La Farmacovigilanza: una attività di tipo burocratico o di

importante valenza clinica?

Mauro Venegoni

Napoli, 27 Gennaio 2007

In Italia solo una parte delle sospette reazioni avverse da farmaci (ADR)

vengono segnalate con l’apposita scheda.• Le ragioni sono molteplici:

– Mancanza di tempo– Indisponibilità della scheda– Cattiva conoscenza della norma

• Ma la ragione fondamentale sta nella convinzione che questa sia una prassi burocratica che nulla ha a che vedere con l’attività clinica del medico

I problemi della Farmacovigilanza non sono solo italiani…

• In tutti i Paesi europei vi è un calo delle segnalazioni di reazioni avverse da parte dei medici, in parte compensata dalle segnalazioni di altre figure (infermieri, cittadini).

• Le pratiche della farmacovigilanza stanno diventando sempre più complesse, e prevalgono atteggiamenti “difensivi”

I problemi della Farmacovigilanza non sono solo italiani…

“ Bureaucratic processes, in the context of a social climate of risk-aversion, with little concern for assessment of impact on clinical practice and informed patient choice, have replaced the crucial encounter between patient and physician and the decisions made between them as the focus of attention”

Erice Manifesto, 2006

Sottosegnalazione delle reazioni avverse da farmaci

Molti fattori concorrenti:• I medici non hanno una formazione specifica• Non hanno la scheda a portata di mano• Non sanno a chi mandarla• Perdono tempo a compilare la scheda cartacea• Non ricevono l’informazione di ritorno• Considerano la Farmacovigilanza come una attività

burocratica senza ricadute sul proprio lavoro

Under-reporting of serious adverse drug reactions in Sweden

Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2004 Jul 13: 483-7

• In 5 ospedali svedesi sono stati studiati i casi di emorragia cerebrale, embolia polmonare, flebite, tromboflebite o trombosi venosa, trombosi della vena porta e altri trombi ed emboli.

• Vista la anamnesi farmacologica veniva valutata la possibilità, sulla base dei criteri di causalità del WHO, di una ADR.

Under-reporting of serious adverse drug reactions in Sweden

Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2004 Jul 13: 483-7

• Su un totale di 1349 casi 107 sono stati valutati come ADR: di questi in 15 casi avevano una segnalazione

• L’86% dei casi non era stato segnalato, pur essendo reazioni avverse gravi.

Evaluation of the extent of under-reporting of serious adverse drug reactions: the case of

toxic epidermal necrolysisDrug Saf, 2004;27(7):477-87

• Uno studio retrospettivo ha raccolto i casi canadesi di TEN dal Gennaio 1995 al Dicembre 2000.

• 25 casi di TEN (di cui 6 fatali) sono stati riportati al Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Program (CADRMP).

• Usando le SDO sono stati identificati 674 casi ricoverati in Ospedale nello stesso periodo.

• Conclusioni: solo il 4% delle TEN è stato segnalato.

Obstacles and solutions for spontaneous reporting of adverse drug reactions in the

hospitalBr J Clin Pharmacol 2005 Dec;60(6):653-8

• Discussione in 15 focus groups con 208 medici catalani di varie specialità.

• Quattro tipi di ostacoli evidenziati:– Problemi con la diagnosi di ADR,– Carichi di lavoro e mancanza di tempo– Organizzazione e attività della Farmacovigilanza,– Problemi relativi a potenziali conflitti

Obstacles and solutions for spontaneous reporting of adverse drug reactions in the

hospitalBr J Clin Pharmacol 2005 Dec;60(6):653-8

• Possibili soluzioni:– Definire il tipo di ADR da segnalare,

– Facilitare il contatto tra medici e la farmacovigilanza

– Facilitare l’informazione e gli strumenti per la segnalazione

– Fornire una informazione di ritorno

Perché è importante la Farmacovigilanza?

• Perché può dare un utile aiuto al medico nella propria pratica clinica.

• Il profilo di sicurezza dei farmaci è conosciuto attraverso la capacità clinica di tanti medici che identificano gli eventi avversi ed hanno il merito di segnalarli, rendendo così partecipi gli altri colleghi del loro lavoro.

• La sottosegnalazione distorce la conoscenza dei medici del profilo beneficio/rischio dei farmaci.

Alcune azioni intraprese:• I medici non hanno una formazione specifica • Non hanno la scheda a portata di mano• Non sanno a chi mandarla

Elenco dei responsabili di FV sul sito AIFA• Perdono tempo a compilare la scheda cartacea

Progetto pilota di segnalazione informatizzata• Non ricevono l’informazione di ritorno

Lettera unificata ai segnalatori• Considerano la Farmacovigilanza come una attività burocratica

senza ricadute sul proprio lavoro

• I medici considerano la Farmacovigilanza come una attività burocratica senza ricadute sul proprio lavoro

• Questa è probabilmente la difficoltà più grande da superare nel rapporto con i medici.

