razionale dell’Utilizzo Il Razionale dell’Utilizzo della Plasmaferesi Selettiva della Plasmaferesi Selettiva nell’Ipoacusia Improvvisanell’Ipoacusia Improvvisa

Dott. Nicola Romano Dott. Gianpaolo Dott. Nicola Romano Dott. Gianpaolo RussiRussi

U.O. di Medicina Trasfusionale e ImmunoematologiaU.O. di Medicina Trasfusionale e Immunoematologia (Dir. Dott. Paolo Rivasi) (Dir. Dott. Paolo Rivasi)

Az. Ospedaliera Arcispedale S.Maria Nuova di Reggio Az. Ospedaliera Arcispedale S.Maria Nuova di Reggio EmiliaEmilia

VascolarizzazioneVascolarizzazioneL’arteria labirintica, L’arteria labirintica,

emette un ramo emette un ramo cocleare ed un ramo cocleare ed un ramo vestibolo-cocleare ed vestibolo-cocleare ed uno vestibolare. Le uno vestibolare. Le arteriole raggiungono i arteriole raggiungono i loro territori loro territori terminaliterminali attraverso la scala attraverso la scala vestibolare e la lamina vestibolare e la lamina spirale ossea primaria spirale ossea primaria (Benninghoff (Benninghoff & & Goerttler)Goerttler)

Perdita improvvisa dell’Udito Perdita improvvisa dell’Udito (Sudden Sensorineural Hearing Loss)(Sudden Sensorineural Hearing Loss)

Le alterazioni vascolari del microcircolo sono tra le probabili cause Le alterazioni vascolari del microcircolo sono tra le probabili cause della SSHLdella SSHL

È È spesso presente aumento di fibrinogeno, LDL-C spesso presente aumento di fibrinogeno, LDL-C con con alterazione della viscosità plasmatica e dell’aggregazione alterazione della viscosità plasmatica e dell’aggregazione

eritrocitaria.eritrocitaria.

Il SangueIl Sangue

Il sangue è un tessuto fluido caratterizzato da Il sangue è un tessuto fluido caratterizzato da un flusso laminare, la cui rappresentazione un flusso laminare, la cui rappresentazione grafica si presenta in forma ogivale, con gli grafica si presenta in forma ogivale, con gli strati più interni che scorrono più veloci strati più interni che scorrono più veloci rispetto a quelli marginali, sino ad arrivare rispetto a quelli marginali, sino ad arrivare alla condizione limite, di uno strato alla condizione limite, di uno strato parietale quasi immobile rispetto al parietale quasi immobile rispetto al rimanente tessuto in movimentorimanente tessuto in movimento

EmoreologiaEmoreologiaE’ la scienza che studia in vitro le E’ la scienza che studia in vitro le

proprietà del flusso sanguigno e le proprietà del flusso sanguigno e le alterazioni dei suoi componentialterazioni dei suoi componenti

Flusso = Pa – Pv/ResistenzaFlusso = Pa – Pv/ResistenzaUn aumento della viscosità del sangue, Un aumento della viscosità del sangue,

comporta un aumento della comporta un aumento della resistenza al flusso e quindi una resistenza al flusso e quindi una riduzione dello stesso flussoriduzione dello stesso flusso

Fattori che possono aumentare Fattori che possono aumentare la viscosità del sanguela viscosità del sangue

• Aumento della viscosità del plasmaAumento della viscosità del plasma

• Aumento del numero dei globuli rossiAumento del numero dei globuli rossi

• Aumentata aggregabilità dei globuli rossiAumentata aggregabilità dei globuli rossi

• Diminuzione della deformabilità dei globuli rossiDiminuzione della deformabilità dei globuli rossi

Iperviscosità plasmaticheIperviscosità plasmaticheLa viscosità La viscosità

plasmatica varia al plasmatica varia al variare della variare della concentrazione di concentrazione di alcune proteine, in alcune proteine, in particolare del particolare del fibrinogenofibrinogeno in in relazione al suo relazione al suo elevato peso elevato peso molecolaremolecolare

• IperfibrinogenemieIperfibrinogenemie• WaldestrWaldeströömm• CollagenopatieCollagenopatie• CrioglobulinemieCrioglobulinemie• Mieloma multiploMieloma multiplo