• Da alcuni anni è in corso presso questo Ospedale un progetto di Farmacovigilanza con iniziative di formazione ed un borsista a tempo parziale che settimanalmente contatta i medici dei vari reparti.

• I risultati di questa attività sono incoraggianti

L’esperienza dell’A.O. Fatebenefratelli di Milano

Segnalazioni A.O. Fatebenefratelli  2003 2004 2005 2006

Totali FBF 92 191 151 254

Gravi FBF 66 148 108 159

Gravi Italia 2064 2112 1842 1861

% gravi 3.20 7.35 5.86 8.54

Segnalazioni per RepartoDIVISIONE ADR GRAVI 2004

Medicina I 65

Pronto Soccorso 38

Cardiologia 18

Medicina d’Urgenza 11

Radiologia 2

Medicina III 5

Epilettologia Infantile 0

Oncologia 4

Chirurgia 2

Fisiatria 1

Nefrologia 1

Dermatologia 1

TOTALE 148

Valutazione della sottosegnalazione in Italia

 Anno 2004 A.O. Fatebenefratelli Italia

Posti Letto 513 252.000

Ricoveri Ordinari 12.283 9.170.811

ADR causa di ricovero

101 ?

ADR gravi Totali 148 2013

ADR per 100 posti letto

28,8 0,8

ADR per 1000 ricoveri

12,05 0,22

Valutazione della sottosegnalazione in Italia

• Se la segnalazione negli Ospedali italiani fosse simile a quella del Fatebenefratelli, quante segnalazioni dovremmo avere in Italia dagli Ospedali Italiani?

La sottosegnalazione

• Sulla base del numero dei letti dovrebbero esserci in Italia 49.614 ricoveri annui ospedalieri causati da una reazione grave da farmaci.

• Se si prendono in esame i ricoveri, il rapporto tra i ricoveri annui italiani e quelli del Fatebenefratelli è di 747. La stima dei ricoveri per ADR grave salirebbe così a 75.409.

La sottosegnalazione

• Questo significa, che sulla base di questi dati, per ogni reazione avversa grave segnalata in Ospedale ce ne sono da 36 a 55 non segnalate.

• Esistono comunque possibili cause di una sovrastima dell’undereporting.

Readmission and adverse drug reactions in internal medicine: the economic impact

J Intern Med, 2004 Jun;255(6):653-63

• Studi recenti mostrano che quasi metà dei pazienti ospedalizzati in Medicina vengono ricoverati nuovamente entro sei mesi dalla dimissione .

• Studio di coorte di durata di 18 mesi presso l’università di Erlagen (DE).

• Il 37 % dei pazienti ha avuto un ricovero ripetuto, e nel 23 % di questi pazienti sono state osservate delle ADR.

• IL 44% di queste ADR era prevedibile. .

L’esempio della Telitromicina

Ketek è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni:• In pazienti di 18 anni e più:• polmonite contratta in comunità, di grado lieve o

moderato,(vedere il paragrafo  4.4)• esacerbazione acuta di bronchite cronica,• sinusite acuta,• tonsillite/faringite, provocata da beta-streptococchi di

gruppo A, come alternativa agli antibiotici beta-lattamici, quando non siano adeguati.

• Nella banca dati delle ADR sono state segnalate numerose reazioni di tipo oculare

Consumi di Telitromicina

Anno

Conf. Vendutecanale pubblico

Conf. vendute Ospedali

Var. % canale

pubblicoVar. % Ospedali

2002 325.834 871 - -

2003 391.660 871 +20.20 % 0%

2004 347.557 798 -11.26 % -8.38 %

2005 374.254 1.885 +7.68 % +136.21 %

2006 107.769 342

Consumi di Claritromicina

Anno

Conf. vendute canale

pubblico

Conf. vendut

e Ospeda

li

Var. %canale

pubblicoVar. %

Ospedali

2002 5.921.737 722.406 - -

2003 6.313.787 759.950 +6.62 % +5.19 %

2004 6.171.311 670.127 -2.25 % -11.81 %

2005 6.063.528 629.405 -1.74 % -6.07 %

2006 2.036.972 104.823 -66.40 % -83.34 %

Segnalazioni di ADR da Telitromicina Periodo 2001 - 2006

0

5

10

15

20

25

30

2002 2003 2004 2005

Segnalazioni con ADR non oculari

Segnalazioni con ADR oculari

Tempo di insorgenza

(giorni)

N° segnalazioni % Segnalazioni

0 50 66%

1 11 14%

2 6 8%

3 3 4%

4 2 3%

7 1 1%

6 1 1%

5 1 1%

-1 1 1%

Totale 76  

Tempo di insorgenza dei disturbi oculari da Telitromicina

Principio Attivo (PA) Totale Segnalazioni

Segnalazioni con ADR oculari

% Segnalazioni di ADR oculari/ Segnalazioni totali per PA

TELITROMICINA 163 76 47%

CLARITROMICINA 338 9 3%

AZITROMICINA 121 3 2%

TOTALE 622 88 14%

Segnalazioni di ADR da Macrolidi

Conoscenza e Appropriatezza

• Le reazioni oculari da telitromicina, pur non essendo gravi in sé, aumentano i rischi dovuti ad un calo improvviso della vista (es. guida).

• Nella decisione di prescrivere un macrolide o la telitromicina i medici dovrebbero tener conto del maggior rischio di reazioni avverse oculari.

• Ma quanti medici conoscono questo problema?

BIFOSFONATI ED OSTEONECROSI MASCELLA/MANDIBOLA

Bifosfonati e osteonecrosi mascella/mandibola

Nel 2005 31 segnalazioni in Italia di osteonecrosi della mascella/mandibola associata ad uso di ac. pamidronico e ac. zoledronico (29 da centri oncologici)

Primi casi segnalati in letteratura nel 2002 Commercializzazione: ac. pamidronico

(1991), ac. zoledronico (2001) Oltre 2,5 milioni di pazienti trattati nel

mondo Nella Rete nazionale di Farmacovigilanza

96 casi.

Segnalazioni di ADRs da Bifosfonati

distribuzione x anno di inserimento in RNF

0

20

40

60

80

100

120

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

SZA ONJ

CON ONJ

Andamento temporale delle segnalazioni di ONJ da Bifosfonati

0

20

40

60

80

100

120

2001 2002 2003 2004 2005 2006

Anno Insorgenza Reazione

Anno Inserimento in RNF

Bifosfonati e ONJ

0

10

20

30

40

50

60

70

80

2004 2005 2006

ZOLEDRONATO

PAMIDRONATO

ZOLEDRONATO +PAMIDRONATO

ALENDRONATO

CLODRONATO

ALENDRONATO +CLODRONATO

RISEDRONATO

ZOLEDRONATO +ALENDRONATO

ZOLEDRONATO +CLODRONATO

ZOLEDRONATO +PAMIDRONATO +CLODRONATO

GRAVITA’ DELLE SEGNALAZIONI CON ONJ

GRAVITA' N° %

GRAVE 144 71%

NON GRAVE 53 26%

NON DEFINITO 6 3%

TOTALE 203 100%

INVALIDITA' GRAVE O PERMANENTE

92

OSPEDALIZZAZIONE O PROLUNGAMENTO OSP

52

ETA’ E SESSO DEI PAZIENTI

Fascia di Età N° %

da 19 a 40 anni 1 0,5%

da 41 a 60 anni 62 30,5%

da 61 a 70 anni 82 40,4%

da 71 a 80 anni 50 24,6%

> di 80 anni 8 3,9%

TOTALE 203  

RAPPORTO F/M = 2.5 (145 F E 58 M)

RELAZIONE TRA DURATA DEL TRATTAMENTO E

INSORGENZA DI ONJPrincipio Attivo Media Mesi terapia

ZOLEDRONATO 19,8

RISEDRONATO 37,8

PAMIDRONATO 41,8

CLODRONATO 58,4

ALENDRONATO 33,6

Segnalazioni e Indicazioni terapeutiche d’uso

Metastasi ossee 71

Mieloma multiplo 61

Carcinoma mammario NAS 23

Osteoporosi 18

Tumore maligno sec ossa e mid osseo 13

Mieloma a immunoglobuline G 7

Lesione osteolitica 3

Mieloma 3

Tumore maligno ossa e cartilagini articolari 3

Osteolisi 3

Plasmocitosi 2

Tumore maligno della mammella della donna 2

Ipercalcemia neoplastica 2

Artroplastica del ginocchio 2

Metastasi alle ossa 2

Adenocarcinoma della prostata 1

Adenocarcinoma polmonare metastatico 1

Cancro della prostata 1

Cancro delle ossa 1

Gammopatia monoclonale di origine indeterminata

1

Neoplasia del rene 1

Plasmocitoma 1

Fratture vertebrali 1

Il Bollettino d'informazione sui farmaci 2/2006

Analisi dei segnali: i bifosfonati

BIFOSFONATI E OSTEONECROSI - raccomandazioni

PREVENZIONE

INFORMAZIONE A PAZIENTI

INFORMAZIONE A MEDICI (MMG, ONCOLOGI, DENTISTI)

BIFOSFONATI E OSTEONECROSI

I dati preliminari sulla profilassi odontoiatrica sembrerebbero mostrare una riduzione delle osteonecrosi.