Nel mieloma multiplo la Nel mieloma multiplo la viscosità è normalmente viscosità è normalmente più alta rispetto a quella più alta rispetto a quella dei controlli normali, ma è dei controlli normali, ma è spesso compensata spesso compensata dall’anemia (ematocrito dall’anemia (ematocrito ridotto) ridotto)

Iperviscosità da aumentata Iperviscosità da aumentata concentrazione dei globuli rossiconcentrazione dei globuli rossi

Policitemia veraPolicitemia vera Poliglobulie secondariePoliglobulie secondarie

In tutti i pazienti con policitemia vera, con o In tutti i pazienti con policitemia vera, con o senza terapia citoriduttiva è consigliabile senza terapia citoriduttiva è consigliabile mantenere il valore dell’ Hct al di sotto del mantenere il valore dell’ Hct al di sotto del 45% per ridurre al minimo il rischio 45% per ridurre al minimo il rischio tromboembolico tromboembolico

Iperviscosità da anormalità Iperviscosità da anormalità cellularicellulari

SferocitosiSferocitosiAnemie falciformi Anemie falciformi

LeucemieLeucemieEmoglobinopatieEmoglobinopatie

Iperviscosità secondarieIperviscosità secondarie• DiabeteDiabete• NeoplasieNeoplasie• FumoFumo• DisidratazioneDisidratazione• Shock ipovolemicoShock ipovolemico• IpertensioneIpertensione• IperdislipidemieIperdislipidemie

Northwich Park Heart Northwich Park Heart StudyStudy

19861986

Framingham 1987Framingham 1987

Goteborg 1987Goteborg 1987

Procam 1987Procam 1987

Caerphilly-Speedwell Caerphilly-Speedwell 19911991

Questi studi hanno Questi studi hanno confermato confermato l’associazione statistica l’associazione statistica significativa tra alti livelli significativa tra alti livelli di fibrinogeno e trombosi di fibrinogeno e trombosi arteriose. Tale arteriose. Tale associazione è stata associazione è stata confermata per il F. VII confermata per il F. VII nel primo studio e per la nel primo studio e per la viscosità nell’ultimo viscosità nell’ultimo studiostudio

Suckfull M.Heparin-induced Extracorporeal Low Density

Lipoprotein Precipitation Apheresis: A New Therapeutic Concept in the Treatment of the Sudden hearing Loss.

Therapeutics Apheresis 5(5):377-383 2001

Studio Randomizzato Pilota: Studio Randomizzato Pilota:

20 Pazienti trattati entro 5 giorni dall’insorgenza della sintomatologia con 1 seduta di LDL-Aferesi (sistema HELP) presentavano un recupero migliore dell’udito rispetto a 10 pazienti trattati con prednisolone e destrani per 10 giorni

Pure-tone thresholds:

miglioramento nel gruppo trattato con LDL-Aferesi

dopo 48 ore (p<0,034), e dopo

6 settimane

Cos’è l’aferesiCos’è l’aferesiRimozione dal sangue intero in circolazione Rimozione dal sangue intero in circolazione

extracorporea di:extracorporea di:

Cellule (globuli rossi, cellule della serie Cellule (globuli rossi, cellule della serie bianca, piastrine): bianca, piastrine): citoaferesi o citoaferesi o citodeplezionecitodeplezione

Plasma: Plasma: Plasmaferesi o plasma-exchangePlasmaferesi o plasma-exchangeLa rimozione di plasma ne rende necessaria la sostituzione con La rimozione di plasma ne rende necessaria la sostituzione con

soluzioni di elettroliti o colloidi o con plasma da donatoresoluzioni di elettroliti o colloidi o con plasma da donatore

Singoli componenti plasmatici: Singoli componenti plasmatici: plasmaferesi plasmaferesi selettivaselettiva

Vantaggi clinici dell’aferesi Vantaggi clinici dell’aferesi selettivaselettiva• Rimozione selettiva delle proteine patogene Rimozione selettiva delle proteine patogene

• Recupero elevato delle proteine fisiologicheRecupero elevato delle proteine fisiologiche

• Possibilità di ottimizzare l’efficacia clinica del Possibilità di ottimizzare l’efficacia clinica del trattamento processando volumi ematici e trattamento processando volumi ematici e plasmatici adeguati e ripetuti senza dover plasmatici adeguati e ripetuti senza dover

utilizzare liquidi di sostituzione con utilizzare liquidi di sostituzione con minimizzazione delle reazioni avverseminimizzazione delle reazioni avverse

PLASMAFERESI SELETTIVAPLASMAFERESI SELETTIVA Rimozione selettiva di singoli componenti Rimozione selettiva di singoli componenti plasmatici patogeni o in eccesso:plasmatici patogeni o in eccesso:

Autoanticorpi, Autoanticorpi,

Immunocomplessi, Immunocomplessi,

Molecole di adesione, Molecole di adesione,

Citochine e mediatori della flogosi, Citochine e mediatori della flogosi,

LDL-C, LDL-C,

Lp(a), Lp(a),

FibrinogenoFibrinogeno

Mod. da Torloni MD - 2000

IngressoPlasma

Uscita Plasma versoil paziente

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YY Y

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Filtrazione a Cascata

Albumina, IgA, IgG

Pori = 0.01 - 0.06 micron

IgM, LDL-C, Fibrinogeno

LIPOSORBER LA-15 MA-03MA-03

LDL-AFERESI: Adsorbimento con destrano solfato

• Legame covalenti del Destrano Solfato a microsfere di cellulosa• Interazione elettrostatica tra le ApoB cariche positivamente e le

catene di Destrano solfato cariche negativamente• Rigenerazione della colonna utilizzando una soluzione di NaCl

0,7 molare

Adsorbimento con destrano solfato

LDL-AFERESI: SISTEMA H.E.L.P.LDL-AFERESI: SISTEMA H.E.L.P.• H.E.L.P.H.E.L.P. deriva dall’inglese “deriva dall’inglese “HHeparin inducedeparin induced

EExtracorporeal xtracorporeal LLDLDL PPrecipitation”recipitation”• Metodica selettivaMetodica selettiva in cui LDL-C, Lp(a) e Fibrinogeno in cui LDL-C, Lp(a) e Fibrinogeno

vengono eliminati mediante precipitazione indotta da vengono eliminati mediante precipitazione indotta da eparina a pH 5,12eparina a pH 5,12

Plasma

Plasmat Futura

Parte cellulare

Paziente

Sangue

intero

Aggiunta al Plasma di Buffer con

Eparina a pH 4.85

Precipitazione di LDL-C e Fibrinogeno a pH 5.12

Filtrazione LDL-C e

Fibrinogeno

Plasma senza LDL

Precipitazione LDL

e Fibrinogeno

Separazione Plasma

Dialisi eUltrafiltrazione

Adsorbimento eparina

H2O

Heparin inducedExtracorporealLDL and FibrinogenPrecipitation

Plasma a pH

fisiologico

LDL-AFERESI: SISTEMA H.E.L.P.

LDL-AFERESI: SISTEMA H.E.L.P.

pH Tampone acetato

% P

recip

itato

Condizioni teoriche

0

20

40

60

80

100

120

3,8 4 4,2 4,4 4,6 4,8 5 5,2 5,4 5,6 5,8 6 6,2

LDL Fibrinogeno Lp(a) HDL

Accessi VascolariAccessi Vascolari• Vene PerifericheVene Periferiche

Utilizzo di aghi di calibro adeguato (16-18G) per Utilizzo di aghi di calibro adeguato (16-18G) per mantenere flussi soddisfacenti.mantenere flussi soddisfacenti.Tono muscolare adeguato Tono muscolare adeguato – Antecubitali del braccioAntecubitali del braccio– Altre vene superficiali purchè di calibro adeguatoAltre vene superficiali purchè di calibro adeguato

• Vene CentraliVene Centrali CVC a doppio lume con possibilità di flusso CVC a doppio lume con possibilità di flusso adeguato con lunghezza tale da consentire in fase adeguato con lunghezza tale da consentire in fase di prelievo il corretto mescolamento tra sangue ed di prelievo il corretto mescolamento tra sangue ed anticoagulante e da evitare fenomeni di ricircolo e anticoagulante e da evitare fenomeni di ricircolo e struttura che eviti il collasso con flussi elevatistruttura che eviti il collasso con flussi elevati– Succlavia; Femorale; Giugulare internaSucclavia; Femorale; Giugulare interna