Tra gli addetti ai lavori (oncologi, chirurghi maxillo-facciali) è nota l’alta incidenza della reazione avversa (la stima di pazienti in Italia è di 2.000-4.000)

I dati della scheda tecnica sono molto più bassi!

Incidenza dell’osteonecrosi secondo l’Agenzia Europea del Farmaco (EMEA)

(Novembre 2005)

  in monoterapia

in associazione con altri bifosfonati

Ac Zoledronico 5/10.000 9/10.000

Ac. Pamidronico 1/10.000 3/10.000

Durie, B. G.M. et al. N Engl J Med 2005;353:99-102

Time to the Onset of Osteonecrosis of the Jaw in Patients with Myeloma Receiving Zoledronic Acid or Pamidronate

Among patients receiving zoledronic acid, the occurrence of osteonecrosis of the jaw is particularly notable at months 4, 8, 9, 11, 13, 15, and 18. With data censored at 36 months, the estimated incidence among patients receiving zoledronic acid was 10 percent and that among those receiving pamidronate was 4 percent. Without censoring, the mean time to the onset of osteonecrosis among patients receiving zoledronic acid was 18 months, as compared with 6 years for patients receiving pamidronate (P=0.002).

Contraddizione EMEA-realtà clinica

• L’ underreporting contribuisce a favorire la sottovalutazione dei problemi di sicurezza dei farmaci.

• I medici che non segnalano le reazioni avverse che diagnosticano, non sanno che stanno aumentando la propria ignoranza in questo campo.

Dagli eventi alle reazioni avverse

• Gli esempi citati mostrano quanto sia importante che i medici mettano in collegamento gli eventi con l’assunzione di farmaci, per evidenziare le eventuali Reazioni Avverse da Farmaci (ADR).

• E’ molto importante che questa capacità diagnostica dei medici si traduca in segnalazione, diventando così patrimonio degli altri colleghi

Un caso di miopatia… (caso del dott. A D’Angelo di Palermo)

• Uomo 55 enne, esegue esami di routine che rivelano una ipercolesterolemia.

• Il medico curante lo mette in terapia con Atorvastatina 40 mg ed Omega 3 1 cp/die.

• Dopo due mesi astenia intensa: gli esami documentano una miopatia con CPK elevato.

• Il medico curante interrompe la statina e fa la segnalazione, ma la sintomatologia persiste.

Un caso di miopatia… (caso del dott. A D’Angelo di Palermo)

• Il medico esegue ulteriori analisi, che evidenziano un TSH elevato.

• Probabilmente ipercolesterolemia e mialgie facevano parte della stessa patologia, l’ipotiroidismo.

• In questo caso un evento (miopatia) non è legato ad una reazione avversa al farmaco.

Meglio una mela al giorno..(caso del dott. D. Busetto di Vicenza)

• Paziente 72 enne, iperteso, diabetico, dislipidemico, psoriasico, viene ricoverato per ictus ischemico in Neurologia.

• E’ in terapia con ACE inibitore, diuretico, Sinvastatina 20 mg e Ciclosporina 300 mg/die.

• All’ingresso in ospedale, per applicazione di protocollo, la statina viene portata a 40 mg/die.

• Dopo 20 gg di terapia il paziente lamenta astenia progressiva, pur con il miglioramento del quadro neurologico.

Meglio una mela al giorno..(caso del dott. D. Busetto di Vicenza)

• Gli esami eseguiti evidenziano un CPK di 30.000.

• Viene interrotta la somministrazione di Ciclosporina e Sinvastatina.

• Il paziente sviluppa una necrosi tubulare acuta che richiede il trattamento dialitico.

• La biopsia muscolare evidenzia necrosi muscolare massiva da causa tossica.

Meglio una mela al giorno..(caso del dott. D. Busetto di Vicenza)

• L’interazione tra statina e ciclosporina è nota e sconsigliata (inibisce il metabolismo della sinvastatina fino a 20 volte).

• In questo caso la reazione avversa è stata determinata dalla burocratica applicazione di un protocollo.

• La conoscenza di queste segnalazioni, o meglio di questi casi clinici, può essere di grande aiuto ai medici

Conclusioni• La Farmacovigilanza e i medici hanno un

obiettivo in comune: migliorare al capacità diagnostica sulla patologia iatrogena.

• Per fare in modo che la diagnosi di una reazione avversa non sia patrimonio personale solo di un singolo medico bisogna che questa reazione venga segnalata.

• Grazie al lavoro silenzioso e intelligente di tanti colleghi possiamo diminuire il rischio della patologia iatrogena e fare un uso più appropriato dei farmaci.

Physician-induced torsade de pointes. Therapeutic implications

Cardiovasc Drugs Ther, 2002 Mar 16: 101-9

• Since acquired long QT syndrome is most often induced by drugs prolonging miocardial repolarisation, it is largely an iatrogenic disease