ANTICOAGULANTIANTICOAGULANTIACIDO CITRICO (ACD-A) ACIDO CITRICO (ACD-A) • Blocca la cascata coagulativa CaBlocca la cascata coagulativa Ca++++-dipendente-dipendente• Si usa con un rapporto tra 1:10 e 1:14Si usa con un rapporto tra 1:10 e 1:14• Rischio di ipocalcemia dovuta a:Rischio di ipocalcemia dovuta a:

– Rimozione del calcio plasmaticoRimozione del calcio plasmatico– Impiego di albumina o plasma (ricco di citrato) come Impiego di albumina o plasma (ricco di citrato) come

liquido di sostituzioneliquido di sostituzione• Qualora si verifichi ipocalcemia vanno somministrati ev 10 Qualora si verifichi ipocalcemia vanno somministrati ev 10

ml di Ca gluconato ml di Ca gluconato EPARINAEPARINA• Potenzia l’attività dell’antitrombina IIIPotenzia l’attività dell’antitrombina III• Si utilizza solo nelle procedure terapeuticheSi utilizza solo nelle procedure terapeutiche• Dosaggi bassi (0.5-2 UI/ml) sufficienti a prevenire la Dosaggi bassi (0.5-2 UI/ml) sufficienti a prevenire la

coagulazione del circuito extracorporeocoagulazione del circuito extracorporeo• Rischi di emorragie e reazioni allergiche, trombocitopenia, Rischi di emorragie e reazioni allergiche, trombocitopenia,

osteoporosi ed alopeciaosteoporosi ed alopecia• 1 mg di Eparina (5000 UI) viene neutralizzato da 1 mg di 1 mg di Eparina (5000 UI) viene neutralizzato da 1 mg di

Protamina (5 ml 1%)Protamina (5 ml 1%)

COMPLICANZECOMPLICANZE

Correlate alla patologia del PAZIENTE

Correlate all’AFERESI

•Dovute ai liquidi di sostituzioneSovraccarico, ARDS, Edema

Allergie, Ipocalcemia,Infezioni

•Da deplezione proteica e cellulare:Rischi di sanguinamento, infezioni

Farmacocinetica alterata

•Dovute ai materiali ed alle tecnicheEmbolie, emolisi, ematomi,

Reazioni anafilattiche

LDL-AFERESI: Effetti collateraliLDL-AFERESI: Effetti collaterali

• Olbricht, nel 92, ha descritto 2 casi di reazione anafilattoide Olbricht, nel 92, ha descritto 2 casi di reazione anafilattoide in pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti a LDL-in pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti a LDL-aferesi con colonne al Destrano Solfatoaferesi con colonne al Destrano Solfato

• La reazione era dovuta ad unLa reazione era dovuta ad un aumento della aumento della concentrazione ematica di bradichinina.concentrazione ematica di bradichinina.

Questa aumenta in presenza di polianioni, ma viene Questa aumenta in presenza di polianioni, ma viene catabolizzata nel sangue dalle chininasi.catabolizzata nel sangue dalle chininasi.

Poiché quest’ultima è simile all’enzima che catalizza la Poiché quest’ultima è simile all’enzima che catalizza la conversione dell’Angiotensina II, viene inibita nella sua conversione dell’Angiotensina II, viene inibita nella sua azione dagli ACE-Inibitori con aumento dei livelli ematici di azione dagli ACE-Inibitori con aumento dei livelli ematici di bradichininabradichinina

• Va quindi sospesa la somministrazione di farmaci ipotensivi Va quindi sospesa la somministrazione di farmaci ipotensivi ACE-inibitori durante LDL-Aferesi con colonne al destrano ACE-inibitori durante LDL-Aferesi con colonne al destrano solfato.solfato.

Piastrinopenia da eparinaPiastrinopenia da eparina• Complicanza clinicamente Complicanza clinicamente

importante per comparsa di trombosi importante per comparsa di trombosi venose/arteriosevenose/arteriose

• Dovuta a comparsa di IgG dirette Dovuta a comparsa di IgG dirette verso il complesso eparina-PF 4verso il complesso eparina-PF 4

• Rischio di HITRischio di HIT UFH bovina > UFH porcina > LMWHUFH bovina > UFH porcina > LMWH

Quando sospettare?Quando sospettare?Riduzione del numero delle piastrine di Riduzione del numero delle piastrine di

almeno il 50% o numero di piastrinealmeno il 50% o numero di piastrine < 100.000 se:< 100.000 se:

Eparina in corso o entro 2 settimaneEparina in corso o entro 2 settimane Comparsa di trombosi o necrosi cutanea Comparsa di trombosi o necrosi cutanea

con eparina in corso o entro 2 settimanecon eparina in corso o entro 2 settimane

Tossicità da citratoTossicità da citrato• Forme lievi: parestesie periferiche ed Forme lievi: parestesie periferiche ed

irrequietezzairrequietezza

• Forme gravi: Forme gravi: aritmiearitmie

Effetto di una singola HELP-aferesi sull’omeostasi Effetto di una singola HELP-aferesi sull’omeostasi vascolarevascolare

Metabolismo Metabolismo lipidicolipidico

CoagulazioneCoagulazione EmoreologiaEmoreologia

Colesterolo Colesterolo totaletotale

- 52%- 52% FibrinogenoFibrinogeno - 56%- 56% Viscosità Viscosità plasmaticaplasmatica

- 14%- 14%

LDL-LDL-ColesteroloColesterolo

- 56%- 56% TrombinaTrombina - 55%- 55% Aggregabilità Aggregabilità eritrocitariaeritrocitaria

- 60%- 60%

HDL-HDL-ColesteroloColesterolo

+ 14%+ 14% Fattore VFattore V - 57%- 57% Aggregabilità Aggregabilità piastrinicapiastrinica

- 56%- 56%

VLDL-VLDL-ColesteroloColesterolo

- 52%- 52% Fattore VIIFattore VII - 35%- 35% Ossigenazione Ossigenazione muscolare muscolare perifericaperiferica

+ 43%+ 43%

Lp(a)Lp(a) - 52%- 52% vWFvWF - 56%- 56% Riserva di flusso Riserva di flusso coronaricocoronarico

+ 14%+ 14%

TrigliceridiTrigliceridi - 50%- 50% AT IIIAT III - 25%- 25% Reattività Reattività cerebrale al COcerebrale al CO22

+ 14%+ 14%

LDL-Aferesi e omeostasi vascolare

Jaeger B.R.: Therapeutic Apheresis 5(3):207-211, 2001

LDL-Aferesi: Effetti LDL-Aferesi: Effetti “Pleiotropici”“Pleiotropici”

• Modificazione di dimensioni e densità Modificazione di dimensioni e densità (J Lipid Res (J Lipid Res 41:727, 2000) 41:727, 2000) e dell’ossidabilità delle LDL e dell’ossidabilità delle LDL ((Atherosclerosis 126: 305, 1996).Atherosclerosis 126: 305, 1996).

• Aumento della vasodilatazione endotelio-dipendente Aumento della vasodilatazione endotelio-dipendente (Circulation 95: 76, 1997). (Circulation 95: 76, 1997).

• Riduzione della viscosità e dell’aggregabilità eritrocitaria Riduzione della viscosità e dell’aggregabilità eritrocitaria (Ther Apher 5:372, 2001).(Ther Apher 5:372, 2001).

• Riduzione delle molecole di adesione (VCAM, ICAM) Riduzione delle molecole di adesione (VCAM, ICAM) (J (J Clin Apher 17: 38, 2002).Clin Apher 17: 38, 2002).

• Riduzione della PCR e dei fattori proinfiammatori Riduzione della PCR e dei fattori proinfiammatori (Atherosclerosis 158:495, 2001).(Atherosclerosis 158:495, 2001).

• Riduzione del Riduzione del tissue factor tissue factor e dei fattori procoagulativie dei fattori procoagulativi (Atherosclerosis 175:145, 2004).(Atherosclerosis 175:145, 2004).

Quale razionale per la plasmaferesi selettiva?

Microcircolo

LDL-CRipristina

l’autoregolazione e le capacita vasomotorie

del microcircolo influenzando la sintesi

di NO endotelialeLp(a)

abbassa il rischio tromboembolico

FibrinogenoDiminuisce la viscosità

plasmatica e l’aggregazione

eritrocitaria migliorando l’emorelogia e abbassando il rischio tromboembolico

Molecole Adesione

Evita l’attivazione endoteliale con

alterazione dell’emoreologia

Emoreologia Funzione Endoteliale

Trattamento della SHL con HELP-Trattamento della SHL con HELP-Aferesi Aferesi

• Permette rimozione selettiva e Permette rimozione selettiva e contemporanea di LDL-C, Fibrinogeno e contemporanea di LDL-C, Fibrinogeno e Lp(a).Lp(a).

• Seduta unica con trattamento aferetico Seduta unica con trattamento aferetico di un volume plasmatico (3000-4000 ml di un volume plasmatico (3000-4000 ml di plasma).di plasma).

• Doppio accesso venoso con aghi fistola Doppio accesso venoso con aghi fistola da 17Gda 17G

• Anticoagulazione con EparinaAnticoagulazione con Eparina• Durata della procedura: circa 120-150 Durata della procedura: circa 120-150

minutiminuti

Trattamento HELP a lunga durata (4 Trattamento HELP a lunga durata (4 litri)litri)• Modifica del menù “Imposta parametri” per Modifica del menù “Imposta parametri” per

permettere un trattamento HELP a lunga duratapermettere un trattamento HELP a lunga durata• ( end-point 4 litri )( end-point 4 litri )• Modifiche “disposable”:Modifiche “disposable”:

– Raggiunti i 3 litri viene sostituita una sacca di dialisato Raggiunti i 3 litri viene sostituita una sacca di dialisato esausto con una sacca nuovaesausto con una sacca nuova

– Viene sostituita la sacca di scarto piena con una vuotaViene sostituita la sacca di scarto piena con una vuota– E’ necessario sostituire anche il buffer acetatoE’ necessario sostituire anche il buffer acetato

• IndicazioniIndicazioni– Pazienti di peso elevatoPazienti di peso elevato– Pazienti con valori iniziali di LDL-C elevatiPazienti con valori iniziali di LDL-C elevati– Necessità di immediato effetto emoreologico (Sudden Necessità di immediato effetto emoreologico (Sudden

Hearing Loss)Hearing Loss)– Compliance e richieste specifiche del paziente Compliance e richieste specifiche del paziente

(ferie, impegni di lavoro)(ferie, impegni di lavoro)

LDL-Aferesi e FarmaciLDL-Aferesi e Farmaci

• Sinergia d’azione con aumento dell’indice Sinergia d’azione con aumento dell’indice terapeutico sia farmacologico che aferetico terapeutico sia farmacologico che aferetico

• Sincronizzazione delle due opzioni Sincronizzazione delle due opzioni terapeutiche per ottenere un effetto additivo terapeutiche per ottenere un effetto additivo con diminuizione dei dosaggi farmacologici e con diminuizione dei dosaggi farmacologici e distanziamento delle sedute aferetichedistanziamento delle sedute aferetiche

LDL-Aferesi: LDL-Aferesi: ConclusioniConclusioni

• Terapia di prima scelta, supportata da evidenze Terapia di prima scelta, supportata da evidenze scientifiche, nel trattamento delle forme di scientifiche, nel trattamento delle forme di Ipercolesterolemie Familiari Omozigote e nelle forme Ipercolesterolemie Familiari Omozigote e nelle forme Eterozigoti Refrattarie alla terapia tradizionale.Eterozigoti Refrattarie alla terapia tradizionale.

• Le evidenze scientifiche sugli effetti metabolici ed Le evidenze scientifiche sugli effetti metabolici ed emoreologici della LDL-Aferesi aprono nuove emoreologici della LDL-Aferesi aprono nuove prospettive terapeutiche.prospettive terapeutiche.

• Procedura terapeutica ad alto impatto tecnico-Procedura terapeutica ad alto impatto tecnico-professionale ed organizzativo che necessita di:professionale ed organizzativo che necessita di:

Personale addestrato con strumentazione e Personale addestrato con strumentazione e locali adeguati;locali adeguati;

Collaborazione multi-disciplinare;Collaborazione multi-disciplinare;

““Solo in pazienti ben Solo in pazienti ben selezionati e studiati si può selezionati e studiati si può essere più aggressivi nella essere più aggressivi nella

terapia delle ipoacusie terapia delle ipoacusie improvvise”improvvise”

SCUSATEMI SE VI HO ANNOIATO